DE4229877C2 - Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung - Google Patents

Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)- serine der allgemeinen Formel I einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen sowie sämtliche pharmazeutisch einsetzbare Salze dieser Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I und ihre pharmazeutische Verwendung. Anwendungsgebiet der Erfindung ist somit die chemische und die pharmazeutische Industrie.
Aus DE 36 39 084 sind Phosphorsäureester bekannt, die ähnlich den Phospholipiden strukturiert sind und eine stickstoffhaltige polare Gruppe aufweisen. Sie werden als Emulgatoren und Feuchthaltemittel angewendet. Ihre Herstellung erfolgt durch Halogenierung der Hydroxylgruppe einer Monoalkylphosphorsäure und anschließender Umsetzung des halogenierten Produkts mit N-Benzoyloxycarbonylsäureester. Es ist außerdem bekannt, daß Alkyllysophosphatidylserine physiologisch hochwirksame, natürlich vorkommende Bioregulatoren darstellen (A. Bruni. und G. Toffano, Pharmacol. Res. Comm. 14, 469-484 (1982)). Es ist weiterhin bekannt, daß synthetische Alkyllysophosphatidylserine sowie auch Alkylphosphoserine (EP 229 128) Einfluß auf die Zellproliferation ausüben können. Über die Synthese und die physiologische Aktivität von N-Acyl-Derivaten der obengenannten Verbindungen ist bisher nichts bekannt.
Das Ziel der Erfindung war es nun, Phospho- bzw. Phosphono- (N-acyl)-serine, die in der Lage sind, die Zellproliferation von Tumorzellen zu hemmen und die somit für eine pharmazeutische Verwendung in Frage kommen, bereitzustellen.
Die Zielstellung wird gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 3 gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind neue Phospho- bzw. Phosphono-(N- acyl)-serine der allgemeinen Formel I
worin
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der
ist, worin
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes (C₅-C₃₀)- Alkoxy bzw. -Alkenoxy, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
O-(CH₂)n-CF₃,
wobei n für 0-3 steht, bedeutet,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy , Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Glycero­ analoges bedeutet, besitzen zwei chirale Zentren im Molekül und können so 4 Diastereomere bilden. Die Verbindungen in denen R Alkyl bedeutet, besitzen ein chirales Zentrum in der Serinkopf­ gruppe und können also in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Gegenstand der Erfindung sind auch diese möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus O- Alkylglycerophosphoserinanalogen und Alkylphosphoserinen bzw. den entsprechenden Phosphonoverbindungen durch Acylierung der Aminogruppe hergestellt werden. Ein schonendes Verfahren stellt der Umsatz mit sogenannten aktivierten Estern der allgemeinen Formel III dar, die in der Peptidchemie gebräuchlich sind. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Dimethylformamid unter Zugabe eines Äquivalentes Base, vorzugsweise Triethylamin bei 5-60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allge­ meinen Formel V lassen sich ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Acylierung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten, wobei aufgrund der Selektivität des Acylierungsmittels kein Schutz der OH-Gruppe erfolgen muß.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V kann auch durch Silylierung der OH-Gruppe eines carboxylgeschützten Serins, mit Hexamethyldisilazan, anschließende Acylierung am Stickstoff mit einem Säurechlorid oder Anhydrid und Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe mit Methanol erfolgen.
Bei der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI handelt es sich um eine auf geeignete Weise abspaltbare Gruppe, vorzugsweise um eine abhydrierbare Gruppe, vorzugsweise um Benzyl.
Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel V kann ohne vor­ herige Isolierung, jedoch nach ausreichender Trocknung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit von 2,4,6- Triisopropylbenzolsulfochlorid in Pyridin bei Raumtemperatur zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI kondensiert werden.
Die Abspaltung der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen VI er­ folgt in schonender Weise, bei Anwesenheit einer hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppe vornehmlich mit Wasserstoff am Palla­ dium/Aktivkohle-Katalysator und man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die anschließend in bekann­ ter Weise isoliert und gegebenenfalls weiter, beispielsweise chro­ matographisch, gereinigt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind biologisch aktiv und besitzen eine ausgeprägte Antitumorwirk­ samkeit, welche an Ehrlich-Aszites-Tumorzellen in vitro untersucht wurde. Um die Selektivität der antiprolerativen Wirkung zu bestim­ men, wurde auch die Wachstumshemmung von Knochenmarkszellen in vi­ tro durch die erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende Se­ lektivität in ihrer proliferationshemmenden Wirkung. So liegen die ID₅₀-Werte für die Wachstumshemmung von Knochenmarkszellen in vi­ tro um ein vielfaches höher als die für Ehrlich-Aszites-Zellen, was für eine Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als An­ tikrebsmittel von Vorteil ist.
In Tabelle I ist die Hemmung des Zellwachstums von Ehrlich-Aszi­ tes-Tumorzellen und Knochenmarkszellen durch ausgewählte Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt.
Tabelle 1
ID₅₀-Werte von Verbindungen der allgemeinen Formel I an Ehrlich- Aszites-Tumorzellen und Knochenmarkszellen (Maus)
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen neben einer hervorragenden Antitumorwirkung in vitro auch eine überraschend gute Selektivität besitzen, d. h. sie lassen das Wachstum von Normalzellen im wirksa­ men Konzentrationsbereich fast unbeeinflußt, ist eine vorteilhafte Verwendung in der Humanmedizin zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können als Cytostatikum und Virostatikum bevorzugt in 3-5%iger Mischung mit pharmazeutisch üblichen Träger- und Zusatzstoffen Verwendung finden.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Hexadecylphospho-(N-acetyl)-L-serin (Formel I, R=C16H33O, X=CH3)
320 mg (0,72 mmMol) Hexadecylphospho-L-serin und 167 mg (1,44 mMol) N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden unter Zugabe von 1 ml Triethylamin in 200 ml Chloroform 48 h bei Raumtemperatur gerührt und die Umsetzung dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die entstandene Amidfunktion läßt sich durch Behandeln des Dünnschichtchromatogramms mit Chlorgas (5 min bei Raumtemperatur) und anschließendes kurzes Eintauchen in eine essigsaure Lösung von 4,4′-Tetramethyldiamino-diphenylmethan in Wasser als blauer Fleck nachweisen. Die Reaktionsmischung wird bei 30°C am Rotationsverdampfer eingedampft und in Methanol aufgenommen. Mit ammoniakalischem Methanol wird ein pH von ca. 8 eingestellt und die Lösung am Rotationsverdampfer bei 30°C eingedampft. Den er­ haltenen Rückstand suspendiert man in wasserfreiem Aceton, wäscht gut mit Aceton nach und saugt ab. Die erhaltenen 300 mg Rohprodukt werden säulenchromatographisch gereinigt (CM 52 Whatman, Na⁺- Form). Die Elution erfolgt mit Chloroform/Methanol mit je 200 ml 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3. Die Fraktionsgröße beträgt 50 ml. Aus den Fraktionen 10-15 werden 205 mg (57% der Theorie) chromatographisch reines Ammoniumsalz des Hexadecylphospho-(N-acetyl)-L-serins erhalten.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,45.
Beispiel 2 Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin (Formel I, R=C₁₆H₃₃O, X=C15H31) (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester
200 mg L-Serinbenzylesterhydrochlorid (0,86 mMol) und 396 mg (0,95 mMol) N-Palmitoyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden unter Zugabe von 2 Äquivalenten Triethylamin 48 h in Dimethyl­ formamid bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt und mit eiskaltem Aceton aufgenom­ men. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus n-Hexan umkristallisiert und man erhält 202 mg (54% der Theorie) chromatographisch ein­ heitliches Produkt.
Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serinbenzylester
Eine Lösung von 40 mg (0,13 mMol) Hexadecylphosphat (IV, R=C16H33O) in 1,5 ml Pyridin wird im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Pyridiniumsalz über Phosphorpentoxid im Vakuum getrock­ net. Danach wird es in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. 121 mg (0,27 mMol) (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester, über Phos­ phorpentoxid im Vakuum getrocknet, werden in 5 ml wasserfreiem Py­ ridin gelöst und diese Lösung wird zu der ersten Lösung dazugege­ ben. Dazu gibt man 160 mg (0,54 mMol) Triisopropylbenzolsulfochlo­ rid und läßt das Gemisch 24 h unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von einigen Tropfen Wasser wird das Gemisch noch weitere 60 min gerührt. Danach wird die Lösung bei 30°C am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mehr­ mals mit trockenem Toluol nachrotiert. Der Rückstand wird mit ge­ trocknetem Ether extrahiert und solange mit Ether nachgewaschen bis auf dem Dünnschichtchromatogramm der Waschlösung keine phos­ phathaltigen Verbindungen mehr erscheinen. Die Etherlösungen wer­ den vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ace­ ton suspendiert und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Das so er­ haltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und man er­ hält 51 mg reines Produkt (52% der Theorie).
Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin
50 mg Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serinbenzylester (0,07 mMol) werden in 50 ml heißem Methanol unter Zugabe von 1 ml Eis­ essig gelöst. 1 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit etwas Wasser angefeuchtet und zur Lösung gegeben. Unter Rühren wird 1 h Wasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Hydrieren leitet man 5 min Stickstoff ein, filtriert danach den Katalysator durch einen harten Papierfilter ab und wäscht mehrmals mit heißem Methanol nach. Die Methanollösungen werden vereinigt und im Vakuum ein­ geengt. Der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und man erhält 39 mg Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin (83% der Theorie).
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,59.
Beispiel 3 Dodecylphospho-(N-acetyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 1 aus Dodecylphospho-L-serin und N-Acetoxy- 5-norbornen-2,3-dicarboximid.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,42.
Beispiel 4 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecyl-glycero-3-phospho-(N-acetyl)-L- serin
Entsprechend Beispiel 1 aus 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecyl-gly­ cero-3-phospho-L-serin und N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,45.
Beispiel 5 1-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phospho-(N-ace­ tyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 1 aus 1-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluore­ thyl)-glycero-3-phospho-L-serin und N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-di­ carboximid.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,39.
Beispiel 6 Dodecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus Dodecylphosphat und (N-Palmitoyl)-L- serinbenzylester.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,6.
Beispiel 7 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecyl-glycero-3-phospho-(N-palmitoyl)-L- serin
Entsprechend Beispiel 2 aus 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecyl-gly­ cero-3-phosphat und (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,55.
Beispiel 8 1-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phospho-(N- palmitoyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus 1-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluore­ thyl)-glycero-3-phosphat und (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,6.

Claims (3)

1. Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine der allgemeinen Formel I einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen sowie sämtlicher pharmazeutisch einsetzbarer Salze dieser Verbindungen, worin
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der ist, worin
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes (C₅-C₃₀)- Alkoxy bzw. -Alkenoxy, oder eine Gruppe der allgemeinen FormelO-(CH2)n-CF3,wobei n für 0-3 steht
bedeutet,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
b) R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat, mit einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel III,Y-O-CO-X IIIwobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und sein kann,
in Anwesenheit einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat, oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, wobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und Z vorzugsweise Benzyl oder eine andere auf geeignete Weise abspalt­ bare Schutzgruppe ist, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt, anschließend die Schutzgruppe abspaltet und das Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.
3. Cytostatikum und Virostatikum, das als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält.
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