HU198076B - Process for producing o-alkylated glycerophospho- and deoxyglycerophosphorine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing o-alkylated glycerophospho- and deoxyglycerophosphorine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU198076B HU198076B HU862805A HU280586A HU198076B HU 198076 B HU198076 B HU 198076B HU 862805 A HU862805 A HU 862805A HU 280586 A HU280586 A HU 280586A HU 198076 B HU198076 B HU 198076B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- serine
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 63
- -1 phthalimidomethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 14
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 13
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 6
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 244000178937 Brassica oleracea var. capitata Species 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical class OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSSIVIZZAMUNC-LURJTMIESA-O OC[C@@H](C(O)=O)[NH2+]C1=[C-]PC=C1 Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)[NH2+]C1=[C-]PC=C1 AYSSIVIZZAMUNC-LURJTMIESA-O 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005639 glycero group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A vagy X, vagy X (b) általános képletű csoport jelentése esetén Y jelentése -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése a fent megadott, és a többi
A vagy X vagy Yjelentése halogénatom, 2-4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, vagy X esetén hidrogénatom is lehet egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
Z1 jelentése karboxil-védőcsoport, és
Z2 jelentése amino-védőcsoport — kondenzálnak, kondenzálószer jelenlétében, vagy
b) egy fenti (11) általános képletű vegyületet - a képletben
X vagy Y jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése OH vagy 0“, és
R2 jelentése metoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált 2—6 szénatomos alkoxicsoport L-szerinnel reagáltatnak, foszfolipáz D jelenlétében, és egy kapott vegyületből a védőcsoportokat adott esetben eltávolítják, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítják.
A fenti vegyületek tumorcllcncs ha fásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.
A találmány tárgya eljárás O-alkilezett glicerofoszfo- és dezoxiglicerofoszfo-sze';n-származékok előállítására, valamint eljárás a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek — a képletben A jelentése halogénatom, 2-4 szénatomos trifluor-alkoxl-csoport, vagy -OR általános képletű csoport, ahol
R jelentése adott esetben 1-4 szénatoinos alkoxi-csoporttal szubsztituált 5-30 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy kettős kötést tartalmazó szénhídrogéncsoport, azzal a megkötéssel, hogy a kettős kötés az oxigénatomhoz kapcsolódó szénatomtól eltérő szénatomról indul, és
B és C közül az egyik A jelentésével azonosan vagy eltérően egy, az A jelentésére megadott csoport, vagy hidrogénatom, míg a másik jelentése (a) képletű foszfo-szerincsoport — és bázissal alkotott sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek szoros szerkezeti rokonságban vannak a természetes eredetű foszfatidil-szerinekkel, amelyek sejtek alkotórészeként nagy jelentőségűek a biológiai folyamatokban, és fiziológiás aktivitásuk következtében egyre fokozódó mértékben kerülnek felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vegyipar és a gyógyszeripar területén használhatók.
Ismeretes, hogy a szerín-tartalmú fej-csoportot tartalmazó glicerofoszfolipidek gliccrofoszforsav-származékok és szerin-származékok kondenzálásával állíthatók elő. Ez esetben a szerin karboxil- és aminocsoportját védőcsoport bevitelével védik, a mellékreakciók megakadályozására. A kondenzációs reakció lejátszódása után ezeket a védőcsoportokat egy utólagos lépésben lehasítják.
A fenti eljárással állítják elő például a diacil-, dialkilvalamint az acil-aíkil-glicetofoszfo-szerineket is. [A. J. Slotboom és munkatársai: Chem. Phys. Lipids, 5, 301-379 (1970); II. Eibl: Chem. Phys. Lipids, 26, 405 429 (1980); A. llcrmctlcr és munkatársai: Chem. Phys. Lipids, 30, 35-45 (1982)]. A molekulájukban két acilcsoportot tartalmazó foszfatidil30 szerinek foszfatidil-kolinokból kiindulva is előállíthatók, enzim-katalizálta átészterezéssel, foszfolipáz D segítségével [P. Comfurius és munkatársai: Biochim. Biophys. Acta, 488, 36—42 (1977)]. Más foszfolipidek is ugyanilyen egyszerűen előállíthatók foszfo35 lipáz D segítségével [H. Eibl és munkatársai: Methods in Enzymology, 72, 632—639 (1981)], a reakcióban részben nem természetes glicerofoszforsav-alkil-észterek és analógok is felhasználhatók szubsztrátként. A foszfatidil-szerinek szintéziséről foszfolipáz Dscgít40 ségével ezidáig keveset tudunk. P. Comfurius és munkatársai (fent idézett munkájukban) ismertették a foszfatidil-szerinek enzimatikus szintézisét természetes foszfatidil-kolinokból, azonban a foszfatidilszerinek hozama viszonylag alacsony volt, és főleg hidrolízis játszódott le, foszfatidsavak képződése közben. A foszfatidil-szerinek előállítására foszfolipáz D segítségével végzett átészterezéssel a természetes szubsztrátokon kívül még nem használtak más vegyületeket.
50 A találmány célja új O-alkilezett glicerofoszfo- és dezoxiglicerofoszfo-szerinek előállítása volt.
A találmány szerinti eljárással az O-alkilezett glieciofos/.fo- és dezoxiglicerofoszfo-szerinek gazdaságosan állíthatók elő, oly módon, hogy a) egy (H) általános képletű O-alkil-glicero- vagy
O-aikü-dezoxigiicerofoszforsav-észtert - a képletben
Xvagy Y jelentése (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R1 és R2 jelentése OII, O vagy halogénatom ,
R2 jelentése alkoxi- vagy aril-oxlcsoport,
A vagy X vagy X (b) általános képietű csoport
198 07f jelentése esetén Y jelentése -OR általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R jelentése a fent megadott, és a többi
A vagy X vagy Y jelentése halogénatom, 2-4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, vagy X esetén hidrogénatom is lehet — egy (III) általános képletű L-szerin-szdrmazékkal - a képletben
Z1 jelentése benzil-, terc-butil-, ftálimidometil-, izopropil-, benzhidrilcsoport, vagy más, szokásos módon, például katalitikus hidrogénezéssel, hidrazonilízissel, sósavas kezeléssel, nátrium-tiofenoláttal vagy hidrolízissel könnyen lehasítható védőcsoport,
Z2 jelentése Ν-benzoxi-karbonil-, N-tercbutoxi-karbonil-, N-ftaloil-csoport, vagy más, szokásos módon, például katalitikus hidrogénezéssel, hidrazonilízissel, sósavas vagy hangyasavas kezeléssel eltávolítható védőcsoport — kondenzálunk, szokásos módon, kondenzálószer jelenlétében, vagy
b) egy fenti (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X vagy Y jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése OH vagy O- és
R2 jelentése metoxicsoport vagy
2—6 szénatomos alkoxiesoport, amely adott esetben klórvagy brómatommal, hidroxil-, amino-, metil-amino-, dimetil+ amino- vagy _N(CH3)3 csoporttal szubsztituálva lehet —
L-szerinnel reagáltatunk, foszfolipáz D katalizátor jelenlétében.
A kapott glicero-, illetve dezoxiglicerofoszfo-szerinszármazékokból a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, majd a vegyületeket a szokásos módon izoláljuk, és kívánt esetben bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit ismert módon állíthatjuk eló', bázissal végzett kezeléssel. A diammóniumsókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület kloroformos oldatát vizes ammóniaoldattal kezeljük, majd a kapott sót oszlopkromatográfiás eljárással izoláljuk, az eluálást 25 %-os ammóniaoldattal telített kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
A dinátriumsókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a diammóniumsót nátriumsó-formában lévő karboximetil-cellulózzal (Servacel CM 52)kczeljük.
A (II) általános képletű vegyüld (III) általános képletű védett szerinnel való a) eljárás szerinti kondenzáláskor a mólarány 1:1-1:5, a kondenzálást szerves bázis — például piridin — jelenlétében folytatjuk, amely mellett további oldószereket - például kloroformot - is használhatunk, és a reakciót kondenzálószer — például 2,4,6-triizopropil-benzoszulfoklorid - jelenlétében játszatjuk le, szobahőmérsékleten. A védőcsoportokat ezt követően sósavas kezeléssel lehasítjuk, a képződött hidrogén-kloridot ammónia-tartalmú oldatokkal kezelve stabil ammőniumsóvá alakítjuk, és kromatográfiás tisztítást végzünk.
Az (I) általános képletű vegyületek találmár.' szerinti enzimatikus előállítását lényegében ügy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületeket vizes oldatban vagy szuszpenzióban, szerves oldószer — például éter és/vagy kloroform - és egy puffer - például nátrium-acetát vagy Tris-puffer — hozzáadása mellett
4,8 és 8,5 közötti pH-értéken, egy kalciumsó - amelynek mólkoncentrációja előnyösen 0,01—0,1 — jelenlétében L-szerinnel reagáltatjuk, foszfolipáz D jelenlétében, 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten.
Ennek az eljárásnak különös előnye, hogy a szerint védőcsoportok nélkül — amelyek bevitele gyakran költséges művelet — használhatjuk. A reakció befejeződése után — amelyet vékonyréteg-kromalográfidsan követünk — a reakcióelegyhez az enzim inaktiválására 0,1 mól/1 EDTA-oldatot adunk, és végül a kapott foszfatidil-szerin-származ.ékot a szokásos módon — például kromatográfiás eljárások alkalmazásával izoláljuk és tisztítjuk. Meglepő, és előre egyáltalán nem látható módon azt tapasztaltuk, hogy számos halogén-tartalmú szintetikus O-alkilczett glicero-foszforsav-alkil-észter — amely nem természetes vegyület — alkalmas az (I) általános képletű vegyületek enzim-katalizálta szintézisére.
Az eljárással mind a racemátok, mind az optikai sztereoizomerek előállíthatók.
Az eljárásban használt foszfolipáz D-t ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő fehérkáposztából, oly módon, hogy azt homogenizáljuk, a homogenizátumot szűrjük és a vizes fázist 45 percen át 25 000 g-vel centrifugáljuk. A tiszta fciüiúszóhoz 2 térfogat acctont adunk. A kapott csapadékot dekantáljuk, és a maradékot 20 percen át 13 000 g-vel 5 °C-on centrifugáljuk. Az aceton-nedves enzimtartalinú preparátumot vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek biológiailag igen aktívak. Kifejezett tumorellenes aktivitással rendelkeznek, például Ehrlich aseitcs tumorsejtek ellen.
In vitro hatásuk a klinikai gyakorlatban már rákellenes hatású szerként használt l-O-aikil-2-O-metiIg!icero-3-foszfo-kolin (1. táblázat, A vegyület) hatásával [P. G. Mundér, M. Modellel, W. Bausert, H. F. Oettgcn és O. Wcstphal: ..Augmcnting Agents in Canccr Therapy”, 441-458. oldal, Raven Press, New York 1981; W. E. Berdel, H. SchJehe, U. Fink, B. Emmerich, P. A. Maubach, Η. P. Emslander, S. Daum és J. Rastetter: Cancer5ő, 2011-2015 (1982)] összehasonlítható.
A fenti ismert vegyülettől eltérően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása már alacsonyabb koncentrációkban is megnyilvánul (1. táblázat). Ezzel bizonyítottuk, hogy az aikil-foszlőlipid analógok tumorellenes hatása — az eddigi feltételezéssel ellentétben [D. R. Hoffmann, J. D. Stanley, R.
198 C76
Berchtold és F. Sayder: Reserch Conunun, in Chem. Pathology and Pharmacology, 44, 293-306 (1984)] — nem korlátozódik a foszfo-kolin-csoportot tartalmazó vcgyületckrc.
1. táblázat
Foszfatidil-szcrin analógok in vitro gátló hatása Ehrlich. ascites tumor sejtek növekedésére
| Gátló hatás (%) | ||||||
| vegyü- let | Hatóanyag koncentrációja | (mól/l) | ||||
| képlete | IX | 2X | IX | 5X | 2X | IX |
| 10~4 | 10~5 | 10-s | 10~6 | 10“6 | 10~6 | |
| (1-a) | 96 | 80 | 55 | 30 | 10 | 16 |
| (I-b) | 93 | 81 | 68 | 38 | 17 | 15 |
| (I-c) | 95 | 82 | 51 | 18 | 13 | 10 |
| (I-d) | 99 | 88 | 76 | 43 | 43 | — |
| 0Ό | 100 | 87 | 65 | 30 | — | |
| (I-f) | 99 | 68 | 34 | 6 | — | — |
| (i-g) | 99 | 87 | 74 | 27 | - | - |
| (A) | 80 | 18 | 9 | 7 | _ | _ |
| 96 | 61 | 19 | 3 | — | — | |
| 100 | 62 | 23 | 4 | - | - |
Az 1. táblázatban szereplő vegyületek képletében PS jelentése foszfo-szerin
PC jelentése foszfo-kolin
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
2-Klör-2-dezoxi-l-0-hexadecil-glicero 3-foszfoL-szerin előállítása
a) 2-Klór-2-dezoxi-l-0-hexadccil-gticero-3-foszjörsav előállítása
A fenti vegyületet H. Brachwitz és munkatársai [Chem. Phys.- Lipids, 31, 33-52 (1982)] módszere szerint állítjuk elő.
0,335 g (1 mmól) 2-klór-2-dezoxi-l-0-hexadecilglicerin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,6 ml vízmentes piridin hozzáadása után 0,35 ml (3,755 mmól) foszfor-triklorid 3,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatába csepegtetjük, keverés és jeges hűtés alkalmazása mellett. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük hűtés mellett, majd hozzáadunk 16 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot. Az elegyet 15 percen át tovább keverjük, híg sósavoldattal enyhén megsavanyítjuk, és az oldatot éterrel és kloroformmal többször extrabáljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bcpároljuk. 0,4 g cím szerinti nyersterméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,15 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 50:25 :6 térfogatarányú elegye J.
b) 2-Klór-2-dezoxi-l -O-hexadccil-gliecro-3-foszfoN-{terc-butoxi-karboml)-L-szerin-benzhidrilészter előállítása
A fenti vegyületet A. Hermettcr és munkatársai [Chem. Phys. Lipids, 30, 35- 45 (1982)] eljárásával analóg módon állítjuk elő.
0,225 g (0,54 mmól) 2-klór-2-dezoxi-l-0-hexadecil-glicero-3-foszforsav, 0,3 g (0,81 mmól) N-tercbutoxi-karbonil-L-szcrin-benzhidril-észter, 0,657 g (2,35 mmól) 2,4,6-triizopropil-benzolszulfoklorid és 13 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük. A reakcióelegyhez néhány csepp vizet adunk, majd vákuumban ledesztilláljuk, toluollal többször újra desztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket 35 g Kieselgél 60-on (Merck, 0,040- 0,063 mm) kromatografáljuk, 50 mi kloroform, 50 ml 9:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel.
A 6—12. frakciókból (mindegyik 15 ml) 0,161 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke (Merck alufólia, Kieselgél 60): 0,72 (futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye).
c) Védöcsoport lehasítása
0,161 g (0,21 mmól) 2-klór-2-dezoxi-l-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-N-(terc-bútoxi-karbonil)-L-szerin-bcnzhidril-észter vízmentes kloroformmal készült oldatába jeges hűtés mellett 15 percen át vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután a hídrogén-kloridot nítrogéngáz bevezetésével (1 óra) eltávolítjuk. Az oldatot híg, vizes ammóniaoldattal, majd vízzel mossuk, és bepároljuk. A kapott 0,15 g nyers foszfaíidil-szerin terméket 10 g Kieselgél 60-on oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást növekvő metanol-tartalmú 2:1 térfogatarányú kloroform-mctanol-elcggyel végezzük. A 12-28. frakciókból (mindegyik 15 ml) 0,038 g 2-klór-2-dezoxi-l-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-I,-szerint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merckféie kész lemez, rétegvastagság 0,25 mm): 0,13 (futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
A termék diainnióiiium-sójának FAB-tömcgspektruma: M 501, M+ 502, M 500, M + H-88 (szerinmaradék)484, M-88-HC1 377.
2. példa
2-Dezoxi-2-jluor-l-0-hexadecil-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása
2-Dezoxi-2-fiuor-l-0-hexadecii-glicerinből és foszfor-oxi-kloridból az la. példa szerinti eljárással 2-dez-4Ί
198 076 oxi-2-fluor-l-0-hexadecil-glicero-foszforsavat kapunk, amelyet pirídinium-só formájában az 1b. példában leírtak szerint védett szerinnel 2-dezoxi-2-fluor-l-0hcxadecil-glicero-3-foszfor-N-(terc-butoxi-karboiiil)-Lszcrin-benzliidril-észtcrré kondenzálunk, vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke (Merck-alufólia, Kieselgél 60): 0,73 (futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 : 5 térfogatarányú elegye).
A védőcsoportot az le. példában leírtak szerint lehasítva cím szerinti O-alkil-glicerofoszfo-szerint kapunk. Vékony-rétegkromatográfiás Rf értéke (Merck féle kész lemez, Kieselgél 60): 0,13 (Futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25 :4 térfogatarányú elegye).
3. példa l-Klór-l-dezoxi-3-0-hexadecil-glicero-2-foszfoL-szerin előállítása
-Klór-l -dezoxi-3-O-hexadecil-glicerÍnből és foszforoxi-kloridból az la. példában leírtak szerint 1-klórl-dezoxi-3-0-hexadecil-glicero-2-foszforsavat kapunk, amelyet piridinium-só formájában az lb. példában leírtak szerint védett szerinnel kondenzálva 1-kiórl-dezoxi-3-0-hexadecü-glicero-2-foszfo-N-(terc-butoxikarbonil)-L-szerin-észterré alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke (Merck alufólia, Kieselgél 60): 0,70 (futtatóelegy: kloroform, metanol és 0,25%-os vizes ammóniaoldat 65:35:5 térfogatarányú elegye).
A védőcsoportokat az le. példában leírtak szerint lehasítva cím szerinti O-alkil-glicerofoszfo-szerin analógot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merck-féle kész lemez, Kieselgél 60): 0,13 (kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegyével futtatva).
4. példa l-Klór-l-dezoxi-2-0-hexadecil-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása g L-szerint feloldunk 45 °C-on 1,9 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú, 0,1 mól/1 kalcium-kloridot tartalmazó acetát-pufferben (pH 5,6). Az oldathoz 40 mg l-klór-l-dezoxi-2-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-kolint, 2 ml 9:1 térfogatarányú éter-kloroform elegyet (alkoholmentes) és 100 mg, közel 550 g fehérkáposztából nyert enzim-preparátumot adunk. Az elegyet erős keverés közben 4 órán át 40 °C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre hűtés után hozzáadunk 4,35 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú EDTA-oldatot, és a szerves oldószert nitrogéngáz-befúvatással eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist 4,3-szcrcs térfogatú, 5:8 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel 30 percen át keveijük, majd a nem oldódott L-szerintŐl szűréssel elválasztjuk. A szürlethez 1 térfogat vizes és 3,7 térfogat kloroformot adunk, az elegyet 10 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot karboxi-metilcellulózon (Servacel CM 52) oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 75 mi kloroformmal (1. frakció), 500 r?l 9:1 térfogat arányú kioroformmetanol-elcggyel, 500 ml 8:2 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel, 500 ml 7 :3 térfogarányú kloroform-metanol eleggyel, és végül 500 ml 1 : 1 térfogatarányú kloroform-mctanol-cleggyel végezzük (2—5. frakciók). Az 5. frakcióból 15 mg tiszta 1-klórl-dezoxi-2-0-hexadeciI-glicero-3-foszfo-L-szerint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merck Kieselgél 60, kész lemez): 0,13 (kloroform-metanolvlz 50:25:4 térfogatarányú futtatóeleggyel); 0,04 (kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65:52:4 térfogatarányú elegyével).
A termék dinátriumsójának FAB-tömegspektruma: M 501, M-88-H+ Na 435, M-88-C1 378, (Μ + H)88-C1 379.
5. példa
-0-Hexadecil-2-0-( 2,2,2-trifluor-etil)-glicero3-foszfo-L-szerin előállítása
a) 1 g L-szerin 1,9 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú, 0,1 mól/1 kalcium-kloridot tartalmazó acetát-pufferrel (pH 5,6) készült oldatához 40 mg l-0-hexadecil-2-0(2,2,2-trifluor-etil)-glicero-3-foszfo-kolint,2ml etanolmentes, 9 :1 térfogatarányú éter-kloroform elegyet és 100 mg 500 g fehérkáposztából nyert foszfolipáz D preparátumot adunk. A reakcióelegyet 40 °C-on 4 órán át keverjük, majd 20 °C-on 4,35 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú EDTA-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist nitrogéngáz befúvatással elpárologtatjuk, és a vizes fázist 4,3-szoros térfogat 5 :8 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel 30 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 20 g karboxi-metil-cellulózon oszlopkroinatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 75 ml kloroformmal (1. frakció), majd 500-500 ml 9 :1, 8 :2, 7 :3, 1 :1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel (25. frakciók) végezzük. Az 5. frakció bepárlásával 12 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték (Merck Kieselgél 60, kész lemez): 0,13 (kloroform, metanol és viz 50:24:4 térfogatarányú elegyével futtatva).
b) 1 g L-szerint és 40 mg l-0-hexadecil-2-0-(2,2,2-trifluor-etil)-glicero-3-foszforsav-2-bróm-etil-észtert az a) eljárás szerint reagáltatunk. A reakcióelegy a) eljárás szerinti feldolgozásával és kromatográfiás tisztításával 13,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
6. példa
2-Dezoxi-l-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítása g L-szerin, 1,9 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú, 0,1 mól/1 kalcium-kloridot tartalmazó acetát-puffer (pH 5,6), 40 mg 2-dezoxi-l-0-hexadecil-glicero-foszforsav-etil-észter, 2 ml 9 :1 térfogatarányú éter-kloroform elegy és 100 mg közei 500 g fchérkáposztából nyert foszfolipáz D preparátum elegyét 40 C-on 4 órán át erőteljesen keverjük. Az elegyet szobahő5
198 C 76 mérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 4,35 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú EDTA-oldatot. A szerves oldószereket nitrogéngáz befúvással eltávolítjuk. Az elegyet 4,3-szeres térfogat 5:8 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel 30 percen át keverjük, majd az átalakulatlan, csapadék formájában kivált szerint leszívatjuk.
A szűrlethez 1 térfogat vizet és 3,7 térfogat kloroformot adunk, 10 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 20 g karboxi-metil-cellulózon (Servacel CM 52) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 75 ml kloroformmal (1. frakció), majd 500 -500 mi 9:1, 8:2, 7:3 és 1 :1 térfogatarányú kloroform-metanol elegy gyel (2—5. frakció) végezzük. Az 5. frakcióból 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta formában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merck Kieselgél 60, kész lemez): 0,13 (futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50 :25 :4 térfogatarányú elegye).
7. példa
2- 0-Hexadecil-l-0-( 2,2,2-trifluor-etil)-glicero3- foszfo-L-szerin előállítása g L-szerln 1,9 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú, 0,1 mól/1 kalcium-kloridot tartalmazó acetát-pufferrel (pH 5,6) készült oldatához 40 mg 2-0-hexadecil1-0-(2,2,2-trifluor-etil)-glicero-3-foszfo-kolint, 2 ml 9:1 térfogatarányú éter-kloroform elegyet (etanolnientes), és 100 mg, 500 g fchérkáposztából nyert foszfolipáz D preparátumot adunk. Az elegyet 40 °C-on 4 órán át keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 4,35 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú EDTA-oldatot. A szerves fázist nitrogéngáz befúvatással eltávolítjuk, a vizes fázishoz 4,3-szeres térfogat :8 térfogatarányú kloroform-metanol elegyet adunk és 30 percen át keverjük. A csapadék formájában kivált L-szcrint leszívatjuk, a szűrlethez 1 térfogat vizet és 3,7 térfogat kloroformot adunk és 10 percen át tovább keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 20 g karboxi-metilcellulózon (Servacel CM 52) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 75 ml kloroformmal (1. frakció), majd egymás után 500-500 ml 9:1,8:2,7 :3, és 1:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel (2—5. frakció) végezzük. Az 5. frakcióból bepárlással 18 mg cím szerinti terméket kapunk, tiszta formában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merck Kieselgél 60, kész lemez): 0,13 (futtatóelegye: kloroform, metanol és víz 50:24:4 térfogatarányú elegye).
8. példa l-Klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-foszfoL-szerin előállítása
a) 1-Klór-l -dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-foszforsav előállítása
417 mg (1,15 mmól) l-klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil—glicerinből kiindulva 450 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 89%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,18 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 50:25 :6 térfogatarányú elegye).
b) l-Klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-foszfoN-( terc-butoxi-karbonil}-L-szerin-benzhidrilészter előállítása
320 mg (0,72 mmól) l-klór-l-dezoxi-3-0-oktadecilglicero-2-foszforsavból kiindulva 258 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 45%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,80 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye).
c) 1-K lór-1 -dezoxi-3-O-oktadecil-glicero -2-foszfoL-szerin előállítása
258 ntg (0,32 mmól) l-klór-l-dezoxi-3-O-oktadecil-glicero-2-foszfo-N-(íerc-butoxi-karbonil)-L-szerinbenzhidril-észterből 61 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 36%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,13 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
9. példa
0-Oktadccil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása
a) 1 -0-Oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszforsav előállítása
346 mg (1 mmól) l-0-Qktadecil-2-fluor-2-dezoxiglicerinbő! kiindulva 324 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 76%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,15 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 50 :25 :6 térfogatarányú elegye).
b) l-0-Oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszfoN-lterc-butoxt-karbonilj-L-szerin-beiizhídtil-észter előállítása
307 mg (0,72 mmól) l-0-oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszforsavból 281 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 50%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,75 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye).
c) I-0-Oktadecil-2-fhior-2-dezoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása
281 mg (0,36 mmól) l-0-oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicciO-3-foszfo-N-(tcrc-butoxi-karbonil)-L-szerinbenzhidril-észterből 54 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 29%.
-611
198 076
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,13 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
10. példa l-0-Oktadecil-2-klór-2-dczoxi-glicerei-3-foszJőL-szerin előállítása
a) l-0-Oktadecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszforsav előállítása
544 mg (1,5 mmól) l-0-oktadecil-2-klór-2-dezoxiglicerinből kiindulva 597 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 90%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke; 0,16 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 50:25:6 térfogatarányú elegye).
b) 1 -0-Oktadecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfoN-(terc-butoxi-karbonil)-L-szerin-benzhidril-észter előállítása
443 mg (1 mmól) l-0-oktadccil-2-klór-2-dezoxiglicero-3-foszforsavból 382 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 48%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke. 0,80 (Merck alufólia, Kieselgél 60; kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65:35:5 térfogatarányú elegyével futtatva).
c) l-0-Oktadecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása
382 mg (0,48 mmól) l-0-oktadecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfo-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-szerinbenzhidril-észterböl 102 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 40%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,13 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
11. példa l-0-Tetradecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása
a) l-0-Tetradecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszforsav előállítása
368 mg (1,2 mmól) l-0-tetradecil-2-klór-2-dezoxiglicerinből kiindulva 445 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 96%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,14 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes animóniaoldat 50:25:5 térfogatarányú elegye).
b) 1 -O-Tetradecil-2 -klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfoN-(terc-butoxi-kerbonil)-L-szerin-benzhidril-észter előállítása
425 mg (1,1 mmól) l-0-tetradccil-2-klór-2-dezoxigIicero-3-foszforsavból 423 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 52%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,72 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: klorolorm, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye).
c) l-0-Tetradecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása
192 mg (0,26 mmól) l-0-tetradecil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfo-N-(terc-butoxi-karboniI)-L-szerin— benzhidril-észterből 39,5 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 32%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,13 (Merck alufólia, Kieselgél 60; kloroform, metanol és víz 50 :25 :4 térfogatarányú clegyévcl futtáivá).
12. példa
1-0-(1 -Metilhepta dccil )-2-kk>r-2-dczoxi-glicero3-foszfo-L-szerin előállítása
a) 1 -0-( l-Metil-heptadecil-2-klór-2-dezoxi-glicero3-foszforsav előállítása
363 mg (1 mmól) l-0-(l-metil-hcptadecil)-2-klór2-dezoxi-gliccrinből kiindulva 372 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 84%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,15 (Merck alufólia, Kieselgél 60; kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 50:25:6 térfogatarányú clegyévcl futtatva).
b) 1 -0-(l -Metil-heptadecil)-2-klór-2-dezoxi-glicero3-foszfo-N-(terc-butoxi-karbonilj-L-szerin—benzhidril-észter előállítása
350 mg (0,79 mmól) l-0-(l-metil-heptadecil)-2kIór-2-dezoxi-glicero-3-foszforsa’ból 371 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 59%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,80 (Merek alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye).
c) 1-0-( l-Metil-lieptadecil)-2-klőr-2-dezoxi-glicero3-foszfo-L-szerin előállítása
370 mg (0,59 mmól) 1-0-(1 -metil-heptadecil)2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfo-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-szerin-benzhidril-észterből 122 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 39%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,14 (Merek alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
-713
198 076
13. példa l-0-PeHtil-2-klör-2-dezoxi-glicero-3-foszfo-L-szeriii előállítása
a) 7 -0-Pentil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszforsav előállítása
271 mg (1,5 mmól) J-0-pentil-2-klór-2-dezoxiglicctinböl 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 64%,
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,10 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 50 :25 :6 térfogatarányú elegye).
b) l-0-Pentil-2-klór-2-dezoxi-gliccro-3-foszfo-N-(tcrcbutoxi-karbonil j-L-szci'in-beiizhidril-ész ter előállítása
208 mg (0,8 mmól) l-0-pentil-2-klór-2-dezoxigliccro-3-foszforsavból 407 mg cím szerinti tiszta terméket kapunk, a hozam 83%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,70 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy; kloroform, metanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye).
c) l-0-Pentil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfo-L-szerín előállítása
406 mg (0,66 mmól) l-0-pentil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfo-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-szerin-benzhidril-észterből 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 28%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,11 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
14. példa l-0-Eikozanil-2-klór-2-dczoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása mg l-0-ejkozanil-2-klcr-2-dezoxi-glicero-3-foszforsav-(n-butil)-észterből 14,5 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 34%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,15 (Merck
Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
75. példa l-0-Tríakontil-2-klór-2-dezoxi-glicero-3-foszfoL-szerin előállítása mg l-0-tríakontil-2-klór-2-dczoxi-g!iccro-3-foszforsav-etil-észterből 14 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 33%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,20 (Merck Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 (érfogatarányú elegye).
76. példa
-0-Oktadecil-2-0-( 2,2,2-trifluor-etil)-glicero3-foszfo-L-szerin előállítása mg l-O-oktadecíl-2-0-(2,2,2-tritluor-etiI)-glicero3-foszforsav-(2-bróm-etil)-észterből 13,5 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 32%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,14 (Merck
Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
7. példa l,2-Di-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítása mg 1,2-di-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-kolinból mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 32 %.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,22 (Merck Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
18. példa
-O-fEjkozanil )-2-0-( 2,2,2-trifluor-etil)-glicero3-foszfo-L-szerin előállítása mg l-0-ejkozanil-2-0-(2,2,2-trifluor-etii)-glicero3-foszfo-kolinból kiindulva 16 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 40%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,14 (Merck
Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
9. példa
-Klór-1 -dezoxi-3-0-( cisz-9-oktadecenil)-glicero2- foszfo-L-szerin előállítása mg 1-klór-1-dezoxi-3-0-(cisz-9-oktadccenil)-glicero-2-foszforsav-etil-észterböl kiindulva 15,5 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 34%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,13 (Merck
Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye).
20. példa
-0-( 2-Metoxi-o ktadecil)-2-klór-2-dezoxi-glicero3- foszfo-L-szerin előállítása mg l-0-(2-meíoxi-oktadecil)-2-klór-2-dezoxigiicero-3-foszforsav etil-észterből kiindulva 16 mg cím
-815
198 07ϋ szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 28%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,15 (Merck
Kieselgél 60; kész lemez; futtatóelcgy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatalányú elegye).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitását in vitro és in vivő standard módszerekkel vizsgáljuk, például meghatározzuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását in vitro az Ehrlich ascites tumor sejtek proliferációjára.
A vegyületek proiiferációt gátió hatását a 2. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgálatot az alábbi vegyületekkel végezzük:
1. vegyület: l-0-hexadecil-2-klór-2-dezoxi-glicero3-fosz.fo-L-sz.erin,
2. vegyület: l-0-hexadecil-2-fluor-2-dezoxi-g!icero3-foszfo-L-szerin,
3. vegyület: l-klór-l-dezoxi-3-0-hexadecil-glicero2-foszfo-L-szerin, és
4. vegyület: 1-0-(2,2,2-trifluor-etil)-2-0 hexadecilglicero-3-foszfo-L-szerin.
2. táblázat fi) általános képletü vegyületek proiiferációt gátló hatása in vitro, Ehrlich ascites tumor sejteken, a koncentráció függvényében
| Vegyü- | Gátlás (%) | |||||
| let | Koncentráció | (jumól/l) | ||||
| száma | 100 | 20 | 10 | 5 | 2 | 1 |
| 1. | 95 | 80 | 55 | 30 | 10 | 16 |
| 2. | 95 | 82 | 51 | 18 | 13 | 10 |
| 3. | 93 | 81 | 68 | 38 | 17 | 15 |
| 4. | 100 | 74 | 36 | 10 | t | t |
| R | 100 | 62 | 23 | 4 | 0 | 0 |
A fenti táblázatban feltüntetett eredményekből látható, hogy az (I) általános képletü vegyületek már igen alacsony koncentrációban is jelentősen gátolják az Ehrlich ascites tumor sejtek szaporodását. Hatásuk meghaladja az összehasonlító vegyületként (R) használt l-0-oktadecil-2-0-metil-glicero-3-foszfo-kolin hatását.
Claims (16)
1. Eljárás az (I) általános képletü O-alkilezett glicerofoszfo- és dezoxiglicerofoszfo-szerin-származékok - a képletben
A jelentése halogénatom, 2—4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, vagy —OR általános képletü csoport, ahol
R jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 5-30 szénatomos, egyenes vagy clágaz.ó széuláncú, adott esetben egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogén csoport, azzal a megkötéssel, hogy a kettős kötés az oxigénatomhoz kapcsolódó szénatomtól eltérő szénatomról indul, és
B és C közül az egyik A jelentésével azonosan vagy eltérően egy, az Ajelentésére megadott csoport, vagy hidrogénatom, míg a másik jelentése (a) képletü foszfoszerin-csoport — és bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, bogy
a) egy (II) általános képletíi O-alki!-gliccro- vagy
O-alkil-dezoxiglicerofoszforsav-észter — a képletben
X vagy Y jelentése (b) általános képletü csoport, az utóbbi képletben
R1 és R2 jelentése OH, O” vagy halogén a tóm,
R2 jelentése alkoxi-vagy aril-oxicsoport,
A vagy X vagy X (b) általános képletíi csoport jelentése esetén
Y jelentése —OR általános képletü csoport, az utóbbi képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, és a többi
A vagy X vagy Y jelentése halogénatom, 2—4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, vagy X esetén hidrogénatom is lehet — egy (111) általános képletü L-szcrin-származékkal — a képletben
Z1 jelentése benzil-, terc-butil-, ftálimidometil-, izopropil-, benzhidrílcsoport, vagy más, szokásos módon, például katalitikus hidrogénezéssel, hidrazinolízisscl, sósavas kezeléssel, nátrium-íiofcnoláttal vagy hidrolízissel könnyen lehasítható csoport, és
Z2 jelentése N-benzoxi-karbonil-, N-tercbutoxi-kzrbonil-, N-ftaloil-csoport, vagy más, szokásos módon, például katalitikus hidrogénezéssel, hidrazinolízissel, sósavas vagy hangyasavas kezeléssel eltávolítható védőcsoport kondenzálunk, ismert módon, kondenzálószer jelenlétében, vagy
b) egy fenti (II) általános képletü vegyületet - a képletben
X vagy Y jelentése (b) általános képletü csoport, ahol
R1 jelentése OH vagy O~, és
R2 jelentése metoxicsoport vagy 2—6 szénatomos alkoxicsoport, amely
-917
193 076 adott esetben klór- vagy bróinatommal, hidroxil-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino- vagy +
—N(CH3)3 csoporttal szubsztituálva lehet —
L-szcrinncl reagáltatunk, foszfolipáz D katalizátor jelenlétében, és egy fenti módon előállított glicero-, illetve dezoxiglicerofoszfo-szerin-származékot adott esetben a védőcsoport (ok) lehasítása után kívánt esetben sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985. 07. 15.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek a képletben
A jelentése —OR általános képletű csoport, a képletben
R jelentése az 1. igénypontban megadott, és
B jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése a tárgyi körben megadott, és
X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.
(Elsőbbsége: 1985.07.03.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IB) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben
A jelentése -OR általános képletű csoport, a képletben
R jelentése az 1. igénypontban megadott, és
C jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése a tárgyi körben megadott, és
Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.
(Elsőbbsége: 1985.07.03.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-klór-2-dezoxi-l-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként A helyén hexadccil-oxi-csoportot, X. helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk.
(Elsőbbsége: 1985.07.03.)
5 és
X jelentése a tárgyi körben B jelentésére megadott csoport.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-dezoxi-2-fluor1-0-hexadecil-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként A helyén hexadecil-oxi-csoportot, X helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk.
(Elsőbbsége: 1985.07.03 )
6. A 3. igénypont szerinti eljárás 1-klór-l-dezoxi3-0-hexadecil-glicero-2-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén 10 klóratomot, A helyén hexadecil-oxl-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1985.07.03.)
7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek — a képletben
A jelentése fluor-, bróm- vagy előnyösen klóratom, és
B jelentése —OR általános képletű csoport, a képletben
R jelentése az 1. igénypontban megadott és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése a tárgyi körben megadott, és
X jelentése azonos a tárgyi körben B jelentésére megadottal.
(Elsőbbsége: 1985. 07.03.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás 1-klór-l-dezoxi-2-0-hexadeciÍ-gücero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy Kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése klóratom, és
X jelentése hexadecil-oxi-csoport.
(Elsőbbsége: 1985.07.03.)
9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1A) általános képletű vegyületek — a képletben
A jelentése -OR általános képletű csoport, a képletben
R jelentése az 1. igénypontban megadott, és
B jelentése 2—4 szénatomos trifluor-alkoxicsoport ~ és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése a tárgyi körben megadott, és
X jelentése 2—4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.)
10. A 9, igénypont szerinti eljárás 1-0-hexadecil2-0-(2,2,2-trifluor-etil)-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése hexadecil-oxi-csoport, és
X jelentése 2,2,2-trifluor-etil-oxí-csoport.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.)
11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek - a képletben
A jelentése 2-4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, és
-1019
198 076
B jelentése —OR általános képletű csoport, a képletben
R jelentése az 1. igénypontban megadott és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése a tárgyi körben megadott, és
X jelentése a tárgyi körben B jelentésére megadott csoport.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás 2-0-hcxadcxil1-0-(2,2,2-triíluor-etoxi)-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése trifluor-etoxi-csoport, és
X jelentése hexadecil-oxi-csoport.
(Elsőbbsége: 1985.07.15.)
13. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (IA) általános képletű vegyületek — a képletben
A jelentése —OR általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R jelentése az 1. igénypontban megadott, és
B jelentése hidrogénatom vagy 5—30 szénatomos alkoxicsoport — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése a tárgyi körben megadott,
14. A 13. igénypont szerinti eljárás 2-dczoxi-l-010 hexadecil-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
A jelentése hexadecil-oxi-csoport, és
B jelentése hidrogénatom.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.)
15. A 13. igénypont szerinti eljárás 1,2-di-0-hexa2Q deci!-glicero-3-foszfo-L-szerin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként A és B helyén hexadccil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.) 2g
16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben
A, B és C jelentése az 1. igénypontban megadott 30 vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985.07. 15.)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27823185A DD238979A1 (de) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | Verfahren zur herstellung von o-alkylglycerophosphoserin-analogen |
| DD27823085A DD238978A1 (de) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | Verfahren zur herstellung von 2-o-alkyl-i-des oxy-1-halogenglycero-3-phospho-l-serinen |
| DD27856085A DD239208B1 (de) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-2-o-trifluoralkylglycerophospho-l-serinen |
| DD27856185A DD239209A1 (de) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | Verfahren zur herstellung von o-alkylsubstituierten glycero- sowie desoxyglycerophospho-serinen |
| DD27856285A DD239405A1 (de) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | Verfahren zur herstellung von trifluoralkyl-glycerophospho-l-serinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43861A HUT43861A (en) | 1987-12-28 |
| HU198076B true HU198076B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=27509737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862805A HU198076B (en) | 1985-07-03 | 1986-07-03 | Process for producing o-alkylated glycerophospho- and deoxyglycerophosphorine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229128B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0751588B2 (hu) |
| DE (1) | DE3671630D1 (hu) |
| DK (1) | DK167978B1 (hu) |
| FI (1) | FI82473C (hu) |
| HU (1) | HU198076B (hu) |
| NO (1) | NO169171C (hu) |
| WO (1) | WO1987000173A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1249063B (it) * | 1991-05-28 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Impiego di derivati fosfolipidici per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' immunosoppressiva |
| ES2034885B1 (es) * | 1991-07-10 | 1994-03-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de cetoalquilglicerofosfolipidos. |
| DE4229877C2 (de) * | 1992-09-04 | 1994-09-15 | Max Delbrueck Centrum | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
| IT1311929B1 (it) * | 1999-04-28 | 2002-03-20 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di fosfatidilserine. |
| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1123142B (it) * | 1979-09-14 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Uso di glicerilfosforil derivati nella terapia di dislipemie ed epatiti,e composizioni farmaceutiche relative |
| DD222595A1 (de) * | 1984-01-24 | 1985-05-22 | Zi F Molekularbiologie | Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phosphocholinen |
-
1986
- 1986-07-02 WO PCT/EP1986/000390 patent/WO1987000173A1/de active IP Right Grant
- 1986-07-02 JP JP61503925A patent/JPH0751588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-02 DE DE8686904150T patent/DE3671630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 EP EP86904150A patent/EP0229128B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-03 HU HU862805A patent/HU198076B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-20 FI FI870732A patent/FI82473C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-27 NO NO87870834A patent/NO169171C/no unknown
- 1987-03-02 DK DK106287A patent/DK167978B1/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI870732A0 (fi) | 1987-02-20 |
| EP0229128A1 (de) | 1987-07-22 |
| NO169171C (no) | 1992-05-20 |
| DK167978B1 (da) | 1994-01-10 |
| NO870834D0 (no) | 1987-02-27 |
| DE3671630D1 (de) | 1990-07-05 |
| JPH0751588B2 (ja) | 1995-06-05 |
| DK106287D0 (da) | 1987-03-02 |
| FI82473B (fi) | 1990-11-30 |
| NO169171B (no) | 1992-02-10 |
| NO870834L (no) | 1987-02-27 |
| EP0229128B1 (de) | 1990-05-30 |
| DK106287A (da) | 1987-03-02 |
| HUT43861A (en) | 1987-12-28 |
| FI82473C (fi) | 1991-03-11 |
| JPS63500658A (ja) | 1988-03-10 |
| WO1987000173A1 (en) | 1987-01-15 |
| FI870732A (fi) | 1987-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blazis et al. | Reactions of Chiral Phosphorous Acid Diamides: The Asymmetric Synthesis of Chiral. alpha.-Hydroxy Phosphonamides, Phosphonates, and Phosphonic Acids | |
| US4221732A (en) | Structural analogs of natural phospholipids | |
| EP0922707B2 (en) | A process for the purification of phosphatidylserine | |
| Misiura et al. | Stereospecific synthesis of chiral metabolites of ifosfamide and their determination in the urine | |
| US4382035A (en) | Glycerol-3-phosphoric acid halogenoalkyl esters and processes for their preparation and further conversion | |
| Raetz et al. | Phospholipids chiral at phosphorus. Steric course of the reactions catalyzed by phosphatidylserine synthase from Escherichia coli and yeast | |
| Chandrakumar et al. | Syntheses of enzyme-inhibitory phospholipid analogs. Stereospecific synthesis of 2-amidophosphatidylcholines and related derivatives | |
| Marquez et al. | Thiazole-4-carboxamide adenine dinucleotide (TAD). Analogs stable to phosphodiesterase hydrolysis | |
| JP3102798B2 (ja) | イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法 | |
| Rosowsky et al. | Methotrexate analog. 32. Chain extension,. alpha.-carboxyl deletion, and. gamma. carboxyl replacement by sulfonate and phosphate. Effect on enzyme binding and cell-growth inhibition | |
| Orr et al. | Synthesis of the diastereoisomers of 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-thiophosphorylethanolamine and their stereospecific hydrolysis by phospholipases A2 and C | |
| Solodenko et al. | Enzymatic preparation of both L-and D-enantiomers of phosphonic and phosphonous analogues of alanine using penicillin acylase | |
| US4916249A (en) | Glycero-3(2)-phospho-L-serine derivatives and salts thereof | |
| Bruzik et al. | Phospholipids chiral at phosphorus. 2. Preparation, property, and application of chiral thiophospholipids | |
| FI91966B (fi) | Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi | |
| HU198076B (en) | Process for producing o-alkylated glycerophospho- and deoxyglycerophosphorine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| Bittman et al. | Inhibitors of lipid phosphatidate receptors: N-palmitoyl-serine and N-palmitoyl-tyrosine phosphoric acids | |
| US4751320A (en) | Phosphoric ester and process for producing same | |
| Rakhit | On the structure of the renin inhibitor from hog kidney | |
| Brachwitz et al. | Halo lipids. 10. Synthesis and cytostatic activity of O-alkylglycerophospho-L-serine analogs | |
| Pajouhesh et al. | Synthesis of conformationally restricted acidic lipids. I. Cyclopentanoid analogs of phosphatidylserine. | |
| Brachwitz et al. | Alkylphospho-L-serine analogues: Synthesis of cytostatically active alkylphosphono derivatives | |
| JPS61238793A (ja) | 新規リン脂質誘導体 | |
| CA2141030A1 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| Kappler et al. | Isozyme-specific enzyme inhibitors. 14. 5'(R)-C-[(L-homocystein-S-yl) methyl] adenosine 5'-(. beta.,. gamma.-imidotriphosphate), a potent inhibitor of rat methionine adenosyltransferases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA AG., AT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |