JPS60255798A - ホスフアチジルコリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記一般式 １式中、Ｒは直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和炭化水
素基を示す。〕で表わされるホスファチジルコリン誘導
体の製造法に関する。

一般式（１）のホスファチジルコリン誘導体は、種々の
生理作用を有し、医薬品として有用である。

例えばジバル三トイルホスファチジルコリシは、肺表面
活性作用を有しており、呼＠機能改善薬として使用でき
る〔秋野、油化学、３０．７０５（１９８１Ｌ小林ら、
日本界面医学会雑誌、１４．５９（＋９８３＞）。

また、一般式（１）の誘導体は、リポソーム原料として
使用できるので製剤原料としても有用であり〔芳賀、化
学の領域、３６．２４８（＋９８２）、日高ら、有機合
成化学製会誌、４０．３７７（＋９８２））、その他化
粧品原料等としても有用である。

発明の背景 ホスファチジルコリン誘導体の製造法としては、（−０
クリｔｏホスフアチジルコリンの１塩化力ドミウム錯体
を、４−じＯリジンごリジンの存在下に、酸無水物を用
いてアシル化する方法（Ｋａｎｕ　Ｍ。

Ｐａｔｚｌ　Ｓ　Ｊ、Ｌｉ戸ｉｄ　Ｒｔｓ、、２０、６
７４（＋９７９））。

（０）グリ七〇ホスファチジルコリンをステアリン酸カ
リウム塩に担持させ、無水ステアリン酸を用いて’Ｐシ
ル化する方法（Ｅ、　Ｃｕｂｔｒａ　Ｒｔｐｂｌｔｓ　
。

Ｂｉｔｙｔｋｔｍ、　Ｂｉｅｌ＞ｂｙ、　Ａｔｔａ、１
８７．５２０（＋９６９））、０９クリｔｏホスフアチ
ジルコリンにアシルイ、：タジールを反応させてアシル
化させる方法（／。

Ｇ、　Ｌａｍｍｔｒｚ　、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎ
ｄ　１ｒｈｙｓｉｔｘ　ｏｆｌすｉｄ’　％　２２．２
９３（＋９７８））等が公知であるが、これらの方法に
はいずれも欠点がある。

即ち、（イ）の方法には、目的物中に生体に極めて有害
な塩化カドミウムが残留し、イオン交換り０マドシラフ
イー等によシ精製した場合にも完全には除去できず、少
なくとも数ｈｉは残留するという欠点がある。従って、
この方法で得たものは、医薬品、化粧品等の用途には使
用できない。また、０の方法には、リン酸基が２位に転
移した副生成物が高率で生成し、これの除去は通常カラ
ムクロマドクラフィーによるが分離効率が悪く、目的物
の収率は５０％以下と低いこと、攪拌効率の差が収率に
大きく影響し、同一条件でも再現性に乏しいこと等の欠
点がある。従って、この方法は工業的製造法としては不
適当である。また、θ９の方法には、収率が５０％以下
と低いこと、Ｒが不飽和脂肪酸残基の場合しか適用でき
ないこと、反応時間が１２０時間以上と長いこと、試薬
が高価であること等の欠点がある。従って、この方法も
工業的製造法としては不適当である。

本発明者は、上記欠点が解消され、工業的に好適なホス
ファチジルコリン誘導体の製造法を開発するべく鋭意研
究した結果、シリ七〇ホスファチジルコリンを担持させ
る担体として高級脂肪酸金属塩のみならず金属酸化物及
び無機中性塩をも好適に使用できること、担持後塩基性
触媒の存在下に、酸無水物又は酸ハライドを反応させる
ときには、リン酸基の転移が全く起こらず、目的物を少
なくとも７５％以上繋衾収率で再現性良く得られること
を見出し、本発明を完成するに至った。

発明の構成 本発明は、式 ％式％ で表わされるクリをロホスファチジルコリンを・金属酸
化物、高級脂肪酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土
類金属塩及び無機中性塩からなる群よシ選ばれる少なく
とも１種の担体に担持させ、塩基性触媒の存在下に、一
般式（ＲＣＯ）２０　（ＩＢ）　（式中、Ｒは直鎖状又
は分枝状の飽和又は不飽和炭化水素基を示す。〕で表わ
される酸無水物又は一般式ＲＣＯＸ　（：Ｆｉ’）　（
式中、Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）で
表わされる酸ハライドを用いてアシル化することを特徴
とする、一般式（１）で表わされるホスファチジルコリ
ン誘導体の製造法に係る。

上記において、Ｒで示される炭化水素基としては、特に
限定されず、直鎖状、分校状のいずれでも良く又飽和、
不飽和のいずれでも良い。また、炭素数も、特に限定さ
れないが、通常１〜３０程度好ましくは６〜２４とする
のが適当である。具体的には後記酬無水物又は酸ハライ
ドの炭化水素残基を例示できる。又、Ｘで示されるハロ
ゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を
例示できる。

本発明の製造法は、下記反応行程式に従って行なわれる
。

く反応行程式〉 まず、化合物（１）を特定の担体に吸着乃至付加させる
ことによシ担持させる。担持をすることによシ、後記ア
シル化反応を円滑に進行せしめることが可能になる。具
体的には、化合物（Ｕ）を通常１〜１００重量倍程度好
ましくは５〜５０重量倍の溶媒に溶解し、次いで化合物
〔…〕に対して通常１〜１００重量倍程度好ましくは２
〜３０重量倍の担体を加え攪拌下に分散乃至溶解し、通
常減圧下に溶媒を留去して粉末化することによシ行がう
。

溶媒としては、水又はメタノール、エタノール、ｆｏパ
ノール、イソづ０パノール等のアルコール類が好ましい
。

本発明において用いる担体は、金属酸化物、高級脂肪酸
のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩及び無機
中性塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる
。

金属酸化物としては、セライト、をオライド、タルク・
白土、シリカ、アルミナ、カオリン、ケインウ土、クレ
ー、ＥｙＴ＝リロナイト等を例示できる。金属酸化物は
通常粉末状のものを用いる。

金＃！酸化物粉末の粒度は、特に限定されないが、２５
０μｍ程度以下であるのが反応効率の点から好ましい。

高級脂肪酸の上記金属塩としては、炭素数６以上の直鎖
状又は分校状の飽和又は不飽和の炭化水素残基金有する
ものの金ｍ塩が使用でき、具体的には力づ０ン酸、カプ
リル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸１パルミチン酸、ス
テアリン酸、ベヘン酸、ベヘニン酸、ミリストレイン酸
、パルミトレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、オレイ
ン酸、アラ＋ン酸、リジノｔン！（テトラコサン酸）、
七〇チン酸（へ牛すコサン酸）等の該金属塩を例示でき
る。アルカリ金属としてはナトリウム、カリウム、リチ
ウム等を、アルカリ土類金属とじてはカルシウム、マグ
ネシウム、へ′リウム等を例示できる。高級脂肪酸のア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、それ自体を用
いても良いし、高級脂肪酸とアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の水酸化物等とを同時に用いて担持の際に塩と
しても良い。また、炭化水素残基は、酸無水物〔麗〕又
は酸ハライド（Ｆ／）の炭化水素残基と同じであること
が好棟しいが、相違していても良い。相違しているとき
は、得られる化合物〔夏〕の数％程度が担体の炭化水素
残基を有するものとなることがあるが、これは容易に分
離除去できる。

無機中性塩としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化バリウム等
が例示できる。

次に１上記で得た担持粉末を溶媒に懸濁し、塩基性触媒
の存在下に、酸無水物（ＩＩ）又は酸ハライド（ｆｆ）
を用いて相持粉末中の化合物（Ｉｔ）をアシル化して、
目的化合物（１）を製造する。

溶媒としては、りｏｏホルム、メチルクロ０ホルム等の
ハロゲン化炭化水素糸溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒、へ＋サン、へづタン、シフ０へ牛
サン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸づ０ピル等
のエステル系溶媒１ジエチルエーテル、テトラしドロフ
ラン等のエーテル系溶媒等が使用できる。溶媒の使用量
は、特に限定されないが、化合物〔川〕に対して通常３
〜３００重量倍程度とするのが適当である。

塩基性触媒としては、一般式 又は水素原子を示す。〕で表わされるじリジン誘導体又
は三級アミン類等が使用できる。具体的には、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−４−アミンじリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４
−アミノ−２−メチルじリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチル−４
−アミノヒリジンＸＮ、Ｎ−ジプチル−４−アミン−３
−エチルピリジン、４−じＯリジンごリジン、４−じ０
リジノー２−イソプＯじルビリジン、４−と０リジノ−
３−ブチルじリジン等のじリジン誘導体、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソづ口ごルエチルアミン
、トリオクチルア三ｙｓＦリプ０じルア三ン・　トリイ
ソづ０じルア三ｙ等の三級アミン類等を例示できる。触
媒の使用量は、化合物〔罷〕に対して通常０．０１　〜
ｌＯ℃ル倍程度好ましくは０．１〜２Ｖニル倍とするの
が適当である。

本発明においては、アシル化剤である〔璽〕及び〔■〕
の炭化水素残基は、特に限定されず、飽和でも不飽和で
も又直鎖状でも分校状でも良い。具体的には、酸無水物
〔厘〕としては、酢酸、づ０ごオン酸、酪酸、カブ０ン
酸、２−エチルへ牛サン酸、力づリン酸、ラウリン酸、
パルミチン酸、イソステアリン酸・ステアリン酸、オレ
イン酸、リノール酸、リルン酸、ベヘニン醗、オクタヂ
ｈジイン酸、２，４−オフタデカシエン酸、エイコサペ
ンド（ＩＶ）としては、上記酸のハライドを例示できる
。

（Ｉｔ）又は（Ｆ／）の使用量は、化合物（１）に対し
て通常１〜２０ｔル倍程度、好ましくは２〜ＩＯｒ：Ｊ
ｌｒ倍、特に好ましくは３〜５＋ｅル倍とするのが良い
。

上記アシル化反応は、通常０〜１００℃程度好ましくは
１５〜４５℃の温度で、通常１−１００時間程度好まし
くは１２〜４８時間で終了する。

反応時の雰囲気としては、特に限定されず、大気下で行
なえは充分であるが、（１）又はＣＦ／）の炭化水素残
基が不飽和であるときは、酸化防止のため窒素、アルゴ
ン、ヘリウム等の不活性雰囲気下で行なうのが好ましい
。

反応終了後は、溶媒抽出、再結晶、各種り０マドグラフ
イー等の通常の分離精製手段により容易に目的物を単離
できる。

かくして目的化合物である一般式（１）のホスファチジ
ルコリン誘導体が得られる。前記反応行程式全体の収率
は、通常少なくとも７５％以上と極めて良好である。

発明の効果 本発明によれば、下記の如き格別顕著な効果が得られる
。

（１）混和々反応条件且つ高収率で目的化合物が製造で
きる。

（２）　リン酸基の転移が全く起こらないので、反応後
の精製が極めて容易でアシ、しかも高純度の目的化合物
が収得できる。

（３）Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれにも適用できる。

（４）得られた目的化合物は、勿！＆重金属を一切含有
していないので、医薬品、化粧品等の生理学的用途に好
適に使用できる。

（５）特に上記（］）〜（３）により、一般式（１）の
化合物の工業的製造法として極めて好適である。

実　施　例 以下、実施例を挙けて、本発明を更に具体的に説明する
。

実施例　Ｉ Ｌ−α−グリセロホスファチジルコリン３ｙ（Ｉｌ、６
５ｆｆｉＡｆ）、パＬＥチｙ酸６１　（２３，３１ｆ１
Ｍ）、水酸化カリウム１．３１９　（２３，３ｔｐｔＭ
　）をメタノール１００ｇ／に溶解し攪拌した。エバポ
レーターにてメタノールを留去して得られる残渣を取り
出し、Ｐ２Ｏ５上にて減圧乾燥を行う。乾燥した残渣を
粉末とし、３０Ｃ）ｘｌの４つロフラスコに入れた。こ
の反応容器に、無水パルミチン酸１１．６１　（２３，
３ｍ　Ｍ　）、４−ピロリジノごリジン１．７　ｆ　（
１１，６５ｍ　Ｍ　）・りＯＯホルム１００鄭ｔを加え
、Ｎ２　気流下、４０°Ｃにて４８時間攪拌した。反応
終了後、更に２００　ｗｅのりｏｏホルムを加え冷蔵庫
に一夜放置した。沈澱を戸夫して得られたｐ液を０．２
Ｈ２Ｏ％ＭｔＯＨ性ＨＣ１水にて２回、更に５０％Ｍｔ
ＯＨ水溶液にて４回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾は
、過剰の酸無水物、反応によシ生成した酸及び若干の不
純物を含む。との粗製物を、シリカゲルカラムクロマド
クラフィーにより精製して、Ｌ−β、ｒ−ジパルミトイ
ルーα−ホスファチジルコリン７．２Ｆ（収率８０％）
を得た。融点は２３５〜２３６°Ｃ及び〔α〕貨は６．
７°　（Ｃ−４，３、りｏ。

ホルム−メタノール等量混合溶媒中）であり、文献値と
一致した。また、ＩＲ，ＮＭＲ及びＴＬＣにおいても文
献値と一致した。

実施例　２ ＤＬ−α−グリセロホスファチジルコリン３ｙ。

ミリスチン酸６ｆ、水酸化カリウム１．３１　Ｆをメタ
ノールｌ００ｇ／に溶解し攪拌した。エバポレーターに
てメタノールを留去して得られる残渣を取り出し、Ｐ２
Ｏ５上にて減圧乾燥を行う。乾燥した残渣を粉末とし、
３００　ｗｌの４つロフラスコに入れた。この反応容器
に、無水リノール酸１２ｆ１Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ア
ミノじリジン１．７Ｆ、メチルクロ０ホルムＩ００＋ｗ
ｔを加え、Ｎ２　気流下３０°Ｃにて４８時間攪拌した
。反応終了後、更に１００　ｍｌのメチルクロロホルム
を加え冷蔵庫に一夜放置した。沈澱を戸夫して得られた
ｐ液を０．２Ｈ２Ｏ％ＭｔＯＨ性ＨＣ６水にて１回、更
に５０％ＭｔＯＨ水溶液にて４回洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、メチルクロロホルムを留去し粗ＤＬ−
β、γ−シリノールーα−ホスファチジルコリンを得る
。この中には、過剰の酸無水物、反応により生成した酸
及び若干の不純物を含む。この粗製物をシリカゲルカラ
ムク０マドクラフイーにより精製して、ＤＬ−β、γ−
シリノールーα−ホスファチジル］リンフ９（収率７７
％）を得た。ＪＲｌＮＭＲ及びＴＬＣにおいて文献値と
一致した。

実施例　３ ＤＬ−α−グリセロホスファチジルコリン３ｙをメタノ
ールｌ００ｇ＋？に溶解し、この溶液中にｔライト（粒
度１０μｍ以下＞８１を加えて攪拌した。エバポレータ
ーにてメタノールを留去して得られる残渣を取シ出し、
Ｐ２Ｏ５上にて減圧乾燥を行なった。得られた残渣を粉
末にした。以下、実施例２と同様にしてＤＬ−β、γ−
シリノールーα−ホスファチジルコリ−Ｊ７．ＩＰ（収
率７８％）を得た。ＪＲ，ＮＭＲ及びＴＬＣにおいて文
献値と一致した。

実施例　４ Ｌ−α−グリセロホスファチジルコリン３ｙをメタノー
ルＩ００ｇｔに溶解し、この溶液中に中性アルミナ（粒
度、１５〜４０μＭ）８９を加えて攪拌した。エバポレ
ーターにてメタノールを留去して得られる残渣を取り出
し、Ｐ２Ｏ５上にて減■乾燥を行なった。得られた残渣
を粉末にした０以下実施例１と同様にしてＬ−β、ｒ−
ジパルミトイルーα−ホスファチジルコリン７、　Ｏｙ
　（収率７７．７％）を得た。融点は２３５〜２３６°
Ｃであり、文献値と一致した。またＩＲ，ＮＭＲ及びＴ
ＬＣにおいても文献値と一致した。

（以　上） 手続補正書（酸） 昭和５９年１０月１７日 昭和５９年特　許　願第１１０４５０　号２、発明（１
称　ホスファチジルコリン誘導体の製造法３、補正をす
る者 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１（代）自　発 ６、補正により増加する発明の数 別紙添附の通り　−Ｅｉ　／ｊ’、 補　正　の　内　容 １　明細書第１９頁第６行「一致した。」とあるを下記
の通り訂正する。

「一致した。

実施例　５ Ｌ−α−グリｔＯホスファチジルコリン３１をメタノー
ル１００ｓ＋ｔに溶解し、この溶液中に硫酸マグネシウ
ム（粒度、１０μｍ以下１２Ｆを加えて攪拌した。エバ
ポレーターにてメタノールを留去して得られる残渣を取
り出し、Ｐ２Ｏ５上にて減圧乾燥を行なった。得られた
残渣を粉末にしだ。以下実施例１と同様にしてＬ−β、
ｒ−ジパル三トイトイル−α−ホスファチジルコリン６
１　（ｅ率７５．４　％　）を得た。融点は２３５〜２
３６°Ｃであシ、文献値と一致した。またＩＲ，ＮＭＲ
及びＴＬＣにおいても文献値と一致した。」 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０式 ％式％ で表わされるグリｔｏホスファチジル］リンを、金属酸
   化物、高級脂肪酸のアルカリ金属塩若しくけアルカリ土
   類金属塩及び無機中性塩からなる群より選ばれる少なく
   とも１種の担体に担持させ、塩基性触媒の存在下に、一
   般式’（ＲＣＯ）２０〔式中、Ｒは直鎖状又は分枝状の
   飽和又は不飽和炭化水素基を示す。〕で表わされる酸無
   水物又は一般式ＲＣＯＸ　（式中、Ｒは前記に同じ。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる酸ハライドを
   用いてアシル化することを特徴とする、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは前記に同じ。〕で表わされるホスファチジ
   ルコリン誘導体の製造法。