JP2001261688A - ホスファチジルエタノールアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
ホスファチジルエタノールアミン誘導体の製造方法Info
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- JP2001261688A JP2001261688A JP2000079696A JP2000079696A JP2001261688A JP 2001261688 A JP2001261688 A JP 2001261688A JP 2000079696 A JP2000079696 A JP 2000079696A JP 2000079696 A JP2000079696 A JP 2000079696A JP 2001261688 A JP2001261688 A JP 2001261688A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ホスファチジルエタノールアミン誘導体を高
純度で得ることができ、工業的スケールで容易に製造し
うる方法を提供する。 【解決手段】 活性水素を持たない有機溶媒を用いてホ
スファチジルエタノールアミンとジカルボン酸無水物を
反応させた後、ｐＨ３．５〜７．５の緩衝液と混合し、
分層した後、有機溶媒層より有機溶媒を除去することを
特徴とするホスファチジルエタノールアミン誘導体の製
造方法。
純度で得ることができ、工業的スケールで容易に製造し
うる方法を提供する。 【解決手段】 活性水素を持たない有機溶媒を用いてホ
スファチジルエタノールアミンとジカルボン酸無水物を
反応させた後、ｐＨ３．５〜７．５の緩衝液と混合し、
分層した後、有機溶媒層より有機溶媒を除去することを
特徴とするホスファチジルエタノールアミン誘導体の製
造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ホスファチジルエ
タノールアミン誘導体を製造する方法に関するものであ
る。
タノールアミン誘導体を製造する方法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】リン脂質およびその誘導体は、水溶液に
分散すると、リポソームと呼ばれる脂質二重層膜から成
る閉鎖小胞体を形成する。この性質を利用し、医学、薬
学および生化学の分野においては薬剤、酵素、遺伝子等
をリポソーム内部に封入した運搬体等への展開が計られ
ている。このような目的で利用されるリン脂質には、高
純度が要求される。高純度のリン脂質を製造するには、
溶剤分別、カラム分画などの方法がとられている。溶剤
分別を用いたリン脂質の製造方法としては、例えば特開
平９−７７７８２号公報に記載の方法が知られている。
この方法はイカの皮から溶媒抽出した抽出物をヘキサン
に溶解し、アセトンを添加してリン脂質を不溶物として
沈殿、回収することにより得る方法である。また、特開
平５−１３２４９０号公報にはリン脂質画分をクロロホ
ルム・メタノール混液あるいはこれに水を加えた混液で
抽出した後、アセトンで沈殿させ沈殿物をこれらの混液
に再溶解させる操作を繰り返すことによって精製する方
法が示されている。しかしながら、これらの溶剤分別を
用いた方法では収率が悪く、また高純度のものが得られ
ない。
分散すると、リポソームと呼ばれる脂質二重層膜から成
る閉鎖小胞体を形成する。この性質を利用し、医学、薬
学および生化学の分野においては薬剤、酵素、遺伝子等
をリポソーム内部に封入した運搬体等への展開が計られ
ている。このような目的で利用されるリン脂質には、高
純度が要求される。高純度のリン脂質を製造するには、
溶剤分別、カラム分画などの方法がとられている。溶剤
分別を用いたリン脂質の製造方法としては、例えば特開
平９−７７７８２号公報に記載の方法が知られている。
この方法はイカの皮から溶媒抽出した抽出物をヘキサン
に溶解し、アセトンを添加してリン脂質を不溶物として
沈殿、回収することにより得る方法である。また、特開
平５−１３２４９０号公報にはリン脂質画分をクロロホ
ルム・メタノール混液あるいはこれに水を加えた混液で
抽出した後、アセトンで沈殿させ沈殿物をこれらの混液
に再溶解させる操作を繰り返すことによって精製する方
法が示されている。しかしながら、これらの溶剤分別を
用いた方法では収率が悪く、また高純度のものが得られ
ない。
【０００３】カラム分画を用いたリン脂質の製造方法と
しては、例えば特開平４−６９３９０号公報に記載の方
法が知られている。この方法は構造の異なるリン脂質を
液体クロマトグラフィーにより分離するに際し、アミン
を予め通液することにより前処理を行う脂質の分離方法
である。また、特開平５−９７８７２号公報には混合リ
ン脂質を、水または酢酸水溶液を含む、アルコールと非
極性溶媒の混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフ
ィーに供して、リン脂質を分離・精製する方法が示され
ている。しかしながら、これらの方法ではカラムクロマ
トグラフィーが必要とされ、カラムクロマトグラフィー
を使用して精製を行うと純度が低く、また収率も低く、
工業的に極めて不利である。従来、ホスファチジルエタ
ノールアミン誘導体の製造方法としては、例えば特表平
７−５０１３１６号公報に記載の方法が知られている。
この方法はホスファチジルエタノールアミンにジカルボ
ン酸無水物を塩基性触媒下、室温で反応させたものを、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する方法であ
る。しかしながら、この方法では、シリカゲルカラムか
らの溶出時にホスファチジルエタノールアミン誘導体が
分解し、純度の低下および収率の低下が起こるなどの欠
点があり、工業的には極めて不利である。
しては、例えば特開平４−６９３９０号公報に記載の方
法が知られている。この方法は構造の異なるリン脂質を
液体クロマトグラフィーにより分離するに際し、アミン
を予め通液することにより前処理を行う脂質の分離方法
である。また、特開平５−９７８７２号公報には混合リ
ン脂質を、水または酢酸水溶液を含む、アルコールと非
極性溶媒の混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフ
ィーに供して、リン脂質を分離・精製する方法が示され
ている。しかしながら、これらの方法ではカラムクロマ
トグラフィーが必要とされ、カラムクロマトグラフィー
を使用して精製を行うと純度が低く、また収率も低く、
工業的に極めて不利である。従来、ホスファチジルエタ
ノールアミン誘導体の製造方法としては、例えば特表平
７−５０１３１６号公報に記載の方法が知られている。
この方法はホスファチジルエタノールアミンにジカルボ
ン酸無水物を塩基性触媒下、室温で反応させたものを、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する方法であ
る。しかしながら、この方法では、シリカゲルカラムか
らの溶出時にホスファチジルエタノールアミン誘導体が
分解し、純度の低下および収率の低下が起こるなどの欠
点があり、工業的には極めて不利である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は以上の観点か
らなされたもので、ホスファチジルエタノールアミン誘
導体を高純度で得ることができ、工業的スケールで容易
に製造しうる方法を提供することを目的とする。
らなされたもので、ホスファチジルエタノールアミン誘
導体を高純度で得ることができ、工業的スケールで容易
に製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑み簡易な操作で目的とするホスファチジルエタノ
ールアミン誘導体を９７％以上の高純度で製造し得る方
法を開発すべく鋭意研究を重ねるうち、有機溶媒に溶解
しているホスファチジルエタノールアミンとジカルボン
酸無水物との反応物に緩衝液を接触させ、緩衝液中に塩
基性触媒を除去することにより純度９７％以上のホスフ
ァチジルエタノールアミン誘導体が９０％以上の収率で
得られるという事実を見出した。本発明はかかる知見に
基づき完成されたものである。すなわち本発明は、活性
水素を持たない有機溶媒を用いてホスファチジルエタノ
ールアミンとジカルボン酸無水物を反応させた後、ｐＨ
３．５〜７．５の緩衝液と混合し、分層した後、有機溶
媒層より有機溶媒を除去することを特徴とする式（１）
で示されるホスファチジルエタノールアミン誘導体の製
造方法である。
状に鑑み簡易な操作で目的とするホスファチジルエタノ
ールアミン誘導体を９７％以上の高純度で製造し得る方
法を開発すべく鋭意研究を重ねるうち、有機溶媒に溶解
しているホスファチジルエタノールアミンとジカルボン
酸無水物との反応物に緩衝液を接触させ、緩衝液中に塩
基性触媒を除去することにより純度９７％以上のホスフ
ァチジルエタノールアミン誘導体が９０％以上の収率で
得られるという事実を見出した。本発明はかかる知見に
基づき完成されたものである。すなわち本発明は、活性
水素を持たない有機溶媒を用いてホスファチジルエタノ
ールアミンとジカルボン酸無水物を反応させた後、ｐＨ
３．５〜７．５の緩衝液と混合し、分層した後、有機溶
媒層より有機溶媒を除去することを特徴とする式（１）
で示されるホスファチジルエタノールアミン誘導体の製
造方法である。
【０００６】
【化２】
【０００７】(式中Ｒ1およびＲ2は脂肪族アシル基、Ｍ1
およびＭ2は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
属またはアンモニウム、ｎは１〜１４の整数を示す)
およびＭ2は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
属またはアンモニウム、ｎは１〜１４の整数を示す)
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明で用いられるＲ1およびＲ2
で示されるホスファチジルエタノールアミンのアシル基
は炭素数１２〜２２の飽和または不飽和アシル基であ
り、例えばラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、
ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステア
リン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ヘンエイコサン
酸、ベヘン酸等の直鎖飽和カルボン酸、２−ラウロレイ
ン酸、リンデル酸、トウハク酸、５−ラウロレイン酸、
１１−ラウロレイン酸、ツズ酸、５−ミリストレイン
酸、ミリストレイン酸、２−パルミトレイン酸、７−パ
ルミトレイン酸、ｃｉｓ−９−パルミトレイン酸、ｔｒ
ａｎｓ−９−パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、ペト
ロセエライジン酸、オレイン酸、エライジン酸、バセニ
ン酸、ゴンドイン酸、ｔｒａｎｓ−ゴンドイン酸、エル
シン酸、ブラシン酸、リノール酸、リノエライジン酸、
α−エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、リ
ノレン酸、リノレンエライジン酸、プソイドエレオステ
アリン酸、α−パリナリン酸、β−パリナリン酸、アラ
キドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸
等の直鎖不飽和カルボン酸由来のアシル基が挙げられ、
好ましくはオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
ミリスチン酸である。
で示されるホスファチジルエタノールアミンのアシル基
は炭素数１２〜２２の飽和または不飽和アシル基であ
り、例えばラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、
ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステア
リン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ヘンエイコサン
酸、ベヘン酸等の直鎖飽和カルボン酸、２−ラウロレイ
ン酸、リンデル酸、トウハク酸、５−ラウロレイン酸、
１１−ラウロレイン酸、ツズ酸、５−ミリストレイン
酸、ミリストレイン酸、２−パルミトレイン酸、７−パ
ルミトレイン酸、ｃｉｓ−９−パルミトレイン酸、ｔｒ
ａｎｓ−９−パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、ペト
ロセエライジン酸、オレイン酸、エライジン酸、バセニ
ン酸、ゴンドイン酸、ｔｒａｎｓ−ゴンドイン酸、エル
シン酸、ブラシン酸、リノール酸、リノエライジン酸、
α−エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、リ
ノレン酸、リノレンエライジン酸、プソイドエレオステ
アリン酸、α−パリナリン酸、β−パリナリン酸、アラ
キドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸
等の直鎖不飽和カルボン酸由来のアシル基が挙げられ、
好ましくはオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
ミリスチン酸である。
【０００９】また、ホスファチジルエタノールアミンと
して、天然由来の大豆ホスファチジルエタノールアミン
または卵黄ホスファチジルエタノールアミン等も使用す
ることができる。これらのホスファチジルエタノールア
ミンは、純度９０％以上、好ましくは９７％以上のもの
がよい。
して、天然由来の大豆ホスファチジルエタノールアミン
または卵黄ホスファチジルエタノールアミン等も使用す
ることができる。これらのホスファチジルエタノールア
ミンは、純度９０％以上、好ましくは９７％以上のもの
がよい。
【００１０】また、本発明で用いられるジカルボン酸無
水物は、炭素数３〜１６のものが好ましく、具体的には
マロン酸無水物、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、
アジピン酸無水物、ピメリン酸無水物、オクタンジオン
酸、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、トリデカ
ン二酸無水物、テトラデカン二酸無水物、ヘキサデカン
二酸無水物等が挙げられ、好ましくはグルタル酸無水
物、コハク酸無水物、アジピン酸無水物、セバシン酸無
水物である。使用するジカルボン酸無水物は市販品を用
いてもよいし、ジシクロヘキシルカルボキシイミドなど
の縮合剤を用いてジカルボン酸から合成してもよい。ジ
カルボン酸無水物の添加量はホスファチジルエタノール
アミンに対し、１〜３当量、好ましくは１〜１．８当量
とするのが良い。１当量未満では、純度および収率が低
下する。３当量を超過しても反応率および反応速度はほ
とんど変わらず、経済性が悪くなる。
水物は、炭素数３〜１６のものが好ましく、具体的には
マロン酸無水物、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、
アジピン酸無水物、ピメリン酸無水物、オクタンジオン
酸、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、トリデカ
ン二酸無水物、テトラデカン二酸無水物、ヘキサデカン
二酸無水物等が挙げられ、好ましくはグルタル酸無水
物、コハク酸無水物、アジピン酸無水物、セバシン酸無
水物である。使用するジカルボン酸無水物は市販品を用
いてもよいし、ジシクロヘキシルカルボキシイミドなど
の縮合剤を用いてジカルボン酸から合成してもよい。ジ
カルボン酸無水物の添加量はホスファチジルエタノール
アミンに対し、１〜３当量、好ましくは１〜１．８当量
とするのが良い。１当量未満では、純度および収率が低
下する。３当量を超過しても反応率および反応速度はほ
とんど変わらず、経済性が悪くなる。
【００１１】本発明の方法を実施するに際しては、まず
活性水素を持たない有機溶媒にホスファチジルエタノー
ルアミンおよびジカルボン酸無水物を触媒存在下で混合
する。用いられる有機溶媒としては、例えばクロロホル
ム、ジクロルメタン等のハロゲン溶媒、ヘキサン、ペン
タン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン等の芳香族
溶媒、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエ
チルエーテル等のエーテル溶媒などが挙げられ、それら
を単独で用いてもよいし、２種以上で組み合わせて用い
てもよい。有機溶媒の使用量は、ホスファチジルエタノ
ールアミンの５〜１００重量倍が好ましい。５重量倍未
満では溶液の粘度が高くなり、１００重量倍を越えると
生産効率が悪くなる可能性がある。
活性水素を持たない有機溶媒にホスファチジルエタノー
ルアミンおよびジカルボン酸無水物を触媒存在下で混合
する。用いられる有機溶媒としては、例えばクロロホル
ム、ジクロルメタン等のハロゲン溶媒、ヘキサン、ペン
タン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン等の芳香族
溶媒、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエ
チルエーテル等のエーテル溶媒などが挙げられ、それら
を単独で用いてもよいし、２種以上で組み合わせて用い
てもよい。有機溶媒の使用量は、ホスファチジルエタノ
ールアミンの５〜１００重量倍が好ましい。５重量倍未
満では溶液の粘度が高くなり、１００重量倍を越えると
生産効率が悪くなる可能性がある。
【００１２】縮合反応に使用する触媒としては塩基性触
媒が用いられ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ
−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−２−メチ
ルピリジン、４−ピロリジノピロリジン等のピリジン誘
導体、およびトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
第３アミン等が使用できるが、この中でトリエチルアミ
ンおよびトリブチルアミンの使用が好ましい。触媒の添
加量は原料に対し０．０１〜２０当量、好ましくは０．
１〜２当量が良い。０．０１当量未満では反応率が低く
なり、２０当量を超えても、反応率が高くならず、経済
性が悪くなる。反応は０〜４０℃程度、好ましくは０〜
１０℃の範囲で行うことができる。０℃未満では、反応
速度が低下し、４０℃を超えると、ホスファチジルエタ
ノールアミン誘導体の熱分解が起こるので好ましくな
い。
媒が用いられ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ
−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−２−メチ
ルピリジン、４−ピロリジノピロリジン等のピリジン誘
導体、およびトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
第３アミン等が使用できるが、この中でトリエチルアミ
ンおよびトリブチルアミンの使用が好ましい。触媒の添
加量は原料に対し０．０１〜２０当量、好ましくは０．
１〜２当量が良い。０．０１当量未満では反応率が低く
なり、２０当量を超えても、反応率が高くならず、経済
性が悪くなる。反応は０〜４０℃程度、好ましくは０〜
１０℃の範囲で行うことができる。０℃未満では、反応
速度が低下し、４０℃を超えると、ホスファチジルエタ
ノールアミン誘導体の熱分解が起こるので好ましくな
い。
【００１３】反応後、このようにして得られた反応液に
緩衝液を添加して攪拌し、分層させる。本発明で使用す
る緩衝液のｐＨは３．５〜７．５が好ましい。ｐＨ３．
５未満または７．５を超えると、ホスファチジルエタノ
ールアミン誘導体の分解が起こるので好ましくない。ま
た、本発明で使用する緩衝液中の金属塩としては、アル
カリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムを含有
するものであればよく、具体的にはカリウム、ナトリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄、アルミニウム、そ
の塩化物、水酸化物あるいはリン酸塩、酢酸塩およびそ
の他の有機酸塩、硫酸塩、硝酸塩などいかなる形態の塩
でも構わない。本発明で使用する緩衝液で使用する水は
金属イオンを含まない蒸留水が好ましい。
緩衝液を添加して攪拌し、分層させる。本発明で使用す
る緩衝液のｐＨは３．５〜７．５が好ましい。ｐＨ３．
５未満または７．５を超えると、ホスファチジルエタノ
ールアミン誘導体の分解が起こるので好ましくない。ま
た、本発明で使用する緩衝液中の金属塩としては、アル
カリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムを含有
するものであればよく、具体的にはカリウム、ナトリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄、アルミニウム、そ
の塩化物、水酸化物あるいはリン酸塩、酢酸塩およびそ
の他の有機酸塩、硫酸塩、硝酸塩などいかなる形態の塩
でも構わない。本発明で使用する緩衝液で使用する水は
金属イオンを含まない蒸留水が好ましい。
【００１４】本発明で使用する緩衝液中の塩含量はホス
ファチジルエタノールアミンの０．３〜３倍モルが好ま
しい。０．３倍モル未満または３倍モルを越えると分層
状態が悪くなり、有機溶媒層への抽出効率が悪くなるた
め、純度が低下し、収率が低下する。このようにして緩
衝液と混合し、分層した後、得られた有機溶媒層より有
機溶媒を除去する。本発明で使用する有機溶媒の除去方
法としては、エバポレーターを用いても、凍結乾燥およ
び真空乾燥などの方法を単独で用いてもよいし、組み合
わせて用いてもよい。このようにしてホスファチジルエ
タノールアミン誘導体を得る。
ファチジルエタノールアミンの０．３〜３倍モルが好ま
しい。０．３倍モル未満または３倍モルを越えると分層
状態が悪くなり、有機溶媒層への抽出効率が悪くなるた
め、純度が低下し、収率が低下する。このようにして緩
衝液と混合し、分層した後、得られた有機溶媒層より有
機溶媒を除去する。本発明で使用する有機溶媒の除去方
法としては、エバポレーターを用いても、凍結乾燥およ
び真空乾燥などの方法を単独で用いてもよいし、組み合
わせて用いてもよい。このようにしてホスファチジルエ
タノールアミン誘導体を得る。
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法によれば純度９７％以上の
ホスファチジルエタノールアミン誘導体を収率９０％以
上で製造し得る。しかもその際の精製においてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が不要な
ため、工業的に極めて有利な方法である。本発明により
得られるリン脂質誘導体は、高純度であるので、特に医
薬品分野での利用に適している。
ホスファチジルエタノールアミン誘導体を収率９０％以
上で製造し得る。しかもその際の精製においてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が不要な
ため、工業的に極めて有利な方法である。本発明により
得られるリン脂質誘導体は、高純度であるので、特に医
薬品分野での利用に適している。
【００１６】
【実施例】以下、実施例に基づき本発明を更に詳しく説
明する。なお、リン脂質の組成分析、純度測定は薄層ク
ロマトグラフィー（以下、ＴＬＣという）で行った。Ｔ
ＬＣはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃ
ｏ． Ｉｎｃ．）を用い、５重量％の試料２マイクロリ
ットルをスポットし、クロロホルム：メタノール：蒸留
水＝６５：２５：４（容量比）で展開し、無水硫酸銅１
０ｇと８５％リン酸８ミリリットルを蒸留水で１００ミ
リリットルとしたものを噴霧後加熱する方法により行っ
た。
明する。なお、リン脂質の組成分析、純度測定は薄層ク
ロマトグラフィー（以下、ＴＬＣという）で行った。Ｔ
ＬＣはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃ
ｏ． Ｉｎｃ．）を用い、５重量％の試料２マイクロリ
ットルをスポットし、クロロホルム：メタノール：蒸留
水＝６５：２５：４（容量比）で展開し、無水硫酸銅１
０ｇと８５％リン酸８ミリリットルを蒸留水で１００ミ
リリットルとしたものを噴霧後加熱する方法により行っ
た。
【００１７】実施例１ １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−
Ｏ−（Ｎ−グルタリル）−エタノールアミンナトリウム
塩；ＤＯＰＥ−グルタル酸ナトリウムの調製 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰ
Ｅ、純度９９．５％）１０ｇ、トリエチルアミン１．６
ｇ（ＤＯＰＥに対して１．２当量）、クロロホルム２０
０ミリリットル（ＤＯＰＥの３０重量倍）に溶解し、グ
ルタル酸無水物２．２ｇ（ＤＯＰＥに対して１．５当
量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応したの
ち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝６）
７２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＯＰＥの２．７
倍モル、０．５Ｍは０．５ｍｏｌ／ｌを示す）を加え、
分液ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分
取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝
６）７２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＯＰＥの
２．７倍モル）を加え、攪拌後、分液ロートに移し、１
時間静置した。静置後、下層を分取した。エバポレータ
ーで溶媒留去し、注射用水に分散して、凍結乾燥し、乾
燥物１１．６ｇを得た。得られた乾燥物をＴＬＣで分析
したところ、純度９９．７％、収率９７．８％であっ
た。
Ｏ−（Ｎ−グルタリル）−エタノールアミンナトリウム
塩；ＤＯＰＥ−グルタル酸ナトリウムの調製 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰ
Ｅ、純度９９．５％）１０ｇ、トリエチルアミン１．６
ｇ（ＤＯＰＥに対して１．２当量）、クロロホルム２０
０ミリリットル（ＤＯＰＥの３０重量倍）に溶解し、グ
ルタル酸無水物２．２ｇ（ＤＯＰＥに対して１．５当
量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応したの
ち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝６）
７２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＯＰＥの２．７
倍モル、０．５Ｍは０．５ｍｏｌ／ｌを示す）を加え、
分液ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分
取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝
６）７２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＯＰＥの
２．７倍モル）を加え、攪拌後、分液ロートに移し、１
時間静置した。静置後、下層を分取した。エバポレータ
ーで溶媒留去し、注射用水に分散して、凍結乾燥し、乾
燥物１１．６ｇを得た。得られた乾燥物をＴＬＣで分析
したところ、純度９９．７％、収率９７．８％であっ
た。
【００１８】実施例２ １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
−Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミンナトリウ
ム塩；ＤＰＰＥ−コハク酸ナトリウムの調製 ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ、純度９９．３％）９．３ｇ、トリエチルアミン
１．５ｇ（ＤＰＰＥに対して１．１当量）、クロロホル
ム１８６ミリリットル（ＤＰＰＥの３０重量倍）に溶解
し、コハク酸無水物１．９ｇ（ＤＰＰＥに対して１．４
当量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応したの
ち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝５）
６７ミリリットルを加え、分液ロートに移し、１時間静
置した。静置後、下層を分取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウ
ム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝５）６７ミリリットル（酢酸ナ
トリウムはＤＰＰＥの１倍モル）を加え、攪拌後、分液
ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分取し
た。エバポレーターで溶媒留去し、注射用水に分散し
て、凍結乾燥し、乾燥物１０．５ｇを得た。得られた乾
燥物をＴＬＣで分析したところ、純度９９．５％、収率
９７．３％であった。
−Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミンナトリウ
ム塩；ＤＰＰＥ−コハク酸ナトリウムの調製 ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ、純度９９．３％）９．３ｇ、トリエチルアミン
１．５ｇ（ＤＰＰＥに対して１．１当量）、クロロホル
ム１８６ミリリットル（ＤＰＰＥの３０重量倍）に溶解
し、コハク酸無水物１．９ｇ（ＤＰＰＥに対して１．４
当量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応したの
ち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝５）
６７ミリリットルを加え、分液ロートに移し、１時間静
置した。静置後、下層を分取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウ
ム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝５）６７ミリリットル（酢酸ナ
トリウムはＤＰＰＥの１倍モル）を加え、攪拌後、分液
ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分取し
た。エバポレーターで溶媒留去し、注射用水に分散し
て、凍結乾燥し、乾燥物１０．５ｇを得た。得られた乾
燥物をＴＬＣで分析したところ、純度９９．５％、収率
９７．３％であった。
【００１９】実施例３ １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
−Ｏ−（Ｎ−アジピニル）−エタノールアミンナトリウ
ム塩；ＤＳＰＥ−アジピン酸ナトリウムの調製 ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳ
ＰＥ、純度９９．３％）１０．１ｇ、トリエチルアミン
１．６ｇ（ＤＳＰＥに対して１．２当量）、クロロホル
ム２０１ミリリットル（ＤＳＰＥの３０重量倍）に溶解
し、アジピン酸無水物２．５ｇ（ＤＳＰＥに対して１．
４当量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応した
のち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝
４）７２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＳＰＥの
０．４倍モル）を加え、分液ロートに移し、１時間静置
した。静置後、下層を分取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウム
／酢酸緩衝液（ｐＨ＝４）７２ミリリットル（酢酸ナト
リウムはＤＳＰＥの０．４倍モル）を加え、攪拌後、分
液ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分取
した。エバポレーターで溶媒留去し、注射用水に分散し
て、凍結乾燥し、乾燥物１１．７ｇを得た。得られた乾
燥物をＴＬＣで分析したところ、純度９９．３％、収率
９６．５％であった。
−Ｏ−（Ｎ−アジピニル）−エタノールアミンナトリウ
ム塩；ＤＳＰＥ−アジピン酸ナトリウムの調製 ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳ
ＰＥ、純度９９．３％）１０．１ｇ、トリエチルアミン
１．６ｇ（ＤＳＰＥに対して１．２当量）、クロロホル
ム２０１ミリリットル（ＤＳＰＥの３０重量倍）に溶解
し、アジピン酸無水物２．５ｇ（ＤＳＰＥに対して１．
４当量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応した
のち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝
４）７２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＳＰＥの
０．４倍モル）を加え、分液ロートに移し、１時間静置
した。静置後、下層を分取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウム
／酢酸緩衝液（ｐＨ＝４）７２ミリリットル（酢酸ナト
リウムはＤＳＰＥの０．４倍モル）を加え、攪拌後、分
液ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分取
した。エバポレーターで溶媒留去し、注射用水に分散し
て、凍結乾燥し、乾燥物１１．７ｇを得た。得られた乾
燥物をＴＬＣで分析したところ、純度９９．３％、収率
９６．５％であった。
【００２０】実施例４ １，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
−Ｏ−（Ｎ−セバシニル）−エタノールアミンナトリウ
ム塩；ＤＭＰＥ−セバシン酸ナトリウムの調製 ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭ
ＰＥ、純度９９．２％）８．５ｇ、トリエチルアミン
１．４ｇ（ＤＭＰＥに対して１倍モル）、クロロホルム
１７１ミリリットル（ＤＭＰＥの３０重量倍）に溶解
し、セバシン酸無水物３．５ｇ（ＤＭＰＥに対して１．
４当量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応した
のち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝
７）６２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＭＰＥの
２．９倍モル）を加え、分液ロートに移し、１時間静置
した。静置後、下層を分取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウム
／酢酸緩衝液（ｐＨ＝７）６２ミリリットル（酢酸ナト
リウムはＤＭＰＥの２．９倍モル）を加え、攪拌後、分
液ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分取
した。エバポレーターで溶媒留去し、注射用水に分散し
て、凍結乾燥し、乾燥物１０．７ｇを得た。得られた乾
燥物をＴＬＣで分析したところ、純度９９．４％、収率
９５．１％であった。
−Ｏ−（Ｎ−セバシニル）−エタノールアミンナトリウ
ム塩；ＤＭＰＥ−セバシン酸ナトリウムの調製 ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭ
ＰＥ、純度９９．２％）８．５ｇ、トリエチルアミン
１．４ｇ（ＤＭＰＥに対して１倍モル）、クロロホルム
１７１ミリリットル（ＤＭＰＥの３０重量倍）に溶解
し、セバシン酸無水物３．５ｇ（ＤＭＰＥに対して１．
４当量）を加え、窒素雰囲気下、４℃で１時間反応した
のち、０．５Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ＝
７）６２ミリリットル（酢酸ナトリウムはＤＭＰＥの
２．９倍モル）を加え、分液ロートに移し、１時間静置
した。静置後、下層を分取し、０．５Ｍ酢酸ナトリウム
／酢酸緩衝液（ｐＨ＝７）６２ミリリットル（酢酸ナト
リウムはＤＭＰＥの２．９倍モル）を加え、攪拌後、分
液ロートに移し、１時間静置した。静置後、下層を分取
した。エバポレーターで溶媒留去し、注射用水に分散し
て、凍結乾燥し、乾燥物１０．７ｇを得た。得られた乾
燥物をＴＬＣで分析したところ、純度９９．４％、収率
９５．１％であった。
【００２１】比較例１ １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
−Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミン；ＤＰＰ
Ｅ−コハク酸の調製 ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ、純度９９．３％）３４６ｍｇ、コハク酸無水物１
００ｍｇ（ＤＰＰＥの２当量）、トリエチルアミン０．
１ミリリットル（ＤＰＰＥに対して１．４当量）をクロ
ロホルム１０ミリリットル（ＤＰＰＥの４３３重量倍）
に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１６時間、窒素雰囲気
下で攪拌した。攪拌後、エバポレーターで５ミリリット
ルになるまで溶媒留去した。これをクロロホルムで平衡
化したシリカゲル６０カラム（２．５ｃｍ×４５ｃｍ）
上に流し、クロロホルム５００ミリリットル、クロロホ
ルム：メタノール（８５：１５）５００ミリリットルで
溶出し、乾燥物２０３ｍｇを得た。得られた乾燥物をＴ
ＬＣで分析したところ、純度７９．６％、収率４９．９
％であった。
−Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミン；ＤＰＰ
Ｅ−コハク酸の調製 ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ、純度９９．３％）３４６ｍｇ、コハク酸無水物１
００ｍｇ（ＤＰＰＥの２当量）、トリエチルアミン０．
１ミリリットル（ＤＰＰＥに対して１．４当量）をクロ
ロホルム１０ミリリットル（ＤＰＰＥの４３３重量倍）
に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１６時間、窒素雰囲気
下で攪拌した。攪拌後、エバポレーターで５ミリリット
ルになるまで溶媒留去した。これをクロロホルムで平衡
化したシリカゲル６０カラム（２．５ｃｍ×４５ｃｍ）
上に流し、クロロホルム５００ミリリットル、クロロホ
ルム：メタノール（８５：１５）５００ミリリットルで
溶出し、乾燥物２０３ｍｇを得た。得られた乾燥物をＴ
ＬＣで分析したところ、純度７９．６％、収率４９．９
％であった。
【００２２】比較例２ １，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
−Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミン；ＤＳＰ
Ｅ−コハク酸の調製 ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳ
ＰＥ、純度９９．３％）１００ｍｇ、コハク酸無水物１
５ｍｇ（ＤＳＰＥに対して１．２当量）、ピリジン１０
マイクロリットルをクロロホルム５ミリリットル（ＤＳ
ＰＥの７５重量倍）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で終
夜、窒素雰囲気下で攪拌した。攪拌後、冷アセトンで沈
殿させ、乾燥物９８ｍｇを得た。得られた乾燥物をＴＬ
Ｃで分析したところ、純度８０．２％、収率８４．３％
であった。
−Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミン；ＤＳＰ
Ｅ−コハク酸の調製 ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳ
ＰＥ、純度９９．３％）１００ｍｇ、コハク酸無水物１
５ｍｇ（ＤＳＰＥに対して１．２当量）、ピリジン１０
マイクロリットルをクロロホルム５ミリリットル（ＤＳ
ＰＥの７５重量倍）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で終
夜、窒素雰囲気下で攪拌した。攪拌後、冷アセトンで沈
殿させ、乾燥物９８ｍｇを得た。得られた乾燥物をＴＬ
Ｃで分析したところ、純度８０．２％、収率８４．３％
であった。
【００２３】比較例３ １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−
Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミンナトリウム
塩；ＤＯＰＥ−コハク酸ナトリウムの調製 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰ
Ｅ、純度９９．５％）２００．６ｍｇ、コハク酸無水物
５４ｍｇ（ＤＯＰＥに対して２当量）をピリジン１０ミ
リリットルに溶解し、窒素雰囲気下、５５℃で２時間、
窒素雰囲気下で攪拌した。攪拌後、エバポレーターで溶
媒留去し、残留物をクロロホルム−メタノール−０．５
８％塩化ナトリウム水溶液（１：２：０．８、容量比）
の混合物に懸濁した。クロロホルム−０．５８％塩化ナ
トリウム水溶液（１：１、容量比）の混合物を添加後、
生成物を分配により抽出した。下の層をクロロホルム−
メタノール−０．５８％塩化ナトリウム水溶液（３：４
８：４７、容量比）の混合物で３回洗浄した。エバポレ
ーターで溶媒留去し、乾燥物１８４ｍｇを得た。得られ
た乾燥物をＴＬＣで分析したところ、純度８２．５％、
収率７８．８％であった。
Ｏ−（Ｎ−スクシニル）−エタノールアミンナトリウム
塩；ＤＯＰＥ−コハク酸ナトリウムの調製 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰ
Ｅ、純度９９．５％）２００．６ｍｇ、コハク酸無水物
５４ｍｇ（ＤＯＰＥに対して２当量）をピリジン１０ミ
リリットルに溶解し、窒素雰囲気下、５５℃で２時間、
窒素雰囲気下で攪拌した。攪拌後、エバポレーターで溶
媒留去し、残留物をクロロホルム−メタノール−０．５
８％塩化ナトリウム水溶液（１：２：０．８、容量比）
の混合物に懸濁した。クロロホルム−０．５８％塩化ナ
トリウム水溶液（１：１、容量比）の混合物を添加後、
生成物を分配により抽出した。下の層をクロロホルム−
メタノール−０．５８％塩化ナトリウム水溶液（３：４
８：４７、容量比）の混合物で３回洗浄した。エバポレ
ーターで溶媒留去し、乾燥物１８４ｍｇを得た。得られ
た乾燥物をＴＬＣで分析したところ、純度８２．５％、
収率７８．８％であった。
【００２４】比較例４ １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−
Ｏ−（Ｎ−アジピニル）−エタノールアミン；ＤＯＰＥ
−アジピン酸の調製 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰ
Ｅ、純度９９．５％）７４４ｍｇ、アジピン酸１７５ｍ
ｇ（ＤＯＰＥに対して１．３当量）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド２６８ｍｇを酢酸エチル１０ミリリット
ルに溶解し、窒素雰囲気下、４５℃で４時間、窒素雰囲
気下で攪拌した。攪拌後、エバポレーターで溶媒留去
し、メタノールに再溶解した。ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘを詰めたカラムに、この溶液を吸着させ、０．５Ｍ
酢酸アンモニウムメタノール溶液で溶出し、乾燥物６２
５ｍｇを得た。得られた乾燥物をＴＬＣで分析したとこ
ろ、純度８２．４％、収率６９．９％であった。
Ｏ−（Ｎ−アジピニル）−エタノールアミン；ＤＯＰＥ
−アジピン酸の調製 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰ
Ｅ、純度９９．５％）７４４ｍｇ、アジピン酸１７５ｍ
ｇ（ＤＯＰＥに対して１．３当量）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド２６８ｍｇを酢酸エチル１０ミリリット
ルに溶解し、窒素雰囲気下、４５℃で４時間、窒素雰囲
気下で攪拌した。攪拌後、エバポレーターで溶媒留去
し、メタノールに再溶解した。ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘを詰めたカラムに、この溶液を吸着させ、０．５Ｍ
酢酸アンモニウムメタノール溶液で溶出し、乾燥物６２
５ｍｇを得た。得られた乾燥物をＴＬＣで分析したとこ
ろ、純度８２．４％、収率６９．９％であった。
【００２５】比較例１および４でカラムを用いてホスフ
ァチジルエタノールアミン誘導体の精製を行ったが、実
施例１〜４と比べて純度、収率ともに悪かった。比較例
２ではアセトンを用いて溶剤分別による精製を行った
が、実施例１〜４と比べて純度、収率ともに悪かった。
比較例３では塩化ナトリウムを含む混合溶媒による精製
を行ったが、実施例１〜４と比べて純度、収率ともに悪
かった。以上の結果より、活性水素をもたない有機溶媒
中でホスファチジルエタノールアミンとジカルボン酸無
水物を反応させた後、ｐＨ３．５〜７．５の緩衝液と混
合し、分層させた後、有機溶媒を除去することによっ
て、９５％以上の収率で純度９９％以上のホスファチジ
ルエタノールアミン誘導体を製造できる。
ァチジルエタノールアミン誘導体の精製を行ったが、実
施例１〜４と比べて純度、収率ともに悪かった。比較例
２ではアセトンを用いて溶剤分別による精製を行った
が、実施例１〜４と比べて純度、収率ともに悪かった。
比較例３では塩化ナトリウムを含む混合溶媒による精製
を行ったが、実施例１〜４と比べて純度、収率ともに悪
かった。以上の結果より、活性水素をもたない有機溶媒
中でホスファチジルエタノールアミンとジカルボン酸無
水物を反応させた後、ｐＨ３．５〜７．５の緩衝液と混
合し、分層させた後、有機溶媒を除去することによっ
て、９５％以上の収率で純度９９％以上のホスファチジ
ルエタノールアミン誘導体を製造できる。
Claims (1)
- 【請求項１】活性水素を持たない有機溶媒を用いてホス
ファチジルエタノールアミンとジカルボン酸無水物を反
応させた後、ｐＨ３．５〜７．５の緩衝液と混合し、分
層した後、有機溶媒層より有機溶媒を除去することを特
徴とする式（１）で示されるホスファチジルエタノール
アミン誘導体の製造方法。 【化１】 (式中Ｒ1およびＲ2は脂肪族アシル基、Ｍ1およびＭ2は
水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアン
モニウム、ｎは１〜１４の整数を示す)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000079696A JP4449147B2 (ja) | 2000-03-22 | 2000-03-22 | ホスファチジルエタノールアミン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000079696A JP4449147B2 (ja) | 2000-03-22 | 2000-03-22 | ホスファチジルエタノールアミン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001261688A true JP2001261688A (ja) | 2001-09-26 |
| JP4449147B2 JP4449147B2 (ja) | 2010-04-14 |
Family
ID=18596905
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000079696A Expired - Fee Related JP4449147B2 (ja) | 2000-03-22 | 2000-03-22 | ホスファチジルエタノールアミン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4449147B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7829113B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-11-09 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome compositions |
-
2000
- 2000-03-22 JP JP2000079696A patent/JP4449147B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7829113B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-11-09 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome compositions |
| US8758810B2 (en) | 2005-03-10 | 2014-06-24 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome compositions |
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