ES2296463B1 - Nuevos amidoderivados de acidos billares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. procedimientos para su obtencion y aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Nuevos amidoderivados de ácidos biliares funcionalizados en la posición 3 del anillo A y procedimientos para su obtención y aplicaciones. Los nuevos compuestos resultan de la conjugación de los 3{be}-aminoderivados de ácidos biliares naturales (ácidos cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, chenodesoxicólico y litocólico) con cloruros derivados de los ácidos que se mencionan a continuación, así como con los propios ácidos una vez que son convenientemente activados: 3,3-dimetilbutanoico; 1-adamantanocarboxílico; 2-decahidronaftalenocarboxílico; 4-tert-butilbenzoico; 1-pirenocarboxílico; 1H-2-indolcarboxílico; 2-naftalenocarboxílico; 5-isopropil-2-metilciclohexanocarboxílico; 2-fenantrenocarboxílico; ácido tereftálico; y 4-nitrobenzoico. Los nuevos compuestos también resultan de la conjugación de los citados 3{be}-aminoderivados de ácidos biliares naturales con los anhídridos succínico y glutámico. Estos nuevos amidoderivados se obtienen en sus formas ácida y de sales de sodio y potasio.
Description
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Nuevos amidoderivados de ácidos biliares
funcionalizados en la posición 3 del anillo A. Procedimientos para
su obtención y aplicaciones.
La presente invención describe nuevos
aminoderivados de ácidos biliares resultantes de la conjugación de
3-amino-derivados de ácidos biliares
naturales con ácidos, cloruros de ácido y anhídridos. Esta
modificación permite incrementar la superficie hidrófoba de la
molécula y mejorar consecuentemente las propiedades tensioactivas
del ácido biliar de partida, manteniendo el número de funciones
hidrófilas originalmente existentes, en particular la función ácida
de la cadena lateral. En algún caso particular, por la naturaleza
del residuo ligado en la posición 3, este número de funciones
hidrófilas aumenta en una unidad. Estos nuevos tensioactivos pueden
ser utilizados como tales, de un modo aislado o en combinación con
otros tensioactivos; como solubilizadores de sustancias con baja
solubilidad en agua, como por ejemplo, colesterol y sustancias de
interés medioambiental como bifenilo; como fármacos para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo del
colesterol; como excipientes o vectores de fármacos; o bien para
otros usos típicos de este tipo de productos como, por ejemplo,
antibacterianos, antifúngicos o precursores de fármacos, productos
de limpieza, cosmética, etc.
Por ácido biliar o sal de ácido biliar se
entiende aquí cualquiera de los ácidos derivados de la
bioconversión o modificación química del colesterol,
particularmente, los ácidos: cólico, desoxicólico,
quenodesoxicólico, ursodesoxicólico y litocólico.
Los ácidos y sales biliares naturales son
compuestos anfipáticos resultado final del metabolismo del
colesterol. Por este motivo, y también por el hecho de que algunos
de ellos (encontrados, por ejemplo, en algunos ciprínidos) son
tóxicos, se ha prestado una gran atención a la determinación de sus
propiedades fisicoquímicas (estructura, reactividad química,
agregación en disolución acuosa, resolución de su estructura
cristalina, etc.) y a su papel biológico (Nair, P.P. et al.:
The Bile Acids. Chemistry, Physiology, and Metabolism. Volume I:
Chemistry. New York, Plenum Press, 1971). Los ácidos cólico y
desoxicólico son ejemplos representativos de esta familia de
compuestos y están presentes en muchas especies de mamíferos
(Hofmann A. F.: Bile Acids. In The Liver: Biology and
Pathobiology, Third Edition. New York, Raven Press Ltd. I. M.
Arias, et al., eds., 1994). También pueden estar conjugados
con glicina o taurina, siendo entonces más solubles en las
condiciones de pH del intestino delgado, resisten la precipitación
en presencia de iones Ca^{2+} y no traspasan las membranas. Estas
propiedades permiten que los ácidos biliares estén presentes en
altas concentraciones en los tractos biliar e intestinal. La
intervención de las sales biliares en la circulación enterohepática
permite la intervención terapéutica de muchos fármacos (ejemplo,
colestiramina) para reducir, por ejemplo, el nivel de colesterol en
sangre. En algunos casos se producen efectos laterales no deseados
como avitaminosis o bien varios desórdenes grastrointestinales. Por
este motivo es necesario encontrar nuevos fármacos que sean capaces
de reducir el contenido de colesterol aterogénico en sangre o
mejorar la circulación enterohepática con respecto a incrementar la
excreción de ácidos biliares y la consecuente reducción del nivel
de colesterol, pero sin las desventajas que algunos fármacos
presentan hasta el momento.
Debido a su importancia en la circulación
enterohepática y a su polifuncionalidad química, los ácidos
biliares han sido objeto de diversas modificaciones químicas en
cualquiera de los grupos funcionales. Así, el grupo ácido terminal
de la cadena lateral ha sido amidado con aminocompuestos
permitiendo la obtención de geles (Hendra, M. et al., Alkyl
Derivatives of Cholic Acid as Organogelators:
One-Component and Two-Component
Gels. Langmuir 2002; 18: 7102-7106), y
también ha sido transformado en un grupo amino (Fini, A. et
al., Basic Cholane Derivatives. XI: Comparison between Acid and
Basic Derivatives. J. Pharm. Sci. 1992; 81: 726), habiéndose
observado que estos derivados son más solubles que los ácidos de
partida. Los grupos hidroxilo del grupo esteroide también han
sufrido diversas modificaciones. Así, por ejemplo, se han obtenido
los cuatro hidroxi-epímeros derivados del ácido
desoxicólico, habiéndose resuelto sus estructuras cristalinas
(Jover, A. et al., Successful prediction of the hydrogen bond
network of the
3-oxo-l2\alpha-hydroxy-5\beta-cholan-24-oic
acid crystal from resolution of the crystal structure of
deoxycholic acid and its three 3,12-dihydroxy
epimers. Steroids 2004; 69: 379-388) o
también su posición en el grupo esteroide (Iida, T. et al.,
Potential bile acid metabolites. 25. Synthesis and chemical
properties of stereoisomeric 3\alpha,7\alpha,16- and
3\alpha,7\alpha,15-trihydroxy-5\beta-cholan-24-oic
acids. Chem. Pharm. Bull. 2002; 50:
1327-1334. Kakiyama G, et al: Synthesis of
3\alpha,7\alpha,14\alpha-trihydroxy-5\beta-cholan-24-oic
acid: a potential primary bile acid in vertebrates. Chem. Pharm.
Bull. 2004; 52: 371.374) como ejemplos de metabolitos
potenciales de los ácidos biliares. Los grupos hidroxilo también han
sido modificados a funciones amina (Davis, A. P.; Joos J.B.:
Steroids as organising elements in anion receptors. Coordin.
Chem. Rev. 2003; 240: 143-56) lo que permite la
captura de cationes. También han sido transformados a grupos
cetónicos.
También son conocidos diversos oligómeros
(fundamentalmente dímeros) de sales biliares obtenidos por reacción
de la sal biliar con una molécula bifuncionalizada que actúa como
puente. La unión con el puente puede realizarse a través del grupo
ácido de la cadena lateral (J. Am. Chem. Soc. 1996;
118, 1573-4; J. Am. Chem. Soc. 1997,
119, 640-7; J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 5401-6; J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 7691-6; J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 9926-7) o través del sustituyente
hidroxilo de la posición 3 (Gouin y Zhu Steroids
1996, 61(11), 664-9; Langmuir
1998, 14, 4025-9). En este último
caso, el enlace formado implica un grupo éster, fácilmente
hidrolizable, sobre todo en medio básico, que no da estabilidad a
los dímeros. Para evitar este problema, Vázquez Tato et al.
(Nuevos dímeros derivados de ácidos biliares funcionarizados en la
posición 3 del anillo A. Método para la síntesis y aplicaciones.
Patente española P200501377) han sintetizado dímeros por la
posición 3, siendo la unión con el puente a través de un enlace
amida (resistente a la hidrólisis básica y ácida). También son de
destacar los trabajos de Enhsen et al., (US 5,428,182) y de
Kramer et al., (US 5,250,524) en los que se describe la
síntesis de una serie de oligómeros de sales biliares entre los
cuales figuran varios dímeros y que son de interés por sus
aplicaciones farmacéuticas como sustitutos de resinas o polímeros
funcionalizados con sales biliares.
Particularmente destacables para los propósitos
de la presente invención son las modificaciones que implican la
posición 3 del anillo A. Así, por ejemplo, se han sintetizado
ésteres en dicha posición (Machida S, Takayama A: Reusable
reversible-printing paper. Número de patente:
JP2000019769) y también se han utilizado los ácidos biliares como
residuos portadores de agentes quelatantes (De Haen et al.,
Bile acids conjugates with metal ion chelates and the use thereof.
N° de Patente WO 01/64708; Anelli, P. L. et al., Use of bile
acid conjugates derivatives thereof with metal complexes as blood
pool agents for nuclear magnetic resonance diagnostics. US 5,461,588
(2002)), para ser utilizados como agentes de contraste en
resonancia magnética de imagen (MRI). También han sido preparados
diversos derivados como agentes antibacterianos (Shibagami M:
Preparation of steroid derivatives as antibacterial agents,
Application N° JP 2002-236988, Número de patente:
JP2004075599); antifúngicos (Salunke, D. B. et al., New
Steroidal Dimers with Antifungal and Antiproliferative Activity.
J Med. Chem. 2004; 47: 6); o precursores de fármacos
(Tolle-Sander, S. et al., Increased Acyclovir
Oral Bioavailability via a Bile Acid Conjugate. Molecular
Pharm. 2004; 1: 40-48).
Como material de partida se utilizan ácidos
biliares de origen natural (Figura 1). En lo que sigue el número
romano permitirá identificar el residuo de ácido biliar presente en
el compuesto final.
Figura 1. Estructura de los ácidos biliares de
origen natural, nombres triviales y nombres IUPAC.
Los productos que se describen en la presente
invención son nuevos derivados de los ácidos anteriores, cuya
característica fundamental es la inclusión de un grupo
sustituyente, en general, pero no exclusivamente, de carácter
hidrófobo, en la posición 3. Su obtención obedece al esquema
general de la Figura 2 que consta de cuatro etapas. La primera de
ellas consiste en la protección del ácido de la cadena terminal en
forma de éster metílico. La segunda etapa consiste en la
sustitución del grupo \alpha-OH de la posición 3
del ácido biliar por un grupo amino con orientación \beta. En la
tercera etapa el grupo amino del aminoéster biliar se une con el
grupo ácido (modificado o activado) del sustituyente mediante la
formación de un enlace amida. En la Tabla 1 se recogen los
compuestos que se unen, mediante el enlace amida, a los
3\beta-aminoesteroides de los ácidos biliares
naturales de la Figura 1. En la cuarta etapa se hidroliza el grupo
protector éster de la cadena lateral del esteroide recuperándose el
grupo carboxílico en forma ácida. Posteriormente, este ácido puede
ser convertido en su sal sódica o potásica tal y como se indica en
el esquema de la Figura 3.
Figura 2. Esquema general de síntesis de los
nuevos derivados de ácidos biliares naturales modificados en su
posición 3 mediante un grupo amino y posterior reacción con una
molécula hidrófoba mediante la formación de enlaces amida. R_{1}
corresponde a los sustituyentes de la
\hbox{Tabla 1, R _{2} y
R _{3} son los grupos sustituyentes indicados en la Figura
1.}
Figura 3. Esquema general de síntesis de las
nuevas sales generadas a partir de los nuevos derivados de los
ácidos biliares naturales, sintetizados según el esquema general de
la Figura 2. R_{1} corresponde a los sustituyentes de la Tabla 1,
R_{2} y R_{3} son los grupos sustituyentes indicados en la
Figura 1.
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Las Tablas 2-11 recogen todos
los compuestos objeto de protección. Los compuestos son
identificados mediante un código consistente en un número romano
(que hace referencia al ácido biliar de partida -Figura 1-,
presente en el compuesto final), seguido de un número arábigo (que
identifica el grupo incorporado -Tabla 1-), seguido con una o dos
letras (H, para los ácidos; Na, para las sales de sodio; K, para la
sales de potasio; y Me para los ésteres de metilo). Así, por
ejemplo, el compuesto I-1-H indica
el ácido derivado del ácido cólico, con un grupo
3,3-dimetilbutoxi- unido a la posición 3 del
esteroide mediante un enlace amida. Asimismo, son objeto de
protección los procedimientos de obtención de todos los
compuestos.
Asimismo, son objeto de protección las
aplicaciones como agentes tensioactivos de todos los compuestos
sintetizados, tanto en sus formas ácidas como de sales, dado que se
ha comprobado que estos compuestos presentan una mayor actividad
superficial que los ácidos y sales biliares de partida. Entre estas
aplicaciones típicas cabe mencionar: modificadores de las
características reológicas, estabilización o rotura de interfases,
producción de nanomateriales por autoensamblado via estructuras
micelares, vesiculares, cristales líquidos, emulsiones y
microemulsiones o cualquier otro tipo de micro o nanonestructuras;
como excipientes, solubililizantes, estabilizadores para
formulaciones farmacológicas como pomadas, ungüentos, geles,
cremas, comprimidos, grageas, emulsiones, pellets, granulados,
jarabes, suspensiones, soluciones, cápsulas, supositorios, parches,
inyectables, aerosoles, como vectores de fármacos y para la
dosificación controlada de fármacos; productos de cosmética,
acondicionadores de pelo, champús, jabones, geles, productos de
limpieza facial, cremas hidratantes, nutritivas, antiarrugas,
regeneradoras, maquillajes, lociones, sprays, lacas de uñas,
pinturas y lápices de ojos, barras y perfiladores de labios,
coloretes, polvos faciales; pastas dentífricas; como sondas
bioquímicas, purificación de receptores, separación de proteínas,
agentes desnaturalizantes, identificación de proteínas,
solubilización de proteínas, cristalización de proteínas,
disociación de proteínas de ácidos nucleicos o su extracción de
materiales biológicos, solubilización de enzimas y su aislamiento
de proteínas hidrófobas; formulación de pesticidas y fertilizantes
líquidos, aplicaciones en fermentaciones, tratamientos de aguas como
agentes antievaporación y dispersantes, humectantes para facilitar
la entrada de los biocidas en los microorganismos, permeabilización
de precipitados porosos o no; productos de limpieza doméstica o
industrial, lavado de vidrio óptico, doméstico o de laboratorio,
desengrasado de productos, limpieza de superficies incluyendo las
metálicas, suelos, cementos, limpieza de textiles, a mano o en
máquina; pinturas y recubrimientos, artes gráficas, ceras, y
adhesivos; como lubricantes para minimizar la fricción entre
superficies en rozamiento; humectación de sustancias; solubilización
de compuestos químicos, incluyendo disolventes, no solubles o
inmiscibles con el agua o disoluciones de la misma; emulsificadores
y dispersantes en los que la fase continua es agua, una disolución
salina o una disolución reguladora a cualquier valor del pH;
solubilización de grasas, en particular de colesterol; tecnología
de polímeros incluyendo los procesos de polimerización, emulsiones,
espumas; catalizadores químicos; técnicas analíticas como las
cromatografia preparativa o analítica de HPLC y electroforesis; como
fármacos, en particular para todos los tratamientos relacionados
con el metabolismo del colesterol; aditivos alimentarios. Esta
utilización puede ser como producto puro o en combinación con otros
tensioactivos que pudieran originar un efecto multiplicalivo
(sinérgico) de su
actividad.
actividad.
Los nuevos derivados ácidos se agrupan en cinco
familias en función del ácido biliar de partida utilizado. Estos
nuevos ácidos se nombran en las Tablas 2-6. Por su
parte, las sales sódicas y potásicas, derivadas de los ácidos
anteriores, se nombran en las Tablas 7-11 y los
ésteres de metilo en las tablas 12-16.
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La obtención de los compuestos de fórmulas
I-1-Y a
I-12-Y,
II-1-Y a
II-12-Y,
III-1-Y a
III-12-Y,
IV-1-Y a
IV-12-Y,
V-1-Y a
V-12-Y, donde Y=H, Na, K, y metilo,
a partir de los ácidos biliares cólico, desoxicólico,
chenodesoxicólico y ursodesoxicólico, obedece la estrategia
desarrollada recientemente para la obtención de dímeros de sales
biliares (Vázquez Tato et al. Patente española P200501377) y
cuya reacción fundamental consiste en la unión entre los sintones
deseados a través de enlaces amida. Previamente, es necesario
llevar a cabo algunas operaciones como protección y desprotección de
grupos funcionales y la funcionalización de los grupos
sustituyentes los reactivos a utilizar. La formación de los enlaces
amida puede conseguirse por procedimientos tales como:
1.- Procedimiento de tipo 1, que implica
la reacción de un grupo amino ubicado en la posición 3 del ácido
biliar con un cloruro de ácido. El grupo ácido del esteroide ha de
ser protegido en forma de éster. Además, el cloruro de acilo se
genera a partir de los ácidos de las especies que han de unirse a
la posición 3 del esteroide o se obtiene comercialmente.
2.- Procedimiento de tipo 2, que implica
la reacción de un grupo amino ubicado en la posición 3 del ácido
biliar con un ácido activado con sistemas activantes como DEPC o
HOBt/DIC. Previamente, el grupo ácido del esteroide ha de ser
protegido en forma de éster.
3.- Procedimiento de tipo 3, que implica
la reacción de un grupo amino ubicado en la posición 3 del ácido
biliar con un anhídrido.
Como los ácidos biliares naturales han sido
protegidos mediante una función éster, para obtener los productos
ácidos finales es necesario realizar la hidrólisis básica del grupo
éster y posteriormente neutralizar con con ácido clorhídrico.
Obviamente, este proceso no se realiza para los ésteres de metilo
reivindicados. Finalmente, las tales derivadas de tales ácidos, se
obtienen por neutralización con hidróxido de sodio o de potasio de
estos ácidos y posterior cristalización en una mezcla de agua y
acetona.
Como material de partida se utilizan los ácidos
biliares de origen natural ya reseñados y, en un primer paso, se
protegen como sus ésteres de metilo (Gouin, S.; Zhu, X. X.:
Synthesis of 3\alpha- 3\beta-dimers from
selected bile acids. Steroids 1996; 61:
664-669). Posteriormente se convierten en
3-aminoderivados en condiciones de Mitsunobu y por
reducción de Staudinger (Anelli, P.L. et al.:
One-pot Mitsunobu-Staudinger
preparation of
3-aminocholan-24-oic
acid esters from
3-hydroxycholan-24-oic
acid esters. Synth. Commun. 1998; 28:
109-117; Davis, A.P. et al.: Mitsunobu
reactions with methanesulfonic acid; the replacement of equatorial
hydroxyl groups by azide with net retention of configuration.
Tetrahedron Lett. 1997; 38: 4305-8; Anelli,
P.L. et al.: Conjugates of Gadolinium Complexes to Bile
Acids as Hepatocyte-Directed Contrast Agents for
Magnetic Resonance Imaging. J. Med. Chem. 2004; 47:
3629-3641). Estas aminas, a su vez, se hacen
reaccionar con los cloruros de acilo o bien, con ácidos que se
activan con sistemas tales como DEPC ó HOBt/DIC (Anelli, P. L.
et al.: L-Glutamic acid and
L-lysine as useful building blocks for the
preparation of bifunctional DTPA-like ligand,
Bioconjugate Chem. 1999; 10: 137-140;
Auzely-Velty, et al.: Micellization of
Hydrophobically Modified Cyclodextrins. Micellar Structure.
Langmuir 2000; 16: 3727-3734;
Auzely-Velty, R. et al.:
Cholesteryl-cyclodextrins: synthesis and insertion
into phospholipid membranes, Carbohydr. Res. 1999; 318:
82-90; Finke, P.E. et al.: Inhibition of
human leukocyte elastase. Selection of a substituted cephalosporin
(L-658,758) as a topical aerosol, J. Med.
Chem. 1992; 35: 3731-44; Kim, D.C. et
al.: Evaluation of the bile acid transporter in enhancing
intestinal permeability to renin-inhibitory
peptides. J. Drug Targeting 1993; 1:
347-59). De esta forma se generan una serie de
amidas que finalmente se hidrolizan para eliminar el grupo éster
terminal de la posición 24 de los esteroides de la forma
convencional (metanol, KOH), obteniéndose así una serie de
amido-acidos biliares modificados con sustituyentes
en la posición 3.
A continuación se describen ejemplos de los
procedimientos empleados para la síntesis de los diferentes tipos
de derivados.
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Ejemplo
1
En un balón de 50 mL, bajo atmósfera de argón,
se adicionan 4 g (9,5 mmol) del
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-amino-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo, 25 mL de CHCl_{3} y 8 mL (5,8 g; 0,057 mol) de
trietilamina. La mezcla se agita hasta la disolución completa de las
sustancias y, posteriormente, se enfría en baño de hielo/sal hasta
-10°C. Se adiciona, gota a gota, una disolución de 1,68 (8,5 mmol)
del cloruro de 1-carboxiadamantoilo en 5 mL de
CHCl_{3}. Se agita durante 24 horas previa retirada del baño de
enfriamiento al acabar esta última adición. Una vez obtenido el
producto (cromatografia de columna y placas en 20:1 acetato de
etilo: metanol) se hidroliza el grupo éster como sigue: 1 g del
producto protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en
metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el
disolvente, el concentrado se añade a 150 mL de agua,
neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa precipitación.
Filtrado el producto se lava 5\times20 mL de agua, se seca y se
recristaliza de
etanol.
etanol.
\newpage
Preparación del cloruro de ácido: 8,5
mmol del ácido (1,53 g) y 20 mL de SOCl_{2} se refluyen durante
45 minutos y se evapora posteriormente el SOCl_{2} en el
rotavapor, dejándose a vacío durante 30 minutos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Figura 4. Esquema de la síntesis del Compuesto
I-2-H siguiendo el procedimiento de
tipo 1 descrito en el ejemplo 1.
El ejemplo 1 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas de los
cloruros de ácido a toda la familia de los compuestos de fórmula
general I-1-H a
I-11-H;
II-1-H a
II-11-H;
III-1-H a
III-11-H;
IV-1-H a
IV-11-H;
V-1-H a
V-11-H de las Tablas
2-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un balón de 100 mL, provisto de agitador y
atmósfera de argón, se dispersan 0,90 g (5 mmol) de ácido
adamantanocarboxílico en 15 mL de DMF seca. Posteriormente se
adicionan 0,7 mL (5,95 mmol) de DEPC. Una vez disuelto el sólido en
suspensión se adicionan en porciones 2,32 g (5,5 mmol) de
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-amino-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo, y se agita durante 10 minutos. Se enfría a continuación a
0°C y se adicionan 8 mL (5,25 mmol) de trietilamina gota a gota. El
baño se mantiene durante 30 minutos y se retira para dejar agitando
la reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez acabada,
se evapora la DMF a presión reducida y el crudo de reacción se
disuelve en 200 mL de acetato de etilo y se lava con 3 porciones de
50 mL de agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio
anhidro y se concentra para concluir la purificación del producto
mediante cromatografia de columna en gel de sílice con una mezcla
de elución 9:1 de acetato de etilo:metanol. Una vez obtenido el
producto, se hidrolizan los grupos éster como sigue: 1 g del
producto protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en
metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el
disolvente, el concentrado se añade a 150 mL de agua,
neutralizándolo con HCl concentrado hasta su completa
precipitación. Filtrado el producto, se lava 5\times20 mL de
agua, se seca y se recristaliza de metanol.
El ejemplo 2 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas de los
ácidos carboxílicos a toda la familia de los compuestos de fórmula
general I-1-H a
I-11-H;
II-1-H a
II-I1-H;
III-1-H a
III-11-H;
IV-1-H a
IV-11-H;
V-1-H a
V-11-H.
Figura 5. Esquema de la síntesis del Compuesto
I-2-H siguiendo el procedimiento de
tipo 2 descrito en el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En un balón de 100 mL se añaden, a 0°C, 0,45 g
(0,0022 mol) de DCC ó 0,30 g de DIC (2,2 mmol) a una disolución de
0,36 g (2,0 mmol) de ácido adamantanocarboxílico, 1,27 g (3 mmol)
de
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-amino-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo y 0,40 g (3 mmol) de hidroxibenzotriazol (HOBT) en 60 mL
de THF. La disolución se agita durante 30 minutos a 0°C y luego a
temperatura ambiente durante 20 horas. Para completar la reacción,
se adicionan 0,4 g más de HOBT y 0,6 g de DCC ó 0,35 g de DIC y se
agita durante 20 horas más. Se filtra el precipitado formado, se
concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La
disolución se lava sucesivamente con ácido cítrico 2 M, agua y
disolución saturada de NaHCO_{3}. Se seca, se concentra y se
purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice con una
mezcla de elución 9:1 de acetato de etilo:metanol. Una vez obtenido
el producto, se hidroliza el grupo éster como sigue: 1 g del
producto protegido se añade en 50 mL de una disolución de KOH en
metanol 1 M, refluyendo durante 1 hora. Evaporado el disolvente, el
concentrado se añade a 150 mL de agua, neutralizándolo con HCl
concentrado hasta su completa precipitación. Filtrado el producto,
se lava 3\times20 mL de agua, se seca y se recristaliza en
metanol.
Figura 6. Esquema de la síntesis del Compuesto
I-2-H siguiendo el procedimiento de
tipo 3 descrito en el ejemplo 3.
El ejemplo 3 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas de los
ácidos carboxílicos, a toda la familia de los compuestos de fórmula
general I-1-H a
I-11-H;
II-1-H a
II-11-H;
III-1-H a
III-11-H;
IV-1-H a
IV-11-11;
V-1-H a
V-11-H de las Tablas
2-6.
\newpage
Ejemplo
4
En un balón de 100 mL, seco, provisto de
agitador y atmósfera de argón, se adicionan 50 mL de DMF seca, 2 g
(4,7 mmol) de
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-amino-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo y 2 mL (1,452 g; 0,014 mol) de trietilamina. Se adiciona
gota a gota, una disolución de 0,52 g (5,21 mmol, 10% exceso) de
anhídrido glutárico en 5 mL de DMF seca y se deja calentando
posteriormente a 60°C durante 12 horas. Se evapora a sequedad y se
disuelve en el suficiente acetato de etilo para poder lavarlo con 3
fracciones de agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y estufa y,
finalmente, se pasa por columna (mezcla 1:1 acetato de
etilo:metanol) y se cristaliza en acetato de etilo.
Una vez obtenido el producto, se hidroliza el
grupo éster como sigue: 1 g del producto protegido se añade en 50
mL de una disolución de KOH en metanol 1 mol dm^{-3}, refluyendo
durante 1 hora. Evaporado el disolvente, el concentrado se añade a
50 mL de agua, neutralizándolo con HCl concentrado hasta su
completa precipitación. Filtrado el producto, se lava 3\times20
mL de agua, se seca y se recristaliza de metanol.
Figura 7. Esquema de la síntesis del Compuesto
I-12-H siguiendo el procedimiento de
tipo 3 descrito en el ejemplo 4.
El ejemplo 4 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas para
la obtención de los compuestos
I-12-H,
II-12-H,
III-12-H,
IV-12-H y
V-12-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
1 g (1,8 mmol) de
I-2-H se disuelven con un
equivalente de NaOH (0,070 g, 1,8 mmol) o de KOH (0,101 g, 1,8
mmol) en la mínima cantidad de agua (aprox. 5 mL). Una vez disuelto
el ácido se le añaden 200 mL de acetona y se deja reposar a
temperatura ambiente hasta la aparición de un precipitado. Se
filtra y se seca en estufa a vacío a 80°C durante el tiempo
necesario para garantizar la ausencia de disolvente orgánico ocluido
en el sólido.
El ejemplo 5 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas de los
ácidos amidoesteroides a todas la familia de compuestos de las
Tablas 2-6, dando origen a los compuestos de
fórmulas I-1-Y a
I-11-Y;
II-1-Y a
II-11-Y;
III-1-Y a
III-11-Y;
IV-1-Y a
IV-11-Y;
V-1-Y a
V-11-Y, donde Y es Na o K. Se debe
de mencionar que específicamente para la hidrólisis de los
compuestos I-10-H,
II-10-H,
III-10-H,
IV-10-H y
V-10-H se deben de emplear dos
equivalentes de NaOH ó KOH.
Figura 8. Esquema de la síntesis de los
Compuestos I-2-Na y
I-2-K siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 5.
\newpage
Ejemplo
6
1 g (2,0 mmol) del diácido
I-12-H se disuelve con NaOH (0,16 g;
4 mmol) ó KOH (0.22 g; 4 mmol) en la mínima cantidad de agua
(aprox. 5 mL). Una vez disuelto el ácido se le añaden de 200 a 350
mL de acetona y se deja reposar a temperatura ambiente hasta la
aparición de un precipitado. Se filtra y se seca en estufa a vacío a
80°C durante el tiempo necesario para garantizar la ausencia de
disolvente orgánico ocluido en el sólido.
El ejemplo 6 ha sido aplicado con éxito, con las
lógicas y obvias modificaciones de las cantidades implicadas de los
ácidos carboxílicos a los compuestos de código
I-12-H,
II-12-H,
III-12-H,
IV-12-H y
V-12-H.
Figura 9. Esquema de la síntesis de los
Compuestos I-12-Na y
I-12-K siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 5.
La estructura de los compuestos de esta
invención fue determinada mediante las técnicas siguientes:
Resonancia Magnética Nuclear mono- (^{1}H, ^{13}C) y
bidimensional (COSY ^{1}H-^{1}H; HMQC
^{1}H-^{13}C; HMBC; ROESY) y Espectrometría de
masas (Maldi-tof; FAB-masas,
impacto electrónico). En algunos casos ha sido también determinada
mediante Espectroscopia de rayos-X.
La medición de las características tensioactivas
de los compuestos obtenidos se ha llevado a cabo mediante medidas
de tensión superficial, que ha permitido determinar la
concentración micelar crítica (cmc) de estos compuestos. De un modo
general, puede afirmarse que las propiedades tensioactivas de los
nuevos compuestos son mejores que las de los ácidos biliares
naturales de partida dado que sus valores de eme son menores. Así,
por ejemplo, se ha determinado para el compuesto
I-2-Na un valor de eme igual a 0,4
mM que es cinco veces inferior a la de la sal biliar de partida
(colato sódico) para la que se han publicado valores comprendidos
entre 15 y 20 mM. Esto es debido a que los grupos sustituyentes
introducidos en la molécula aumentan la superficie hidrófoba de la
misma, aún cuando, en general, se mantiene el número de funciones
hidrófilas presentes en la misma, si bien su naturaleza ha sido
cambiada, ya que el grupo hidroxilo de la posición 3 del ácido
biliar de partida ha sido sustituido por un grupo amida presente en
el producto final.
Claims (30)
1. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) de fórmula general
caracterizadas
porque:
R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo (con orientación \alpha o \beta);
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo con orientación \alpha;
R_{3} es un átomo de hidrógeno (originando un
ácido), sodio o potasio (originando las sales correspondientes); o
un grupo metilo, originando los ésteres correspondientes; y
R es un grupo alquílico o aromático, siendo la
orientación del grupo amida \beta.
2. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 2,2-dimetilpropilo, de fórmula
general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
3. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 2, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7,12-dihidroxieolan-24-oico;
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico;
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico;
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico;
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio;
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio;
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio;
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio;
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio;
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio;
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio;
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio;
[3\beta,5\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-colan-24-oato
de sodio;
[3\beta,5\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-colan-24-oato
de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-colan-24-oato
de metilo;
[3\beta,5\beta]-3-[(3,3-dimetilbutiril)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
4. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 1-adamantilo, de fórmula general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
5. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 4, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio.
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(adamantano-1-carboni1)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[((adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-[(adamantano-1-carbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
6. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es 2-decahidronaftilo, de fórmula general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
7. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 6, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio.
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio.
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo.
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3
-[(2-decahidronaftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
8. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo p-tert-butilfenilo, de fórmula
general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
9. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 8, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio.
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo.
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-(4-tert-butil-benzoilamino)-colan-24-oato
de metilo.
10. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo pirenilo, de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
11. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 10, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3
-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-2;4-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-[(1-pirenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
12. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 1H-2-indol, de fórmula
general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
13. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 12, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
14. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 2-naftalenilo, de fórmula general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
15. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 14, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(1H-2-indolcarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-nato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
3e metilo
[3\beta,5\beta]-3-[(2-naftalenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
16. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo
3-iso-propil-6-metilciclohexilo,
de fórmula general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
17. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 16, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]
-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-aminol-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-[(5-isopropil-2-metilciclohexanocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
18. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 2-fenantrenilo, de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
19. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 18, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7,12-dihidroxicolan-24-o
ato de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-[(2-fenantrenocarbonil)-amino]-colan-24-oato
de metilo.
20. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 4-carboxilfenilo, de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en sus formas de ácido, sales
disódicas y dipotásicas, y éster
metílico.
21. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 20, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de de disodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-colan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta]-3-(4-carboxi-benzoilamino)-colan-24-oato
de dipotasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alphaa]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-(4-metoxicarbonil-benzoilamino)-colan-24-oato
de metilo.
22. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 4-nitrofenilo, de fórmula general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
23. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 22, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de potasio
[3\beta,5\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-colan-24-oato
de sodio
[3\beta,5\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-colan-24-oato
de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-orto
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(4-nitro-benzoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-(4-nitro-benzoilamino)-colan-24-oato
de metilo.
24. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 1, en las que R
es el grupo 3-carboxilpropilo, de fórmula
general
en sus formas de ácido, sales
sódicas y potásicas, y éster
metílico.
25. Nuevas amidas derivadas de ácidos biliares
naturales (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico), según reivindicación 26, en sus
formas de ácido, sales sódicas y potásicas, y éster metílico, que
son nominalmente:
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-12-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oico.
Ácido
[3\beta,5\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-colan-24-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3
-(5
-carboxipentanoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de dipotasio
[3\beta,5\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-colan-24-oato
de disodio
[3\beta,5\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-colan-24-oato
de dipotasio
\vskip1.000000\baselineskip
[3\beta,5\beta,7\alpha,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7,12-dihidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,12\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-12-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta,7\alpha]-3-(5-carboxipentanoilamino)-7-hidroxicolan-24-oato
de metilo
[3\beta,5\beta]-3-(5-carboxipentanoilamino)-colan-24-oato
de metilo.
26. Procedimiento para la síntesis de las
nuevas amidas derivadas de ácidos biliares naturales según
cualquiera de las reivindicaciones 2-23,
caracterizado porque comprende el acoplamiento del grupo
amino con orientación \beta del ácido biliar correspondiente
(cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico, quenodesoxicólico,
litocólico) con el cloruro de ácido apropiado, que se selecciona
entre los cloruros de los ácidos
3,3-dimetilbutanoico,
1-adamantanocarboxílico,
2-decahidronaftaleno-carboxílico,
4-tert-butilbenzoico, 1-pirenocarboxílico,
1H-2-indolcarboxílico,
2-naftalenocarboxílico,
5-isopropil-2-metilciclohexanocarboxílico,
2-fenantreno-carboxílico,
tereftálico y 4-nitrobenzoico.
27. Procedimiento para la síntesis de los las
nuevas amidas derivadas de ácidos biliares naturales según
reivindicación 26, caracterizado porque dicho acoplamiento se
realiza en presencia de DEPC (pirocarbonato de dietilo).
28. Procedimiento para la síntesis de las nuevas
amidas derivadas de ácidos biliares naturales según reivindicación
26, caracterizado porque dicho acoplamiento se realiza en
presencia del sistema HOBT/DIC (hidroxibenzotriazol/clorhidrato de
2-cloro-N,N-dimetilpropilamina).
29. Procedimiento para la síntesis de las nuevas
amidas derivadas de ácidos biliares naturales según las
reivindicaciones 24 y 25, caracterizado porque comprende el
acoplamiento del grupo amino con orientación \beta del ácido
biliar correspondiente (cólico, desoxicólico, ursodesoxicólico,
quenodesoxicólico, litocólico) con anhídrido glutámico.
30. Uso de las nuevas amidas derivadas de ácidos
biliares naturales según las reivindicaciones 1-25
en cualquiera de las aplicaciones asociadas a este tipo de
compuestos como tensioactivos, entre las que cabe mencionar:
modificadores de las características reológicas; estabilización o
rotura de interfases; producción de nanomateriales por
autoensamblado vía estructuras micelares, vesiculares, cristales
líquidos, emulsiones y microemulsiones o cualquier otro tipo de
micro o nanonestructuras; como excipientes, solubililizantes o
estabilizadores para formulaciones farmacológicas como pueden ser
pomadas, ungüentos, geles, cremas, comprimidos, grageas, emulsiones,
pellets, granulados, jarabes, suspensiones, soluciones, cápsulas,
supositorios, parches o inyectables; como vectores de fármacos y
para la dosificación controlada de fármacos; productos de
cosmética, acondicionadores de pelo, champús, jabones, geles,
productos de limpieza facial, cremas hidratantes, nutritivas,
antiarrugas, regeneradoras, maquillajes, lacas de uñas, pinturas y
lápices de ojos, barras y perfiladores de labios, coloretes, polvos
faciales; como sondas bioquímicas, purificación de receptores,
separación de proteínas del resto de membranas, agentes
desnaturalizantes, identificación de proteínas, solubilización de
proteínas, cristalización de proteínas de membrana, disociación de
proteínas de ácidos nucleicos o su extracción de materiales
biológicos, solubilización de enzimas y su aislamiento de proteínas
hidrófobas; formulación de pesticidas y fertilizantes líquidos,
aplicaciones en fermentaciones; tratamientos de aguas como agentes
antievaporación y dispersantes, humectantes para facilitar la
entrada de los biocidas en los microorganismos, permeabilización de
precipitados porosos o no; productos de limpieza doméstica o
industrial, lavado de vidrio óptico, doméstico o de laboratorio,
desengrasado de productos, limpieza de superficies incluyendo las
metálicas, suelos, cementos, limpieza de textiles, a mano o en
máquina; pinturas y recubrimientos, artes gráficas, ceras y
adhesivos; como lubricantes para minimizar la fricción entre
superficies en rozamiento; humectación de sustancias;
solubilización de compuestos químicos, incluyendo disolventes,
insolubles en agua o inmiscibles con la misma o disoluciones de la
misma; emulsificadores y dispersantes en los que la fase continua
es agua, una disolución salina o una disolución reguladora a
cualquier valor del pH; solubilización de grasas, en particular de
colesterol; tecnología de polímeros incluyendo los procesos de
polimerización, emulsiones, espumas; catalizadores químicos;
técnicas analíticas como la cromatografía preparativa o analítica de
HPLC y electroforesis; como agentes quelatantes de metales; como
agentes de contraste en aplicaciones médicas o veterinarias; como
fármacos, en particular para todos los tratamientos relacionados
con el metabolismo del colesterol; y aditivos alimentarios; tanto su
utilización aislada como en combinación con otros tensioactivos que
pudieran originar un efecto multiplicativo (sinérgico) de su
actividad.
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- 2005-07-13 ES ES200501843A patent/ES2296463B1/es active Active
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| IULIANO, A. et al. "Synthesis of deoxycholic-derived chiral stationary phases possessing both arylcarbamate and arylamide moieties: evaluation of their chiral discrimination properties in the HPLC resolution of racemic compounds." Tetrahedron: Asymmetry, 2001, Volumen 12, páginas 2811-2825. Ver introducción; compuestos 6a-b,7a-b. * |
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Also Published As
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