PL106210B1

PL106210B1 - Sposob wytwarzania polipeptydow

Info

Publication number: PL106210B1
Application number: PL1977197302A
Authority: PL
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1976-04-08
Filing date: 1977-04-08
Publication date: 1979-12-31
Also published as: HU176260B; CS202568B2; DD130348A5; AU510760B2; DK158077A; DE2715803A1; NZ183712A; AU2381977A; SE7704043L; FR2347336B1; FR2347336A1; FI771049A; PL197302A1; JPS52139039A; SU904518A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia polipeptydów o wlasciwosciach znieczulajacych.

W artykule Kosterlitz'a i in., zamieszczonym w „Nature", 1975, 258, 577—579 opisano identyfikacje dwóch pokrewnych pentapeptydów zwanych „en- kefalinami", wyekstrahowanych z mózgu swini.

Peptydy te o budowie H-Tyr-Gli-Gli-Fen-Met-OH i H-Tyr-Gli-Gli-Fen-Leu-OH badane na wyizolo¬ wanym organie wykazuja silne dzialanie podobne do opium. Peptydy te po wstrzyknieciu do komory mózgowej kota rzeczywiscie wywoluja przejsciowe znieczulenie, ale nie dzialaja, gdy sa podawane zwierzetom laboratoryjnym w standardowych te¬ stach na znieczulenie w sposób bardziej konwen¬ cjonalny, np. dozylnie.

Obecnie stwierdzono, ze w wyniku pewnych mo¬ dyfikacji aminowo-kwasowyeh przeprowadzonych w czasteczce enkefaliny otrzymuje sie zwiazek, który podawany dozylnie w standardowych testach na znieczulenie wykazuje dzialanie znieczulajace.

Polipeptydy wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1 do 3 atomach wegla lub alkoksykarbonylowa o 2 do 6 atomach wegla, albo reszte aminokwaso- wa taka jak Arg, Gli, Glu, Asp. Fen, £-Ala Liz lub D-Liz, z których dwie ostatnie ewentualnie za¬ wieraja w grupie e-aminowej grupe alkoksykarbo- nylowa o 2 do 6 atomach wegla, albo R2 oznacza 2 do 6 reszt tt-aminokwasowych polaczonych mie¬ dzy soba normalnymi wiazaniami peptydowymi, takich jak Gli, Liz, D-Liz, Pro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie polaczone poprzez ich grupy odpowie¬ dnio s-aminowa i -guanidynowa a reszty Asp i Glu poprzez grupy odpowiednio fi- i y-karboksy- lowe, B oznacza D-Ser lub D-Tre, które ewentualnie zawieraja w grupie fi-OH rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, D-Leu, D-Asp, D-Liz, D-Trp, D-Met, fi-Ala. lub Azala, E oznacza Gli lub Azgli, które ewentualnie za¬ wieraja w grupie a-aminowej rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, albo fi-Ala ewentualnie za¬ wierajaca w grupie ^-aminowej rodnik alkilowy ol do 6 atomach wegla, F oznacza Fen, heksahydroFen, AzFen lub he- ksahydroAzfen, wszystkie ewentualnie zawierajace w grupie a-aminowej rodnik alkilowy o 1 'do 6 atomach wegla, G oznacza Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nie, D-Nle, Ile lub D-Ile, wszystkie ewentualnie zawierajace w grupie a-aminowej rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, Azleu lub Az- pro, K oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, grupe OR8, w której R8 oznacza alkil, alkenyl lub hydroksyalkil zawierajacy do 6 atomów wegla, a- 106 2101ÓCZ1Ó minoalkil zawierajacy do 6 atomów wegla lub al- kiloaminoalkil zawierajacy do 10 atomów wegla, przy czym atom azotu w aminoalkilu i w alkilo- amjfroalkilu jest ewentualnie podstawiony grupa Denzyioksykarbonylowa, albo R8 oznacza fenyl lub rodnik o wzorze 2, 3, lub —CH2CH2OR4, w których »tQ-wzorach R4 oznacza alkanoil o 1—20 atomach zwegla, ajbo K oznacza grupe o wzorze NHR5, w "którym R5 oznacza alkil lub cykloalkil o 1 do 6 atomach wegla, grupe o wzorze NR6R7, w którym R6 i R7 oznaczaja alkile o 1 do 6 atomach wegla lub R6 i R7 sa polaczone i tworza razem 5- lub 6-czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy dru¬ gi heteroatom, grupe o wzorze —NH—CH2CH2OR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, grupe hydroksyalkiloaminowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe /alkiloamino/alkiloaminowa lub /dwu- alkiloamino/alkiloaminowa zawierajaca do 10 ato¬ mów wegla, albo K oznacza grupe Gli-OR8, D-Tre- -OR«, Tre-OR8, D-Ala-OR8 lub Ala-OR8, w których R8 oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 6 atomach wegla lub grupe o wzorze 2 lub 3, lub grupe —CH2CH2OR4, w których R4 ma wyzej podane znaczenie, albo K oznacza alkil ó 1 do 6 atomach wegla, albo G i K razem oznaczaja postac D lub L grupy o wzorze 4 lub 5, w których n jest liczba calko¬ wita od 1 do 4, lub grupe o wzorze 6.

Wzór ogólny 1 obejmuje takze farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne tych polipeptydów z kwasami w przypadku gdy polipeptydy posiadaja wlasciwosci zasadowe, lub z zasadami w przypad¬ ku gdy polipeptydy posiadaja wlasciwosci kwaso¬ we.

Wystepujace w niniejszym opisie reszty amino- kwasowe sa oznaczone standardowymi skrótami wg „Pure and Applied Chemistry", 1974, 40, 317—331 (nomenklature polska stosowano wedlug: Peter Karlson, „Zarys biochemii", wyd. IV, 1972 r.).

Reszta a-aza-aminokwasowa oznacza reszte ta¬ kiego aminokwasu, w którym czlon a-CH zostal zastapiony atomem azotu. Skrócona forme a-aza- -aminokwasu tworzy sie z odpowiedniego amino¬ kwasu przez dodanie przedrostka „Az". Tak wiec Azala oznacza azalanine, Azgli oznacza azaglicyne, Azfen oznacza azafenyloalanine, Azleu oznacza a- zaleucyne, a Azpro oznacza azaproline.

Skróty heksadehydroFen i Fen(6H) oznaczaja reszte fenyloalaniny, w której pierscien benzeno¬ wy zastapiono pierscieniem cykloheksanu. Skróty heksanydroAzfen i Azfen(6H) oznaczaja odpowie¬ dni a-aza-aminokwas. Aminokwasy, przy których nie zaznaczono w opisie ich konfiguracji, maja naturalna konfiguracje L (nie dotyczy to glicyny - i tych a-aza-aminokwasów, które nie maja srod¬ ka asymetrii przylegajacego do grupy karboksylo¬ wej).

JR1 korzystnie oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 korzystnie oznacza atom wodoru, grupe ace- tylowa, Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, jff-Ala, D-Liz, Liz ewentualnie zawierajaca w grupie s-aminowej grupe Ill-rzed.-butoksykarbonylowa, reszte I H-Gli-Gli-Gli- I I . I H-Liz, H-Asp- H-Liz-,, I ¥> *P 315 40 45 H-Liz- H-Liz, H-Arg-Pro-Liz- G-Gli-Gli-,... < H-Leu-Leu-Leu-, H-Pro-Gln-Gln-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Liz-Gli-Gli-Gli, H-Asp-Gli-Gli-Gli-, H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Gln lub H-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-, B korzystnie oznacza D-Ser ewentualnie zawie¬ rajaca w grupie jff-OH III-rzed.butyl,D-Ala, D- -Tre-, D-Leu, D-Asp, D-Liz, D-Trp, D-Met, jff-Ala lub Azala, E korzystnie oznacza Gli, jff-Ala lub Azgli, F korzystnie oznacza Fen, heksahydroFen lub Azfen, ', ' '¦ G korzystnie oznacza Leu, D-Leu, Met, Nie, Pro, Azleu lub Azpro, K korzystnie oznacza grupe hydroksy, amino, metoksy, III-rzed.butoksy, izopentyloksy, aliloksy, 2-hydroksyetoksy, 2-aminoetoksy, 2-/metyloami- no/etoksy, 2-/N-benzyloksykarbonylo-amino/etoksy, 2-/N-metylo-N-benzyloksykarbonyloamirib/etoksy, fenoksy, l,3-dwuacetoksy-prop-2-yloksy, 2,3-dwua- cetoksypropoksy, l,3-dwuheksanoiloksyprop-2-ylo- ksy, 2,3-dwupalmitoiloksypropoksy, 2-acetoksyeto- ksy, 2-palmitoiloksyetoksy, etyloamino, cykloheksy- loamino, dwuetyloamino, pirolidyno, morfolino, 2- -hydroksyetyloamino, 2-/metyloamino/etyloamino, 2-/dwumetyloamino/-etyloamino lub metyl, albo reszte Gli-OCH3, Treo-OH, D-Tre-OH, Ala-OCH3 lub D-Ala-OCH3, G i K razem oznaczaja korzystnie postac D i L grupy o wzorze 7 lub 8 albo grupe o wzorze 6.

W podanych wyzej okresleniach zwiazków wy¬ twarzanych wedlug wynalazku mieszcza sie naste¬ pujace zwiazki zebrane w 7 grupach: Grupa 1. Zwiazki, w których B oznacza A-Ala, Grupa 2. Zwiazki, w których B oznacza D-Ser Grupa 3. Zwiazki, w których B oznacza D-Ser zawierajaca w grupie ^-OH alkil o 1 do 6 ato¬ mach wegla.

Grupa 4. Zwiazki w których B oznacza Azala Grupa 5. Zwiazki, w których B oznacza D-Tre ewentualnie zawierajaca w grupie /?-OH alkil o 1 do 6 atomach wegla, Grupa 6. Zwiazki, w których B oznacza D-Leu lub B-Ala.

Grupa 7. Zwiazki, w których B oznacza D-Asp, D-Liz, D-Trplub D-Met.

Kazda z powyzszych 7 grup zwiazków zawiera nastepujace 4 podgrupy: Podgrupa 1. Zwiazki, w których R1 oznacza wo¬ dór, a R2 oznacza 2 do 6, a zwlaszcza trzy reszty a-aminokwasowe polaczone miedzy soba normal¬ nymi wiazaniami peptydowymi, takie jak Gli, Liz, D-Liz, Fen, Pro, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie po¬ laczone poprzez ich grupy odpowiednio a-amino- wa i -guanidynowa, a reszty Asp i Gin poprzez grupy odpowiednio fi- i y-karboksylowe. Odpo¬ wiednia wartoscia dla R2 jest reszta f 1 H-Glu-Gli-OH H-Liz, H-Glu-Gli-OH H-Liz-, 1 I H-Fen- H-Liz-, I I l v L « H-Fen- H-Liz. H-Gli-Gli-Gli- H-Liz,'s mh6 L I I / H-Asp- H-Liz, H-Liz- H-Liz, H-Gli-Gli, H-Leu-Leu-Leu, H-Arg-Pro-Liz, H-Pro-Gln-Gln, H-Gli-Gli-Gli, H-Liz-Gli-Gli-Gli, H-Asp-Gli-Gli-Gli, H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Gln lub H-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli a korzystnie R2 oznacza reszte H-Iyeu-Leu-Leu lub H-Gli-Gli-GIL Podgrupa 2. Zwiazki, w których R1 oznacza wo¬ dór, a R2 oznacza Arg, Gli, Glu, Aisp, Fen, fJ-Ala albo Liz lub D-Liz, obydwie ewentualnie zawiera¬ jace w grupie ^-aminowej reszte H-Glu-Gli-OH, H-Fen, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz-.

Podgrupa 3. Zwiazki, w których R1 i Rf ozna¬ czaja wodór.

Podgrupa 4. Zwiazki, w których R1 oznacza al¬ kil ol do 6 atomów wegla, a R2 oznacza wo¬ dór.

Kazda z powyzszych 7 grup i 4 podgrup zawie¬ ra 9 nastepujacych klas zwiazków: Klasa 1. Zwiazki, w których G oznacza Pro.

Klasa 2. Zwiazki, w których G oznacza Azpro.

W klasie 1 i 2 korzystnie K oznacza grupe ami¬ nowa, grupe OR8, w której R* oznacza alkil, alke¬ nyl, hydroksyalkil lub aniinoalkil do 6 atomów wegla, alkiloaminoalkil do 10 atomów wegla, fe¬ nyl, grupe NHR5, w której R5 oznacza alkil o 1 do 6 atomach wegla, lub grupe NR8R7, w której R8 i R7 oznaczaja alkile o 1 do 6 atomach wegla, lub R8 i R7 sa polaczone i tworza razem pier¬ scien ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom.

Klasa 3. Zwiazki, w których G i K razem ozna¬ czaja postac D lub L grupy o wzorze 4 i 5, w których n ma wyzej podane znaczenie albo' G i K razem oznaczaja grupe o wzorze/6.

Klasa 4. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu lub Nie, a K oznacza grupe /alkiloamino/alkiloa- minowa lub /dwualkiloamino/-alkiloaminowa do 10 atomów wegla.

Klasa 5. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu lub Nie, a K oznacza alkil o 1 do 6 atomach wegla.

Klasa 6. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu lub Nie, a K oznacza grupe hydroksy lub amino albo grupe OR8, w której R8 oznacza alkil, alkenyl, hydroksyalkil lub aminoalkil do 6 atomów wegla, alkiloaminoalkil do 10 atomów wegla lub fenyl.

Klasa 7. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu lub Nie, a K oznacza grupe NHR5, w której R8 oznacza alkil o 1 do 6 atomów wegla, albo grupe NR8R7, w której R8 i R7 oznaczaja alkile o 1 do 6 atomach wegla lub R8 i R7 sa polaczone i two¬ rza razem 5- lub 6-czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom.

Klasa 8. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu lub Ile, a K oznacza Gli-OR8, D-Tre-ÓIl8, Tre-OR8, D-Ala-OR8 lub Ala-OR8, w których R8 oznacza wo¬ dór lub alkil o 1 do 6 atomach wegla.

Klasa 9. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu lub Ile, a K oznacza grupe o wzorach 2, 3 lub -CH2CH2OR4, w których.R4 ma wyzej podane zna¬ czenie.

Poszczególne zwiazki wytwarzane wedlug wyna¬ lazku podano w przykladach 1—91. Sposród nich korzystne sa nastepujace: H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-grupao wzorze 9 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-NHC2H5 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azpro-NHC2H5 H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OCHj H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OCHj H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2)2NHCH8 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-Leu-CH3 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-grupao wzorze 6 H-Tyr-D-Ser-<2li-Fen-Pro-NHC2H5 H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-grupa o wzorze 9 H-Tyr-D-Ala-Azagii-Fen-Azaleu-NH2 H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Feri-Azleu-NH2 HTTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-D-Tre-OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2)2N(CHs)2 W H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OCH3" Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie, solami addycyjnymi z kwasami zwiazków wytwa¬ rzanych wedlug wynalazku sa np. chlorowodorki, fosforany, cytryniany, octany i trójfluoróoctany.

Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie, solami addycyjnymi z zasadami zwiazków wytwa¬ rzanych wedlug wynalazku sa np. sole amonowe i metyiogfutaminowe.

Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania polipep- » tydów o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 za¬ wierajacego grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych.

W~ zwiazku wyjsciowym stosowanym w sposobie so wedlug wynalazku moze wystepowac tyle gnip Jochronnych, ile jest grup wymagajacych ochrony, to jest np. ile jest wolnych grup OH lub zasado¬ wych grup NH. W zwiazku tym jako grupa lub grupy ochronne moga wystepowac grupy opisane w literaturze na temat chemii peptydów np.: M Bodansky i M. A. Ondetii „Peptide Synthesis", In- terscience, New York, 1966, rozdz. IV, F. M. Finn i K. Kaufmann „The proteins",' t. II, wyd. £rzez H. Neurath i R. L. Hill, Academic Press Inc., New . 40 York, 1976, str. 106, „Amino-acids, Peptides and Proteins" (Specialist Periodical Reports), The Che¬ mical Society, London, t. 1 do $. W podanych zró¬ dlach sa równiez opisane rózne sposoby usuwania grup ochronnych. 45 * Szczególnie odpowiednia grupa ochronna dla-NH jest grupa benzyloksykarbonylowa, a dla OH gru¬ pa benzylowa. Obie te grupy mozna latwo usunac za pomoca wodorolizy, np. w obecnosci katalizato- • ra pallad na weglu, np. 5*/a wagowych palladu na M weglu, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku ta¬ kim jak woda, metanol, etanol, butanol, dwumety- loformamid, kwas octowy, chloroform, albo w ich mieszaninie. Reakcje mozna ewentualnie przepro¬ wadzic w obecnosci kwasu takiego jak chlorowodór w lub kwas tolueno-p-suifonowy, najlepiej pod cis¬ nieniem atmosferycznym.

Inna odpowiednia grupa ochronna dla NH jest grupa Ill-rzed.butoksjfaarbonylowa, a dla grupy OH grupa IH-rzed.butylowa. Obie te grupy latwo 60 mozna usunac przez zadanie kwasem takim jak chlorowodór, lub kwas trójfluorooctowy. Chloro¬ wodór mozna uzyc w postaci roztworu wodnego o stezeniu np. od IN do roztworu nasyconego, albo w postaci roztworu w rozcienczalniku lub rozpusz- 69 czalniku takim jak octan etylu, metanol, kwas oc-166 zifl towy, eter, dioksan lub w ich mieszaninie o ste¬ zeniu dowolnym, siegajacym az do stopnia nasy¬ cenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, korzyst¬ nie w zakresie od 2N do 6N.

Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia i mozna ja wy¬ konac w obecnosci zwiazku oczyszczajacego takie¬ go jak 2-merkaproetanol. Kwas trójfluorooctowy mozna uzyc czysty, bez rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, albo z dodatkiem 5—10% wody. Re¬ akcja przebiega korzystnie W temp. otoczenia, e- wentualnie w obecnosci zwiazku oczyszczajacego takiego jak 2-merkaptoetanol.

Grupy ochronne takie jak benzyloksykarbonylo- wa, Ill-rzed.butoksykarbonylowa lub III-rzed.bu- tylowa latwo usuwa sie przez zadanie IN do 3N, a zwlaszcza 2N roztworem brómowodoru w kwasie octowym, W sposobie wedlug wynalazku szczególnie odpo¬ wiednia grupa ochronna dla grupy karboksylowej jest ester, np. ester metylowy lub etylowy, który latwo usuwa sie za pomoca zasadowej hydrolizy, wykonanej przy uzyciu wodorotlenku sodowego lub potasowego, w rozcienczalniku lub rozpuszczal¬ niku takim jak roztwór wodny metanolu, „cello- solve" (nazwa handlowa eterów alkilowych gliko¬ lu etylenowego), dioksanu lub dwumetyloformami- du. Reakcja ta korzystnie przebiega w temperatu¬ rze otoczenia.

Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku mozna wytworzyc ze znanych zwiaz¬ ków, w typowych, znanych z praktyki reakcjach sprzegania peptydów, wprowadzania grup ochron¬ nych lub usuwania grup ochronnych z peptydów, np. jak opisano w przykladzie 92. Szczególna uwa¬ ge nalezy zwrócic na wytworzenie pólproduktu nr 175, w którym keton metylowy otrzymano z odpo¬ wiedniego kwasu i bezwodnika octowego w piry¬ dynie, w reakcji Dakin-Westa.

Wspomniano wyzej, ze zwiazki wedlug wynalaz¬ ku wykazuja dzialanie znieczulajace u zwierzat cieplokrwistych. Dzialanie to mozna wykazac za pomoca testu na dzialanie znieczulajace, np. testu wg Eddy i Leimbach, J. Pharmac. Exp. Therap., 40 1953, 107, 385—393, który wykonuje sie nastepu¬ jaco: Dzialanie kazdego zwiazku bada sie na trzech samicach myszy wazacych od 22 do 25 g. Kazda mysz umieszcza sie na termostatowanej w 56°C plycie miedzianej i notuje czas, po uplywie którego mysz reaguje na bodziec cieplny, co objawia sie np. lizaniem tylnych lap. Normalnie myszy reaguja na bodziec cieplny po uplywie 3 do 5 sekund.

Nastepnie kazdej z trzech myszy wstrzykuje sie dozylnie 100 mg/kg roztworu badanego zwiazku.

Po uplywie 5, 10 i 30 minut od wstrzykniecia kaz¬ da z trzech myszy ponownie umieszcza sie na go¬ racej plycie i mierzy czas reakcji na bodziec cieplny. Jezeli po uplywie 20 sekund mysz nie za¬ reaguje na bodziec, zdejmuje sie ja z plyty, a dzia¬ lanie znieczulajace badanego zwiazku ocenia sie, przy danej dawce, jako maksymalne.

Jako aktywny ocenia sie taki zwiazek, który po¬ woduje przedluzenie czasu reakcji na bodziec o co najmniej trzy sekundy. Zwiazek aktywny bada sie ponownie w mniejszej dawce.

Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wymienione w tym opisie, uzyte w po¬ staci wolnego kwasu lub zasady wykazuja w po¬ wyzszym tescie aktywnosc przy dawce równej lub mniejszej od 100 mg/kg wolnego kwasu lub zasa¬ dy. Szczególowe dane zestawiono na koncu nin. opisu w tablicach la, Ha i Ilia. Równiez LD50 dla tych zwiazków podawanych myszom dozylnie jest znacznie wyzsza od najnizszej dawki powodujacej maksimum znieczulenia, jak to wynika z ponizszej tablicy A.

Polipeptydy wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w postaci srodka far¬ maceutycznego, w którym wystepuja jako substan¬ cja czynna z odpowiednim nietoksycznym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem.

Srodek farmaceutyczny moze miec postac odpo¬ wiednia np. do podawania pozajelitowego i dla tych celów moze byc wytwarzany znanymi meto¬ dami, np. w postaci wyjalowionego wodnego lub olejowego roztworu albo zawiesiny do wstrzyki- wan.

Tablica A Przyklad 49 52 78 58 34 Budowa H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-gr. o wz. 12 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-NHC2H5- H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH(CH2)2NHCHa H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-OCH3 H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OCH3 Dzialanie znieczulajace przedluzony czas w stosunku do po¬ równania (sekundy) +15 !+16 !+15 (+15 + 14 dawka mg/kg 100 50 100 i LD60 'mg/kg 256 245 90 464 385106 210 Srodek farmaceutyczny obok omawianych poli- peptydów moze zawierac dodatkowo jeden, lub wiecej znanych srodków uspokajajacych, np. aspi¬ ryne, paracetamol, fenacetyne, kodeine, petydyne Lmorfoline, srodki przeciwzapalne, np. naproksen, indometacyne i ibuprofen, neuroleptyki, np. chlo- ropromazyne, prochloroperazyne, trójfluoroperazy- ne i halogenoperidal, a takze inne leki uspokajaja¬ ce i trankwilizatory, takie jak tlenek chlorodwu- azepiny, fenobarbiton i amylobarniton.

Korzystna postacia srodka farmaceutycznego, za¬ wierajacego jako substancje czynna polipeptyd wytworzony sposobem wedlug wynalazku, jest wy¬ jalowiony roztwór wodny do wstrzykiwan dozyl¬ nie, domiesniowo lub podskórnie. Roztwór taki moze zawierac np. od 1 do 50 mg/ml substancji czynnej.

Srodek farmaceutyczny normalnie powinno sie podawac ludziom w celu usmierzenia lub zapobie¬ gania boli w takich dawkach, aby pacjent przyjal domiesniowo lub podskórnie od 2 do 150 mg sub¬ stancji czynnej lub domiesniowo od 1 do 100 mg.

Srodek farmaceutyczny mozna podawac w okre¬ sach wyliczonych na podstawie biologicznego pól- okresu zycia dla polipeptydu np. od 0,5 do 4 razy biologicznego pólokresu zycia, np. 2 do 6 razy dziennie. Srodek nadaje sie zwlaszcza do usmie¬ rzania bólu podczas lub po operacji i podaje sie go podczas trwania operacji i w okresie bezposre¬ dnio po jej zakonczeniu.

Srodek do wstrzykiwan moze byc podawany w wiekszym stezeniu, bezposrednio lub za pomoca u- rzadzenia do wlewania umieszczonego w zyle pa¬ cjenta, albo po rozcienczeniu jako skladnik wle¬ wu do zyly.

Wynalazek ilustruja podane nizej przyklady od 1 do 92.

W przykladach tych Rf dotyczy wstepujacej chromatografii cienkowarstwowej wykonanej na plytkach z zelem krzemionkowym (Kieselgel G).

Jako rozpuszczalniki stosowano w chromatografii butanol-1/kwas octowy/woda w stos. obj. 4:1:5; (RfA), butanol-1, kwas octowy/woda/pirydyna w stos. obj. 15:3:12:10 (RfB), butanol-2 (3°/o wag.) obj. wodny wodorotlenek amonowy w stos. obj. 3:1 (RfC), acetonitryl/woda w stos. obj. 3:*1 (RfD), aceton/chloroform w stos. obj. 1:1 (RfE), chloroform/etanol w stos. obj. 1:4 (RfF), cykloheksan/octan etylu w stos. obj. 1:1 (RfG), cykloheksan/octan etylu/metanol w stos. obj. 1:1:1 (RfH), chloroform/metanol/woda w stos. obj. 11:8:2 (RfK), chloroform/metanol w stos. obj. 19:1 (RfP) i chlo¬ roform/metanol w stos. obj. 9:1 (RfQ). Niektóre z tych rozpuszczalników stosowano równiez na ko¬ lumnie wypelnionej krzemionka, co zaznaczono w uwagach podajac jako rozpuszczalniki symbole G, K, Q i P.

We wszystkich przypadkach plytki naswietlano ultrafioletem i zadawano fluoreskamina, ninhydry- na i odczynnikiem chloro-jodo-skrobiowym. Jesli nie podano inaczej, dane Rf odnosza sie do poje¬ dynczej plamy wywolanej tymi metodami.

Hydrolizaty kwasowe wszystkich zwiazków opi- sanych w przykladach 1—91 wytworzono przez o~ grzewanie peptydu lub peptydu chronionego z 6N kwasem solnym zawierajacym 1% wag./obj. feno¬ lu w zatopionej rurze prózniowej, w temp. 110°C * przez 16 godzin. Sklad aminokwasów kazdego hy¬ drolizatu oznaczano w urzadzeniu „LoCarte Ami- no-Acid Analyser". We wszystkich przypadkach otrzymano przewidywane sklady aminokwasów.

W przykladach wystepuja skróty o nastepujacych znaczeniach: Z — benzyloksykarbonyl Bzl — benzyl OCp — 2,4,5-trójchlorofenoksy Boc — IHrzed.-butoksykarbonyl ONp — p-nitrofenoksy ONSu — sukcynimidoksy TosOH — kwas p-toluenosulfonowy DMF — dwumetyloformamid TFA — kwas trójfluorooctowy Ph — fenyl Me — metyl Et — etyl Ac — acetyl Bu — butyl Bu* — Ill-rzed.-butyl t-Bu — Illrzed.-butyl.

Przyklady 1—42. Chroniony polipeptyd pod¬ dano rozszczepieniu redukcyjnemu, postepujac we^ dlug jednego z podanych nizej punktów H 1 do H 1-3. Tak postepujac otrzymano sposobem we¬ dlug wynalazku polipeptydy zestawione w Tabli¬ cy I.

H 1. Zwiazek wyjsciowy, oznaczony w Tablicy I odpowiednim numerem, rozpuszczono w etanolu zawierajacym do 25% wody i do otrzymanego roz¬ tworu dodano w atmosferze azotu 150 mg 5°/* wag. palladu na weglu jako katalizatora. Mieszanine reakcyjna mieszano w temp. 20—25°C i przepu¬ szczano przez nia lagodny strumien wodoru przez do 6 godzin. Po uplywie tego czasu reakcja do¬ biegla konca. Wodór w naczyniu reakcyjnym za¬ stapiono azotem i odsaczono katalizator na zlozu ziemi okrzemkowej. Przesacz odparowano w próz¬ ni i otrzymano produkt koncowy.

H 2. Postepowano jak w H 1, lecz zamiast wod¬ nego etanolu uzyto wodny metanol H 3. Postepowano jak w H 1, stosujac jako srodowisko reakcji metanol.

H 4. Postepowano jak w H 1, uzywajac wodny etanol z dodatkiem równowaznika chlorowodoru.

H 5. Postepowano jak w H 1, uzywajac wodny metanol z dodatkiem równowaznika chlorowodo¬ ru.

H 6. Postepowano jak w H 1, uzywajac dwu¬ metyloformamid z dodatkiem równowaznika kwa¬ su p-toluenosulfonowego.

H 7. Postepowano jak w H 1, uzywajac metanol z dodatkiem równowaznika chlorowodoru.

H 8. Postepowano jak w H 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji mieszanine dwumetyloformamid/ butanol.

H 9. Postepowano jak w H 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji wodny 90 lub 95% obj, kwas oc¬ towy, 40 45 50 55106 21Ó 11 H 10. Postepowano jak w H 9, stosujac dodatek 1 do 2 równowazników chlorowodoru.

H 11. Postepowano jak w H 1, stosujac jako Srodowisko reakcji wodny dwumetyloformamid.

H 12, Postepowano jak w H 1, stosujac jako 12 mieszanine wodnego etanolu srodowisko reakcji i chloroformu.

H 13. Postepowano jak w H 1 stosujac jako srodowisko reakcji mieszanine metanol/dwumetylo- formamid, Przy¬ klad 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 29 31 1 32 33 *34 Ta Polipeptyd 1 " 2 H-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2NHMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)-Leu-OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe H-Tyr-D-Asp-Gli-Fen-Leu-Ome H-Tyr-Azala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Leu-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ser-GIi-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2OH H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2OAc H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2 OCOC15H31 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OCH2 1 CHOAc 1 CH2OAc H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OCH2 1 CHOCOC15H31 1 CH2OCOC15H31 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Deu-OCH (CHaOCOCgHn^ H-Tyr-D-Ser-aii-Fen-Leu-OCH .(CHgOCOCsHnk H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-O Bu* H-Tyr-D-Tre-Gli-Fen-I^eu-OMe H-Tyr-D-Trp-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe H-Ala-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Asp-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-Tyr-A-Ala-Gli-Fen-DL- -grupa o wz. 9 H-Liz-(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Deu-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-Tre-OH H-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe *i i H-Asp-H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe 1 1 H-Liz-H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Arg-Pro-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-AIa-GU-Fen-Leu- -OMe bl ica I Rf X 10* | A 3 32 71 67 67 59 65 67 67 61 62 29 26 73 51 65 B 4 69 79 67 71 68 64 73 71 68 66 51 76 78 58 76 1 C 55 65 77 77 50 65 62 54 73 65 54 63 22 77 55 40 D 6 50 55 65 61 60 61 57 66 60 66 60 67 59 56 58 54 59 59 63 66 62 57 68 51 53 21 7 149 F 7 52 59 53 50 49 54 55 60 51 57 8 12 H 8 41 3Q 22 48 50 46 50 44 40 60 44 33 47 59 28 55 6 13 K 9 87 60 83 74 90 85 84 86 95 87 89 81 94 90 85 76 80 85 821 58 49 48 57 32 88 Q 16 17 11 23 8 Zwiazek wyjs¬ ciowy ""'"ii 105 132 Prz. 73 Prz. 74 133 134 136 137 127 128 140 138 113 114 115 118 119 116 117 124 130 131 135 178 200 209 210 193 218 185 191 196 199 183 Poste¬ powanie 12^ • H7 H5 H9 119 H9 H9 H9 H2 H2 H5 H9 H5 Hll Hll Hll Hll , Hll Hll HI H9 H5 H9 HI H9 H5 H2 H9 H2 H9 H10 H5 H9 H9 Uwagi 13 1,16 1,10 ,12 2,13 16 4 12 8 12,20 1,8 1,13 1,9,21 7,11,22 7,8,23 7, 8, 24 7,8,26 7,8 7,8,25 1,12 4,14 1,13 1,8 8 1,17 1,13 2,16 8 i, 15 7,8,27 i, 16 2,12 3,12 6,18 1,13106 210 13 14 1 2 36 37 38 39 40 41 42 H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)- -Leu-OMe H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe 1 ^J H-Glu-Gli-OH H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-.

-Leu-OMe H-Prc-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Asp-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe 1 / H-Gli-Gli- H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe 3 40 36 32 28 4 69 60 66 72 66 6 | 7 | 8 9 10 32 27 19 4 60 63 50 34 42 60 65 60 68 9 41 u 203 187 194 217 180 188 195 198 c. d.

~~^~ H9 HU H9 H9 H9 H9 H9 H9 Tablicy I ~lP 4,18 1,16 2,18 4,12,28 1,16 2,16 2,16 13 18,19 Uwagi do Tablicy I: 1. Sól HC1 2. Sól 2 HC1 3. Sól 3 HC1 4. Sól HOAc . Sól 2 HOAc 6. Sól 3 HOAc 7. Sól TFA 8. Wydzielono przez odparowanie po przesacze¬ niu przez ziemie okrzemkowa. 9. Wytracono przez dodanie eteru.

. Wytracono przez dodanie mieszaniny meta¬ nol/eter. 11. Wytracono przez dodanie mieszaniny octan etylu/eter. 12. Otrzymano w postaci proszku po odparowa¬ niu ze stanu zamrozenia w wodzie lub mieszaninie woda/III-rzed.-butanol. 13. Jak w uwadze 12, ale w obecnosci HC1 14. Jak w uwadze 12, ale w obecnosci HOAc.

. Oczyszczono za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym, przy uzyciu 25% obj. miesza¬ niny MeOH/CHCl3. 16. Jak w uwadze 15, ale przy uzyciu rozpusz¬ czalnika K. 17. Oczyszczono na wodnym HOAc. 18. Jak w uwadze Sephadex". 19. Przesuniecie 0,78 w stosunku do histydyny jako substancji wzorcowej w elektroforezie przy pH 6,5.

. Temp. topn. 143°C 21. Temp. topn. 157°C Temp. topn. 103°C (rozklad) Temp. topn. 81—83°C Temp. topn. 87°C (rozklad) Temp. topn. 146—148CC Temp. topn. 98°C (rozklad) Temp. topn. 168°C ,G 15 Sephadex" w 5% obj. 17, ale przy uzyciu „G 25 22. 23. 24. . 26. 27. 40 45 60 55 65 28. Temp. topn. 218—219°C.

Przyklady 43—69. Chroniony polipeptyd pod¬ dano rozszczepieniu przy uzyciu chlorowodoru, po¬ stepujac wedlug jednego z podanych nizej punk¬ tów E l do E 10. Tak postepujac otrzymano spo¬ sobem wedlug wynalazku polipeptydy zestawione w Tablicy II.

E 1. Zwiazek wyjsciowy oznaczony w Tablicy II numerem, rozpuszczono w octanie etylu i dodano roztwór chlorowodoru w octanie etylu o takim stezeniu, zeby w otrzymanej mieszaninie stezenie kwasu wynosilo od 2 N do 6 N. Reakcja przebie¬ gala w temp. 20—25°C w czasie nie dluzszym niz 1—2 godzin, ze wzgledu na ograniczenie powsta¬ wania niepozadanych produktów ubocznych. Z roz¬ tworu czesto wytraca sie chlorowodorek produk¬ tu, który odsacza sie. Jezeli chlorowodorek sie nie wytraca, produkt oddziela sie przez odparo¬ wanie w prózni.

E 2. Postepowano jak w E 1, istosujac jako sro¬ dowisko reakcji metanol zamiast octanu etylu.

E 3. Postepowano jak w E 1, uzywajac chloro¬ wodór w mieszaninie metanol/octan etylu.

E 4. Postepowano jak w E 1, uzywajac do roz¬ puszczenia zwiazku wyjsciowego kwas octowy i dodajac potem roztwór chlorowodoru w octanie etylu.

E 5. Postepowano jak w E 2, lecz w atmosferze azotu i w obecnosci zwiazku oczyszczajacego, np. 2^merkaproetanolu.

E 6. Postepowano jak w E 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji eter dwuetylowy zamiast octanu etylu.

E 7. Postepowano jak w E 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji dioksan zamiast octanu etylu.

E 8. Postepowano jak w E 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji kwas. octowy zamiast octanu ety¬ lu.

E 9, Postepowano, jak w E 1, lecz w atmosferze106 210 azotu i w obecnosci zwiazku oczyszczajacego (2- -mekaptoetanol).

E 10. Chroniony polipeptyd mieszano przez 10 minut ze stezonym kwasem solnym (ok. 10 ml/g) 16 w 0°C. Nadmiar kwasu oddestylowano w prózni w temperaturze mozliwie jak najnizszej i produkt koncowy otrzymano przez odparowanie ze stanu zamrozenia.

Tablica II Przy¬ klad nr 1 43 44 45 46 ; 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Polipeptyd ~~ 2 H-Me-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OMe H-MeTyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-NH-gr.owl9 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-I>u-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Deu-NH- -gr. o wz. 13 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -gr. o wz. 12 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-N- -gr. o wz. 14 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-NHEt H-Tyr-D-Liz-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Met-Gli-Fen-Deu-OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azleu-NH2 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -gr. o wz. 9 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-OMe G-Glu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-NH2 H-D-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-OMe H-Liz-Tyr-Azala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azleu-NH2 H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-OMe i; ~i H-Fen- H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Gli-Gli-Gli-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -OMe G-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe Rf X 10* A 3 68 7 68 48 62 52 68 63 55 62 58 34 54 33 85 38 33 87 31 B 4 77 80 79 65 79 72 80 76 67 70 65 68 54 69 61 54 73 75 ¦c T 62 73 64 38 61 60 55 68 57 67 21 23 21 28 80 4 D 6 58 61 58 57 67 67 65 62 60 63 59 60 65 54 60 54 48 45 50 60, 48 13 F 7 41 58 62 62 50 57 68 14 H 8 44 60 49 45 44 54 49 34 53 E 9 80 67 87 96 88 84 73 54 81 88 65 72 51 42 58 55 55 41 Q ^ 9 28 21 14 Zwiazek wyjscio¬ wy 01 103 103 145 |L46 162 172 173 174 147 176 109 148 '149 111 121 151 202 212 206 207 £13 214 215 '216 208 j205 P04 Poste¬ powa¬ nie 12 E2 E2 E8 E9 E7 E3 El El E8 El E2 E5 E8 El El E8 El i E8 E2 E2 E8 E8 E8 E8 E3 E10 E4 Uwaigi 13 1,10 1,10 1, 4,14 1,12 1, 5,15 1, 8,16 1, 8,17 1,11,18 1, 4,19 1,12 2, 8 1, 7 1,13, 9 1, 8 1, 6,21 1, 8 1, 6,22 2, 3 2,11 2, 6,23 2, 4,24 .2, 4 2, 5 2, 8 1,11 1, 4 Uwagi do Tablicy II: 1. Sól HC1 2. Sól 2 HC1 3. Wydzielono przez odparowanie po przesacze¬ niu przez ziemie okrzemkowa 4. Wydzielono przez wytracenie . Wytracono przez dodanie eteru 6. Wytracono przez dodanie mieszaniny meta¬ nol/eter 7. Wykrystalizowano z mieszaniny octan etylu/ /eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C. 8. Otrzymano w postaci proszku po odparowa- 65 65 niu ze stanu zamrozenia w wodzie lub mie¬ szaninie woda/III-rzed.-butanol. 9. Jak w uwadze 8, ale w obecnosci HC1 . Oczyszczono chromatograficznie na krzemion¬ ce przy uzyciu rozpuszczalnika Q. 11. Jak w uwadze 10, ale przy uzyciu rozpusz¬ czalnika K. 12. Oczyszczono na „G 15 SephadeK* w 0,01M wodnym HC1. 13. Oczyszczono na wodnym HOAc 14. Temp. topn. 202—205°C . Temp. topn, 110°C G 25 Sephadex" w #•/• obj.il 106 210 18 16. Temp. topn. 179—18Ó°C 17. Temp. topn. 173—174°C 18. Temp. topn. 142—144°C 19. Temp. topn. 118—120°C . Temp. topn. 138—14Ó°C 21. Temp. topn. 111—114°C 22. Temp. topn. 195—20d°C (rozklad) 23. Temp. topn. 120—I22°C 24. Temp. topn. 174—17Ó°C (rozklad) . Temp. topn. 120—124°C.

Przyklady 70—88. Chroniony polipeptyd pod¬ dano rozszczepieniu przy uzyciu kwasu trójfluoro¬ octowego, postepujac wedlug jednego z podanych nizej punktów. Tak postepujac otrzymano sposo¬ bem wedlug wynalazku p^olipeptydy zestawione w Tablicy III. 16 F 1. Zwiazek wyjsciowy, oznaczony w Tablicy III numerem, rozpuszczono w kwasie trójfluorooc- towym (10 ml/g) i reakcje prowadzono przez 1—2 godziny w temperaturze 20—25°C. Produkt wydzie¬ lono w postaci trójfluorooctanu, przez odparowanie roztworu w prózni. Ewentualnie produkt odparo¬ wano ze stanu zamrozenia w obecnosci niewiel¬ kiego nadmiaru kwasu solnego, otrzymujac chlo¬ rowodorek.

F 2. Postepowano jak w F 1, przy uzyciu wod¬ nego 90 lub 95V» obj. kwasu trójfluorooctowego.

F 3. Postepowano jak w F 1, przy uzyciu wod¬ nego 90 lub 95°/§ obj. kwasu trójfluorooctowego, w obecnosci wodoru i stosujac zwiazek oczyszcza¬ jacy, np. 2-merkaptoetanol.

Przy- 1 klad r~ 70 71 72 73 74 75 76 77 78 * 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Ta Polipeptyd 2 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen- -gr. o wz. 6 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OH H-Tyr-D-Ala-aii-Fen-Leu-0(CH2)2OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2NHZ H-Tyr-D-Ala-GH-Fen-Leu-0(CH2)2NMeZ H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OCH2CH=CH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OPh H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2)20H H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH(CH2)2NHMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2;2NMe2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NEt2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-Leu-Me H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azpro-NHEt H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2CHMe2 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Pro-NHEt H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-D-Ala-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-Ala-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-Gli-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-D-Tre-OH blica II][ _ Rf >TT0* A 3 45 81 44 B 4 58 83 70 66 C 80 77 91 43 44 D 6 53 60 67 78 63 70 64 66 66 68 67 68 61 64 F 7 89 H 8 50 60 38 58 44 52 62 K 9 81 74 98 91 90 71 90 68 80 59 90 94 77 0 24 29 11 18 16 Zwiazek wyjscio¬ wy ~ Ii ; 92 *61 163 164 165 166 167 168 169 ,170 ,171 175 150 120 122 219 220 221 222 Poste¬ powa¬ nia 12 Fi ,F2 F2 F2 F2 F2 F2 F2.

F2 F2 F2 F2 FI F2 F2 F2 F2 F2 F2 Uwagi 13 4, 5, 10 3, 7 3,£ 3, 7 1, 8 1, 8 1,8 3,7 1 4, 7 4, 7 3, 7 1,8 3, 5, 11 3,6 2,9 3,7 3, 7 3, 7 3, 7 Uwagi do Tablicy III: 1. Sól HC1 2. Sól HOAc 3. Sól TFA (trójfluorooctan) 4. Sól 2 TFA . Wydzielono przez wytracenie, po przesaczeniu przez ziemie okrzemkowa 6. Wytracono przez dodanie eteru naftowego o temp. wrz. 60—80°C. 7. Wydzielono w postaci proszku po odparowa¬ niu ze stanu zamrozenia w wodzie lub mie¬ szaninie woda/III-rzed-butaHol 8. Jak w uwadze 7, ale w obecnosci HC1. fc Oczyszczono na „G 15 Sephadex" w 5Vt obj. wodnym HOAc.

. Temp. topn. 150—155°C 11. Temp. topn. 166—168°C Przyklad 89. po roztworu 235 mg (330 mmoli) HrTyr-D-Ser-Gli-Fen-(6H)-Leu-OMe (zwiazek wyj¬ sciowy 110) w 5 ml metanolu dodano 1,0 ml (3 równowazniki) wodnego 1 N wodorotlenku ©odu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godzi¬ ny. Roztwór odparowano w prózni, rozcienczono woda i zakwaszono rozcienczonym kwasem sol¬ nym.

Po przesaczeniu, klarowny roztwór odparowano ze stanu zamrozenia i otrzymany produkt odsolo- no, przepuszczajac go w mieszaninie z 5*/t obj. kwasem octowym przez kolumne wypelniona „Sep- hadexem G 15". Po odparowaniu ze stanu zamro-ióc zió 19 20 aenia otrzymano produkt koncowy H-Tyr-D-Ser- -Gli-Fen(6H)-Leu-OH, RfC 0,38.

Przyklad 90. H-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)- -Leu-OMe (zwiazek wyjsciowy 102) zadano w roz¬ tworze wodnym 2 równowaznikami wodorotlenku sodu i postepujac dalej jak w przykladzie 8d o- trzymano HrMeTyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-Deu-OH, RfC 0,44.

Przyklad 91. 140 mg/224 //moli Ac-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe (zwiazek wyjsciowy 123) roz¬ puszczono w 10 ml cieplego dioksanu i odstawiono do schlodzenia w temperaturze pokojowej.

Nastepnie dodano 2 ml wody i 0,75 ml (3,5 rów¬ nowaznika) wodnego IN wodorotlenku sodu i mie¬ szanine mieszano energicznie w temperaturze oto¬ czenia przez 2 1/2 godziny. Po oddestylowaniu w prózni prawie calego dioksanu pozostalosc zakwa¬ szono IN kwasem solnym i otrzymana zawiesine zatezono w prózni Roztwór sklarowano mieszanina roztworów wod¬ nych amoniaku i 0,05 M octanu amonu i nadmiar amoniaku odparowano. Produkt oczyszczono na kolumnie wypelnione} „Sephadexem G 25" za po¬ moca 0,05M~ octanu amonu i po odparowaniu ze stanu zamrozenia wlasciwej frakcji produktu o- trzymano Ac-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OH, Rfb 0,56, RfD 0,47.

Przyklad 92. Przyklad ten podaje sposoby wytwarzania ~ze znanych zwiazków wszystkich o- znaczonych numerami zwiazków wyjsciowychl dla przykladów 1—92. Zwiazki wyjsciowe sa umiesz* czone w Tablicach, w których numery odnosza sie do reszt aminokwasowych zawartych w zwiazkach wyjsciowych. W tablicach tych kazdy zwiazek wyj¬ sciowy bez wzgledu ha to, czy zostal uzyty do wy¬ tworzenia dalszego zwiazku wyjsciowego, co opisa¬ no w tym "przykladzie, czy tez do wytworzenia zwiazku wedlug wynalazku, có opisano w przy¬ kladach 1—92, jest oznaczony tym samym nume¬ rem. " ' * Metody, oznaczone w-tablicach symbolami H 1 do H 13, E 1 do E 10 i F 1 do F 3, opisano W przykladach odpowiednio 1—42, 43—69 i 70—88. In¬ ne metody podano nizej.

Reakcje aktywnego estru.

A 1. Roztwór 1 mmola zwiazku o odpowiednim skladzie aminowym i 1,1 mmola okreslonego ak¬ tywnego estru, sporzadzony w jak najmniejszej ilosci dwumetyloformamidu, utrzymywano w 20— °C az do zaniku reakcji z ninhydryna <15—50 godzin). Mieszanine reakcyjna odparowano w próz¬ ni do objetosci umozliwiajacej wydzielenie suro¬ wego produktu albo przez wytracenie za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego albo przez zadanie woda lub mieszanina wody z odpo¬ wiednim rozpuszczalnikiem organicznym, np. ete¬ rem. W miare potrzeby produkt oczyszczano da¬ lej, w sposób podany w tablicach.

A 2. Postepowano jak w A 1 z ta róznica, ze ' jako srodowisko reakcji stosowano octan etylu w 4°C.

A 3. Postepowano jak w A 1, stosujac dodatek okolo 0,2 mmola 1 hydroksybenzotriazolu.

A 4. Postepowano jak w A 1, utrzymujac mie¬ szanine reakcyjna w 4°C. i* ,*> A 5. Postepowano jak w A 1, stosujac dodatek okolo 0,2 mmola 1-hydroksybenzotriazolu i utrzy¬ mujac mieszanine reakcyjna w 4ÓC.

Reakcje mieszanego bezwodnika.

B 1. Roztwór 1 mmola zawierajacego odpowiedni skladnik karboksylowy w okolo 5 ml dwumetylo- formamidu oziebiono do temperatury od —20°C do —40°C i zadano 1,05 mmola N-metylomorfoliny, a nastepnie 1,05 mmola chloromrówczanu lzobuty- lowego. Mieszanine mieszano przez 5 minut w tem¬ peraturze od —20°C do —40°C i dodano do niej roztwór w dwumetyloforimamidzie 1 mmola sklad¬ nika aminowego. Gdy skladnik aminowy stosowa¬ no w postaci soli, dodano równiez l mmol N-mety¬ lomorfoliny. Mieszanine mieszano w 20—25°C przez okres czasu do 24 godzin, w celu zakonczenia re¬ akcji, po czym odparowano w prózni.

Pozostalosc wytrzasano z mieszanina rozcienczo¬ nego wodnego kwasu cytrynowego i odpowiednie¬ go, nie mieszajacego sie rozpuszczalnika organicz¬ nego (zwykle octan etylu). Warstwe organiczna przemyto wodnym kwasem cytrynowym i wodnym wodoroweglanem sodu, wysuszono i odparowano w prózni, otrzymujac produkt koncowy. Gdy nie mozna bylo dobrac odpowiedniego rozpuszczalnika, wówczas osad przemywano woda i po ostatnim przemyciu produkt wydzielano przez odsaczenie.

B 2. Postepowano jak w B 1, stosujac trójetylo- amine jako trzeciorzedowa zasade.

B 3. Postepowano jak w B 1, uzywajac do wy¬ tworzenia mieszanego bezwodnika trójchloromrów- czan etylu.

B 4. Postepowano jak w B 1, uzywajac do wy¬ tworzenia mieszanego bezwodnika chloromrówczan etylu i N-metylomorfoline w czterowodorofuranie.

, B 5. Postepowano jak w B 1, uzywajac do wy¬ tworzenia mieszanego bezwodnika chloromrówczan etylu i trójetyloamine jako trzeciorzedowa zasa- . Reakcje azydku.

C 1. 1 mmol hyjdrozydku skladnika karboksylo- wego rozpuszczono w okolo 5 ml dwumetyloforma- midu i po oziebieniu do temp. —20°C przeksztal¬ cono w azydek tego .zwiazku,, dzialajac 6M roz- tworein ^chlorowodoru (5—6 mmpli) w dioksanie a nastepnie azotynem III-rzed-butylowym w ilosci 1,2 mmola. Zanik hydrazydku w roztworze kon¬ trolowano nanoszac na bibule filtracyjna plamy, które nastepnie spryskiwano mieszanina chlorku zelazowego z zelazicyJankiem potasu.

Nastepnie w ciagu 10 minut, mieszanine, miesza¬ na w temp. —10°C zobojetniono równowazna ilo¬ scia tj. 5—6 mmoli trójetyloaminy i dodano 1 mmol okreslonego skladnika aminowego rozpusz¬ czonego w 3 ml dwumetyloformamidu* Gdy stoso¬ wano skladnik aminowy w postaci soli, > dodano równiez w tym etapie niezbedna ilogc.-fl. mmol) trójetyloaminy. Nastepnie . mieszanine reakcyjna mieszano .w temp. 0—4°C przez 18-r24r godziny i przesaczono. .. *. ., „ Przesacz odparowano w prózni; a pozostalosc, w miare potrzeby rozpuszczona w nie mteszaja- cym sie z woda rozpuszczalniku, przemyto wod¬ nym kwasem cytrynowym, wodnym wodorowegla-2i 106 210 11 hem sodu i woda, a nastepnie wydzielono przez odparowanie lub odsaczenie.

Reakcje N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu.

D 1. l mmol odpowiedniego skladnika karboksy- lowego rozpuszczono w 5 ml dwumetyloformamidu 3 i podczas mieszania w 4°C dodano 1,1 mmol N,N'- -dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1 mmol zadane¬ go skladnika aminowego. Nastepnie mieszanine mieszano w 4°C, a w pewnyeh przypadkach w 20— °C az do zaniku reakcji z ninhydryna (do 18 M godzin". Gdy skladnik aminowy stosowano w po¬ staci soli, na poczatku rabkcji dodano równiez 1 mmol trójetyloaminy. *? Mieszanine przesaczono i produkt wydzielono albo przez odparowanie przesaczu w prózni, po- 13 nowne rozpuszczenie pozostalosci w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym np. w octanie etylu, przemycie wodnym kwasem cytrynowym, wodnym wodoroweglanem sodu i woda, i odparowanie wy¬ suszonego ekstraktu, albo przez wytracenie za po- 20 moca odpowiedniego srodka, np. eteru naftowego o temp. wrz. 60—80°C.

D 2. Postepowano jak w D 1, dodajac do mie¬ szaniny reakcyjnej 2 mmole 1-hydroksybenzotria- zolu. 25 D 3. 1 mmol odpowiedniego skladnika karboksy- lowego rozpuszczono w 2 ml suchego czterowodo- rofuranu i dodano 1 mmol N-hydroksysukcynimi- du a nastepnie 1 mmol N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu w 1 ml czterowodorofuranu. Po 15 30 minutach dodano 1 mmol skladnika aminowego i mieszano w 20—25°C przez 15—25 godzin.

Mieszanine przesaczono i produkt wydzielono przez odparowanie przesaczu w prózni, ponowne rozpuszczenie pozostalosci w odpowiednim rozpusz- 55 czalniku, np. octanie etylu, przemycie wodnym kwasem cytrynowym, wodnym wodoroweglanem sodu i woda, a nastepnie przez odparowanie w prózni, wysuszonego ekstraktu. 40 Redukcja.

G 1. W celu wytworzenia pochodnych szesciowo- dorofenyloalaniny w wodnym %&/• kwasie octo¬ wym, zawierajacym ewentualnie pewna ilosc kwa¬ su solnego, rozpuszczono 1 mmol odpowiedniego, *5 okreslonego w tablicach pólproduktu zawierajace¬ go fenyloalanine 50—150 mg katalizatora Adams'a (tlenek platyny).

Redukcje prowadzono w 20—25°C, mieszajac mieszanine i przepuszczajac przez nia strumien 50 wodoru az do zakonczenia reakcji (15—50 godzin).

Nastepnie katalizator odsaczono na ziemi okrzem¬ kowej, przesacz odparowano w prózni i otrzymano surowy produkt. 55 Hydroliza estru.

J 1. 1 mmol estru rozpuszczono w 10—15 ml wod¬ nego 75*/t obj. acetonu zawierajacego od 1,1 do 1,2 mmola wodorotlenku sodu i roztwór mieszano w —25°C tylko tak dlugo (2—3 godzin), zeby nie 80 dopuscic do powstania zadnej dalszej reakcji.

(Przebieg reakcji sprawdzano za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej).

Nastepnie oddestylowano w prózni wieksza czesc nem etylu i zakwaszono np. kwasem cytrynowym.

Produkt wydzielano albo przez ekstrakcje odpowie¬ dnim rozpuszczalnikiem, np. octanem etylu, albo jesli to bylo mozliwe przez odparowanie. Ekstrak¬ ty przemyto nasycona solanka, wysuszqno i odpa¬ rowano w prózni otrzymujac zadany skladnik kar- boksylowy.

J 2. Postepowano jak w J 1, stosujac mieszani¬ ne woda/metanol/aceton.

J 3. Postepowano jak w J 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji wodny metanol. v J 4. Hydrolize przeprowadzono za pomoca równo¬ waznika wodorotlenku sodu w wodzie i produkt wydzielono w postaci soli sodowej przez odparo¬ wanie w prózni.

J 5. Postepowano jak w J 1, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji wolny dioksan, Acylowanie.

K 1. Do oziebionego w lodzie roztworu 1 mmola odpowiedniego mono-estru gliceryny w 1 ml chlo¬ roformu zawierajacego 3 mmole pirydyny dodano 3 mmole chlorku acetylu i mieszanine mieszano w 20—25°C przez 18 godzin. Nastepnie oddestylo¬ wano w prózni rozpuszczalnik„a pozostalosc roz¬ puszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wo¬ da, nasyconym wodnym wodoroweglanem sodu i woda. Wysuszony ekstrakt odparowano w prózni i otrzymany surowy produkt roztarto w niewiel¬ kiej ilosci metanolu i odsaczono.

Uzyty do acylowania mono-ester gliceryny o- trzymano nastepujaco: 50 mmoli odpowiedniego estru chronionego grupa izopropylidenowa w 300 ml 2-metoksyetanolu o- grzewano z 500 mmolami kwasu ortoborowego przez 6 godzin na lazni parowej, Rozpuszczalnik odparowano w prózni, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w octanie etylu, przemyto woda, wysuszono i odparowano w prózni otrzy¬ mujac ester w postaci oleju, który nastepnie o- czyszczono chromatograficznie na kolumnie z krze¬ mionka.

K 2. Postepowano jak w K 1, stosujac zamiast chlorku acetylu chlorek palmitoilu.

K 3. 1 mmol mono-estru gliceryny chronionego grupa benzylidenowa i 4 mmole kwasu ortoboro¬ wego w 5 ml trójmetyloboranu ogrzewano przez minut na lazni parowej. Nastepnie oddestylo¬ wano trójmetyloboran a pozostalosc ogrzewano na lazni parowej przez dalsze 20 minut i rozpuszczo¬ no w 30 ml octanu etylu.

Roztwór przemyto woda, odparowano i otrzy¬ mano wolny mono-ester gliceryny, który poddano acylowaniu przy uzyciu chlorku acetylu, postepu¬ jac jak w KI.

K 4. Postepowano jak w K 3, stosujac do kon¬ cowego acylowania chlorek heksanoilu.

Estryfikacja.

L 1. 10 mmoli bezwodnego chronionego amino¬ kwasu rozpuszczono w temperaturze 0°C w 10 ml suchej pirydyny i dodano 10 mmoli chlorku ben- zenosulfonylu. Mieszanine mieszano w 0°C przez minut, po czym dodano do niej 10 mmoli wska- - acetonu a pozostaly roztwór wodny przemyto octa- w zanego w tablicy odpowiedniego alkoholu. Caloscii Min 24 mieszano w 4°C przez 18 godzin i odparowano w prózni pirydyne.

Pozostalosc rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i przemyto woda, 1 N kwasem solnym, woda, 2 N roztworem wodnym wodoroweglanu potasu i na koniec woda. Z wysuszonego roztworu odparowa¬ no octan etylu i otrzymano surowy produkt L 2. Do roztworu 5 mmoli odpowiedniego chro¬ nionego aminokwasu w 5 ml pirydyny dodano pod¬ czas mieszania w temp. 0°C 10 mmoli fenolu i 10 mmoli N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Ca¬ losc mieszano w 4°C przez 16 godzin, przesaczono i odparowano w prózni pirydyne. Pozostalosc roz¬ puszczono w 100 ml octanu etylu i przemyto wo¬ da, wodnym 2 N roztworem wodoroweglanu pota¬ su i woda. Roztwór wysuszono i odparowano o- trzymujac surowy ester.

L 3. W acetonitrylu o temp. 0°C rozpuszczono mmoli odpowiedniego chronionego aminokwasu L dodano mieszanine 10 ml zadanego alkoholu, 20 mmoli pirydyny i 11 mmoli N,N'-dwucykloheksy- lokarbodwuimidu. Mieszanine mieszano w 4°C przez 18 godzin, przesaczono i odparowano w próz¬ ni Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodnym kwasem cytrynowym, wodnym wodoroweglanem potasu i woda. Po odparowaniu wysuszonego roztworu otrzymano surowy ester.

L 4. Postepowano jak w L 3, stosujac jako sro¬ dowisko reakcji aceton zamiast acetonitrylu.

Reakcja » amoniakiem* M 1. Ester metylowy okreslonego peptydu roz¬ puszczono w jak najmniejszej ilosci dwumetylo- formamidu i dodano nadmiar stezonego roztworu amoniaku w etanolu. Calosc pozostawiono na 3 dni w 20—25°C i produkt wydzielono przez wy¬ tracenie woda.

Reakcja 2 hydrazyna.

N 1. W 25 ml dwumetyloformaimidu rozpuszczo¬ no 10 mmoli estru metylowego peptydu i dodano 50 mmoli 60°/« roztworu wodnego wodzianu hy¬ drazyny. Mieszanine mieszano w 20—25°C przez 18 godzin,, ewentualnie zatezono w prózni do okolo polowy objetosci i produkt wytracono przez doda¬ niewodyK Inne reakcje.

PI. 729 mg (1 mmol) Boc-TyrtBu^D-Ala-Gli- *Fen^Leu-OH (zwiazek wyjsciowy nr 161), 0^55 ml (7 mmola) czystej, suchej pirydyny i 0,9 ml (6,7 mttiola) swiezo przedestylowanego bezwodnika oc¬ towego mieszano razem w 20—22°C przez 10 mi¬ nut.* Otrzymany roztwór ogrzewano w 90—92?C przez 6 godzin, oziebiono i zadano 15 ml wody..Z nad wydzielonej, zywicy zlano klarowna ciecz a zywice przemyto przez dekantacje woda w ilosci 5X15 ml, po czym rozpuszczono ja w 50 ml oc¬ tanu etylu. r'^Roztwór przemyto kolejno 10V* wag./obj. wod¬ nym kwasem cytrynowym w ilosci 4X10 ml, 5 ml wody- lifh wag./obj. wodnym wodoroweglanem po¬ tasu w-ilosci 3X10 ml i woda w ilosci 3X10 ml, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem magne¬ zu i odparowano. Otrzymano 530 mg stalej pozo¬ stalosci, która w badaniach spektroskopowych (N.m.r.) okreslono jako mieszanine postaci L, Dt L, L i L, D, L, D zwiazku Ac • I Boc—Tyr(Buth-D—Ala—Gli—Fen— CH2—CHMe2 I —NH—CH—COCH3 RfD 0,73, RfH 0,64, RfP 0,21, RfQ 0,47.

Q 1. Z-TyrCBu^-OH wydzielony z 55,2 g (100 mmoli) jego soli dwucykloheksyloaminowej roz¬ puszczono w 300 ml suchego czterowodorofuranu i dodano 50 ml (800 mmoli) jodku metylu. Nastep- ip nie dodano 8,6 g 80% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju (300 mmoli) i mieszanine ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna na lazni w temp. 75°C przez 18 godzin.

Nadmiar wodorku sodu usunieto dodajac do 0- ziebionej zawiesiny najpierw octan etylu a nastep¬ nie wode i otrzymano prawie klarowny roztwór, który zatezono w prózni. Otrzymany roztwór wod¬ ny rozcienczono 150 ml wody i przemyto dwukrot¬ nie eterem w celu usuniecia obecnego w roztwo- rze estru metylowego.

Nastepnie roztwór zakwaszono kwasem cytry¬ nowym do pH 3 i ekstrahowano octanem etylu w ilosci 400 ml i 2X200 ml. Ekstrakty przemyto 100 ml wody, 100 ml wodnego 10°/» wag./obj. roztwo- ru tiosiarczanu sodu i znów woda tylokrotnie az woda z przemycia miala obojetny odczyn. Na¬ stepnie ekstrakty wysuszono nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowano otrzymujac olej. Olej ten wy¬ mieszano z 200 ml cieplej benzyny o temp, wrz. 60—80°C i zawiesine zadano octanem etylu otrzy¬ mujac klarowny roztwór, z którego po schlodzeniu do 4°C wydzielil sie staly Z-MeTyr(But)-OH o temp. topn. 96—99°C. Zwiazek ten wytworzono we¬ dlug reakcji metylowania opisanej przez J, R. 40 McDermott i N. L. Benoiton w Can. J. Chem., 1973, 51, 1915.

R 1. Do roztworu 5,33 g (17 immoli) Fen-Azleu- -NH2.HC1 i 2,45 ml (17 mmoli) trójetyloaminy w 50 ml chloroformu dodano 3,87 g {17 mmoli) Z- 45 -NHNH-CO-Cl i mieszanine pozostawiono w temp. otoczenia na 16 godzin.

Nastepnie dodano 400 ml octanu etylu i roz¬ twór przemyto woda i 20°/t wag./obj. wodnym kwa¬ sem cytrynowym, wysuszono nad siarczanem so- M du i odparowano w prózni. Pozostalosc oczyszczo¬ no chromatograficznie na kolumnie z zelem krze¬ mionkowymr stosujac jako eluenty chloroform, 2?/o obj. roztwór metanolu w chloroformie oraz roz¬ puszczalniki.

M p i Q. Otrzymano staly Z-Azgli-Fen-Azleu-NHj o temp. topn. 116—120°C (rozklad).

S 1. Roztwór 17,5 g (30 mmoli) Z-Tyr(Bzl)-OCp i 4,38 g (30 mmoli) Boc-NMeNH2 w 50 ml dwume- tyloformamidu pozostawiono w temp. otoczenia na w 18 godzin. Nastepnie roztwór rozcienczono 500 ml octanu etylu i przemyto woda, 20Vt wag./obj. wod¬ nym kwasem cytrynowym i znów woda. ^_ Po .odparowaniu w prózni wysuszonego roztwo¬ ru otrzymano cialo stale, które poddano bezpo- w sredniemu dzialaniu roztworu 100 mmoli chlorowo-106 210 26 doru w octanie etylu, w ciagu 2 godzin w temp. otoczenia. Po odparowaniu w prózni rozpuszczal¬ nika otrzymano Z-Tyr(Bzl)-NHNHMe.HCl o temp. topn. 223—224°C, RfD 0,82, RfF 0,64, RfQ 0,63. 9,4 g (60 mmoli) powyzszego chlorowodorku roz¬ puszczono w 200 ml chloroformu i dodano 2,8 ml (20 mmoli) trójetyloaminy a nastepnie 2,3 g (20 mmoli) izocyjanianooctanu metylu. Mieszanine mieszano w temp. otoczenia przez 18 godzin i od¬ parowano w prózni rozpuszczalnik.

Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i prze¬ myto woda, 20% wag./obj. wodnym kwasem cy¬ trynowym, nasyconym wodnym wodoroweglanem sodu i woda. Po odparowaniu w prózni wysuszo¬ nego roztworu otrzymano Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli- 40 w -OMe, który po krystalizacji z mieszaniny meta¬ nol/eter mial temp. topn. 107—108°C.

W tablicach IV—XIX w kolumnie pierwszej po¬ dano numer kazdego zwiazku wyjsciowego, a w nastepnych jednej lub dwu jego budowe. W ko¬ lumnie z naglówkiem „Metoda" podane sa poszcze¬ gólne sposoby wytwarzania i numer lub budowa zwiazku wyjsciowego uzytego w sposobie.

Nastepne kolumny podaja dane R* a kolumna ostatnia zawiera odsylacze do uwag podanych na stronie nastepnej za tablica XIX. Tak np., w ta¬ blicy IV zwiazek wyjsciowy nr 13, o budowie po¬ danej w kolumnie drugiej i trzeciej, wytworzono w sposób H l przy uzyciu zwiazku wyjsciowego nr 24. Produkt krystalizowany z mieszaniny izo* propanol/eter mial temp. topn. 181—183°C.

Zwia¬ zek wyj¬ scio¬ wy 1 1 2 3 4 1 5 1 ; 6 7 8 9 11 12 13 14 Budowa H-Gln-NHNH- -Boc.Tos.OH H-Leu-X.HC1 >> >> l> j) >> „ j> >> »» " >» i» Ta X OCH2CH2OH OCH2CH2NHZ OCH2CH2NMeZ OCH2CH=CH2 0(CH2)2CHMe2 OCH(CH2OAc)2 OCHfCHgOCOCsHn^ OCH2CHOAc 1 CH2OAc OCH2CHOCOC15H31 1 CH2OCOC15H31 OPh cykloheksyloamino pirolidyno morfolino blica IV Metoda H6; Z-Gln- -NHNH-Boc E7; 26 El; 27 E7; 28 El; 29 H4; 15 H4; 17 H4; 18 H4; 21 H8; 22 E7; 30 HI; 23 Hi; 24 1 HI; 25 D 60 58 67 58 71 55 61 Rf X 10* F • 53 69 59 74 61 H 60 60 31 72 49 84 51 K 76 91 Q 54 74 75 Uwa¬ gi 1, 2 !1 1 a 1 3 1 1. . 1 1 1 4 Zwiazek wyj¬ sciowy 1 '• 15 • 16 • 17 J18 19 Z-Leu-X X 2 0(CH2)2CHMe2 gr. o wz. 15 OCH(CH2OAc)2 OCH(CH2OCOC5Hii)2 gr. o wz. 17 OCH2CHOHCH2OH Tablica V Metoda 3 L4; Z-Leu-OH+ +HO(CH2)2CHMe2 zw, o wz. 16 K3; 16 K4; 16 zw, o wz. 18 KI; 19 , ¦D 4 74 Rf X 10* F '65 H 6 N 67 '68 Q 7 60 70 78 67 - Uwagi 8 6 7 7 8106 210 27 28 c.d. Tablicy V 1 21 22 23 24 2 OCH2CHOAc I 1 CH2OAc OCH2CHOCOC15H31 I 1 CH2OCOC15H13 cykloheksyloamino pirolidyno morfolino 3 KI; 20 K2; 20 B4; Z-Leu-OH+cyklo- heksyloamina B4; Z-Leu-OH+piro- lidyna B4; Z-Leu-OH+mor- folina 4 5 6 | 7 79 /*73 79 81 75 70 73 71 59 8 7 1 9 Tablica VI Zwiazek wyj¬ sciowy 26 27 28 29 1 Boc-Leu-X X 0(CH2)2OH 0(CH2)2NHZ CKCH2)2NMeZ OCH2CH=CH2 OPh Metoda LI; Boc-Leu-OH+ +HO(CH2)2OH LI; Boc-Leu-OH+ +HO(CH2)2NHZ LI; Boc-Leu-OH + +HO(CH2)2NMeZ LI; Boc-Leu-OH+ +HOCH2CH=CH2 L2; Bec-Leu-OH+fenol Rf X 102 D 73 F H 74 Q 70 Uwagi 7 11 Tablica VII Zwia¬ zek wyj- scicf wy 1 31 32 33 34 36 37 38 39 40 41 j 42 43 Budowa 2 Z-MeTyrCBu^-OH H-Azfen-Leu-OMe.HCl H-Gln-Gln-NHNH-Boc Z-Gln-Gln-NHNH-Boc H-Fen-Azleu-NH2 H-Fen-Nle- -OMe.TosOH Z-Fen-Nle-OMe Boc-Fen-Azleu-NH2 H-Pro-Liz(Z)-OMe.HCl Boc-Pro-Liz(Z)-OMe H-D-Ala-Gli-Fen-OMe Z-D-Ala-Gli-Fen-OMe Z-Arg(Z2)-Pro-Liz(Z)- -OH Metoda 3 Ql; Z-Tyr(But)-OH(MeI)NaH/DMF El; Boc-Azfen-Leu-OMe HM; 34 A4; Z-Gln-OCp + 1 F2; 38 H6; 37 B5; Z-Fen-OH+H-Nle-OMe.HCl D2; Boc-Fen-OH+H-Azleu-NH2.HCl E7; 40 BI; Boc-Pro-OH +H-Liz(Z)-OMe.HCl Hi; 42 A3; Z-D-Ala-OCp+H-Gli-Fen- -OMe.HCl J3; 44 Rf X 102 D >4 62 77 23 87 63 88 67 84 , 78 64 F 62 H 6 46 50 49 59 77 60 64 K 7 Q 8 27 72 65 78 77 22 58 Uwa¬ gi 19 12 1 1 1 1 1 1 13 1 14 1 1106 210 29 30 c.d. Tablicy VII 1 ' 44 45 46 47 48 49 50 51 WA 51B 52 53 54 55 56 57 58 59 2 Z-Arg(Z2)-Pro-Liz(Z)- -OMe H-Azgli-Fen-Azleu- -NH2.HC1 Z-Azgli-Fen-Azleu- -NH2 H-Gli-Azfen-Leu- -OMe.HCl ¦H-Gli-Fen-Nle- -OMe.TosOH Z-Gli-Fen-Nle-OMe Boc-Gli-Azfen-Leu- -OMe Boc-Gli-Gli-Gli-OH Boc-Gli-Gli-Gli-ONa Boc-Gli-Gli-OMe Boc-Gli-Gli-Gli-OBzl H-Gli-Fen-Leu-OMe Z-Pro-Gln-Gln- -NHNH-Boc H-D-SerfBu^-Gli-Fen- -OMe H-D-SerCBu^-Gli- -Fen(6H)-OMe Z-D-Ser-fBu^-Gli- -Fen-OMe Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli- -OMe Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli- -NHNH2 3 Al; Z-Arg(Z2)ONSu+39 H5; 46 Rl; Z-Azgli-Cl+35 E4; 50 H6; 49 B5; Z-Gli-OH + 36 D2; Boc-Gli-OH+32 H2; 52 J4; 51B B2; Boc-Gli-OH+H-(Gli)2-OMe.HCl Al; Boc-Gli-OCp+H-(Gli)2- -OBzl.HCl Coli. Czech. Chem. Com., 1964, 29, 2633 B5; Z-Pro-OH+ 33 HI; 57 Gl; 57 D2; Z-D-SerCBu^-OH+H-Gli-Fen- -OMe.HCl SI; Z-Tyr(Bzl)-NHNHMe+ +OCNCH2C02Me NI; 58 _j_ 85 56 81 77 39 60 68 67 56 64 73 77 68 33 72 33 44 62 72 51 6 78 23 73 36 79 76 57 63 32 47 63 80 45 7 92 94 90 . -. 45 41 74 93 95 B 80 22 19 71 39 29 45 40 59 27 9 7 1 1 1 1 -16 1 < 1 18 1 1 21 1 Tablica VIII Zwiazek wyjs¬ ciowy 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 H-Gli-Fen-Leu-OMe X H-D-Ala.HCl Z-D-Ala H-D-Asp Z-D-Asp(OBzl) H-D-Leu.TFA Boc-D-Leu H-D-Liz-(Boc) Z-D-Liz(Boc) H-D-Met.HCl Boc-D-Met H-D-SerCBu*) Z-D-SerCBu*) H-D-Tre Z-D-Tre H-D-Trp-TFA Boc-D-Trp Metoda H10; 61 A4; Z-D-Ala-OCp + 53 H2; 63 A4; Z-D-Asp(OBzl)-OCp + 53 F2; 65 1 B4; Boc-D-Leu-OH +53 H2; 67 B4; Z-D-Liz(Boc)-OH + 53 E5; 69 Al; Boc-D-Met-OCp + 53 H3; 71 B2; Z-D-SerCBu^-OH + 53 H2; 73 Cl; Z-D-Tre-NHNH2+ 53 F3; 75 A2; Boc-D-Trp-OCp+ 53 Rf X 102 D H K 73 51 78 76 61 79 58 61 79 62 79 76 57 75 36 70 55 : 70 88 67 88 71 94 Q 48 74 65 46 74 63 27 60 Uwagi 1 1 1 22 1 1 1 23 1 ;io- i 24106 210 81 82 Tablica IX Zwiazek wyjs¬ ciowy ,76 77 * 78 l 79 80 . 81 82 83 34 85 86 Budowa H-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-NH2.HC1 H-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe.TosOH H-D-Ala-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe Z-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-NA Z-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe H- -Ala-Gli-Fen-Nle-OMe.HCl Boc- -Ala-Gli-Fen-Nle-OMe Z-MeTyrCBu^-D-Sei^Bu^-Gli-Fen (6H)-OH Z-MeTy^Bu^-D-Se^Bu^-Gli-Fen- -<6H)-OMe H-D-Ser(But)-Gli-Azfen-Leu-OMe.

.HC1 Z-D-SertBu^-Gli-Azfen-Leu-OMe Metoda H5; 79 H6; 80 Gl; 60 D2; Z-D-Ala-OH + 45 A5; Z-D-Ala-OCp = 48 E7; 82 A5; Boc- -Ala-OCp + + 48 J3; 84 BI; 31 +56 H5; 86 1 D2; Z-D-Sei^But^-OH + + 47 Rf X 10" D 76 60 1 69 68 78 62 80 F 34 64 57* 76 H 22 69 77 69 67 : 77 91 Q v 31 56 . 49 50 70 48 Uwagi 1 1 1 26 24 Tablica X Zwia¬ zek wyjs¬ ciowy '87 88 89 1 90 91 1 92 ' 93 < 94 '95 1 W ; 97 " 98 '99 100 tan Budowa Z-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-OH Z-TyrfBu^-D-SerCBu^-Gli- -Fen-OH Z-Tyj^Bu^-D-SertBu^-Gli- -Fen-OMe Boc-Tyr-Ala-Gli-Fen-OH Boc-Tyr-D-SerfBu^-Gli-Fen- -OH Boc-Tyr-D-SertBu^-Gli-Fen- -gr. o wz. 6 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen- -OH Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen- -OMe Boc-TyrtBzD^D-SerCBu^-Gli- -Fen-OH Boc-TyrCBzD-D-SerCBu^-Gli- -Fen-OMe Boc-Tyr-CBzU-D-SetfBu^-Gli- -Fen-gr. o wz. 19 Boc-Tyi^Bu^-D-Ala-Cli-Fen- -OH Boc^TyrtBu^-D-Ala-GU-Fen- -OMe Boc-TyrJBu^-D-SertBu^-Gli- -Fen(6H)-QH Boc^TyrtBu^-D-SerfBu^-Gli- ~F*ro(6H)-OMe Metoda F2; 88 J2; 89 Al; Z-Tyr(Bu*)-OCp + 55 HI; 93 HI; 95 J3; 94 J3; 94 D2; Boc-Tyr(Bzl)-OH+ 41 J3; 96 D2; Boc-Tyr(Bzl)-CH + +55 v_ . D2; 95+zw. o wz. 20 J3; 99 B4; Boc-TyrCBu^-OH + 41 J3; 101 Bi; Boc-TyrtBu^-OH + 56 Rf X 10* D 56 ,63 62 63 58* 58 ,61 77 a4 (10 74 ! 68 78 F 53 54 59 50 50' ¦ 60 67 79 55 H 62 55 55 132 '32 78 58 ^5 ' 48 67 77 K ¦'52 85 i .71 76^, 72 98 fi 16 Vl13 70 \ 11 73 ; 60 57 127 7 Uwagi 1 ! 1 26 ) 27 1 E8 28 29 31 ( 25 1 1 1 25106 210 SS $4 Tablica XI Zwia¬ zek wyjs¬ ciowy 102 103 «' 104 \ 105 >106 ) ;io7 108 109 ' 110 111 112 Budowa H-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-Leu- -OMe H-MeTyrCBu^-D-SerCBu^-Gli-Fen- -Leu-OMe H-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gli-Fien (6H)-Leu-OMe Z-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe Z-MeTyrfBu^-D-Ala-Gli-Fen-Leu- . -OMe Z-MeTyrfBu^-D-Se^Bu^-Gli-Fen- -Leu-OMe Z-MeTyrCBu^-D-SerfBuO-Gli-Fen (6H)-Leu-OMe H-Tyr-D-Liz(Boc)-Gli-Fen-Leu- -OMe.HCl H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe H-Tyr-D-SerCBu^-Gli-Fen-Leu-OMe H-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe.HCl Metoda F2; 104 H3; 107 H2; 108 F2; 106 B/l; Z-MeTyr(Bu*)- -OH + 60 D3; Z-MeTyrfBu*)- -ONSu + 70 BI; 83+H-Leu-OMe.

.HCl H9; 129 F2; 177 HI; 141 El; 152 Rf X 10* ' D 62 66 j >64 ,J50 80 ' 87 - 60 ,*5 66 '66 H 43 '63 < 62 76 ! 77 77 49 54 K 94 1 95 97 98 Q '50 1 51 67 1 82 75 14 31 Uwagi 1 1 1 1 1, 32 1 33 1 Tablica XII Zwiazek wyjs¬ ciowy ' 113 114 115 116 117 .; 118 119 H-Tyr-Bzl/-D-Ser- -Gli-Fen-Leu-X X OCH2CH2OH.TFA OCH2CH2OAc.TFA OCH2CH2OCOC15Hsi.

.TFA OCH(CH2OAc)2.TFA OCH^HaOCOCsHnk.

.HCl OCH2CHOAc.TFA i 1 CH2OAc OCH2CHOCOCi5H81.

TFA i 1 CH2OCOCi5H31 Metoda ¦ F2; 154 F2; 155 F2; 156 Fi; 157 FI; 158 F2; [159 F2; 160 A 1 65 78 73 '62 59 64 1 66 B 68 88 79 68 67 •60 68 C 66 77 72 61 60 l 54 ' 58 Rf X D i |. 60 62 68 63 66 56 1 56 : io« F 51) '52 56 54 <52 55 H 52 62 59 50 46 58 i K 90 90 95 83 86 90 Q Uwagi 1 1 1 1 1 1 Tablica XIII Zwiazek wyjs¬ ciowy 1 120 ' Budowa 2 H-TyrfBtfJ-D-SertBu^-GH-Fen- -Leu-OCCH^CHMe, Metoda 3 Hi; 142 Rf X! 10* D/ , 4 58 H ; 5 ¦• K 16 98 Q 7 49 Uwa©j 8 1106 210 » 36 c.d. TablicyXIII 1 121 122 123 124 125 426 127 128 129 130 ) 131 132 133 134 135 136 1 137 ' 138 (139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 ltt "- 2 H-TyrCBU^-D-SerfBu^-Gli-Fen- -Leu-gr. o wz. 12 H-Tyr-CBu^-D-SerfButJ-Gli-Fen- -Pro-NHEt Ac-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe Z-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OBu* Ac-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fera-Leu- -OMe Z-Tyr(Bzl)-Dl/Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe Z-Tyr(Bzl)-D- Asp-Gli-Fen-Leu-OMe Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli-Fen-Leu-OMe Z-Tyr(Bzl)-D-Liz(Boc)-Gli-Fen-Leu- -OMe Z-Tyr(Bzl)-D-Tre-Gli-Fen-L€u-OMe Z-Tyr(Bzl)-D-Trp-Gli-Fen-Leu-OMe Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu- -NH2 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH2 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe Z-Tyr(Bzl)-£-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe Z-Tyn(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen^(6H)-Leu- -OH Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen{6H)-Leu- -OMe Z-Tyr(Bzl)-D-Ser-Gli-Azfen-Lieu- -OMe Z-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gli-Azfen- -Leu-OMe Z-Tyr(Z)-D-Leu-Gli-Fen-Leu-OMe Z-TyrCZJ-D-Se^Bu^-Gll-Fen-Leu- -OMe Z-TyrlBu^-D-SerCBu^-Gli-Fen- -Leu-0(CH2)2CHMe2 Z-TyrfBu^-D-SertBu^-Gli-Fen-Leu- -gr. o wz. 12 Z-TyrCBu^-D-SerCBu^-Gli-Fen- -Pro-NHEt Boc-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-NH2 Boc-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-NH- -gr. o wz. 9 Boc-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-OMe Boc-Tyr-D-Met-Gli-Fen-Leu-OMe , Coc-Tyr-D-SerCBu^-Gli-Fen-Azleu- -NH2 Boc-Tyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-Azpro- -NHEt Boc-Tyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-Met- -OMe 3 | Hi; 143 Hi; 144 H12; 125 D2; 87 + H-Leu-OBu* A4; Ac-OCp + 112 Al; Z-T*yr(Bzl)-OCp + +60 Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp+ +62 Cl; 59 + H-Fen-Leu- -OMe.HCl A2; Z-Tyr(Bzl)-CX:p + +66 A2; Z-Tyr(Bzl)-OCp+ +72 A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp + + 74 Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp+ +76 Ml; 126 A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp+ +77 A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp + +81 Al; Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp + + 78 E8; 139 Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp + + 85 A4; Z-Tyr(Z)-ONp+ + 64 A2; Z-Tyr(Z)-ONp + +70 D2; 88 + 6 D2; 88 + 13 D2; 88 + H-Pro-NHEt.

.HC1 D2; 90 + H-Azleu-NH2.

.HC1 Dl; 90+zw. o wz. 21 D2; 90 + H-Met-OMe .HC1 A4; Boc-Tyr-OCp+ +68 D2; 91 + H-Azleu-NH2.

.HC1 H2; 153 D2; 91 + H-Met-OMe.

.HC1 4 )60 57 63 ) 66 |72 85 j 81 82 69 79- 87 70 71 i '85 78 80 76 73 72 68 v74 70 76 '' '75 77 74 ' 5 1 81 78 72,1 75 : 71 60 75 72 50 70 24 79 i 76 73 76 : 71 80 (• '«' 6 98 84 98 86 98 90 60 95 98 98 98 86 86 _±J 28 29 j ' 40 ¦¦¦72 28 61 70 70 23 75 70 68 57 • 77 73 1 75 72 66 67 41 36 55 63 \ ¦ 53 8 i 34 i 1 24 " i 36 1 1 1 37, 38 24 1 1 1 39 1 40 41 . 42 1' 43S7 106 210 38 c. d. Tablicy XIII 1 152 153 2 | 3 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gli-Fen- -Azpro-NHEt BI; Boc-Tyr + 60 D2; 95i + H-Azpro- -NHEt 4 81 63 | ' 6 | 7 | 8 64 '56r 97 65 53 25 Tablica XIV Zwiazek (wyjs¬ ciowy 154 155 156 157 [158 159 160 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gli-Fen- -Leu-X X 0(CH2)2OH 0(CH2)2OAc 0(CH2)20COCi5H31 OCH(CH2OAc)2 OCH(CH20COC5Hu)2 OCH2CHOAc 1 CH2OAc OCH2CHOCOC15H3i 1 CH2OCOC15H31 Metoda B3; 95 + 2 Ki; 154 KI; 154 D2; 95 + 7 D2; 95 + 8 D2; 95 + 9 D2; 95 + 10 Rf X 10* D 86 78 77 69 82 74 F 54 68 75 H 73 73 76 72 76 7£ 88 Q 58 64 67 71 72 64 81 Uwagi 24 1 1 44 . 44 Tablica XV Zwiazek wyjsciowy 161 162 163 164 165 |166 167 168 169 170 171 172 173 174 Boc-Ty^Bu^-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-X X OH OMe 0(CH2)2OH 0(CH2)2NHZ 0(CH2)2NMeZ OCH2CH=CH2 OPh NH(CH2)2OH NH(CH2)2NHMe NH(CH2)2NMe2 NEt2 cyklobeksyloamino pirolidyno morfolino Metoda J5; 162 B2; Boc-Tyr + 60 BI; 98 + 2 BI; 98+3 BI; 98+4 BI; 98+5 BI; 98+11 BI; 161 + NH2(CH2)2OH BI; 161 +NH2 NHMe BI; 161 +NH2(CH2)2 NMe2 BI; 161 +NHEt2 D2; 98 + 12 D2,' 99 + 13 D2; 98 + 14 Rf X10* D 55 1 78 88 74 83 72 i 23 66 72 - 72 F a 60 71 71 H i 76 66 68 64 •67 63 ' 75 75 K 93 96 99 Q 69 60 56 66 48 65 55 55 Uwagi 1 7 24 24 24 1 24, 45 24 46 1 38- ; 24 1 1 . 24106 210 39 49 Tablica XVI Zwiazek wyjs¬ ciowy 175 176 177 Budowa Ac Boc- -TyrCBu^-D-Ala-Gli-Fen-DL- -Leu-Me Boc-TyrCBu^-D-Ala-Gli-Fen-Pro- -NHEt Boc-TyrCBu^-D-^crtBu^-Gli-Fen (6H)-Leu-OMe Metoda PI; 161 D2; 98 + H-Pro-NHEt BI; 100 + H-Leu-OMe.

.HC1 Rf X 10* D 73 65 87 H 64 77 K 98 Q 47 45 76 Uwagi 24 44 Tablica XVII Zwia¬ zek wyjs¬ ciowy 178 179 180 181 182 183 184 185 186 487 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 X-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe X H-£-Ala.HCl Boc-/?-Ala Z-Asp(OBzl)-Gli-Gli-Gli Z-Glu-COBu*) H-Gli-Gli-Gli.HCl Z-Gli-Gli-Gli Boc-Gli-Gli-Gli H-Gli-Gli.HCl Boc-Gli-Gli Z-Leu-Leu-Leu Z-Liz-Gli-Gli-Gli Z-Liz(Boc)-Gli-Gli-Gli Z-Liz.HCl 1 1 Z-AspKOBzl)- Z-Liz Z-D-Liz(Boc) Z-Liz(Boc) 1 1 Z-Glu-Gli-OBzl Z-Liz Z-Gli-Gli-Gli- Z-Liz 1 i Z-Liz 1 1 Boc-Fen- Z-Liz l_i Metoda El; 179 Al; Boc-/?-Ala-OCp+112 A4; Z-Asp(OBzl)-OCp+ 182 Al; Z-GluCOBu^-OCp+lH E2; 184 Cl; Z-Gli-Gli-Gli-NHNHt+ + 112 B2; Boc-Gli-Gli-Gli-OH+112 E2; 186 B2; Boc-Gli-Gli-OH+112 B,l; Z-Leu-Leu-Leu-OH+112 E4; 189 A4; Z-Liz(Boc)-OCp+182 E4; 193 Al; Z-Asp(OBzl)-OCp+190 BI; Z-D-Liz(Boc)-OH+U2 Al; Z-Liz(Boc)-OCp+y112 B2; Z-Glu-Gli-OBzl+190 Cl; Z-Gli-Gli-Gli-NHNH,+ +190 '¦ i 1 BI; Z-Liz(Z)- Z-Liz-OH+ +112 D2; Boc-Fen- Z-Iiz-OH+ | +112 ! D 61 82 62 84 55 70 78 58 60 71 61 64 85 80 76 82 68 82 | 82 R, X 10* F 75 7 57 66 54 74 72 68 1 74 H 41 70 68 79 60 55 16 61 76 56 80 80 79 71 68 66 90 K 78 98 73 68 90 96 87 95 97 66 98 96 Q 65 36 28 26 21 38 61 31 64 67 71 69 39 60 1 75 Uwagi 1 1 1 38 26 1 1 1 47 1 1 1 1 24 1 1 1 1 i 1losiió 4i ii Tablica XVIII Zwia¬ zek wyj¬ scio¬ wy 198 ?199 200 201 202 '203 204 ;205 '206 207 208 209 •210. 211 '212 213 214 !215 .216 217 218.

Budowa Z-Arg(Z2)-Pro-Liz -Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe Z-Arg(Z2)-Pro-L,iz(Z)-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe Z-Asp-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe.TFA Z-AspfOBu^-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-GluCOBu^-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe Z-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ser-Gli- -Fen(6H)-Leu-OMe Boc-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Tyr-D- -Ala-Gli-Fen-Leu-OMe Boc-Gli-Gli-Gli-MeTyrtBu^-D- -SerCBu^-Gli-Fen-Lelu-OMe H-D-Liz(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe i i Boc-Fen- H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe Z-Liz-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- . -OMe Z-Liz(Z)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL- -NH-gr, o wz. 9 Z-Liz -Gli-Fen-Leu-OMe Boc-Liz{Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Azleu-NH2 Boc-Liz -Met-OMe Boc-Liz(Boc)-Tyr-Azala-Gli-Fen- -Leu-OMe Boc-Liz(Boc)-Tyr-D-Ser-Gli-Fen- -Azleu-NH2 Boc-Liz(Boc)-Tyr-D-Ser-Gli-Fen- -Met-OMe Z-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -Tre Metoda D2; 43 + Przykl. 38 D2; 43+112 F2; 201 A2; Z-Asp(OBu*) ONSu+112 HI; 181 Cl; Z-(Gli)|-NHNHf+ +110 B2; 51+Ex 69 B2; 51A+|103 H3; 192 H9; 193 HI; 197 F2; 211 D2; Z-Liz(Z)-OH+ + Przykl. 46 B2; Z-Liz +103 D2; Boc-Liz(Boc)-OH+ + Przykl 45 D2; Boc-Liz(Boc)-OH+ :+ PrzykL 51 D2; Boc-Liz(Boc)-OH+ + Przykl. 10 D2; Boc-Liz(Boc)-OH+ + Przykl. 55 D2; Boc-Liz(Boc)-OH+ .+ Przykl. 58 Cl; 54 + Przykl. 47 F2; 223 Rf X 10* D 60 73 69 52 70 65 68 65 59 69 84 63 73 74 67 68 F 49 63 57 72 66 70 73 70 H 62 70 75 71 46 55 60 65 67 78 64 63 78 68 60 49 K 56 96 98 89 Q 40 46 44 18 42 77 31 46 51 48 13 ' 24 Uwa¬ gi 48 1 24 f 48 1 . 1 ¦ 1 1 1 46 24 49 1 50 51 . 48 1 Tablica XIX Zwiazek wyj¬ sciowy 219 220 221 < 222 | 223 Boc-TyrfBu^-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-X X D-Ala-OMe Ala-OMe Gli-OMe D-Tre-OBu* Tre(Bzl)-OBzl Metoda BI; 16,1+H-D-Ala-OMeHCl BI; 161+H-Ala-OMe.HCl BI; 161+H-Gli-OMe-HCl BI; 161+H-D-Tre-OBu* BI; 161+H-Tre{Bzl)-OBzLHCl ? " ¦¦ ¦ ' ¦ "¦ Rf X 10* D \ v H 80 72 87 82 85 74 78 75 66 Q 55 64 61 49 64 OJwagi 1 444* mm Uwagi do tablic IV—XIX. 1. Oczyszczono przez wytracenie. 2. Temp. topn. 160—161°C (rozklad). 3.. Krystalizowano z eteru naftowego o temp. , . wrz. 60—80°C. 4. Po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/e- ter otrzymano produkt o temp. topn. 181— 183°C.

. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymano produkt o temp. topn. 193—jl94°C. 6. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac CHClj i 2^/t obj. MeOH/ /CHC13. 7. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac chloroform. 8. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac chloroform i rozpuszczal¬ nik P. 9. Po krystalizacji z EtÓAc otrzymano^ produkt o temp. topn. 128—130°C.

. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac 25*/t ob}. EtOAc/cyklohek- san. 11. Chromatografowano na kolumnie z krze*? mionka, stosujac rozpuszczalnik G. 12. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano : produkt o temp. topn. 96—99°C, 13. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 202—203°C. 14. Po krystalizacji z EtÓAc otrzymano produkt o temp. topn. 122—123°C.

. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac rozpuszczalniki P i Q. 16. Po krystalizacji z EtÓAc otrzymano produkt o temp. topn. 177—179°C. 17. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter .. naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano proidukt o temp. topn. 122—123°C 18. Po krystalizacji z mieszaniny EtÓAe/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 108,&—110°C.

. Po krystalizacji z MeOH otrzymano produkt o temp. topn. 219—220°C. . 21. Po krystalizacji z mieszaniny. EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—8Ó°C otrzymano produkt o temp. topa 121—12z°C. ^22. Krystalizowano z mieszaniny toluen/benzen. 23. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 133H135°C. 24. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac rozpuszczalnik P.

. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac .._3?/§ obj. MeOH/CHCl8. 26. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac rozpuszczalnik Q. 27. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter 40 45 55 44 naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 122—124°C. 28. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 115—118°C. 29. Po krystalizacji z wodnego metanolu .0- trzymano produkt o temp. topn. 162—163°C.

. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. .60—80°C otrzymano produkt o temp. topn, 130—132°C. 31. Po krystalizacji, z mieszanihy EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—£0°C otrzymano produkt o temp. topn. 156—jl570C. 32. Odparowano ze stanu zamrozenia w obec¬ nosci HCL ¦'...'"' 33. Odparowano- ze stanu zamrozenia. 34. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac rozpuszczalniki P, Q i K.

. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/cyklo- heksan otrzymano produkt o temp. topn. 163—164°C. 36. Po krystalizacji z mieszaniny MeOH/eter o- trzymano produkt 6 temp. topn. 130—131°C. 37. Ester zhydrolizowano' w' tym samym roz¬ tworze po jego wytworzeniu; patrz zwiazek wyjsciowy nr 137. " 38. Chromatografowano na kolumnie z krze¬ mionka, stosujac* rozpuszczalnik K. 39. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy .0 temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt ó temp. topn. 172—174°C. 4Q. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp.' wrz. 60^-80°C otrzymano produkt o temp. topn. 140—141°C; 41. Chromatografowano na kolumnie zf krze¬ mionka, stosujac mieszanine EtOAc/MeOH. 42. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp.'wrz. 60—80°C otrzymano produkt ó tempi topn. 162—165°C (rozklad). 43. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy ó temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 111—113°C. 44. Chromatografowano na kolumnie zr krze¬ mionka, stosujac l°/o obj. mieszanine MeOH/ /CHClj. 45. Temp. topn. 121—122°C. 46. Chromatografowano na kolumnie zL krze¬ mionka, stosujac rozpuszczalniki Q i K. 47. Po krystalizacji z EtOAc otrzymano produkt o temp. topn, 248—250°C, n ' 48. Oczyszczono na .,LH20 SephadeK** wL DMF. 49. Po krystalizacji'z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp. topn. 152—155°C. 50. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano produkt o temp; topn. 164—168°C. 51. Chromatografowano na kolumnie . z krze¬ mionka, stosujac 5*/t obj. MeOH/EtOAc.45 iós 210 u Przyklad i i 2 .3 4 6 7 . 8 9 U 12 13 ¦ 14 16 17 "18 19 21 22 23 ,¦¦ Polipeptyd 2~ _ 1 H-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Ala-Azgli-Fen- -Azleu-NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2NHMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Nle-.

-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)- J -Leu-OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)- -Leu-OMe H-Tyr-D-Asp-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-Azala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Leu-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2OH H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Deu- -0(CH2)2OAc H-Tyr-D-Ser-Qli-Fen-Leu- -0(CH2)2OCOC15H31 H-Tyr-D-Ser-Gli- -Fen-Deu-OCH2 I 1 CHOAc i 1 CH2OAc H-Tyr-D-Ser-Gli- -Fen-Leu-OCH2 1 1 CHOCOC15H31 1 1 CH2OCOC15H31 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -OCH(CH2OCOC5Hn)2 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -OCHtCHgOCOCsHnJa H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -OBu* H-Tyr-D-Tre-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Trp-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr--Ala-Gli-Fen-Nle-^ -OMe Tablica la Dzialanie dawka mg/kg 3 100 50 50 50 ¦ 100 100 50 100 100 . 50 50 100 , 50 100 50 50 100 50 50" 50 . 50 100 100 50 - przedluzo¬ ny czas 4 13 17 >11 13 12 11 3 >15 13 8 8 3 7 6 7 >14 8 3 3 >17 4 4 Zwiazek wyjsc. ~ 105 132 Prz. 73 " 74 133 134 136 137 ' 127 128 140 138 113 114 115 118 119 116 1,17 124 130 131 135 Poste¬ powa¬ nie "' 6 H7 H5 H9 H9 H9 H9 H9 H2 H2 H5 H9 H5 Hll Hll Hll Hll Hll : hu HI H9 H5 H9 Uwagi 7 1, 16 1, 10 , 12 2, 13 16 4 12 8 12, 20 1, 8 1, 13 1, 9, 21 7, 11, 22 7, 8, 23 7, 8, 24 7, 8, 26 7, 8 7, 8, 25 1, 12 4, 14 1, 13 1, . 8 8 - 1ioezió 4t cd. Tablicy la 1 24 '25 26 27 28 29 31 32 • 33 34 36 37 38 40 41 42 h t 2 H- -Ala-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Asp-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz-Tyr-A-Ala-Gli-Fen- -DL-grupa o wz. 9 H-Liz-(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -Tre-OH G-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe 1 1 H-Asp- H-Liz-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe 1 i H-Liz- H-Liz-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe H-Arg-Pro-Liz-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe , G-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ser- -Gli-Fen(6H)-Leu-OMe H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe 1 l H-Glu-Gli-OH H-Liz-Tyr- -D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe H-Asp-Gli-Gli-Gli-Tyr-D- -Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Liz-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli- -Fen-Leu-OMe 1 l H-Gli-Gli- H-Liz-Tyr-D- -Ala-Gli-Fen-Leu-OMe H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Tyr- -D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe 3 1 100 50 50 50 100 ,100 • 50 50 50 100 60 50 50 50 100 50 50 50 100 50 4 4 8 3 >16 14 . >17 14 6 3 >14 12 13 3 >17 3 7 4 4 7 >17 3 1 178 200 209 210 193 218 185 19,1 196 199 183 203 187 194 217 180 188 195 198 6 1 HI H9 H5 H2 H9 H2 H9 H10 H5 H9 H9 H9 Hll H9 H9 H£ H9 H9 H9 1. 1, 2, 8 1, 7, 1, 2, 3, 6. 1, 4, 1. 2, 4, 1, 2, 2, 18, 7 17 13 16 8, 27 16 12. 12 18 13 '. 18 16 18 12 16 '16 16, 13 19 1 Tablica Ha Przyklad ,1 ; 43 44 45 Polipeptyd 2 H-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen- -Leu-OMe , H-MeTyr-D-SerfBu^-Gli- ^ -Fen-Leu-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu- -NHt Dzialanie dawka mg/kg 3 50 50 100 przedluzo¬ ny czas 4 4 >13 9 Zwiazek wyjsc. 103 103 145 Poste¬ powa¬ nie 6 E2 E2 E8 Uwagi 7 i, io 1, 4, 14106 210 49 50 c.d. Tablicy Ha 1 1 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 1 2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL- -NH-grupa o wz. 9 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Ala^Gli-Fen-Leu- -NH-grupa o wz. 13 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fea- -Leu-grupa o wz. 12 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-grupa o wz. 14 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met- -OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro- -NHEt H-Tyr-D-Liz-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Met-Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azleu- -NH2 H-Tyr-D-Ser- Gli-Fen-Leu- -OMe H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen- -Leu-gr. o wz. 9 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met- -OMe H-Glu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Azleu-NH2 H-D-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-OMe H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen- -Met-OMe H-Liz-Tyr-Azala-Gli-Leu- -OMe H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen- -Azleu-NH2 H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen- -Met-OMe 1 ' H-Fen- H-Liz-Tyr-D-Ala- -Gli-Fen-Leu-OMe H-Gli-Gli-Gli-MeTyr-D-Ser- -Gli-Fen-Deu-OMe H-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli- -Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe 3 50 . 100 100 100 100 50 100 50 } 50 50 100 50 c 50 50 50 50 50 50 100 50 50 100 i 50 50 50 1 4 >15 14 12 14 8 14 >J6 7 11 14 8 4 4 >16 4 13 4 3 >13 6 >15 4 8 3 3 146 162 172 173 1 174 147 176 109 148 149 111 {121 151 202 212 206 207 213 214 215 21.6 208 205 204 6 E9 E7 E3 El El E8 El E2 E5 E8 El El E8 El E8 E2 E2 E8 E8 E8 . E8 E3 E10 E4 7- 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 1, 1, 12 , 15 8, 16 8, 17 0, 18 4, 19 12 8 7 13, 9 8 6, 21 8 6, 22 3 11 ¦ 6, 23 4, 24 4 8 U 4 - 1 Tablica Ilia Przyklad 1 ' 70 polipeptyd 2 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-grupa o wz. 6 Dzialanie dawkai mg/kg ~3 50 przedluzo- Iny czas 4 13 3 Zwiazek wyjsc. 92 Poste¬ powa¬ nie 6 FI Uwagi 7 4> K i51 106 210 1 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81. 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2NHZ H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2NMeZ H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OCH2CH=CH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OFen H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH(CH2)2OH H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH(CH2)2NHMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NH(CH2)2NMe2 H-Tyr-D-Ala- Gli-Fen-Leu- -NEt2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL- -Leu-Me H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azpro- -NHEt H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu- -0(CH2)2CHMe2 H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Pro- -NHEt H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -D-Ala-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -Ala-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -Gli-OMe H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -D-Tnr-OH H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)- -Leu-OH H-MeTyr-D-Ser:Gli-Fen(6H)- -Leu-OH Ac-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -OH H-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen- -Leu-NH2 H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu- -NHEt* 3 100 50 50 -ioo 50 50 1 50 100 100 50 50 50 50 50 50 50 100 50 50 50 50 100 1 25 4 3 13 ¦ 5 3 12 4 4 >17 6 >17 8 11 ' >14 3 >12 3 4 13 >17 9 P>15 11 3 3 6 3 >16 7 j 163 '164 165 166 167 168 169 170 171 175 150 120 122 319 220 221 222 6 F2 F2 ' F2 ¦ F2 F2 F2 F2 F2 F2 F2 / ¦ FI F2 F2 F2 F2 F2 F2 7 . 3, 3, 1, 1, 1, 3, 4, 4, 3, 1, 3, 3, 2, 3, 3, 3, 3, 7 7 8 8 8 7 7 7 7 8 , 11 6 9 7 7 7 7

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R* oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksykarbonylowa o 2—6 atomach wegla albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, GU, Glu, Asp, Fen, /?-Ala, Liz lub D-Liz, przy czym Liz i D-Liz w grupie e-aminowej sa ewen¬ tualnie podstawione grupa alkoksykarbonylowa o 2—6 atomach wegla, albo R2 oznacza od 2 do 6 reszt a-aminokwasowych polaczonych miedzy soba normalnymi wiazaniami peptydowymi, takich jak Gli, Liz, D-Liz, Pro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje grupy e-aminowa i -guaniclynowa, a reszty Asp106 210 53 54 i" Glu sa ewentualnie polaczone odpowiednio po¬ przez swoje grupy fi- i y-karboksylowe, B ozna¬ cza. D-Leu lub fi-Ala, E oznacza Gli lub Azgli ewen¬ tualnie podstawione w grupie a-aminowej, lub fi- -Ala ewentualnie podstawiona w grupie ^-amino¬ wej, przy czym podstawnikiem jest rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, F oznacza Fen, heksy- hydroFen, Azfen lub heksahydroAzfen, kazda e- wentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rod¬ nikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, G oz¬ nacza Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nie, D-Nle, Ile lub D-Ile, kazda ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, Azleu lub Azpro, K oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, grupe OR8, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, alke- riylowy lub hydróksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla lub al- kiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla, ewentu¬ alnie zawierajace przy atomie azotu grupe benzy- loksykarbonylowa, albo R3 oznacza rodnik fenylo- wy lub rodnik o wzorze 2, o wzorze 3 lub —CH2CH2OR4, przy czym R4 oznacza grupe alka¬ noilowa o 1—20 atomach wegla, albo K oznacza grupe o wzorze NHR*, w którym R5 oznacza rod¬ nik alkilowy lub cykloalkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, grupe o wzorze NR6R7, w którym R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub R8 i R7 tworza razem pierscien 5- lub 6-czlo- nowy ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, grupe o wzorze —NH-—CH2CH2OR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, grupe hydroksyalkilo- aminowa do 6 atomów wegla, grupe Kalkiloamino) alkiloaminowa lub (dwualkiloamino) alkiloaminowa do 10 atomów wegla, albo K oznacza grupe Gli- -OR8, D-Tre-OR8, Tre-OR8, D-Ala-OR8 lub Ala- -OR8, przy czym R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo grupe o wzo¬ rze 2 lub o wzorze 3 lub grupe o wzorze —CH2CH2OR4, w których R4 ma wyzej podane znaczenie, albo K oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo G i K razem oznaczaja po¬ stac D lub L grupy o wzorze 4 lub 5, w których n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, lub grupe 0 wzorze 6, ewentualnie w postaci farmaceutycz¬ nie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami w przypadku peptydów o wzorze 1 posiadajacych wlasciwosci zasadowe lub w postaci soli addycyj¬ nych z zasadami w przypadku peptydów o wzorze 1 posiadajacych wlasciwosci kwasowe, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje poli- peptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony pro¬ dukt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.

2. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R* oznacza atom wodoru, albo gdy R1 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas Rf oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla albo reszte a- minokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, fi-Ala, Liz lub D-Liz, albo R2 oznacza od 2 do 6 reszt a-aminokwasowych polaczonych miedzy soba normalnymi wiazaniami peptydowymi, takich jak 5 Gli, Liz, D-Liz, Pro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje grupy c-ami- nowa i -guanidynowa, a reszty Asp i Glu sa ewen¬ tualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje gru- 10 py fi- i y-karboksylowe, B oznacza D-Ser lub D- -Tre, r których kazda jest ewentualnie podsta¬ wiona w grupie fi-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, D-Asp, D-Liz, D-Try, D-Met lub Azala, E oznacza Gli 15 lub Azgli ewentualnie podstawione w grupie «- -aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, F oznacza Fen, ewentualnie^podstawiony w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo F oznacza heksahydroFen, *• Azfen lub heksahydroAzfen, G oznacza. D-Leu, B*- -Met, D-Nle lub P-Ile, kazda ewentualnie pod¬ stawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilo¬ wym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, K oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, gru- 28 pe OR3, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, al- kenylowy lub hydróksyalkilowy do 6 atomów we¬ gla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla lub alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla, albo R3 oznacza rodnik fenylowy lub rodnik o wzorze M 2, o wzorze 3 lub —CH2CH2OR4, przy czym R4 oznacza grupe alkanoilowa o 1—20 atomach we¬ gla, albo K oznacza grupe o wzorze NHR5, w któ¬ rym R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe NR6R7, w której R8 i R7 oznaczaja 85 rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub • R8 i R7 tworza razem pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, grupe —NH—CH2CH2OR4, w której R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo G i K razem oznaczaja po- 40 stac D lub L grupy o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, lub grupe o wzorze 6, z tym zalozeniem, ze co najmniej jeden z symboli B, E i F oznacza reszte kwasu a-azaaminowego, znamienny tym, ze z po- ** lipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub gru¬ py ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przepro¬ si wadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które_daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.

3. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru w lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a Rl oznacza atom wodoru, albo gdy R1 oznacza atom wodoru wówczas R* oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, jff-Ala, Liz lub w D-Liz, albo R* oznacza od 2 do 6 reszt a-amino¬ kwasowych polaczonych miedzy soba normalnymi wiazaniami peptyc|owymi, takich jak Gli, Liz, D- Liz, t»ro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie po- « laczone odpowiednio poprzez swoje grupy e-aroi-55 106 210 56 nowa i -guanidynowa, a reszty Asp i Glu 5a ewen¬ tualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje gru¬ py /?- i y-karboksylowe, B oznacza D-Ser lub D- -Tre, z których kazda jest ewentualnie podsta¬ wiona w grupie /?-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, D-Asp, D- -Liz, D-Try lub D-Met, E oznacza Gli ewentual¬ nie podstawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 ato¬ mach wegla, F oznacza Fen ewentualnie podsta¬ wiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo oznacza heksahydro- Fen, G oznacza Leu, D-Leu, D-Met, D-Nle lub D-Ile, kazda ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, K oznacza grupe hy- droksy lub aminowa, grupe OR3, w której R3 oz¬ nacza rodnik alkilow, alkenylowy lub hydroksyal- kilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla lub alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla, rodnik fenylowy lub rodnik o wzorze 2, o wzorze 3 lub —CH2CH2OR4, przy czym R4 oznacza grupe alkanoilowa o 1—20 atomach wegla, albo K oznacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe NR8R7, w której R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, lub R6 i R7 tworza razem pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie za¬ wierajacy drugi heteroatom, albo grupe —NHCH2 CH2OR4, w której R4 ma wyzej podane znaczenie, albo G i K razem oznaczaja postac D lub L grupy o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, lub grupe o wzorze 6, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 za¬ wierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzy¬ muje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wy¬ tworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.

4. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla a R2 oznacza atom wodoru, albo gdy R1 oznacza atom wodoru wówczas R2 oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, jff-Ala, Liz lub D-Liz, przy Czym Liz i D-Liz sa ewentualnie pod¬ stawione w grupie e-aminowej reszta taka jak I H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kaz¬ da jest ewentualnie podstawiona w grupie /?-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala lub Azala, E oznacza Gli pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach we¬ gla, F oznacza Fen ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo oznacza Azfen, G oznacza Leu, Met, Nie lub Ile, kazda ewentualnie pod¬ stawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilo¬ wym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Azleu lub Azpro, K oznacza grupe hydroksy lub ami¬ nowa, grupe OR3, w której R* oznacza rodnik a> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 kilowy, alkenylowy lub hydroksyalkilowy dp 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 ato¬ mów wegla, rodnik alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla albo rodnik fenylowy, albo K oz¬ nacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub grupe NR6R7, w której R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o tt—6 atomach wegla, lub R6 i R7 razem tworza pierscienv 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, z tym zalozeniem, ze co najmniej je¬ den z symboli B, F i G oznacza reszte kwasu a-azaaminowego, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochron¬ ne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochron¬ nych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub ka¬ tion dopuszczalny farmaceutycznie.

5. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, albo gdy R1 oznacza atom wodoru, wówczas R2 oznacza grupe alkanoilowa 0 1—3 atomach wegla, albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, /?-Ala, Liz lub D-Liz, przy czym Liz i D-Liz sa ewentualnie pod¬ stawione . w grupie e-aminowej reszta taka jak I H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Qli, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kaz¬ da jest ewentualnie podstawiona w grupie jff-OH rodnikiem. alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, E oznacza Gli ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach we¬ gla, F oznacza Fen ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, G oznacza Leu, Met, Nie lub Ile, kazda ewentualnie podstawiona w grupie a-ami¬ nowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach we¬ gla, K oznacza grupe hydroksy lub aminowa, gru¬ pe OR3, w której R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub hydroksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla lub rodnik fenylowy, albo K oznacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, albo grupe NR6R7, w której R8 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, lub R8 i R7 razem tworza pierscien 5- lub 6- -czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi hetero¬ atom, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i o- trzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.

6. Sposób wytwarzania polipetydów o wzorze o- gólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, £-Ala, Liz lub57 D-Liz, przy czym Liz i D-Liz sa ewentualnie pod¬ stawione w grupie e-aminowej reszta taka jak I H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kazda jest ewentualnie podstawiona w grupie /ff- -OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala lub Azala, E oznacza Gli lub Azgli, F oznacza Fen ewentualnie podstawio¬ na w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo F oznacza Azfen, G oznacza Deu, Met, Nie lub Ile kazda ewentual¬ nie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Azleu lub Azpro, K oznacza grupe hydroksy lub aminowa, grupe OR3, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub hydroksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 ato¬ mów wegla, rodnik alkiloaminoalkilowy do 10 ato¬ mów wegla lub fenylowy, albo K oznacza grupe NHR5, w której ^5 oznacza rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, albo grupe NR8R7, w której R8 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—>6 atomach wegla lub R8 i R7 razem tworza pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi hetero¬ atom, z tym zalozeniem, ze co najmniej jeden z symboli B, E, F i G oznacza reszte kwasu a-aza- aminowego, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej za¬ sady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem 10 5* lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.

7. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, 5 R2 oznacza atom wodoru lub reszte aminokwaso- wa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, ^-Ala, Liz lub D-Liz, przy czym Liz i D-Liz sa ewentualnie podstawione w grupie a-aminowej, reszta, taka jak I W H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kazda jest ewentualnie podstawiona w grupie /?-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, E oznacza Gli, F oznacza 1$ Fen, G oznacza Deu, Met, Nie lub Ile, K oznacza grupe hydroksy lub aminowa, grupe OR8, w której R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub hy¬ droksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik ami¬ noalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik alkiloami- 20 noalkilowy do 10 atomów wegla lub fenylowy, albo K oznacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rod¬ nik alkilowy do 6 atomów wegla, albo grupe NR8R7, w której R6 i R7 oznaczaja rodniki alki¬ lowe o 1—6 atomach wegla lub R8 i R7 razem 25 tworza pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy heteroatom, znamienny tym, ze z po¬ lipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 30 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w po¬ staci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna poddajac go reak¬ cji z kwasem lub zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.106 210 R Rz •Tyr-B- E-F-G-K WZÓR CHo0R4 I 2 -CH CH2OR WZÓR 2 ¦CH I 2 >4 CHOR' CH ORA (CH2)n NH -NH ;0 WZÓR 3 WZÓR M kCHJ O 2n -NH =0 WZÓR 5 N NH WZÓR 6106 210 (CH2)/» NH -NH- ;0 WZÓR 7 (CH2)2 O -NH =0 WZÓR 8 -NH O J= C R' Rz •Tyr-B-E-F-G-OH WZÓR 9 WZÓR 10 R R' Tyr-B-E-F-OH WZÓR 11 -N WZÓR 12106 210 -N O WZÓR U 0CHXH0\ 1 i \ /CMe2 CH O 2 CH20^ OCH CH O 2 CHPh WZÓR 15 CHO I 2 HOCH CHPI CH20 WZÓR 16 WZÓR 17 HOCH2CHO CH20 CMe. WZÓR 18 -N NZ WZÓR 19 HN NZ.HCL WZÓR 20 DL-HN- 2 O :O.HBr WZÓR 21 DN-3, Zam. 1091/79 Cena 45 zl