PL106210B1 - Sposob wytwarzania polipeptydow - Google Patents
Sposob wytwarzania polipeptydow Download PDFInfo
- Publication number
- PL106210B1 PL106210B1 PL1977197302A PL19730277A PL106210B1 PL 106210 B1 PL106210 B1 PL 106210B1 PL 1977197302 A PL1977197302 A PL 1977197302A PL 19730277 A PL19730277 A PL 19730277A PL 106210 B1 PL106210 B1 PL 106210B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gli
- carbon atoms
- group
- fen
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia polipeptydów o wlasciwosciach znieczulajacych.
W artykule Kosterlitz'a i in., zamieszczonym w
„Nature", 1975, 258, 577—579 opisano identyfikacje
dwóch pokrewnych pentapeptydów zwanych „en-
kefalinami", wyekstrahowanych z mózgu swini.
Peptydy te o budowie H-Tyr-Gli-Gli-Fen-Met-OH
i H-Tyr-Gli-Gli-Fen-Leu-OH badane na wyizolo¬
wanym organie wykazuja silne dzialanie podobne
do opium. Peptydy te po wstrzyknieciu do komory
mózgowej kota rzeczywiscie wywoluja przejsciowe
znieczulenie, ale nie dzialaja, gdy sa podawane
zwierzetom laboratoryjnym w standardowych te¬
stach na znieczulenie w sposób bardziej konwen¬
cjonalny, np. dozylnie.
Obecnie stwierdzono, ze w wyniku pewnych mo¬
dyfikacji aminowo-kwasowyeh przeprowadzonych
w czasteczce enkefaliny otrzymuje sie zwiazek,
który podawany dozylnie w standardowych testach
na znieczulenie wykazuje dzialanie znieczulajace.
Polipeptydy wytwarzane sposobem wedlug wy¬
nalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym
R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o
1 do 6 atomach wegla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa
o 1 do 3 atomach wegla lub alkoksykarbonylowa
o 2 do 6 atomach wegla, albo reszte aminokwaso-
wa taka jak Arg, Gli, Glu, Asp. Fen, £-Ala Liz
lub D-Liz, z których dwie ostatnie ewentualnie za¬
wieraja w grupie e-aminowej grupe alkoksykarbo-
nylowa o 2 do 6 atomach wegla, albo R2 oznacza
2 do 6 reszt tt-aminokwasowych polaczonych mie¬
dzy soba normalnymi wiazaniami peptydowymi,
takich jak Gli, Liz, D-Liz, Pro, Fen, Gin, Glu, Leu,
Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa
ewentualnie polaczone poprzez ich grupy odpowie¬
dnio s-aminowa i -guanidynowa a reszty Asp i
Glu poprzez grupy odpowiednio fi- i y-karboksy-
lowe,
B oznacza D-Ser lub D-Tre, które ewentualnie
zawieraja w grupie fi-OH rodnik alkilowy o 1 do
6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, D-Leu,
D-Asp, D-Liz, D-Trp, D-Met, fi-Ala. lub Azala,
E oznacza Gli lub Azgli, które ewentualnie za¬
wieraja w grupie a-aminowej rodnik alkilowy o 1
do 6 atomach wegla, albo fi-Ala ewentualnie za¬
wierajaca w grupie ^-aminowej rodnik alkilowy
ol do 6 atomach wegla,
F oznacza Fen, heksahydroFen, AzFen lub he-
ksahydroAzfen, wszystkie ewentualnie zawierajace
w grupie a-aminowej rodnik alkilowy o 1 'do 6
atomach wegla,
G oznacza Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nie, D-Nle,
Ile lub D-Ile, wszystkie ewentualnie zawierajace
w grupie a-aminowej rodnik alkilowy o 1 do 6
atomach wegla, albo G oznacza Pro, Azleu lub Az-
pro,
K oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa,
grupe OR8, w której R8 oznacza alkil, alkenyl lub
hydroksyalkil zawierajacy do 6 atomów wegla, a-
106 2101ÓCZ1Ó
minoalkil zawierajacy do 6 atomów wegla lub al-
kiloaminoalkil zawierajacy do 10 atomów wegla,
przy czym atom azotu w aminoalkilu i w alkilo-
amjfroalkilu jest ewentualnie podstawiony grupa
Denzyioksykarbonylowa, albo R8 oznacza fenyl lub
rodnik o wzorze 2, 3, lub —CH2CH2OR4, w których
»tQ-wzorach R4 oznacza alkanoil o 1—20 atomach
zwegla, ajbo K oznacza grupe o wzorze NHR5, w
"którym R5 oznacza alkil lub cykloalkil o 1 do 6
atomach wegla, grupe o wzorze NR6R7, w którym
R6 i R7 oznaczaja alkile o 1 do 6 atomach wegla
lub R6 i R7 sa polaczone i tworza razem 5- lub
6-czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy dru¬
gi heteroatom, grupe o wzorze —NH—CH2CH2OR4,
w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, grupe
hydroksyalkiloaminowa zawierajaca do 6 atomów
wegla, grupe /alkiloamino/alkiloaminowa lub /dwu-
alkiloamino/alkiloaminowa zawierajaca do 10 ato¬
mów wegla, albo K oznacza grupe Gli-OR8, D-Tre-
-OR«, Tre-OR8, D-Ala-OR8 lub Ala-OR8, w których
R8 oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 6 atomach
wegla lub grupe o wzorze 2 lub 3, lub grupe
—CH2CH2OR4, w których R4 ma wyzej podane
znaczenie, albo K oznacza alkil ó 1 do 6 atomach
wegla, albo
G i K razem oznaczaja postac D lub L grupy
o wzorze 4 lub 5, w których n jest liczba calko¬
wita od 1 do 4, lub grupe o wzorze 6.
Wzór ogólny 1 obejmuje takze farmaceutycznie
dozwolone sole addycyjne tych polipeptydów z
kwasami w przypadku gdy polipeptydy posiadaja
wlasciwosci zasadowe, lub z zasadami w przypad¬
ku gdy polipeptydy posiadaja wlasciwosci kwaso¬
we.
Wystepujace w niniejszym opisie reszty amino-
kwasowe sa oznaczone standardowymi skrótami wg
„Pure and Applied Chemistry", 1974, 40, 317—331
(nomenklature polska stosowano wedlug: Peter
Karlson, „Zarys biochemii", wyd. IV, 1972 r.).
Reszta a-aza-aminokwasowa oznacza reszte ta¬
kiego aminokwasu, w którym czlon a-CH zostal
zastapiony atomem azotu. Skrócona forme a-aza-
-aminokwasu tworzy sie z odpowiedniego amino¬
kwasu przez dodanie przedrostka „Az". Tak wiec
Azala oznacza azalanine, Azgli oznacza azaglicyne,
Azfen oznacza azafenyloalanine, Azleu oznacza a-
zaleucyne, a Azpro oznacza azaproline.
Skróty heksadehydroFen i Fen(6H) oznaczaja
reszte fenyloalaniny, w której pierscien benzeno¬
wy zastapiono pierscieniem cykloheksanu. Skróty
heksanydroAzfen i Azfen(6H) oznaczaja odpowie¬
dni a-aza-aminokwas. Aminokwasy, przy których
nie zaznaczono w opisie ich konfiguracji, maja
naturalna konfiguracje L (nie dotyczy to glicyny -
i tych a-aza-aminokwasów, które nie maja srod¬
ka asymetrii przylegajacego do grupy karboksylo¬
wej).
JR1 korzystnie oznacza atom wodoru lub rodnik
metylowy,
R2 korzystnie oznacza atom wodoru, grupe ace-
tylowa, Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, jff-Ala, D-Liz, Liz
ewentualnie zawierajaca w grupie s-aminowej
grupe Ill-rzed.-butoksykarbonylowa, reszte
I
H-Gli-Gli-Gli-
I I
. I
H-Liz, H-Asp- H-Liz-,,
I
¥>
*P
315
40
45
H-Liz- H-Liz,
H-Arg-Pro-Liz-
G-Gli-Gli-,... < H-Leu-Leu-Leu-,
H-Pro-Gln-Gln-, H-Gli-Gli-Gli-,
H-Liz-Gli-Gli-Gli, H-Asp-Gli-Gli-Gli-,
H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Gln lub
H-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-,
B korzystnie oznacza D-Ser ewentualnie zawie¬
rajaca w grupie jff-OH III-rzed.butyl,D-Ala, D-
-Tre-, D-Leu, D-Asp, D-Liz, D-Trp, D-Met, jff-Ala
lub Azala,
E korzystnie oznacza Gli, jff-Ala lub Azgli,
F korzystnie oznacza Fen, heksahydroFen lub
Azfen, ', ' '¦
G korzystnie oznacza Leu, D-Leu, Met, Nie, Pro,
Azleu lub Azpro,
K korzystnie oznacza grupe hydroksy, amino,
metoksy, III-rzed.butoksy, izopentyloksy, aliloksy,
2-hydroksyetoksy, 2-aminoetoksy, 2-/metyloami-
no/etoksy, 2-/N-benzyloksykarbonylo-amino/etoksy,
2-/N-metylo-N-benzyloksykarbonyloamirib/etoksy,
fenoksy, l,3-dwuacetoksy-prop-2-yloksy, 2,3-dwua-
cetoksypropoksy, l,3-dwuheksanoiloksyprop-2-ylo-
ksy, 2,3-dwupalmitoiloksypropoksy, 2-acetoksyeto-
ksy, 2-palmitoiloksyetoksy, etyloamino, cykloheksy-
loamino, dwuetyloamino, pirolidyno, morfolino, 2-
-hydroksyetyloamino, 2-/metyloamino/etyloamino,
2-/dwumetyloamino/-etyloamino lub metyl, albo
reszte Gli-OCH3, Treo-OH, D-Tre-OH, Ala-OCH3
lub D-Ala-OCH3,
G i K razem oznaczaja korzystnie postac D i L
grupy o wzorze 7 lub 8 albo grupe o wzorze 6.
W podanych wyzej okresleniach zwiazków wy¬
twarzanych wedlug wynalazku mieszcza sie naste¬
pujace zwiazki zebrane w 7 grupach:
Grupa 1. Zwiazki, w których B oznacza A-Ala,
Grupa 2. Zwiazki, w których B oznacza D-Ser
Grupa 3. Zwiazki, w których B oznacza D-Ser
zawierajaca w grupie ^-OH alkil o 1 do 6 ato¬
mach wegla.
Grupa 4. Zwiazki w których B oznacza Azala
Grupa 5. Zwiazki, w których B oznacza D-Tre
ewentualnie zawierajaca w grupie /?-OH alkil o 1
do 6 atomach wegla,
Grupa 6. Zwiazki, w których B oznacza D-Leu
lub B-Ala.
Grupa 7. Zwiazki, w których B oznacza D-Asp,
D-Liz, D-Trplub D-Met.
Kazda z powyzszych 7 grup zwiazków zawiera
nastepujace 4 podgrupy:
Podgrupa 1. Zwiazki, w których R1 oznacza wo¬
dór, a R2 oznacza 2 do 6, a zwlaszcza trzy reszty
a-aminokwasowe polaczone miedzy soba normal¬
nymi wiazaniami peptydowymi, takie jak Gli, Liz,
D-Liz, Fen, Pro, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy
czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie po¬
laczone poprzez ich grupy odpowiednio a-amino-
wa i -guanidynowa, a reszty Asp i Gin poprzez
grupy odpowiednio fi- i y-karboksylowe. Odpo¬
wiednia wartoscia dla R2 jest reszta
f 1
H-Glu-Gli-OH H-Liz,
H-Glu-Gli-OH H-Liz-,
1 I
H-Fen- H-Liz-,
I I l v L
« H-Fen- H-Liz. H-Gli-Gli-Gli- H-Liz,'s
mh6
L I I /
H-Asp- H-Liz, H-Liz- H-Liz, H-Gli-Gli,
H-Leu-Leu-Leu, H-Arg-Pro-Liz, H-Pro-Gln-Gln,
H-Gli-Gli-Gli, H-Liz-Gli-Gli-Gli, H-Asp-Gli-Gli-Gli,
H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Gln lub
H-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli
a korzystnie R2 oznacza reszte H-Iyeu-Leu-Leu lub
H-Gli-Gli-GIL
Podgrupa 2. Zwiazki, w których R1 oznacza wo¬
dór, a R2 oznacza Arg, Gli, Glu, Aisp, Fen, fJ-Ala
albo Liz lub D-Liz, obydwie ewentualnie zawiera¬
jace w grupie ^-aminowej reszte H-Glu-Gli-OH,
H-Fen, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz-.
Podgrupa 3. Zwiazki, w których R1 i Rf ozna¬
czaja wodór.
Podgrupa 4. Zwiazki, w których R1 oznacza al¬
kil ol do 6 atomów wegla, a R2 oznacza wo¬
dór.
Kazda z powyzszych 7 grup i 4 podgrup zawie¬
ra 9 nastepujacych klas zwiazków:
Klasa 1. Zwiazki, w których G oznacza Pro.
Klasa 2. Zwiazki, w których G oznacza Azpro.
W klasie 1 i 2 korzystnie K oznacza grupe ami¬
nowa, grupe OR8, w której R* oznacza alkil, alke¬
nyl, hydroksyalkil lub aniinoalkil do 6 atomów
wegla, alkiloaminoalkil do 10 atomów wegla, fe¬
nyl, grupe NHR5, w której R5 oznacza alkil o 1
do 6 atomach wegla, lub grupe NR8R7, w której
R8 i R7 oznaczaja alkile o 1 do 6 atomach wegla,
lub R8 i R7 sa polaczone i tworza razem pier¬
scien ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom.
Klasa 3. Zwiazki, w których G i K razem ozna¬
czaja postac D lub L grupy o wzorze 4 i 5, w
których n ma wyzej podane znaczenie albo' G i K
razem oznaczaja grupe o wzorze/6.
Klasa 4. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu
lub Nie, a K oznacza grupe /alkiloamino/alkiloa-
minowa lub /dwualkiloamino/-alkiloaminowa do 10
atomów wegla.
Klasa 5. Zwiazki, w których G oznacza Met,
Leu lub Nie, a K oznacza alkil o 1 do 6 atomach
wegla.
Klasa 6. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu
lub Nie, a K oznacza grupe hydroksy lub amino
albo grupe OR8, w której R8 oznacza alkil, alkenyl,
hydroksyalkil lub aminoalkil do 6 atomów wegla,
alkiloaminoalkil do 10 atomów wegla lub fenyl.
Klasa 7. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu
lub Nie, a K oznacza grupe NHR5, w której R8
oznacza alkil o 1 do 6 atomów wegla, albo grupe
NR8R7, w której R8 i R7 oznaczaja alkile o 1 do
6 atomach wegla lub R8 i R7 sa polaczone i two¬
rza razem 5- lub 6-czlonowy pierscien ewentualnie
zawierajacy drugi heteroatom.
Klasa 8. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu
lub Ile, a K oznacza Gli-OR8, D-Tre-ÓIl8, Tre-OR8,
D-Ala-OR8 lub Ala-OR8, w których R8 oznacza wo¬
dór lub alkil o 1 do 6 atomach wegla.
Klasa 9. Zwiazki, w których G oznacza Met, Leu
lub Ile, a K oznacza grupe o wzorach 2, 3 lub
-CH2CH2OR4, w których.R4 ma wyzej podane zna¬
czenie.
Poszczególne zwiazki wytwarzane wedlug wyna¬
lazku podano w przykladach 1—91. Sposród nich
korzystne sa nastepujace:
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-grupao wzorze 9
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-NHC2H5
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azpro-NHC2H5
H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OCHj
H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OCHj
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2)2NHCH8
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-Leu-CH3
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-grupao wzorze 6
H-Tyr-D-Ser-<2li-Fen-Pro-NHC2H5
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-grupa o wzorze 9
H-Tyr-D-Ala-Azagii-Fen-Azaleu-NH2
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Feri-Azleu-NH2
HTTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-D-Tre-OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2)2N(CHs)2
W H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OCH3"
Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie,
solami addycyjnymi z kwasami zwiazków wytwa¬
rzanych wedlug wynalazku sa np. chlorowodorki,
fosforany, cytryniany, octany i trójfluoróoctany.
Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie,
solami addycyjnymi z zasadami zwiazków wytwa¬
rzanych wedlug wynalazku sa np. sole amonowe i
metyiogfutaminowe.
Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania polipep-
» tydów o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1
polega na tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 za¬
wierajacego grupy ochronne usuwa sie jedna lub
wiecej tych grup ochronnych.
W~ zwiazku wyjsciowym stosowanym w sposobie
so wedlug wynalazku moze wystepowac tyle gnip
Jochronnych, ile jest grup wymagajacych ochrony,
to jest np. ile jest wolnych grup OH lub zasado¬
wych grup NH. W zwiazku tym jako grupa lub
grupy ochronne moga wystepowac grupy opisane
w literaturze na temat chemii peptydów np.: M
Bodansky i M. A. Ondetii „Peptide Synthesis", In-
terscience, New York, 1966, rozdz. IV, F. M. Finn
i K. Kaufmann „The proteins",' t. II, wyd. £rzez
H. Neurath i R. L. Hill, Academic Press Inc., New
. 40 York, 1976, str. 106, „Amino-acids, Peptides and
Proteins" (Specialist Periodical Reports), The Che¬
mical Society, London, t. 1 do $. W podanych zró¬
dlach sa równiez opisane rózne sposoby usuwania
grup ochronnych.
45 * Szczególnie odpowiednia grupa ochronna dla-NH
jest grupa benzyloksykarbonylowa, a dla OH gru¬
pa benzylowa. Obie te grupy mozna latwo usunac
za pomoca wodorolizy, np. w obecnosci katalizato-
• ra pallad na weglu, np. 5*/a wagowych palladu na
M weglu, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku ta¬
kim jak woda, metanol, etanol, butanol, dwumety-
loformamid, kwas octowy, chloroform, albo w ich
mieszaninie. Reakcje mozna ewentualnie przepro¬
wadzic w obecnosci kwasu takiego jak chlorowodór
w lub kwas tolueno-p-suifonowy, najlepiej pod cis¬
nieniem atmosferycznym.
Inna odpowiednia grupa ochronna dla NH jest
grupa Ill-rzed.butoksjfaarbonylowa, a dla grupy
OH grupa IH-rzed.butylowa. Obie te grupy latwo
60 mozna usunac przez zadanie kwasem takim jak
chlorowodór, lub kwas trójfluorooctowy. Chloro¬
wodór mozna uzyc w postaci roztworu wodnego o
stezeniu np. od IN do roztworu nasyconego, albo
w postaci roztworu w rozcienczalniku lub rozpusz-
69 czalniku takim jak octan etylu, metanol, kwas oc-166 zifl
towy, eter, dioksan lub w ich mieszaninie o ste¬
zeniu dowolnym, siegajacym az do stopnia nasy¬
cenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, korzyst¬
nie w zakresie od 2N do 6N.
Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze
od 0°C do temperatury otoczenia i mozna ja wy¬
konac w obecnosci zwiazku oczyszczajacego takie¬
go jak 2-merkaproetanol. Kwas trójfluorooctowy
mozna uzyc czysty, bez rozcienczalnika lub roz¬
puszczalnika, albo z dodatkiem 5—10% wody. Re¬
akcja przebiega korzystnie W temp. otoczenia, e-
wentualnie w obecnosci zwiazku oczyszczajacego
takiego jak 2-merkaptoetanol.
Grupy ochronne takie jak benzyloksykarbonylo-
wa, Ill-rzed.butoksykarbonylowa lub III-rzed.bu-
tylowa latwo usuwa sie przez zadanie IN do 3N, a
zwlaszcza 2N roztworem brómowodoru w kwasie
octowym,
W sposobie wedlug wynalazku szczególnie odpo¬
wiednia grupa ochronna dla grupy karboksylowej
jest ester, np. ester metylowy lub etylowy, który
latwo usuwa sie za pomoca zasadowej hydrolizy,
wykonanej przy uzyciu wodorotlenku sodowego
lub potasowego, w rozcienczalniku lub rozpuszczal¬
niku takim jak roztwór wodny metanolu, „cello-
solve" (nazwa handlowa eterów alkilowych gliko¬
lu etylenowego), dioksanu lub dwumetyloformami-
du. Reakcja ta korzystnie przebiega w temperatu¬
rze otoczenia.
Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug
wynalazku mozna wytworzyc ze znanych zwiaz¬
ków, w typowych, znanych z praktyki reakcjach
sprzegania peptydów, wprowadzania grup ochron¬
nych lub usuwania grup ochronnych z peptydów,
np. jak opisano w przykladzie 92. Szczególna uwa¬
ge nalezy zwrócic na wytworzenie pólproduktu nr
175, w którym keton metylowy otrzymano z odpo¬
wiedniego kwasu i bezwodnika octowego w piry¬
dynie, w reakcji Dakin-Westa.
Wspomniano wyzej, ze zwiazki wedlug wynalaz¬
ku wykazuja dzialanie znieczulajace u zwierzat
cieplokrwistych. Dzialanie to mozna wykazac za
pomoca testu na dzialanie znieczulajace, np. testu
wg Eddy i Leimbach, J. Pharmac. Exp. Therap.,
40
1953, 107, 385—393, który wykonuje sie nastepu¬
jaco:
Dzialanie kazdego zwiazku bada sie na trzech
samicach myszy wazacych od 22 do 25 g. Kazda
mysz umieszcza sie na termostatowanej w 56°C
plycie miedzianej i notuje czas, po uplywie którego
mysz reaguje na bodziec cieplny, co objawia sie
np. lizaniem tylnych lap. Normalnie myszy reaguja
na bodziec cieplny po uplywie 3 do 5 sekund.
Nastepnie kazdej z trzech myszy wstrzykuje sie
dozylnie 100 mg/kg roztworu badanego zwiazku.
Po uplywie 5, 10 i 30 minut od wstrzykniecia kaz¬
da z trzech myszy ponownie umieszcza sie na go¬
racej plycie i mierzy czas reakcji na bodziec
cieplny. Jezeli po uplywie 20 sekund mysz nie za¬
reaguje na bodziec, zdejmuje sie ja z plyty, a dzia¬
lanie znieczulajace badanego zwiazku ocenia sie,
przy danej dawce, jako maksymalne.
Jako aktywny ocenia sie taki zwiazek, który po¬
woduje przedluzenie czasu reakcji na bodziec o co
najmniej trzy sekundy. Zwiazek aktywny bada sie
ponownie w mniejszej dawce.
Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug
wynalazku wymienione w tym opisie, uzyte w po¬
staci wolnego kwasu lub zasady wykazuja w po¬
wyzszym tescie aktywnosc przy dawce równej lub
mniejszej od 100 mg/kg wolnego kwasu lub zasa¬
dy. Szczególowe dane zestawiono na koncu nin.
opisu w tablicach la, Ha i Ilia. Równiez LD50 dla
tych zwiazków podawanych myszom dozylnie jest
znacznie wyzsza od najnizszej dawki powodujacej
maksimum znieczulenia, jak to wynika z ponizszej
tablicy A.
Polipeptydy wytworzone sposobem wedlug wy¬
nalazku moga byc stosowane w postaci srodka far¬
maceutycznego, w którym wystepuja jako substan¬
cja czynna z odpowiednim nietoksycznym rozcien¬
czalnikiem lub nosnikiem.
Srodek farmaceutyczny moze miec postac odpo¬
wiednia np. do podawania pozajelitowego i dla
tych celów moze byc wytwarzany znanymi meto¬
dami, np. w postaci wyjalowionego wodnego lub
olejowego roztworu albo zawiesiny do wstrzyki-
wan.
Tablica A
Przyklad
49
52
78
58
34
Budowa
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-gr.
o wz. 12
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-NHC2H5-
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH(CH2)2NHCHa
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-OCH3
H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OCH3
Dzialanie znieczulajace
przedluzony czas
w stosunku do po¬
równania (sekundy)
+15
!+16
!+15
(+15
+ 14
dawka
mg/kg
100
50
100 i LD60
'mg/kg
256
245
90
464
385106 210
Srodek farmaceutyczny obok omawianych poli-
peptydów moze zawierac dodatkowo jeden, lub
wiecej znanych srodków uspokajajacych, np. aspi¬
ryne, paracetamol, fenacetyne, kodeine, petydyne
Lmorfoline, srodki przeciwzapalne, np. naproksen,
indometacyne i ibuprofen, neuroleptyki, np. chlo-
ropromazyne, prochloroperazyne, trójfluoroperazy-
ne i halogenoperidal, a takze inne leki uspokajaja¬
ce i trankwilizatory, takie jak tlenek chlorodwu-
azepiny, fenobarbiton i amylobarniton.
Korzystna postacia srodka farmaceutycznego, za¬
wierajacego jako substancje czynna polipeptyd
wytworzony sposobem wedlug wynalazku, jest wy¬
jalowiony roztwór wodny do wstrzykiwan dozyl¬
nie, domiesniowo lub podskórnie. Roztwór taki
moze zawierac np. od 1 do 50 mg/ml substancji
czynnej.
Srodek farmaceutyczny normalnie powinno sie
podawac ludziom w celu usmierzenia lub zapobie¬
gania boli w takich dawkach, aby pacjent przyjal
domiesniowo lub podskórnie od 2 do 150 mg sub¬
stancji czynnej lub domiesniowo od 1 do 100 mg.
Srodek farmaceutyczny mozna podawac w okre¬
sach wyliczonych na podstawie biologicznego pól-
okresu zycia dla polipeptydu np. od 0,5 do 4 razy
biologicznego pólokresu zycia, np. 2 do 6 razy
dziennie. Srodek nadaje sie zwlaszcza do usmie¬
rzania bólu podczas lub po operacji i podaje sie
go podczas trwania operacji i w okresie bezposre¬
dnio po jej zakonczeniu.
Srodek do wstrzykiwan moze byc podawany w
wiekszym stezeniu, bezposrednio lub za pomoca u-
rzadzenia do wlewania umieszczonego w zyle pa¬
cjenta, albo po rozcienczeniu jako skladnik wle¬
wu do zyly.
Wynalazek ilustruja podane nizej przyklady od
1 do 92.
W przykladach tych Rf dotyczy wstepujacej
chromatografii cienkowarstwowej wykonanej na
plytkach z zelem krzemionkowym (Kieselgel G).
Jako rozpuszczalniki stosowano w chromatografii
butanol-1/kwas octowy/woda w stos. obj. 4:1:5;
(RfA), butanol-1, kwas octowy/woda/pirydyna w
stos. obj. 15:3:12:10 (RfB), butanol-2 (3°/o wag.) obj.
wodny wodorotlenek amonowy w stos. obj. 3:1
(RfC), acetonitryl/woda w stos. obj. 3:*1 (RfD),
aceton/chloroform w stos. obj. 1:1 (RfE),
chloroform/etanol w stos. obj. 1:4 (RfF),
cykloheksan/octan etylu w stos. obj. 1:1 (RfG),
cykloheksan/octan etylu/metanol w stos. obj. 1:1:1
(RfH),
chloroform/metanol/woda w stos. obj. 11:8:2 (RfK),
chloroform/metanol w stos. obj. 19:1 (RfP) i chlo¬
roform/metanol w stos. obj. 9:1 (RfQ). Niektóre z
tych rozpuszczalników stosowano równiez na ko¬
lumnie wypelnionej krzemionka, co zaznaczono w
uwagach podajac jako rozpuszczalniki symbole G,
K, Q i P.
We wszystkich przypadkach plytki naswietlano
ultrafioletem i zadawano fluoreskamina, ninhydry-
na i odczynnikiem chloro-jodo-skrobiowym. Jesli
nie podano inaczej, dane Rf odnosza sie do poje¬
dynczej plamy wywolanej tymi metodami.
Hydrolizaty kwasowe wszystkich zwiazków opi-
sanych w przykladach 1—91 wytworzono przez o~
grzewanie peptydu lub peptydu chronionego z 6N
kwasem solnym zawierajacym 1% wag./obj. feno¬
lu w zatopionej rurze prózniowej, w temp. 110°C
* przez 16 godzin. Sklad aminokwasów kazdego hy¬
drolizatu oznaczano w urzadzeniu „LoCarte Ami-
no-Acid Analyser". We wszystkich przypadkach
otrzymano przewidywane sklady aminokwasów.
W przykladach wystepuja skróty o nastepujacych
znaczeniach:
Z — benzyloksykarbonyl
Bzl — benzyl
OCp — 2,4,5-trójchlorofenoksy
Boc — IHrzed.-butoksykarbonyl
ONp — p-nitrofenoksy
ONSu — sukcynimidoksy
TosOH — kwas p-toluenosulfonowy
DMF — dwumetyloformamid
TFA — kwas trójfluorooctowy
Ph — fenyl
Me — metyl
Et — etyl
Ac — acetyl
Bu — butyl
Bu* — Ill-rzed.-butyl
t-Bu — Illrzed.-butyl.
Przyklady 1—42. Chroniony polipeptyd pod¬
dano rozszczepieniu redukcyjnemu, postepujac we^
dlug jednego z podanych nizej punktów H 1 do
H 1-3. Tak postepujac otrzymano sposobem we¬
dlug wynalazku polipeptydy zestawione w Tabli¬
cy I.
H 1. Zwiazek wyjsciowy, oznaczony w Tablicy I
odpowiednim numerem, rozpuszczono w etanolu
zawierajacym do 25% wody i do otrzymanego roz¬
tworu dodano w atmosferze azotu 150 mg 5°/* wag.
palladu na weglu jako katalizatora. Mieszanine
reakcyjna mieszano w temp. 20—25°C i przepu¬
szczano przez nia lagodny strumien wodoru przez
do 6 godzin. Po uplywie tego czasu reakcja do¬
biegla konca. Wodór w naczyniu reakcyjnym za¬
stapiono azotem i odsaczono katalizator na zlozu
ziemi okrzemkowej. Przesacz odparowano w próz¬
ni i otrzymano produkt koncowy.
H 2. Postepowano jak w H 1, lecz zamiast wod¬
nego etanolu uzyto wodny metanol
H 3. Postepowano jak w H 1, stosujac jako
srodowisko reakcji metanol.
H 4. Postepowano jak w H 1, uzywajac wodny
etanol z dodatkiem równowaznika chlorowodoru.
H 5. Postepowano jak w H 1, uzywajac wodny
metanol z dodatkiem równowaznika chlorowodo¬
ru.
H 6. Postepowano jak w H 1, uzywajac dwu¬
metyloformamid z dodatkiem równowaznika kwa¬
su p-toluenosulfonowego.
H 7. Postepowano jak w H 1, uzywajac metanol
z dodatkiem równowaznika chlorowodoru.
H 8. Postepowano jak w H 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji mieszanine dwumetyloformamid/
butanol.
H 9. Postepowano jak w H 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji wodny 90 lub 95% obj, kwas oc¬
towy,
40
45
50
55106 21Ó
11
H 10. Postepowano jak w H 9, stosujac dodatek
1 do 2 równowazników chlorowodoru.
H 11. Postepowano jak w H 1, stosujac jako
Srodowisko reakcji wodny dwumetyloformamid.
H 12, Postepowano jak w H 1, stosujac jako
12
mieszanine wodnego etanolu srodowisko reakcji
i chloroformu.
H 13. Postepowano jak w H 1 stosujac jako
srodowisko reakcji mieszanine metanol/dwumetylo-
formamid,
Przy¬
klad
1
1
2
3
4
6
7
8
9
11
12
13
14
16
17
18
19
21
22
23
24
26
27
28
29
31
1 32
33
*34
Ta
Polipeptyd
1 " 2
H-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2NHMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)-Leu-OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe
H-Tyr-D-Asp-Gli-Fen-Leu-Ome
H-Tyr-Azala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Leu-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ser-GIi-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2OH
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2OAc
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2
OCOC15H31
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OCH2
1
CHOAc
1
CH2OAc
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OCH2
1
CHOCOC15H31
1
CH2OCOC15H31
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Deu-OCH
(CHaOCOCgHn^
H-Tyr-D-Ser-aii-Fen-Leu-OCH
.(CHgOCOCsHnk
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-O Bu*
H-Tyr-D-Tre-Gli-Fen-I^eu-OMe
H-Tyr-D-Trp-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe
H-Ala-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Asp-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-A-Ala-Gli-Fen-DL-
-grupa o wz. 9
H-Liz-(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Deu-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-Tre-OH
H-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
*i i
H-Asp-H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
1 1
H-Liz-H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Arg-Pro-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-AIa-GU-Fen-Leu-
-OMe
bl ica I
Rf X 10* |
A
3
32
71
67
67
59
65
67
67
61
62
29
26
73
51
65
B
4
69
79
67
71
68
64
73
71
68
66
51
76
78
58
76
1
C
55
65
77
77
50
65
62
54
73
65
54
63
22
77
55
40
D
6
50
55
65
61
60
61
57
66
60
66
60
67
59
56
58
54
59
59
63
66
62
57
68
51
53
21
7
149
F
7
52
59
53
50
49
54
55
60
51
57
8
12
H
8
41
3Q
22
48
50
46
50
44
40
60
44
33
47
59
28
55
6
13
K
9
87
60
83
74
90
85
84
86
95
87
89
81
94
90
85
76
80
85
821
58
49
48
57
32
88
Q
16
17
11
23
8
Zwiazek
wyjs¬
ciowy
""'"ii
105
132
Prz. 73
Prz. 74
133
134
136
137
127
128
140
138
113
114
115
118
119
116
117
124
130
131
135
178
200
209
210
193
218
185
191
196
199
183
Poste¬
powanie
12^
• H7
H5
H9
119
H9
H9
H9
H2
H2
H5
H9
H5
Hll
Hll
Hll
Hll
, Hll
Hll
HI
H9
H5
H9
HI
H9
H5
H2
H9
H2
H9
H10
H5
H9
H9
Uwagi
13
1,16
1,10
,12
2,13
16
4
12
8
12,20
1,8
1,13
1,9,21
7,11,22
7,8,23
7, 8, 24
7,8,26
7,8
7,8,25
1,12
4,14
1,13
1,8
8
1,17
1,13
2,16
8
i, 15
7,8,27
i, 16
2,12
3,12
6,18
1,13106 210
13 14
1 2
36
37
38
39
40
41
42
H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-
-Leu-OMe
H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
1 ^J
H-Glu-Gli-OH H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-.
-Leu-OMe
H-Prc-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Asp-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
1 /
H-Gli-Gli- H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe
3
40
36
32
28
4
69
60
66
72
66
6 | 7 | 8 9 10
32
27
19
4
60
63
50
34
42
60
65
60
68
9
41
u
203
187
194
217
180
188
195
198
c. d.
~~^~
H9
HU
H9
H9
H9
H9
H9
H9
Tablicy I
~lP
4,18
1,16
2,18
4,12,28
1,16
2,16
2,16 13
18,19
Uwagi do Tablicy I:
1. Sól HC1
2. Sól 2 HC1
3. Sól 3 HC1
4. Sól HOAc
. Sól 2 HOAc
6. Sól 3 HOAc
7. Sól TFA
8. Wydzielono przez odparowanie po przesacze¬
niu przez ziemie okrzemkowa.
9. Wytracono przez dodanie eteru.
. Wytracono przez dodanie mieszaniny meta¬
nol/eter.
11. Wytracono przez dodanie mieszaniny octan
etylu/eter.
12. Otrzymano w postaci proszku po odparowa¬
niu ze stanu zamrozenia w wodzie lub mieszaninie
woda/III-rzed.-butanol.
13. Jak w uwadze 12, ale w obecnosci HC1
14. Jak w uwadze 12, ale w obecnosci HOAc.
. Oczyszczono za pomoca chromatografii na
zelu krzemionkowym, przy uzyciu 25% obj. miesza¬
niny MeOH/CHCl3.
16. Jak w uwadze 15, ale przy uzyciu rozpusz¬
czalnika K.
17. Oczyszczono na
wodnym HOAc.
18. Jak w uwadze
Sephadex".
19. Przesuniecie 0,78 w stosunku do histydyny
jako substancji wzorcowej w elektroforezie przy
pH 6,5.
. Temp. topn. 143°C
21. Temp. topn. 157°C
Temp. topn. 103°C (rozklad)
Temp. topn. 81—83°C
Temp. topn. 87°C (rozklad)
Temp. topn. 146—148CC
Temp. topn. 98°C (rozklad)
Temp. topn. 168°C
,G 15 Sephadex" w 5% obj.
17, ale przy uzyciu „G 25
22.
23.
24.
.
26.
27.
40
45
60
55
65
28. Temp. topn. 218—219°C.
Przyklady 43—69. Chroniony polipeptyd pod¬
dano rozszczepieniu przy uzyciu chlorowodoru, po¬
stepujac wedlug jednego z podanych nizej punk¬
tów E l do E 10. Tak postepujac otrzymano spo¬
sobem wedlug wynalazku polipeptydy zestawione
w Tablicy II.
E 1. Zwiazek wyjsciowy oznaczony w Tablicy II
numerem, rozpuszczono w octanie etylu i dodano
roztwór chlorowodoru w octanie etylu o takim
stezeniu, zeby w otrzymanej mieszaninie stezenie
kwasu wynosilo od 2 N do 6 N. Reakcja przebie¬
gala w temp. 20—25°C w czasie nie dluzszym niz
1—2 godzin, ze wzgledu na ograniczenie powsta¬
wania niepozadanych produktów ubocznych. Z roz¬
tworu czesto wytraca sie chlorowodorek produk¬
tu, który odsacza sie. Jezeli chlorowodorek sie
nie wytraca, produkt oddziela sie przez odparo¬
wanie w prózni.
E 2. Postepowano jak w E 1, istosujac jako sro¬
dowisko reakcji metanol zamiast octanu etylu.
E 3. Postepowano jak w E 1, uzywajac chloro¬
wodór w mieszaninie metanol/octan etylu.
E 4. Postepowano jak w E 1, uzywajac do roz¬
puszczenia zwiazku wyjsciowego kwas octowy i
dodajac potem roztwór chlorowodoru w octanie
etylu.
E 5. Postepowano jak w E 2, lecz w atmosferze
azotu i w obecnosci zwiazku oczyszczajacego, np.
2^merkaproetanolu.
E 6. Postepowano jak w E 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji eter dwuetylowy zamiast octanu
etylu.
E 7. Postepowano jak w E 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji dioksan zamiast octanu etylu.
E 8. Postepowano jak w E 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji kwas. octowy zamiast octanu ety¬
lu.
E 9, Postepowano, jak w E 1, lecz w atmosferze106 210
azotu i w obecnosci zwiazku oczyszczajacego (2-
-mekaptoetanol).
E 10. Chroniony polipeptyd mieszano przez 10
minut ze stezonym kwasem solnym (ok. 10 ml/g)
16
w 0°C. Nadmiar kwasu oddestylowano w prózni
w temperaturze mozliwie jak najnizszej i produkt
koncowy otrzymano przez odparowanie ze stanu
zamrozenia.
Tablica II
Przy¬
klad
nr
1
43
44
45
46
; 47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
Polipeptyd
~~ 2
H-Me-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OMe
H-MeTyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-NH-gr.owl9
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-I>u-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Deu-NH-
-gr. o wz. 13
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-gr. o wz. 12
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-N-
-gr. o wz. 14
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-NHEt
H-Tyr-D-Liz-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Met-Gli-Fen-Deu-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azleu-NH2
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-gr. o wz. 9
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-OMe
G-Glu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-NH2
H-D-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-OMe
H-Liz-Tyr-Azala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azleu-NH2
H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-OMe
i; ~i
H-Fen- H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Gli-Gli-Gli-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-OMe
G-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe
Rf X 10*
A
3
68
7
68
48
62
52
68
63
55
62
58
34
54
33
85
38
33
87
31
B
4
77
80
79
65
79
72
80
76
67
70
65
68
54
69
61
54
73
75
¦c
T
62
73
64
38
61
60
55
68
57
67
21
23
21
28
80
4
D
6
58
61
58
57
67
67
65
62
60
63
59
60
65
54
60
54
48
45
50
60,
48
13
F
7
41
58
62
62
50
57
68
14
H
8
44
60
49
45
44
54
49
34
53
E
9
80
67
87
96
88
84
73
54
81
88
65
72
51
42
58
55
55
41
Q
^
9
28
21
14
Zwiazek
wyjscio¬
wy
01
103
103
145
|L46
162
172
173
174
147
176
109
148
'149
111
121
151
202
212
206
207
£13
214
215
'216
208
j205
P04
Poste¬
powa¬
nie
12
E2
E2
E8
E9
E7
E3
El
El
E8
El
E2
E5
E8
El
El
E8
El i E8
E2
E2
E8
E8
E8
E8
E3
E10
E4
Uwaigi
13
1,10
1,10
1, 4,14
1,12
1, 5,15
1, 8,16
1, 8,17
1,11,18
1, 4,19
1,12
2, 8
1, 7
1,13, 9
1, 8
1, 6,21
1, 8
1, 6,22
2, 3
2,11
2, 6,23
2, 4,24
.2, 4
2, 5
2, 8
1,11
1, 4
Uwagi do Tablicy II:
1. Sól HC1
2. Sól 2 HC1
3. Wydzielono przez odparowanie po przesacze¬
niu przez ziemie okrzemkowa
4. Wydzielono przez wytracenie
. Wytracono przez dodanie eteru
6. Wytracono przez dodanie mieszaniny meta¬
nol/eter
7. Wykrystalizowano z mieszaniny octan etylu/
/eter naftowy o temp. wrz. 60—80°C.
8. Otrzymano w postaci proszku po odparowa-
65
65
niu ze stanu zamrozenia w wodzie lub mie¬
szaninie woda/III-rzed.-butanol.
9. Jak w uwadze 8, ale w obecnosci HC1
. Oczyszczono chromatograficznie na krzemion¬
ce przy uzyciu rozpuszczalnika Q.
11. Jak w uwadze 10, ale przy uzyciu rozpusz¬
czalnika K.
12. Oczyszczono na „G 15 SephadeK* w 0,01M
wodnym HC1.
13. Oczyszczono na
wodnym HOAc
14. Temp. topn. 202—205°C
. Temp. topn, 110°C
G 25 Sephadex" w #•/• obj.il
106 210
18
16. Temp. topn. 179—18Ó°C
17. Temp. topn. 173—174°C
18. Temp. topn. 142—144°C
19. Temp. topn. 118—120°C
. Temp. topn. 138—14Ó°C
21. Temp. topn. 111—114°C
22. Temp. topn. 195—20d°C (rozklad)
23. Temp. topn. 120—I22°C
24. Temp. topn. 174—17Ó°C (rozklad)
. Temp. topn. 120—124°C.
Przyklady 70—88. Chroniony polipeptyd pod¬
dano rozszczepieniu przy uzyciu kwasu trójfluoro¬
octowego, postepujac wedlug jednego z podanych
nizej punktów. Tak postepujac otrzymano sposo¬
bem wedlug wynalazku p^olipeptydy zestawione w
Tablicy III.
16
F 1. Zwiazek wyjsciowy, oznaczony w Tablicy
III numerem, rozpuszczono w kwasie trójfluorooc-
towym (10 ml/g) i reakcje prowadzono przez 1—2
godziny w temperaturze 20—25°C. Produkt wydzie¬
lono w postaci trójfluorooctanu, przez odparowanie
roztworu w prózni. Ewentualnie produkt odparo¬
wano ze stanu zamrozenia w obecnosci niewiel¬
kiego nadmiaru kwasu solnego, otrzymujac chlo¬
rowodorek.
F 2. Postepowano jak w F 1, przy uzyciu wod¬
nego 90 lub 95V» obj. kwasu trójfluorooctowego.
F 3. Postepowano jak w F 1, przy uzyciu wod¬
nego 90 lub 95°/§ obj. kwasu trójfluorooctowego,
w obecnosci wodoru i stosujac zwiazek oczyszcza¬
jacy, np. 2-merkaptoetanol.
Przy-
1 klad
r~
70
71
72
73
74
75
76
77
78
* 79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
Ta
Polipeptyd
2
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-
-gr. o wz. 6
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OH
H-Tyr-D-Ala-aii-Fen-Leu-0(CH2)2OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2NHZ
H-Tyr-D-Ala-GH-Fen-Leu-0(CH2)2NMeZ
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OCH2CH=CH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OPh
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2)20H
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH(CH2)2NHMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NH(CH2;2NMe2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-NEt2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-Leu-Me
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azpro-NHEt
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-0(CH2)2CHMe2
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Pro-NHEt
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-D-Ala-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-Ala-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-Gli-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-D-Tre-OH
blica II][
_ Rf >TT0*
A
3
45
81
44
B
4
58
83
70
66
C
80
77
91
43
44
D
6
53
60
67
78
63
70
64
66
66
68
67
68
61
64
F
7
89
H
8
50
60
38
58
44
52
62
K
9
81
74
98
91
90
71
90
68
80
59
90
94
77
0
24
29
11
18
16
Zwiazek
wyjscio¬
wy
~ Ii
; 92
*61
163
164
165
166
167
168
169
,170
,171
175
150
120
122
219
220
221
222
Poste¬
powa¬
nia
12
Fi
,F2
F2
F2
F2
F2
F2
F2.
F2
F2
F2
F2
FI
F2
F2
F2
F2
F2
F2
Uwagi
13
4, 5, 10
3, 7
3,£
3, 7
1, 8
1, 8
1,8
3,7 1
4, 7
4, 7
3, 7
1,8
3, 5, 11
3,6
2,9
3,7
3, 7
3, 7
3, 7
Uwagi do Tablicy III:
1. Sól HC1
2. Sól HOAc
3. Sól TFA (trójfluorooctan)
4. Sól 2 TFA
. Wydzielono przez wytracenie, po przesaczeniu
przez ziemie okrzemkowa
6. Wytracono przez dodanie eteru naftowego o
temp. wrz. 60—80°C.
7. Wydzielono w postaci proszku po odparowa¬
niu ze stanu zamrozenia w wodzie lub mie¬
szaninie woda/III-rzed-butaHol
8. Jak w uwadze 7, ale w obecnosci HC1.
fc Oczyszczono na „G 15 Sephadex" w 5Vt obj.
wodnym HOAc.
. Temp. topn. 150—155°C
11. Temp. topn. 166—168°C
Przyklad 89. po roztworu 235 mg (330 mmoli)
HrTyr-D-Ser-Gli-Fen-(6H)-Leu-OMe (zwiazek wyj¬
sciowy 110) w 5 ml metanolu dodano 1,0 ml (3
równowazniki) wodnego 1 N wodorotlenku ©odu i
mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godzi¬
ny. Roztwór odparowano w prózni, rozcienczono
woda i zakwaszono rozcienczonym kwasem sol¬
nym.
Po przesaczeniu, klarowny roztwór odparowano
ze stanu zamrozenia i otrzymany produkt odsolo-
no, przepuszczajac go w mieszaninie z 5*/t obj.
kwasem octowym przez kolumne wypelniona „Sep-
hadexem G 15". Po odparowaniu ze stanu zamro-ióc zió
19 20
aenia otrzymano produkt koncowy H-Tyr-D-Ser-
-Gli-Fen(6H)-Leu-OH, RfC 0,38.
Przyklad 90. H-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-
-Leu-OMe (zwiazek wyjsciowy 102) zadano w roz¬
tworze wodnym 2 równowaznikami wodorotlenku
sodu i postepujac dalej jak w przykladzie 8d o-
trzymano HrMeTyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-Deu-OH,
RfC 0,44.
Przyklad 91. 140 mg/224 //moli Ac-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe (zwiazek wyjsciowy 123) roz¬
puszczono w 10 ml cieplego dioksanu i odstawiono
do schlodzenia w temperaturze pokojowej.
Nastepnie dodano 2 ml wody i 0,75 ml (3,5 rów¬
nowaznika) wodnego IN wodorotlenku sodu i mie¬
szanine mieszano energicznie w temperaturze oto¬
czenia przez 2 1/2 godziny. Po oddestylowaniu w
prózni prawie calego dioksanu pozostalosc zakwa¬
szono IN kwasem solnym i otrzymana zawiesine
zatezono w prózni
Roztwór sklarowano mieszanina roztworów wod¬
nych amoniaku i 0,05 M octanu amonu i nadmiar
amoniaku odparowano. Produkt oczyszczono na
kolumnie wypelnione} „Sephadexem G 25" za po¬
moca 0,05M~ octanu amonu i po odparowaniu ze
stanu zamrozenia wlasciwej frakcji produktu o-
trzymano Ac-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OH, Rfb
0,56, RfD 0,47.
Przyklad 92. Przyklad ten podaje sposoby
wytwarzania ~ze znanych zwiazków wszystkich o-
znaczonych numerami zwiazków wyjsciowychl dla
przykladów 1—92. Zwiazki wyjsciowe sa umiesz*
czone w Tablicach, w których numery odnosza sie
do reszt aminokwasowych zawartych w zwiazkach
wyjsciowych. W tablicach tych kazdy zwiazek wyj¬
sciowy bez wzgledu ha to, czy zostal uzyty do wy¬
tworzenia dalszego zwiazku wyjsciowego, co opisa¬
no w tym "przykladzie, czy tez do wytworzenia
zwiazku wedlug wynalazku, có opisano w przy¬
kladach 1—92, jest oznaczony tym samym nume¬
rem. " ' *
Metody, oznaczone w-tablicach symbolami H 1
do H 13, E 1 do E 10 i F 1 do F 3, opisano W
przykladach odpowiednio 1—42, 43—69 i 70—88. In¬
ne metody podano nizej.
Reakcje aktywnego estru.
A 1. Roztwór 1 mmola zwiazku o odpowiednim
skladzie aminowym i 1,1 mmola okreslonego ak¬
tywnego estru, sporzadzony w jak najmniejszej
ilosci dwumetyloformamidu, utrzymywano w 20—
°C az do zaniku reakcji z ninhydryna <15—50
godzin). Mieszanine reakcyjna odparowano w próz¬
ni do objetosci umozliwiajacej wydzielenie suro¬
wego produktu albo przez wytracenie za pomoca
odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego albo
przez zadanie woda lub mieszanina wody z odpo¬
wiednim rozpuszczalnikiem organicznym, np. ete¬
rem. W miare potrzeby produkt oczyszczano da¬
lej, w sposób podany w tablicach.
A 2. Postepowano jak w A 1 z ta róznica, ze '
jako srodowisko reakcji stosowano octan etylu w
4°C.
A 3. Postepowano jak w A 1, stosujac dodatek
okolo 0,2 mmola 1 hydroksybenzotriazolu.
A 4. Postepowano jak w A 1, utrzymujac mie¬
szanine reakcyjna w 4°C.
i*
,*>
A 5. Postepowano jak w A 1, stosujac dodatek
okolo 0,2 mmola 1-hydroksybenzotriazolu i utrzy¬
mujac mieszanine reakcyjna w 4ÓC.
Reakcje mieszanego bezwodnika.
B 1. Roztwór 1 mmola zawierajacego odpowiedni
skladnik karboksylowy w okolo 5 ml dwumetylo-
formamidu oziebiono do temperatury od —20°C do
—40°C i zadano 1,05 mmola N-metylomorfoliny,
a nastepnie 1,05 mmola chloromrówczanu lzobuty-
lowego. Mieszanine mieszano przez 5 minut w tem¬
peraturze od —20°C do —40°C i dodano do niej
roztwór w dwumetyloforimamidzie 1 mmola sklad¬
nika aminowego. Gdy skladnik aminowy stosowa¬
no w postaci soli, dodano równiez l mmol N-mety¬
lomorfoliny. Mieszanine mieszano w 20—25°C przez
okres czasu do 24 godzin, w celu zakonczenia re¬
akcji, po czym odparowano w prózni.
Pozostalosc wytrzasano z mieszanina rozcienczo¬
nego wodnego kwasu cytrynowego i odpowiednie¬
go, nie mieszajacego sie rozpuszczalnika organicz¬
nego (zwykle octan etylu). Warstwe organiczna
przemyto wodnym kwasem cytrynowym i wodnym
wodoroweglanem sodu, wysuszono i odparowano
w prózni, otrzymujac produkt koncowy. Gdy nie
mozna bylo dobrac odpowiedniego rozpuszczalnika,
wówczas osad przemywano woda i po ostatnim
przemyciu produkt wydzielano przez odsaczenie.
B 2. Postepowano jak w B 1, stosujac trójetylo-
amine jako trzeciorzedowa zasade.
B 3. Postepowano jak w B 1, uzywajac do wy¬
tworzenia mieszanego bezwodnika trójchloromrów-
czan etylu.
B 4. Postepowano jak w B 1, uzywajac do wy¬
tworzenia mieszanego bezwodnika chloromrówczan
etylu i N-metylomorfoline w czterowodorofuranie.
, B 5. Postepowano jak w B 1, uzywajac do wy¬
tworzenia mieszanego bezwodnika chloromrówczan
etylu i trójetyloamine jako trzeciorzedowa zasa-
. Reakcje azydku.
C 1. 1 mmol hyjdrozydku skladnika karboksylo-
wego rozpuszczono w okolo 5 ml dwumetyloforma-
midu i po oziebieniu do temp. —20°C przeksztal¬
cono w azydek tego .zwiazku,, dzialajac 6M roz-
tworein ^chlorowodoru (5—6 mmpli) w dioksanie a
nastepnie azotynem III-rzed-butylowym w ilosci
1,2 mmola. Zanik hydrazydku w roztworze kon¬
trolowano nanoszac na bibule filtracyjna plamy,
które nastepnie spryskiwano mieszanina chlorku
zelazowego z zelazicyJankiem potasu.
Nastepnie w ciagu 10 minut, mieszanine, miesza¬
na w temp. —10°C zobojetniono równowazna ilo¬
scia tj. 5—6 mmoli trójetyloaminy i dodano 1
mmol okreslonego skladnika aminowego rozpusz¬
czonego w 3 ml dwumetyloformamidu* Gdy stoso¬
wano skladnik aminowy w postaci soli, > dodano
równiez w tym etapie niezbedna ilogc.-fl. mmol)
trójetyloaminy. Nastepnie . mieszanine reakcyjna
mieszano .w temp. 0—4°C przez 18-r24r godziny i
przesaczono. .. *. ., „
Przesacz odparowano w prózni; a pozostalosc,
w miare potrzeby rozpuszczona w nie mteszaja-
cym sie z woda rozpuszczalniku, przemyto wod¬
nym kwasem cytrynowym, wodnym wodorowegla-2i
106 210
11
hem sodu i woda, a nastepnie wydzielono przez
odparowanie lub odsaczenie.
Reakcje N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu.
D 1. l mmol odpowiedniego skladnika karboksy-
lowego rozpuszczono w 5 ml dwumetyloformamidu 3
i podczas mieszania w 4°C dodano 1,1 mmol N,N'-
-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1 mmol zadane¬
go skladnika aminowego. Nastepnie mieszanine
mieszano w 4°C, a w pewnyeh przypadkach w 20—
°C az do zaniku reakcji z ninhydryna (do 18 M
godzin". Gdy skladnik aminowy stosowano w po¬
staci soli, na poczatku rabkcji dodano równiez 1
mmol trójetyloaminy. *?
Mieszanine przesaczono i produkt wydzielono
albo przez odparowanie przesaczu w prózni, po- 13
nowne rozpuszczenie pozostalosci w odpowiednim
rozpuszczalniku organicznym np. w octanie etylu,
przemycie wodnym kwasem cytrynowym, wodnym
wodoroweglanem sodu i woda, i odparowanie wy¬
suszonego ekstraktu, albo przez wytracenie za po- 20
moca odpowiedniego srodka, np. eteru naftowego
o temp. wrz. 60—80°C.
D 2. Postepowano jak w D 1, dodajac do mie¬
szaniny reakcyjnej 2 mmole 1-hydroksybenzotria-
zolu. 25
D 3. 1 mmol odpowiedniego skladnika karboksy-
lowego rozpuszczono w 2 ml suchego czterowodo-
rofuranu i dodano 1 mmol N-hydroksysukcynimi-
du a nastepnie 1 mmol N,N'-dwucykloheksylokar-
bodwuimidu w 1 ml czterowodorofuranu. Po 15 30
minutach dodano 1 mmol skladnika aminowego i
mieszano w 20—25°C przez 15—25 godzin.
Mieszanine przesaczono i produkt wydzielono
przez odparowanie przesaczu w prózni, ponowne
rozpuszczenie pozostalosci w odpowiednim rozpusz- 55
czalniku, np. octanie etylu, przemycie wodnym
kwasem cytrynowym, wodnym wodoroweglanem
sodu i woda, a nastepnie przez odparowanie w
prózni, wysuszonego ekstraktu.
40
Redukcja.
G 1. W celu wytworzenia pochodnych szesciowo-
dorofenyloalaniny w wodnym %&/• kwasie octo¬
wym, zawierajacym ewentualnie pewna ilosc kwa¬
su solnego, rozpuszczono 1 mmol odpowiedniego, *5
okreslonego w tablicach pólproduktu zawierajace¬
go fenyloalanine 50—150 mg katalizatora Adams'a
(tlenek platyny).
Redukcje prowadzono w 20—25°C, mieszajac
mieszanine i przepuszczajac przez nia strumien 50
wodoru az do zakonczenia reakcji (15—50 godzin).
Nastepnie katalizator odsaczono na ziemi okrzem¬
kowej, przesacz odparowano w prózni i otrzymano
surowy produkt.
55
Hydroliza estru.
J 1. 1 mmol estru rozpuszczono w 10—15 ml wod¬
nego 75*/t obj. acetonu zawierajacego od 1,1 do 1,2
mmola wodorotlenku sodu i roztwór mieszano w
—25°C tylko tak dlugo (2—3 godzin), zeby nie 80
dopuscic do powstania zadnej dalszej reakcji.
(Przebieg reakcji sprawdzano za pomoca chromato¬
grafii cienkowarstwowej).
Nastepnie oddestylowano w prózni wieksza czesc
nem etylu i zakwaszono np. kwasem cytrynowym.
Produkt wydzielano albo przez ekstrakcje odpowie¬
dnim rozpuszczalnikiem, np. octanem etylu, albo
jesli to bylo mozliwe przez odparowanie. Ekstrak¬
ty przemyto nasycona solanka, wysuszqno i odpa¬
rowano w prózni otrzymujac zadany skladnik kar-
boksylowy.
J 2. Postepowano jak w J 1, stosujac mieszani¬
ne woda/metanol/aceton.
J 3. Postepowano jak w J 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji wodny metanol. v
J 4. Hydrolize przeprowadzono za pomoca równo¬
waznika wodorotlenku sodu w wodzie i produkt
wydzielono w postaci soli sodowej przez odparo¬
wanie w prózni.
J 5. Postepowano jak w J 1, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji wolny dioksan,
Acylowanie.
K 1. Do oziebionego w lodzie roztworu 1 mmola
odpowiedniego mono-estru gliceryny w 1 ml chlo¬
roformu zawierajacego 3 mmole pirydyny dodano
3 mmole chlorku acetylu i mieszanine mieszano
w 20—25°C przez 18 godzin. Nastepnie oddestylo¬
wano w prózni rozpuszczalnik„a pozostalosc roz¬
puszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wo¬
da, nasyconym wodnym wodoroweglanem sodu i
woda. Wysuszony ekstrakt odparowano w prózni
i otrzymany surowy produkt roztarto w niewiel¬
kiej ilosci metanolu i odsaczono.
Uzyty do acylowania mono-ester gliceryny o-
trzymano nastepujaco:
50 mmoli odpowiedniego estru chronionego grupa
izopropylidenowa w 300 ml 2-metoksyetanolu o-
grzewano z 500 mmolami kwasu ortoborowego
przez 6 godzin na lazni parowej,
Rozpuszczalnik odparowano w prózni, a pozo¬
stalosc rozpuszczono w octanie etylu, przemyto
woda, wysuszono i odparowano w prózni otrzy¬
mujac ester w postaci oleju, który nastepnie o-
czyszczono chromatograficznie na kolumnie z krze¬
mionka.
K 2. Postepowano jak w K 1, stosujac zamiast
chlorku acetylu chlorek palmitoilu.
K 3. 1 mmol mono-estru gliceryny chronionego
grupa benzylidenowa i 4 mmole kwasu ortoboro¬
wego w 5 ml trójmetyloboranu ogrzewano przez
minut na lazni parowej. Nastepnie oddestylo¬
wano trójmetyloboran a pozostalosc ogrzewano na
lazni parowej przez dalsze 20 minut i rozpuszczo¬
no w 30 ml octanu etylu.
Roztwór przemyto woda, odparowano i otrzy¬
mano wolny mono-ester gliceryny, który poddano
acylowaniu przy uzyciu chlorku acetylu, postepu¬
jac jak w KI.
K 4. Postepowano jak w K 3, stosujac do kon¬
cowego acylowania chlorek heksanoilu.
Estryfikacja.
L 1. 10 mmoli bezwodnego chronionego amino¬
kwasu rozpuszczono w temperaturze 0°C w 10 ml
suchej pirydyny i dodano 10 mmoli chlorku ben-
zenosulfonylu. Mieszanine mieszano w 0°C przez
minut, po czym dodano do niej 10 mmoli wska-
- acetonu a pozostaly roztwór wodny przemyto octa- w zanego w tablicy odpowiedniego alkoholu. Caloscii
Min
24
mieszano w 4°C przez 18 godzin i odparowano w
prózni pirydyne.
Pozostalosc rozpuszczono w 150 ml octanu etylu
i przemyto woda, 1 N kwasem solnym, woda, 2 N
roztworem wodnym wodoroweglanu potasu i na
koniec woda. Z wysuszonego roztworu odparowa¬
no octan etylu i otrzymano surowy produkt
L 2. Do roztworu 5 mmoli odpowiedniego chro¬
nionego aminokwasu w 5 ml pirydyny dodano pod¬
czas mieszania w temp. 0°C 10 mmoli fenolu i 10
mmoli N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Ca¬
losc mieszano w 4°C przez 16 godzin, przesaczono
i odparowano w prózni pirydyne. Pozostalosc roz¬
puszczono w 100 ml octanu etylu i przemyto wo¬
da, wodnym 2 N roztworem wodoroweglanu pota¬
su i woda. Roztwór wysuszono i odparowano o-
trzymujac surowy ester.
L 3. W acetonitrylu o temp. 0°C rozpuszczono
mmoli odpowiedniego chronionego aminokwasu
L dodano mieszanine 10 ml zadanego alkoholu, 20
mmoli pirydyny i 11 mmoli N,N'-dwucykloheksy-
lokarbodwuimidu. Mieszanine mieszano w 4°C
przez 18 godzin, przesaczono i odparowano w próz¬
ni Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i
przemyto wodnym kwasem cytrynowym, wodnym
wodoroweglanem potasu i woda. Po odparowaniu
wysuszonego roztworu otrzymano surowy ester.
L 4. Postepowano jak w L 3, stosujac jako sro¬
dowisko reakcji aceton zamiast acetonitrylu.
Reakcja » amoniakiem*
M 1. Ester metylowy okreslonego peptydu roz¬
puszczono w jak najmniejszej ilosci dwumetylo-
formamidu i dodano nadmiar stezonego roztworu
amoniaku w etanolu. Calosc pozostawiono na 3
dni w 20—25°C i produkt wydzielono przez wy¬
tracenie woda.
Reakcja 2 hydrazyna.
N 1. W 25 ml dwumetyloformaimidu rozpuszczo¬
no 10 mmoli estru metylowego peptydu i dodano
50 mmoli 60°/« roztworu wodnego wodzianu hy¬
drazyny. Mieszanine mieszano w 20—25°C przez
18 godzin,, ewentualnie zatezono w prózni do okolo
polowy objetosci i produkt wytracono przez doda¬
niewodyK
Inne reakcje.
PI. 729 mg (1 mmol) Boc-TyrtBu^D-Ala-Gli-
*Fen^Leu-OH (zwiazek wyjsciowy nr 161), 0^55 ml
(7 mmola) czystej, suchej pirydyny i 0,9 ml (6,7
mttiola) swiezo przedestylowanego bezwodnika oc¬
towego mieszano razem w 20—22°C przez 10 mi¬
nut.* Otrzymany roztwór ogrzewano w 90—92?C
przez 6 godzin, oziebiono i zadano 15 ml wody..Z
nad wydzielonej, zywicy zlano klarowna ciecz a
zywice przemyto przez dekantacje woda w ilosci
5X15 ml, po czym rozpuszczono ja w 50 ml oc¬
tanu etylu.
r'^Roztwór przemyto kolejno 10V* wag./obj. wod¬
nym kwasem cytrynowym w ilosci 4X10 ml, 5 ml
wody- lifh wag./obj. wodnym wodoroweglanem po¬
tasu w-ilosci 3X10 ml i woda w ilosci 3X10 ml,
po czym wysuszono bezwodnym siarczanem magne¬
zu i odparowano. Otrzymano 530 mg stalej pozo¬
stalosci, która w badaniach spektroskopowych
(N.m.r.) okreslono jako mieszanine postaci L, Dt L,
L i L, D, L, D zwiazku
Ac
• I
Boc—Tyr(Buth-D—Ala—Gli—Fen—
CH2—CHMe2
I
—NH—CH—COCH3
RfD 0,73, RfH 0,64, RfP 0,21, RfQ 0,47.
Q 1. Z-TyrCBu^-OH wydzielony z 55,2 g (100
mmoli) jego soli dwucykloheksyloaminowej roz¬
puszczono w 300 ml suchego czterowodorofuranu
i dodano 50 ml (800 mmoli) jodku metylu. Nastep-
ip nie dodano 8,6 g 80% wag. zawiesiny wodorku
sodu w oleju (300 mmoli) i mieszanine ogrzewa¬
no pod chlodnica zwrotna na lazni w temp. 75°C
przez 18 godzin.
Nadmiar wodorku sodu usunieto dodajac do 0-
ziebionej zawiesiny najpierw octan etylu a nastep¬
nie wode i otrzymano prawie klarowny roztwór,
który zatezono w prózni. Otrzymany roztwór wod¬
ny rozcienczono 150 ml wody i przemyto dwukrot¬
nie eterem w celu usuniecia obecnego w roztwo-
rze estru metylowego.
Nastepnie roztwór zakwaszono kwasem cytry¬
nowym do pH 3 i ekstrahowano octanem etylu w
ilosci 400 ml i 2X200 ml. Ekstrakty przemyto 100
ml wody, 100 ml wodnego 10°/» wag./obj. roztwo-
ru tiosiarczanu sodu i znów woda tylokrotnie az
woda z przemycia miala obojetny odczyn. Na¬
stepnie ekstrakty wysuszono nad siarczanem ma¬
gnezu i odparowano otrzymujac olej. Olej ten wy¬
mieszano z 200 ml cieplej benzyny o temp, wrz.
60—80°C i zawiesine zadano octanem etylu otrzy¬
mujac klarowny roztwór, z którego po schlodzeniu
do 4°C wydzielil sie staly Z-MeTyr(But)-OH o
temp. topn. 96—99°C. Zwiazek ten wytworzono we¬
dlug reakcji metylowania opisanej przez J, R.
40 McDermott i N. L. Benoiton w Can. J. Chem.,
1973, 51, 1915.
R 1. Do roztworu 5,33 g (17 immoli) Fen-Azleu-
-NH2.HC1 i 2,45 ml (17 mmoli) trójetyloaminy w
50 ml chloroformu dodano 3,87 g {17 mmoli) Z-
45 -NHNH-CO-Cl i mieszanine pozostawiono w temp.
otoczenia na 16 godzin.
Nastepnie dodano 400 ml octanu etylu i roz¬
twór przemyto woda i 20°/t wag./obj. wodnym kwa¬
sem cytrynowym, wysuszono nad siarczanem so-
M du i odparowano w prózni. Pozostalosc oczyszczo¬
no chromatograficznie na kolumnie z zelem krze¬
mionkowymr stosujac jako eluenty chloroform, 2?/o
obj. roztwór metanolu w chloroformie oraz roz¬
puszczalniki.
M p i Q. Otrzymano staly Z-Azgli-Fen-Azleu-NHj
o temp. topn. 116—120°C (rozklad).
S 1. Roztwór 17,5 g (30 mmoli) Z-Tyr(Bzl)-OCp
i 4,38 g (30 mmoli) Boc-NMeNH2 w 50 ml dwume-
tyloformamidu pozostawiono w temp. otoczenia na
w 18 godzin. Nastepnie roztwór rozcienczono 500 ml
octanu etylu i przemyto woda, 20Vt wag./obj. wod¬
nym kwasem cytrynowym i znów woda. ^_
Po .odparowaniu w prózni wysuszonego roztwo¬
ru otrzymano cialo stale, które poddano bezpo-
w sredniemu dzialaniu roztworu 100 mmoli chlorowo-106 210
26
doru w octanie etylu, w ciagu 2 godzin w temp.
otoczenia. Po odparowaniu w prózni rozpuszczal¬
nika otrzymano Z-Tyr(Bzl)-NHNHMe.HCl o temp.
topn. 223—224°C, RfD 0,82, RfF 0,64, RfQ 0,63.
9,4 g (60 mmoli) powyzszego chlorowodorku roz¬
puszczono w 200 ml chloroformu i dodano 2,8 ml
(20 mmoli) trójetyloaminy a nastepnie 2,3 g (20
mmoli) izocyjanianooctanu metylu. Mieszanine
mieszano w temp. otoczenia przez 18 godzin i od¬
parowano w prózni rozpuszczalnik.
Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i prze¬
myto woda, 20% wag./obj. wodnym kwasem cy¬
trynowym, nasyconym wodnym wodoroweglanem
sodu i woda. Po odparowaniu w prózni wysuszo¬
nego roztworu otrzymano Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli-
40
w
-OMe, który po krystalizacji z mieszaniny meta¬
nol/eter mial temp. topn. 107—108°C.
W tablicach IV—XIX w kolumnie pierwszej po¬
dano numer kazdego zwiazku wyjsciowego, a w
nastepnych jednej lub dwu jego budowe. W ko¬
lumnie z naglówkiem „Metoda" podane sa poszcze¬
gólne sposoby wytwarzania i numer lub budowa
zwiazku wyjsciowego uzytego w sposobie.
Nastepne kolumny podaja dane R* a kolumna
ostatnia zawiera odsylacze do uwag podanych na
stronie nastepnej za tablica XIX. Tak np., w ta¬
blicy IV zwiazek wyjsciowy nr 13, o budowie po¬
danej w kolumnie drugiej i trzeciej, wytworzono
w sposób H l przy uzyciu zwiazku wyjsciowego
nr 24. Produkt krystalizowany z mieszaniny izo*
propanol/eter mial temp. topn. 181—183°C.
Zwia¬
zek
wyj¬
scio¬
wy
1 1
2
3
4
1 5
1 ; 6
7
8
9
11
12
13
14
Budowa
H-Gln-NHNH-
-Boc.Tos.OH
H-Leu-X.HC1
>>
>>
l>
j)
>>
„
j>
>>
»»
"
>»
i»
Ta
X
OCH2CH2OH
OCH2CH2NHZ
OCH2CH2NMeZ
OCH2CH=CH2
0(CH2)2CHMe2
OCH(CH2OAc)2
OCHfCHgOCOCsHn^
OCH2CHOAc
1
CH2OAc
OCH2CHOCOC15H31
1
CH2OCOC15H31
OPh
cykloheksyloamino
pirolidyno
morfolino
blica IV
Metoda
H6; Z-Gln-
-NHNH-Boc
E7; 26
El; 27
E7; 28
El; 29
H4; 15
H4; 17
H4; 18
H4; 21
H8; 22
E7; 30
HI; 23
Hi; 24
1 HI; 25
D
60
58
67
58
71
55
61
Rf X 10*
F
•
53
69
59
74
61
H
60
60
31
72
49
84
51
K
76
91
Q
54
74
75
Uwa¬
gi
1, 2
!1
1
a
1
3
1
1.
. 1
1
1
4
Zwiazek
wyj¬
sciowy
1
'• 15
• 16
• 17
J18
19
Z-Leu-X
X
2
0(CH2)2CHMe2
gr. o wz. 15
OCH(CH2OAc)2
OCH(CH2OCOC5Hii)2
gr. o wz. 17
OCH2CHOHCH2OH
Tablica V
Metoda
3
L4; Z-Leu-OH+
+HO(CH2)2CHMe2
zw, o wz. 16
K3; 16
K4; 16
zw, o wz. 18
KI; 19
,
¦D
4
74
Rf X 10*
F
'65
H
6
N
67
'68
Q
7
60
70
78
67
-
Uwagi
8
6
7
7
8106 210
27 28
c.d. Tablicy V
1
21
22
23
24
2
OCH2CHOAc
I
1
CH2OAc
OCH2CHOCOC15H31
I
1
CH2OCOC15H13
cykloheksyloamino
pirolidyno
morfolino
3
KI; 20
K2; 20
B4; Z-Leu-OH+cyklo-
heksyloamina
B4; Z-Leu-OH+piro-
lidyna
B4; Z-Leu-OH+mor-
folina
4 5 6 | 7
79
/*73
79
81
75
70
73
71
59
8
7
1
9
Tablica VI
Zwiazek
wyj¬
sciowy
26
27
28
29
1 Boc-Leu-X
X
0(CH2)2OH
0(CH2)2NHZ
CKCH2)2NMeZ
OCH2CH=CH2
OPh
Metoda
LI; Boc-Leu-OH+
+HO(CH2)2OH
LI; Boc-Leu-OH+
+HO(CH2)2NHZ
LI; Boc-Leu-OH +
+HO(CH2)2NMeZ
LI; Boc-Leu-OH+
+HOCH2CH=CH2
L2; Bec-Leu-OH+fenol
Rf X 102
D
73
F H
74
Q
70
Uwagi
7
11
Tablica VII
Zwia¬
zek
wyj-
scicf
wy
1
31
32
33
34
36
37
38
39
40
41 j 42
43
Budowa
2
Z-MeTyrCBu^-OH
H-Azfen-Leu-OMe.HCl
H-Gln-Gln-NHNH-Boc
Z-Gln-Gln-NHNH-Boc
H-Fen-Azleu-NH2
H-Fen-Nle-
-OMe.TosOH
Z-Fen-Nle-OMe
Boc-Fen-Azleu-NH2
H-Pro-Liz(Z)-OMe.HCl
Boc-Pro-Liz(Z)-OMe
H-D-Ala-Gli-Fen-OMe
Z-D-Ala-Gli-Fen-OMe
Z-Arg(Z2)-Pro-Liz(Z)-
-OH
Metoda
3
Ql; Z-Tyr(But)-OH(MeI)NaH/DMF
El; Boc-Azfen-Leu-OMe
HM; 34
A4; Z-Gln-OCp + 1
F2; 38
H6; 37
B5; Z-Fen-OH+H-Nle-OMe.HCl
D2; Boc-Fen-OH+H-Azleu-NH2.HCl
E7; 40
BI; Boc-Pro-OH +H-Liz(Z)-OMe.HCl
Hi; 42
A3; Z-D-Ala-OCp+H-Gli-Fen-
-OMe.HCl
J3; 44
Rf X 102
D
>4
62
77
23
87
63
88
67
84
,
78
64
F
62
H
6
46
50
49
59
77
60
64
K
7
Q
8
27
72
65
78
77
22
58
Uwa¬
gi
19
12
1
1
1
1
1
1
13
1
14
1 1106 210
29 30
c.d. Tablicy VII
1 '
44
45
46
47
48
49
50
51
WA
51B
52
53
54
55
56
57
58
59
2
Z-Arg(Z2)-Pro-Liz(Z)-
-OMe
H-Azgli-Fen-Azleu-
-NH2.HC1
Z-Azgli-Fen-Azleu-
-NH2
H-Gli-Azfen-Leu-
-OMe.HCl
¦H-Gli-Fen-Nle-
-OMe.TosOH
Z-Gli-Fen-Nle-OMe
Boc-Gli-Azfen-Leu-
-OMe
Boc-Gli-Gli-Gli-OH
Boc-Gli-Gli-Gli-ONa
Boc-Gli-Gli-OMe
Boc-Gli-Gli-Gli-OBzl
H-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Pro-Gln-Gln-
-NHNH-Boc
H-D-SerfBu^-Gli-Fen-
-OMe
H-D-SerCBu^-Gli-
-Fen(6H)-OMe
Z-D-Ser-fBu^-Gli-
-Fen-OMe
Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli-
-OMe
Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli-
-NHNH2
3
Al; Z-Arg(Z2)ONSu+39
H5; 46
Rl; Z-Azgli-Cl+35
E4; 50
H6; 49
B5; Z-Gli-OH + 36
D2; Boc-Gli-OH+32
H2; 52
J4; 51B
B2; Boc-Gli-OH+H-(Gli)2-OMe.HCl
Al; Boc-Gli-OCp+H-(Gli)2-
-OBzl.HCl
Coli. Czech. Chem. Com., 1964, 29,
2633
B5; Z-Pro-OH+ 33
HI; 57
Gl; 57
D2; Z-D-SerCBu^-OH+H-Gli-Fen-
-OMe.HCl
SI; Z-Tyr(Bzl)-NHNHMe+
+OCNCH2C02Me
NI; 58
_j_
85
56
81
77
39
60
68
67
56
64
73
77
68
33
72
33
44
62
72
51
6
78
23
73
36
79
76
57
63
32
47
63
80
45
7
92
94
90
.
-.
45
41
74
93
95
B
80
22
19
71
39
29
45
40
59
27
9
7
1
1
1
1
-16
1
< 1
18
1
1
21
1
Tablica VIII
Zwiazek
wyjs¬
ciowy
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
H-Gli-Fen-Leu-OMe
X
H-D-Ala.HCl
Z-D-Ala
H-D-Asp
Z-D-Asp(OBzl)
H-D-Leu.TFA
Boc-D-Leu
H-D-Liz-(Boc)
Z-D-Liz(Boc)
H-D-Met.HCl
Boc-D-Met
H-D-SerCBu*)
Z-D-SerCBu*)
H-D-Tre
Z-D-Tre
H-D-Trp-TFA
Boc-D-Trp
Metoda
H10; 61
A4; Z-D-Ala-OCp + 53
H2; 63
A4; Z-D-Asp(OBzl)-OCp + 53
F2; 65
1 B4; Boc-D-Leu-OH +53
H2; 67
B4; Z-D-Liz(Boc)-OH + 53
E5; 69
Al; Boc-D-Met-OCp + 53
H3; 71
B2; Z-D-SerCBu^-OH + 53
H2; 73
Cl; Z-D-Tre-NHNH2+ 53
F3; 75
A2; Boc-D-Trp-OCp+ 53
Rf X 102
D H K
73
51
78
76
61
79
58
61
79
62
79
76
57
75
36
70
55 :
70
88
67
88
71
94
Q
48
74
65
46
74
63
27
60
Uwagi
1
1
1
22
1
1
1
23
1
;io-
i
24106 210
81 82
Tablica IX
Zwiazek
wyjs¬
ciowy
,76
77
* 78
l 79
80 . 81
82
83
34
85
86
Budowa
H-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-NH2.HC1
H-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe.TosOH
H-D-Ala-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe
Z-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-NA
Z-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe
H- -Ala-Gli-Fen-Nle-OMe.HCl
Boc- -Ala-Gli-Fen-Nle-OMe
Z-MeTyrCBu^-D-Sei^Bu^-Gli-Fen
(6H)-OH
Z-MeTy^Bu^-D-Se^Bu^-Gli-Fen-
-<6H)-OMe
H-D-Ser(But)-Gli-Azfen-Leu-OMe.
.HC1
Z-D-SertBu^-Gli-Azfen-Leu-OMe
Metoda
H5; 79
H6; 80
Gl; 60
D2; Z-D-Ala-OH + 45
A5; Z-D-Ala-OCp = 48
E7; 82
A5; Boc- -Ala-OCp +
+ 48
J3; 84
BI; 31 +56
H5; 86 1
D2; Z-D-Sei^But^-OH +
+ 47
Rf X 10"
D
76
60
1 69
68
78
62
80
F
34
64
57*
76
H
22
69
77
69
67
: 77
91
Q
v 31
56
. 49
50
70
48
Uwagi
1
1
1
26
24
Tablica X
Zwia¬
zek
wyjs¬
ciowy
'87
88
89
1 90
91
1 92
' 93
< 94
'95
1 W
; 97
"
98
'99
100
tan
Budowa
Z-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-OH
Z-TyrfBu^-D-SerCBu^-Gli-
-Fen-OH
Z-Tyj^Bu^-D-SertBu^-Gli-
-Fen-OMe
Boc-Tyr-Ala-Gli-Fen-OH
Boc-Tyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-
-OH
Boc-Tyr-D-SertBu^-Gli-Fen-
-gr. o wz. 6
Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-
-OH
Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-
-OMe
Boc-TyrtBzD^D-SerCBu^-Gli-
-Fen-OH
Boc-TyrCBzD-D-SerCBu^-Gli-
-Fen-OMe
Boc-Tyr-CBzU-D-SetfBu^-Gli-
-Fen-gr. o wz. 19
Boc-Tyi^Bu^-D-Ala-Cli-Fen-
-OH
Boc^TyrtBu^-D-Ala-GU-Fen-
-OMe
Boc-TyrJBu^-D-SertBu^-Gli-
-Fen(6H)-QH
Boc^TyrtBu^-D-SerfBu^-Gli-
~F*ro(6H)-OMe
Metoda
F2; 88
J2; 89
Al; Z-Tyr(Bu*)-OCp + 55
HI; 93
HI; 95
J3; 94
J3; 94
D2; Boc-Tyr(Bzl)-OH+ 41
J3; 96
D2; Boc-Tyr(Bzl)-CH +
+55
v_ . D2; 95+zw. o wz. 20
J3; 99
B4; Boc-TyrCBu^-OH + 41
J3; 101
Bi; Boc-TyrtBu^-OH + 56
Rf X 10*
D
56
,63
62
63
58*
58
,61
77
a4
(10
74
! 68
78
F
53
54
59
50
50'
¦ 60
67
79
55
H
62
55
55
132
'32
78
58
^5
' 48
67
77
K
¦'52
85 i
.71
76^,
72
98
fi
16
Vl13
70 \
11
73
; 60
57
127
7
Uwagi
1
! 1
26
) 27
1
E8
28
29
31
( 25
1
1
1
25106 210
SS $4
Tablica XI
Zwia¬
zek
wyjs¬
ciowy
102
103
«' 104
\ 105
>106
) ;io7
108
109
' 110
111
112
Budowa
H-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-Leu-
-OMe
H-MeTyrCBu^-D-SerCBu^-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gli-Fien
(6H)-Leu-OMe
Z-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-MeTyrfBu^-D-Ala-Gli-Fen-Leu- . -OMe
Z-MeTyrfBu^-D-Se^Bu^-Gli-Fen-
-Leu-OMe
Z-MeTyrCBu^-D-SerfBuO-Gli-Fen
(6H)-Leu-OMe
H-Tyr-D-Liz(Boc)-Gli-Fen-Leu-
-OMe.HCl
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe
H-Tyr-D-SerCBu^-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe.HCl
Metoda
F2; 104
H3; 107
H2; 108
F2; 106
B/l; Z-MeTyr(Bu*)-
-OH + 60
D3; Z-MeTyrfBu*)-
-ONSu + 70
BI; 83+H-Leu-OMe.
.HCl
H9; 129
F2; 177
HI; 141
El; 152
Rf X 10*
' D
62
66 j >64
,J50
80
' 87
- 60
,*5
66
'66
H
43
'63
< 62
76
! 77
77
49
54
K
94
1 95
97
98
Q
'50
1 51
67
1 82
75
14
31
Uwagi
1
1
1
1
1, 32
1
33
1
Tablica XII
Zwiazek
wyjs¬
ciowy
' 113
114
115
116
117 .;
118
119
H-Tyr-Bzl/-D-Ser-
-Gli-Fen-Leu-X
X
OCH2CH2OH.TFA
OCH2CH2OAc.TFA
OCH2CH2OCOC15Hsi.
.TFA
OCH(CH2OAc)2.TFA
OCH^HaOCOCsHnk.
.HCl
OCH2CHOAc.TFA
i
1
CH2OAc
OCH2CHOCOCi5H81.
TFA
i
1
CH2OCOCi5H31
Metoda
¦ F2; 154
F2; 155
F2; 156
Fi; 157
FI; 158
F2; [159
F2; 160
A
1 65
78
73
'62
59
64
1 66
B
68
88
79
68
67
•60
68
C
66
77
72
61
60 l
54
' 58
Rf X
D i
|. 60
62
68
63
66
56
1 56
: io«
F
51)
'52
56
54
<52
55
H
52
62
59
50
46
58
i K
90
90
95
83
86
90
Q
Uwagi
1
1
1
1
1
1
Tablica XIII
Zwiazek
wyjs¬
ciowy
1
120 '
Budowa
2
H-TyrfBtfJ-D-SertBu^-GH-Fen-
-Leu-OCCH^CHMe,
Metoda
3
Hi; 142
Rf X! 10*
D/
, 4
58
H
; 5
¦• K
16
98
Q
7
49
Uwa©j
8
1106 210
» 36
c.d. TablicyXIII
1
121
122
123
124
125
426
127
128
129
130
) 131
132
133
134
135
136
1 137
' 138
(139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
ltt
"-
2
H-TyrCBU^-D-SerfBu^-Gli-Fen-
-Leu-gr. o wz. 12
H-Tyr-CBu^-D-SerfButJ-Gli-Fen-
-Pro-NHEt
Ac-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-OBu*
Ac-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fera-Leu-
-OMe
Z-Tyr(Bzl)-Dl/Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D- Asp-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D-Liz(Boc)-Gli-Fen-Leu-
-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D-Tre-Gli-Fen-L€u-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D-Trp-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Azgli-Fen-Azleu-
-NH2
Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH2
Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe
Z-Tyr(Bzl)-£-Ala-Gli-Fen-Nle-OMe
Z-Tyn(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen^(6H)-Leu-
-OH
Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen{6H)-Leu-
-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D-Ser-Gli-Azfen-Lieu-
-OMe
Z-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gli-Azfen-
-Leu-OMe
Z-Tyr(Z)-D-Leu-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-TyrCZJ-D-Se^Bu^-Gll-Fen-Leu-
-OMe
Z-TyrlBu^-D-SerCBu^-Gli-Fen-
-Leu-0(CH2)2CHMe2
Z-TyrfBu^-D-SertBu^-Gli-Fen-Leu-
-gr. o wz. 12
Z-TyrCBu^-D-SerCBu^-Gli-Fen-
-Pro-NHEt
Boc-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-NH2
Boc-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-NH-
-gr. o wz. 9
Boc-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-OMe
Boc-Tyr-D-Met-Gli-Fen-Leu-OMe ,
Coc-Tyr-D-SerCBu^-Gli-Fen-Azleu-
-NH2
Boc-Tyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-Azpro-
-NHEt
Boc-Tyr-D-SerfBu^-Gli-Fen-Met-
-OMe
3 |
Hi; 143
Hi; 144
H12; 125
D2; 87 + H-Leu-OBu*
A4; Ac-OCp + 112
Al; Z-T*yr(Bzl)-OCp +
+60
Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp+
+62
Cl; 59 + H-Fen-Leu-
-OMe.HCl
A2; Z-Tyr(Bzl)-CX:p +
+66
A2; Z-Tyr(Bzl)-OCp+
+72
A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp +
+ 74
Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp+
+76
Ml; 126
A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp+
+77
A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp +
+81
Al;
Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp +
+ 78
E8; 139
Al; Z-Tyr(Bzl)-OCp +
+ 85
A4; Z-Tyr(Z)-ONp+
+ 64
A2; Z-Tyr(Z)-ONp +
+70
D2; 88 + 6
D2; 88 + 13
D2; 88 + H-Pro-NHEt.
.HC1
D2; 90 + H-Azleu-NH2.
.HC1
Dl; 90+zw. o wz. 21
D2; 90 + H-Met-OMe
.HC1
A4; Boc-Tyr-OCp+
+68
D2; 91 + H-Azleu-NH2.
.HC1
H2; 153
D2; 91 + H-Met-OMe.
.HC1
4
)60
57
63
) 66
|72
85
j
81
82
69
79-
87
70
71 i
'85
78
80
76
73
72
68
v74
70
76 ''
'75
77
74
' 5 1 81
78
72,1
75
: 71
60
75
72
50
70
24
79
i 76
73
76
: 71
80
(• '«'
6
98
84
98
86
98
90
60
95
98
98
98
86
86
_±J
28
29
j
' 40
¦¦¦72
28
61
70
70
23
75
70
68
57
• 77
73
1 75
72
66
67
41
36
55
63
\ ¦ 53
8
i
34
i
1
24
"
i
36
1
1
1
37, 38
24
1
1
1
39
1
40
41
. 42
1'
43S7
106 210
38
c. d. Tablicy XIII
1
152
153
2 | 3
Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gli-Fen-
-Azpro-NHEt
BI; Boc-Tyr
+ 60
D2; 95i + H-Azpro-
-NHEt
4
81
63
| ' 6 | 7 | 8
64
'56r
97 65
53 25
Tablica XIV
Zwiazek
(wyjs¬
ciowy
154
155
156
157
[158
159
160
Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gli-Fen-
-Leu-X
X
0(CH2)2OH
0(CH2)2OAc
0(CH2)20COCi5H31
OCH(CH2OAc)2
OCH(CH20COC5Hu)2
OCH2CHOAc
1
CH2OAc
OCH2CHOCOC15H3i
1
CH2OCOC15H31
Metoda
B3; 95 + 2
Ki; 154
KI; 154
D2; 95 + 7
D2; 95 + 8
D2; 95 + 9
D2; 95 + 10
Rf X 10*
D
86
78
77
69
82
74
F
54
68
75
H
73
73
76
72
76
7£
88
Q
58
64
67
71
72
64
81
Uwagi
24
1
1
44 . 44
Tablica XV
Zwiazek
wyjsciowy
161
162
163
164
165
|166
167
168
169
170
171
172
173
174
Boc-Ty^Bu^-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-X
X
OH
OMe
0(CH2)2OH
0(CH2)2NHZ
0(CH2)2NMeZ
OCH2CH=CH2
OPh
NH(CH2)2OH
NH(CH2)2NHMe
NH(CH2)2NMe2
NEt2
cyklobeksyloamino
pirolidyno
morfolino
Metoda
J5; 162
B2; Boc-Tyr
+ 60
BI; 98 + 2
BI; 98+3
BI; 98+4
BI; 98+5
BI; 98+11
BI; 161 + NH2(CH2)2OH
BI; 161 +NH2
NHMe
BI; 161 +NH2(CH2)2
NMe2
BI; 161 +NHEt2
D2; 98 + 12
D2,' 99 + 13
D2; 98 + 14
Rf X10*
D
55
1 78
88
74
83
72
i 23
66
72
- 72
F
a
60
71
71
H
i 76
66
68
64
•67
63
' 75
75
K
93
96
99
Q
69
60
56
66
48
65
55
55
Uwagi
1
7
24
24
24
1
24, 45
24
46
1
38- ;
24
1
1 .
24106 210
39 49
Tablica XVI
Zwiazek
wyjs¬
ciowy
175
176
177
Budowa
Ac
Boc- -TyrCBu^-D-Ala-Gli-Fen-DL-
-Leu-Me
Boc-TyrCBu^-D-Ala-Gli-Fen-Pro-
-NHEt
Boc-TyrCBu^-D-^crtBu^-Gli-Fen
(6H)-Leu-OMe
Metoda
PI; 161
D2; 98 + H-Pro-NHEt
BI; 100 + H-Leu-OMe.
.HC1
Rf X 10*
D
73
65
87
H
64
77
K
98
Q
47
45
76
Uwagi
24
44
Tablica XVII
Zwia¬
zek
wyjs¬
ciowy
178
179
180
181
182
183
184
185
186
487
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
X-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
X
H-£-Ala.HCl
Boc-/?-Ala
Z-Asp(OBzl)-Gli-Gli-Gli
Z-Glu-COBu*)
H-Gli-Gli-Gli.HCl
Z-Gli-Gli-Gli
Boc-Gli-Gli-Gli
H-Gli-Gli.HCl
Boc-Gli-Gli
Z-Leu-Leu-Leu
Z-Liz-Gli-Gli-Gli
Z-Liz(Boc)-Gli-Gli-Gli
Z-Liz.HCl
1 1
Z-AspKOBzl)- Z-Liz
Z-D-Liz(Boc)
Z-Liz(Boc)
1 1
Z-Glu-Gli-OBzl Z-Liz
Z-Gli-Gli-Gli- Z-Liz
1 i
Z-Liz
1 1
Boc-Fen- Z-Liz
l_i
Metoda
El; 179
Al; Boc-/?-Ala-OCp+112
A4; Z-Asp(OBzl)-OCp+ 182
Al; Z-GluCOBu^-OCp+lH
E2; 184
Cl; Z-Gli-Gli-Gli-NHNHt+
+ 112
B2; Boc-Gli-Gli-Gli-OH+112
E2; 186
B2; Boc-Gli-Gli-OH+112
B,l; Z-Leu-Leu-Leu-OH+112
E4; 189
A4; Z-Liz(Boc)-OCp+182
E4; 193
Al; Z-Asp(OBzl)-OCp+190
BI; Z-D-Liz(Boc)-OH+U2
Al; Z-Liz(Boc)-OCp+y112
B2; Z-Glu-Gli-OBzl+190
Cl; Z-Gli-Gli-Gli-NHNH,+
+190
'¦ i 1
BI; Z-Liz(Z)- Z-Liz-OH+
+112
D2; Boc-Fen- Z-Iiz-OH+
| +112
! D
61
82
62
84
55
70
78
58
60
71
61
64
85
80
76
82
68
82
| 82
R, X 10*
F
75
7
57
66
54
74
72
68
1 74
H
41
70
68
79
60
55
16
61
76
56
80
80
79
71
68
66
90
K
78
98
73
68
90
96
87
95
97
66
98
96
Q
65
36
28
26
21
38
61
31
64
67
71
69
39
60
1 75
Uwagi
1
1
1
38
26
1
1
1
47
1
1
1
1
24
1
1
1
1 i 1losiió
4i ii
Tablica XVIII
Zwia¬
zek
wyj¬
scio¬
wy
198
?199
200
201
202
'203
204
;205
'206
207
208
209
•210.
211
'212
213
214
!215
.216
217
218.
Budowa
Z-Arg(Z2)-Pro-Liz
-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Arg(Z2)-Pro-L,iz(Z)-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
Z-Asp-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe.TFA
Z-AspfOBu^-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-GluCOBu^-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
Z-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ser-Gli-
-Fen(6H)-Leu-OMe
Boc-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-
-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
Boc-Gli-Gli-Gli-MeTyrtBu^-D-
-SerCBu^-Gli-Fen-Lelu-OMe
H-D-Liz(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
i i
Boc-Fen- H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe
Z-Liz-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
. -OMe
Z-Liz(Z)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-
-NH-gr, o wz. 9
Z-Liz
-Gli-Fen-Leu-OMe
Boc-Liz{Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Azleu-NH2
Boc-Liz
-Met-OMe
Boc-Liz(Boc)-Tyr-Azala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
Boc-Liz(Boc)-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Azleu-NH2
Boc-Liz(Boc)-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Met-OMe
Z-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-Tre
Metoda
D2; 43 + Przykl. 38
D2; 43+112
F2; 201
A2; Z-Asp(OBu*)
ONSu+112
HI; 181
Cl; Z-(Gli)|-NHNHf+
+110
B2; 51+Ex
69
B2; 51A+|103
H3; 192
H9; 193
HI; 197
F2; 211
D2; Z-Liz(Z)-OH+
+ Przykl. 46
B2; Z-Liz
+103
D2; Boc-Liz(Boc)-OH+
+ Przykl 45
D2; Boc-Liz(Boc)-OH+
:+ PrzykL 51
D2; Boc-Liz(Boc)-OH+
+ Przykl. 10
D2; Boc-Liz(Boc)-OH+
+ Przykl. 55
D2; Boc-Liz(Boc)-OH+
.+ Przykl. 58
Cl; 54 + Przykl. 47
F2; 223
Rf X 10*
D
60
73
69
52
70
65
68
65
59
69
84
63
73
74
67
68
F
49
63
57
72
66
70
73
70
H
62
70
75
71
46
55
60
65
67
78
64
63
78
68
60
49
K
56
96
98
89
Q
40
46
44
18
42
77
31
46
51
48
13 ' 24
Uwa¬
gi
48
1
24
f
48
1 . 1
¦ 1
1
1
46
24
49 1 50
51
. 48
1
Tablica XIX
Zwiazek
wyj¬
sciowy
219
220
221
< 222
| 223
Boc-TyrfBu^-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-X
X
D-Ala-OMe
Ala-OMe
Gli-OMe
D-Tre-OBu*
Tre(Bzl)-OBzl
Metoda
BI; 16,1+H-D-Ala-OMeHCl
BI; 161+H-Ala-OMe.HCl
BI; 161+H-Gli-OMe-HCl
BI; 161+H-D-Tre-OBu*
BI; 161+H-Tre{Bzl)-OBzLHCl
? " ¦¦ ¦ ' ¦ "¦
Rf X 10*
D \ v H
80
72
87
82
85
74
78
75
66
Q
55
64
61
49
64
OJwagi
1
444*
mm
Uwagi do tablic IV—XIX.
1. Oczyszczono przez wytracenie.
2. Temp. topn. 160—161°C (rozklad).
3.. Krystalizowano z eteru naftowego o temp.
, . wrz. 60—80°C.
4. Po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/e-
ter otrzymano produkt o temp. topn. 181—
183°C.
. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymano
produkt o temp. topn. 193—jl94°C.
6. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac CHClj i 2^/t obj. MeOH/
/CHC13.
7. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac chloroform.
8. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac chloroform i rozpuszczal¬
nik P.
9. Po krystalizacji z EtÓAc otrzymano^ produkt
o temp. topn. 128—130°C.
. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac 25*/t ob}. EtOAc/cyklohek-
san.
11. Chromatografowano na kolumnie z krze*?
mionka, stosujac rozpuszczalnik G.
12. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
: produkt o temp. topn. 96—99°C,
13. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 202—203°C.
14. Po krystalizacji z EtÓAc otrzymano produkt
o temp. topn. 122—123°C.
. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac rozpuszczalniki P i Q.
16. Po krystalizacji z EtÓAc otrzymano produkt
o temp. topn. 177—179°C.
17. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
.. naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
proidukt o temp. topn. 122—123°C
18. Po krystalizacji z mieszaniny EtÓAe/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 108,&—110°C.
. Po krystalizacji z MeOH otrzymano produkt
o temp. topn. 219—220°C. .
21. Po krystalizacji z mieszaniny. EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—8Ó°C otrzymano
produkt o temp. topa 121—12z°C.
^22. Krystalizowano z mieszaniny toluen/benzen.
23. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 133H135°C.
24. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac rozpuszczalnik P.
. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac .._3?/§ obj. MeOH/CHCl8.
26. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac rozpuszczalnik Q.
27. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
40
45
55
44
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 122—124°C.
28. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 115—118°C.
29. Po krystalizacji z wodnego metanolu .0-
trzymano produkt o temp. topn. 162—163°C.
. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. .60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn, 130—132°C.
31. Po krystalizacji, z mieszanihy EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—£0°C otrzymano
produkt o temp. topn. 156—jl570C.
32. Odparowano ze stanu zamrozenia w obec¬
nosci HCL ¦'...'"'
33. Odparowano- ze stanu zamrozenia.
34. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac rozpuszczalniki P, Q i K.
. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/cyklo-
heksan otrzymano produkt o temp. topn.
163—164°C.
36. Po krystalizacji z mieszaniny MeOH/eter o-
trzymano produkt 6 temp. topn. 130—131°C.
37. Ester zhydrolizowano' w' tym samym roz¬
tworze po jego wytworzeniu; patrz zwiazek
wyjsciowy nr 137. "
38. Chromatografowano na kolumnie z krze¬
mionka, stosujac* rozpuszczalnik K.
39. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy .0 temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt ó temp. topn. 172—174°C.
4Q. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp.' wrz. 60^-80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 140—141°C;
41. Chromatografowano na kolumnie zf krze¬
mionka, stosujac mieszanine EtOAc/MeOH.
42. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp.'wrz. 60—80°C otrzymano
produkt ó tempi topn. 162—165°C (rozklad).
43. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy ó temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 111—113°C.
44. Chromatografowano na kolumnie zr krze¬
mionka, stosujac l°/o obj. mieszanine MeOH/
/CHClj.
45. Temp. topn. 121—122°C.
46. Chromatografowano na kolumnie zL krze¬
mionka, stosujac rozpuszczalniki Q i K.
47. Po krystalizacji z EtOAc otrzymano produkt
o temp. topn, 248—250°C, n '
48. Oczyszczono na .,LH20 SephadeK** wL DMF.
49. Po krystalizacji'z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp. topn. 152—155°C.
50. Po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter
naftowy o temp. wrz. 60—80°C otrzymano
produkt o temp; topn. 164—168°C.
51. Chromatografowano na kolumnie . z krze¬
mionka, stosujac 5*/t obj. MeOH/EtOAc.45
iós 210
u
Przyklad
i
i
2
.3
4
6
7 .
8
9
U
12
13 ¦
14
16
17
"18
19
21
22
23 ,¦¦
Polipeptyd
2~ _ 1
H-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Ala-Azgli-Fen-
-Azleu-NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2NHMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Nle-.
-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)- J
-Leu-OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen(6H)-
-Leu-OMe
H-Tyr-D-Asp-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-Azala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Leu-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2OH
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Deu-
-0(CH2)2OAc
H-Tyr-D-Ser-Qli-Fen-Leu-
-0(CH2)2OCOC15H31
H-Tyr-D-Ser-Gli-
-Fen-Deu-OCH2
I
1
CHOAc
i
1
CH2OAc
H-Tyr-D-Ser-Gli-
-Fen-Leu-OCH2
1
1
CHOCOC15H31
1
1
CH2OCOC15H31
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-OCH(CH2OCOC5Hn)2
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-OCHtCHgOCOCsHnJa
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-OBu*
H-Tyr-D-Tre-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Trp-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr--Ala-Gli-Fen-Nle-^
-OMe
Tablica la
Dzialanie
dawka
mg/kg
3
100
50
50
50 ¦ 100
100
50
100
100 .
50
50
100 ,
50
100
50
50
100
50
50"
50 .
50
100
100
50 -
przedluzo¬
ny czas
4
13
17
>11
13
12
11
3
>15
13
8
8
3
7
6
7
>14
8
3
3
>17
4
4
Zwiazek
wyjsc.
~
105
132
Prz. 73
" 74
133
134
136
137 '
127
128
140
138
113
114
115
118
119
116
1,17
124
130
131
135
Poste¬
powa¬
nie
"' 6
H7
H5
H9
H9
H9
H9
H9
H2
H2
H5
H9
H5
Hll
Hll
Hll
Hll
Hll
: hu
HI
H9
H5
H9
Uwagi
7
1, 16
1, 10
, 12
2, 13
16
4
12
8
12, 20
1, 8
1, 13
1, 9, 21
7, 11, 22
7, 8, 23
7, 8, 24
7, 8, 26
7, 8
7, 8, 25
1, 12
4, 14
1, 13
1, . 8
8 -
1ioezió
4t
cd. Tablicy la
1
24
'25
26
27
28
29
31
32
• 33
34
36
37
38
40
41
42
h t
2
H- -Ala-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Asp-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-A-Ala-Gli-Fen-
-DL-grupa o wz. 9
H-Liz-(Boc)-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-Tre-OH
G-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe
1 1
H-Asp- H-Liz-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
1 i
H-Liz- H-Liz-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Arg-Pro-Liz-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe ,
G-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-Ser-
-Gli-Fen(6H)-Leu-OMe
H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
1 l
H-Glu-Gli-OH H-Liz-Tyr-
-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Asp-Gli-Gli-Gli-Tyr-D-
-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Liz-Gli-Gli-Tyr-D-Ala-Gli-
-Fen-Leu-OMe
1 l
H-Gli-Gli- H-Liz-Tyr-D-
-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Arg-Pro-Liz-Pro-Gln-Tyr-
-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
3 1
100
50
50
50
100
,100 •
50
50
50
100
60
50
50
50
100
50
50
50
100
50
4
4
8
3
>16
14
. >17
14
6
3
>14
12
13
3
>17
3
7
4
4
7
>17
3
1
178
200
209
210
193
218
185
19,1
196
199
183
203
187
194
217
180
188
195
198
6 1
HI
H9
H5
H2
H9
H2
H9
H10
H5
H9
H9
H9
Hll
H9
H9
H£
H9
H9
H9
1.
1,
2,
8
1,
7,
1,
2,
3,
6.
1,
4,
1.
2,
4,
1,
2,
2,
18,
7
17
13
16
8, 27
16
12.
12
18
13
'.
18
16
18
12
16
'16
16, 13
19
1
Tablica Ha
Przyklad
,1 ;
43
44
45
Polipeptyd
2
H-MeTyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Leu-OMe , H-MeTyr-D-SerfBu^-Gli- ^
-Fen-Leu-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Azleu-
-NHt
Dzialanie
dawka
mg/kg
3
50
50
100
przedluzo¬
ny czas
4
4
>13
9
Zwiazek
wyjsc.
103
103
145
Poste¬
powa¬
nie
6
E2
E2
E8
Uwagi
7
i, io
1, 4, 14106 210
49 50
c.d. Tablicy Ha
1 1
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
1 2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-
-NH-grupa o wz. 9
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Ala^Gli-Fen-Leu-
-NH-grupa o wz. 13
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fea-
-Leu-grupa o wz. 12
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-grupa o wz. 14
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Met-
-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Pro-
-NHEt
H-Tyr-D-Liz-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Met-Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azleu-
-NH2
H-Tyr-D-Ser- Gli-Fen-Leu-
-OMe
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Leu-gr. o wz. 9
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Met-
-OMe
H-Glu-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Azleu-NH2
H-D-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Met-OMe
H-Liz-Tyr-Azala-Gli-Leu-
-OMe
H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Azleu-NH2
H-Liz-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-
-Met-OMe
1 '
H-Fen- H-Liz-Tyr-D-Ala-
-Gli-Fen-Leu-OMe
H-Gli-Gli-Gli-MeTyr-D-Ser-
-Gli-Fen-Deu-OMe
H-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli-
-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-OMe
3
50
. 100
100
100
100
50
100
50
}
50
50
100
50 c
50
50
50
50
50
50
100
50
50
100
i
50
50
50
1 4
>15
14
12
14
8
14
>J6
7
11
14
8
4
4
>16
4
13
4
3
>13
6
>15
4
8
3
3
146
162
172
173
1 174
147
176
109
148
149
111
{121
151
202
212
206
207
213
214
215
21.6
208
205
204
6
E9
E7
E3
El
El
E8
El
E2
E5
E8
El
El
E8
El
E8
E2
E2
E8
E8
E8
. E8
E3
E10
E4
7-
1,
1,
1,
1,
1,
1,
1,
2,
1,
1,
1,
1,
1,
1,
2,
2,
2,
2,
2,
2,
2,
1,
1,
12
, 15
8, 16
8, 17
0, 18
4, 19
12
8
7
13, 9
8
6, 21
8
6, 22
3
11 ¦
6, 23
4, 24
4
8
U
4
- 1
Tablica Ilia
Przyklad
1
' 70
polipeptyd
2
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-grupa
o wz. 6
Dzialanie
dawkai
mg/kg
~3
50
przedluzo-
Iny czas
4
13
3
Zwiazek
wyjsc.
92
Poste¬
powa¬
nie
6
FI
Uwagi
7
4> K i51
106 210
1
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81.
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2NHZ
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2NMeZ
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OCH2CH=CH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OFen
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH(CH2)2OH
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH(CH2)2NHMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NH(CH2)2NMe2
H-Tyr-D-Ala- Gli-Fen-Leu-
-NEt2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-DL-
-Leu-Me
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Azpro-
-NHEt
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Leu-
-0(CH2)2CHMe2
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen-Pro-
-NHEt
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-D-Ala-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-Ala-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-Gli-OMe
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-D-Tnr-OH
H-Tyr-D-Ser-Gli-Fen(6H)-
-Leu-OH
H-MeTyr-D-Ser:Gli-Fen(6H)-
-Leu-OH
Ac-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-OH
H-MeTyr-D-Ala-Gli-Fen-
-Leu-NH2
H-Tyr-D-Ala-Gli-Fen-Leu-
-NHEt*
3
100
50
50
-ioo
50
50 1 50
100
100
50
50
50
50
50
50
50
100
50
50
50
50
100
1 25
4
3
13 ¦ 5
3
12
4
4
>17
6
>17
8
11
' >14
3
>12
3
4
13
>17
9
P>15
11
3
3
6
3
>16
7
j
163
'164
165
166
167
168
169
170
171
175
150
120
122
319
220
221
222
6
F2
F2 ' F2 ¦ F2
F2
F2
F2
F2
F2
F2
/ ¦ FI
F2
F2
F2
F2
F2
F2
7 .
3,
3,
1,
1,
1,
3,
4,
4,
3,
1,
3,
3,
2,
3,
3,
3,
3,
7
7
8
8
8
7
7
7
7
8
, 11
6
9
7
7
7
7
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R* oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksykarbonylowa o 2—6 atomach wegla albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, GU, Glu, Asp, Fen, /?-Ala, Liz lub D-Liz, przy czym Liz i D-Liz w grupie e-aminowej sa ewen¬ tualnie podstawione grupa alkoksykarbonylowa o 2—6 atomach wegla, albo R2 oznacza od 2 do 6 reszt a-aminokwasowych polaczonych miedzy soba normalnymi wiazaniami peptydowymi, takich jak Gli, Liz, D-Liz, Pro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje grupy e-aminowa i -guaniclynowa, a reszty Asp106 210 53 54 i" Glu sa ewentualnie polaczone odpowiednio po¬ przez swoje grupy fi- i y-karboksylowe, B ozna¬ cza. D-Leu lub fi-Ala, E oznacza Gli lub Azgli ewen¬ tualnie podstawione w grupie a-aminowej, lub fi- -Ala ewentualnie podstawiona w grupie ^-amino¬ wej, przy czym podstawnikiem jest rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, F oznacza Fen, heksy- hydroFen, Azfen lub heksahydroAzfen, kazda e- wentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rod¬ nikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, G oz¬ nacza Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nie, D-Nle, Ile lub D-Ile, kazda ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, Azleu lub Azpro, K oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, grupe OR8, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, alke- riylowy lub hydróksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla lub al- kiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla, ewentu¬ alnie zawierajace przy atomie azotu grupe benzy- loksykarbonylowa, albo R3 oznacza rodnik fenylo- wy lub rodnik o wzorze 2, o wzorze 3 lub —CH2CH2OR4, przy czym R4 oznacza grupe alka¬ noilowa o 1—20 atomach wegla, albo K oznacza grupe o wzorze NHR*, w którym R5 oznacza rod¬ nik alkilowy lub cykloalkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, grupe o wzorze NR6R7, w którym R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub R8 i R7 tworza razem pierscien 5- lub 6-czlo- nowy ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, grupe o wzorze —NH-—CH2CH2OR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, grupe hydroksyalkilo- aminowa do 6 atomów wegla, grupe Kalkiloamino) alkiloaminowa lub (dwualkiloamino) alkiloaminowa do 10 atomów wegla, albo K oznacza grupe Gli- -OR8, D-Tre-OR8, Tre-OR8, D-Ala-OR8 lub Ala- -OR8, przy czym R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo grupe o wzo¬ rze 2 lub o wzorze 3 lub grupe o wzorze —CH2CH2OR4, w których R4 ma wyzej podane znaczenie, albo K oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo G i K razem oznaczaja po¬ stac D lub L grupy o wzorze 4 lub 5, w których n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, lub grupe 0 wzorze 6, ewentualnie w postaci farmaceutycz¬ nie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami w przypadku peptydów o wzorze 1 posiadajacych wlasciwosci zasadowe lub w postaci soli addycyj¬ nych z zasadami w przypadku peptydów o wzorze 1 posiadajacych wlasciwosci kwasowe, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje poli- peptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony pro¬ dukt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.
2. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R* oznacza atom wodoru, albo gdy R1 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas Rf oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla albo reszte a- minokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, fi-Ala, Liz lub D-Liz, albo R2 oznacza od 2 do 6 reszt a-aminokwasowych polaczonych miedzy soba normalnymi wiazaniami peptydowymi, takich jak 5 Gli, Liz, D-Liz, Pro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje grupy c-ami- nowa i -guanidynowa, a reszty Asp i Glu sa ewen¬ tualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje gru- 10 py fi- i y-karboksylowe, B oznacza D-Ser lub D- -Tre, r których kazda jest ewentualnie podsta¬ wiona w grupie fi-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, D-Asp, D-Liz, D-Try, D-Met lub Azala, E oznacza Gli 15 lub Azgli ewentualnie podstawione w grupie «- -aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, F oznacza Fen, ewentualnie^podstawiony w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo F oznacza heksahydroFen, *• Azfen lub heksahydroAzfen, G oznacza. D-Leu, B*- -Met, D-Nle lub P-Ile, kazda ewentualnie pod¬ stawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilo¬ wym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, K oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, gru- 28 pe OR3, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, al- kenylowy lub hydróksyalkilowy do 6 atomów we¬ gla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla lub alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla, albo R3 oznacza rodnik fenylowy lub rodnik o wzorze M 2, o wzorze 3 lub —CH2CH2OR4, przy czym R4 oznacza grupe alkanoilowa o 1—20 atomach we¬ gla, albo K oznacza grupe o wzorze NHR5, w któ¬ rym R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe NR6R7, w której R8 i R7 oznaczaja 85 rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub • R8 i R7 tworza razem pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, grupe —NH—CH2CH2OR4, w której R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo G i K razem oznaczaja po- 40 stac D lub L grupy o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, lub grupe o wzorze 6, z tym zalozeniem, ze co najmniej jeden z symboli B, E i F oznacza reszte kwasu a-azaaminowego, znamienny tym, ze z po- ** lipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub gru¬ py ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przepro¬ si wadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które_daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.
3. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru w lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a Rl oznacza atom wodoru, albo gdy R1 oznacza atom wodoru wówczas R* oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, jff-Ala, Liz lub w D-Liz, albo R* oznacza od 2 do 6 reszt a-amino¬ kwasowych polaczonych miedzy soba normalnymi wiazaniami peptyc|owymi, takich jak Gli, Liz, D- Liz, t»ro, Fen, Gin, Glu, Leu, Arg i Asp, przy czym reszty Liz, D-Liz i Arg sa ewentualnie po- « laczone odpowiednio poprzez swoje grupy e-aroi-55 106 210 56 nowa i -guanidynowa, a reszty Asp i Glu 5a ewen¬ tualnie polaczone odpowiednio poprzez swoje gru¬ py /?- i y-karboksylowe, B oznacza D-Ser lub D- -Tre, z których kazda jest ewentualnie podsta¬ wiona w grupie /?-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, D-Asp, D- -Liz, D-Try lub D-Met, E oznacza Gli ewentual¬ nie podstawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 ato¬ mach wegla, F oznacza Fen ewentualnie podsta¬ wiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo oznacza heksahydro- Fen, G oznacza Leu, D-Leu, D-Met, D-Nle lub D-Ile, kazda ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Pro, K oznacza grupe hy- droksy lub aminowa, grupe OR3, w której R3 oz¬ nacza rodnik alkilow, alkenylowy lub hydroksyal- kilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla lub alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla, rodnik fenylowy lub rodnik o wzorze 2, o wzorze 3 lub —CH2CH2OR4, przy czym R4 oznacza grupe alkanoilowa o 1—20 atomach wegla, albo K oznacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe NR8R7, w której R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, lub R6 i R7 tworza razem pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie za¬ wierajacy drugi heteroatom, albo grupe —NHCH2 CH2OR4, w której R4 ma wyzej podane znaczenie, albo G i K razem oznaczaja postac D lub L grupy o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, lub grupe o wzorze 6, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 za¬ wierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzy¬ muje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wy¬ tworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.
4. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla a R2 oznacza atom wodoru, albo gdy R1 oznacza atom wodoru wówczas R2 oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, jff-Ala, Liz lub D-Liz, przy Czym Liz i D-Liz sa ewentualnie pod¬ stawione w grupie e-aminowej reszta taka jak I H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kaz¬ da jest ewentualnie podstawiona w grupie /?-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala lub Azala, E oznacza Gli pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach we¬ gla, F oznacza Fen ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo oznacza Azfen, G oznacza Leu, Met, Nie lub Ile, kazda ewentualnie pod¬ stawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilo¬ wym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Azleu lub Azpro, K oznacza grupe hydroksy lub ami¬ nowa, grupe OR3, w której R* oznacza rodnik a> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 kilowy, alkenylowy lub hydroksyalkilowy dp 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 ato¬ mów wegla, rodnik alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla albo rodnik fenylowy, albo K oz¬ nacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub grupe NR6R7, w której R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o tt—6 atomach wegla, lub R6 i R7 razem tworza pierscienv 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, z tym zalozeniem, ze co najmniej je¬ den z symboli B, F i G oznacza reszte kwasu a-azaaminowego, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochron¬ ne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochron¬ nych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub ka¬ tion dopuszczalny farmaceutycznie.
5. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, albo gdy R1 oznacza atom wodoru, wówczas R2 oznacza grupe alkanoilowa 0 1—3 atomach wegla, albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, /?-Ala, Liz lub D-Liz, przy czym Liz i D-Liz sa ewentualnie pod¬ stawione . w grupie e-aminowej reszta taka jak I H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Qli, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kaz¬ da jest ewentualnie podstawiona w grupie jff-OH rodnikiem. alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, E oznacza Gli ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach we¬ gla, F oznacza Fen ewentualnie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, G oznacza Leu, Met, Nie lub Ile, kazda ewentualnie podstawiona w grupie a-ami¬ nowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach we¬ gla, K oznacza grupe hydroksy lub aminowa, gru¬ pe OR3, w której R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub hydroksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik alkiloaminoalkilowy do 10 atomów wegla lub rodnik fenylowy, albo K oznacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, albo grupe NR6R7, w której R8 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, lub R8 i R7 razem tworza pierscien 5- lub 6- -czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi hetero¬ atom, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i o- trzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.
6. Sposób wytwarzania polipetydów o wzorze o- gólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru albo reszte aminokwasowa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, £-Ala, Liz lub57 D-Liz, przy czym Liz i D-Liz sa ewentualnie pod¬ stawione w grupie e-aminowej reszta taka jak I H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kazda jest ewentualnie podstawiona w grupie /ff- -OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala lub Azala, E oznacza Gli lub Azgli, F oznacza Fen ewentualnie podstawio¬ na w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo F oznacza Azfen, G oznacza Deu, Met, Nie lub Ile kazda ewentual¬ nie podstawiona w grupie a-aminowej rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo G oznacza Azleu lub Azpro, K oznacza grupe hydroksy lub aminowa, grupe OR3, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub hydroksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik aminoalkilowy do 6 ato¬ mów wegla, rodnik alkiloaminoalkilowy do 10 ato¬ mów wegla lub fenylowy, albo K oznacza grupe NHR5, w której ^5 oznacza rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, albo grupe NR8R7, w której R8 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—>6 atomach wegla lub R8 i R7 razem tworza pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy drugi hetero¬ atom, z tym zalozeniem, ze co najmniej jeden z symboli B, E, F i G oznacza reszte kwasu a-aza- aminowego, znamienny tym, ze z polipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w postaci wolnej za¬ sady, produkt ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem 10 5* lub z zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.
7. Sposób wytwarzania polipeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, 5 R2 oznacza atom wodoru lub reszte aminokwaso- wa, taka jak Arg, Gli, Glu, Asp, Fen, ^-Ala, Liz lub D-Liz, przy czym Liz i D-Liz sa ewentualnie podstawione w grupie a-aminowej, reszta, taka jak I W H-Glu-Gli-OH, H-Fen-, H-Gli-Gli-Gli-, H-Asp- lub H-Liz, B oznacza D-Ser lub D-Tre, z których kazda jest ewentualnie podstawiona w grupie /?-OH rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, albo B oznacza D-Ala, E oznacza Gli, F oznacza 1$ Fen, G oznacza Deu, Met, Nie lub Ile, K oznacza grupe hydroksy lub aminowa, grupe OR8, w której R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub hy¬ droksyalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik ami¬ noalkilowy do 6 atomów wegla, rodnik alkiloami- 20 noalkilowy do 10 atomów wegla lub fenylowy, albo K oznacza grupe NHR5, w której R5 oznacza rod¬ nik alkilowy do 6 atomów wegla, albo grupe NR8R7, w której R6 i R7 oznaczaja rodniki alki¬ lowe o 1—6 atomach wegla lub R8 i R7 razem 25 tworza pierscien 5- lub 6-czlonowy ewentualnie zawierajacy heteroatom, znamienny tym, ze z po¬ lipeptydu o wzorze 1 zawierajacego grupe lub grupy ochronne usuwa sie jedna lub wiecej tych grup ochronnych i otrzymuje polipeptyd o wzorze 30 1, po czym jesli wytworzony produkt jest w po¬ staci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna poddajac go reak¬ cji z kwasem lub zasada, które daja odpowiednio anion lub kation dopuszczalny farmaceutycznie.106 210 R Rz •Tyr-B- E-F-G-K WZÓR CHo0R4 I 2 -CH CH2OR WZÓR 2 ¦CH I 2 >4 CHOR' CH ORA (CH2)n NH -NH ;0 WZÓR 3 WZÓR M kCHJ O 2n -NH =0 WZÓR 5 N NH WZÓR 6106 210 (CH2)/» NH -NH- ;0 WZÓR 7 (CH2)2 O -NH =0 WZÓR 8 -NH O J= C R' Rz •Tyr-B-E-F-G-OH WZÓR 9 WZÓR 10 R R' Tyr-B-E-F-OH WZÓR 11 -N WZÓR 12106 210 -N O WZÓR U 0CHXH0\ 1 i \ /CMe2 CH O 2 CH20^ OCH CH O 2 CHPh WZÓR 15 CHO I 2 HOCH CHPI CH20 WZÓR 16 WZÓR 17 HOCH2CHO CH20 CMe. WZÓR 18 -N NZ WZÓR 19 HN NZ.HCL WZÓR 20 DL-HN- 2 O :O.HBr WZÓR 21 DN-3, Zam. 1091/79 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB14362/76A GB1523812A (en) | 1976-04-08 | 1976-04-08 | Polypeptide |
GB2106376 | 1976-05-21 | ||
GB2205576 | 1976-05-27 | ||
GB2929876 | 1976-07-14 | ||
GB4483876 | 1976-10-28 | ||
GB4483776 | 1976-10-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL197302A1 PL197302A1 (pl) | 1978-02-13 |
PL106210B1 true PL106210B1 (pl) | 1979-12-31 |
Family
ID=27546664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977197302A PL106210B1 (pl) | 1976-04-08 | 1977-04-08 | Sposob wytwarzania polipeptydow |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS52139039A (pl) |
AU (1) | AU510760B2 (pl) |
CS (1) | CS202568B2 (pl) |
DD (1) | DD130348A5 (pl) |
DE (1) | DE2715803A1 (pl) |
DK (1) | DK158077A (pl) |
FI (1) | FI771049A (pl) |
FR (1) | FR2347336A1 (pl) |
HU (1) | HU176260B (pl) |
NZ (1) | NZ183712A (pl) |
PL (1) | PL106210B1 (pl) |
SE (1) | SE7704043L (pl) |
SU (1) | SU904518A3 (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2730851A1 (de) * | 1976-07-19 | 1978-01-26 | Sandoz Ag | Neu polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
FR2359817A1 (fr) * | 1976-07-27 | 1978-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant |
PT66982B (en) * | 1976-09-01 | 1979-02-13 | Coy David Howard | Process for preparing novel methionine enkephalin derivatives |
HU178001B (en) * | 1976-09-16 | 1982-02-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
CH637626A5 (en) * | 1976-11-23 | 1983-08-15 | Wellcome Found | Process for the preparation of peptides |
GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
JPS5424850A (en) * | 1977-07-22 | 1979-02-24 | Wellcome Found | Peptide compound |
US4178371A (en) * | 1977-12-15 | 1979-12-11 | Reckitt & Colman Products Limited | Tetrapeptide derivatives |
FR2424253A1 (fr) * | 1978-04-27 | 1979-11-23 | Brun Lab Sa Le | Nouveaux derives de peptides analogues des enkephalines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4278596A (en) * | 1978-08-08 | 1981-07-14 | American Home Products Corporation | Analgesic pentapeptides |
CA1175810A (en) * | 1979-03-30 | 1984-10-09 | Frank A. Momany | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
DE2933947A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue peptidamide und verfahren zu ihrer herstellung. |
JPS5692846A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
FR2488253A1 (fr) * | 1980-08-08 | 1982-02-12 | Roques Bernard | Nouveaux peptides et leur application en therapeutique |
US4495178A (en) * | 1983-10-06 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Enkephalin analogs |
JP2604268B2 (ja) * | 1990-04-09 | 1997-04-30 | 富士写真フイルム株式会社 | ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜 |
ATE399763T1 (de) * | 2003-05-30 | 2008-07-15 | Prozymex As | Proteasehemmer |
KR102016961B1 (ko) * | 2011-02-09 | 2019-09-02 | 노보자임스 에이/에스 | 피부질환 치료용 펩티드 |
JP2013043885A (ja) * | 2011-08-26 | 2013-03-04 | Kansai Bunri Sogo Gakuen | デヒドロアミノ酸含有グリセロール誘導体 |
CZ303858B6 (cs) * | 2012-05-11 | 2013-05-29 | Zetor Tractors A.S. | Usporádání reverzacní dvoutoké prevodovky, zejména pro motorová vozidla a stavební stroje, s dvema vetvemi toku výkonu |
CA3082827A1 (en) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Cytogel Pharma, Llc | Polymer agonists of mu opioid receptors |
-
1977
- 1977-03-28 NZ NZ183712A patent/NZ183712A/xx unknown
- 1977-03-31 AU AU23819/77A patent/AU510760B2/en not_active Expired
- 1977-04-04 FI FI771049A patent/FI771049A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-04-06 DK DK158077A patent/DK158077A/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 CS CS772289A patent/CS202568B2/cs unknown
- 1977-04-06 SE SE7704043A patent/SE7704043L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-04-06 HU HU77IE774A patent/HU176260B/hu unknown
- 1977-04-07 DD DD7700198316A patent/DD130348A5/xx unknown
- 1977-04-07 FR FR7710668A patent/FR2347336A1/fr active Granted
- 1977-04-07 DE DE19772715803 patent/DE2715803A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-08 SU SU772470259A patent/SU904518A3/ru active
- 1977-04-08 JP JP4023077A patent/JPS52139039A/ja active Pending
- 1977-04-08 PL PL1977197302A patent/PL106210B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2347336B1 (pl) | 1980-07-18 |
HU176260B (en) | 1981-01-28 |
AU510760B2 (en) | 1980-07-10 |
DK158077A (da) | 1977-10-09 |
FI771049A (pl) | 1977-10-09 |
SE7704043L (sv) | 1977-10-09 |
AU2381977A (en) | 1978-10-05 |
SU904518A3 (ru) | 1982-02-07 |
DD130348A5 (de) | 1978-03-22 |
FR2347336A1 (fr) | 1977-11-04 |
JPS52139039A (en) | 1977-11-19 |
CS202568B2 (en) | 1981-01-30 |
DE2715803A1 (de) | 1977-10-27 |
PL197302A1 (pl) | 1978-02-13 |
NZ183712A (en) | 1979-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL106210B1 (pl) | Sposob wytwarzania polipeptydow | |
PT81407B (en) | Process for the preparation of peptides having pharmacological activity | |
BG60740B2 (bg) | Полипептид | |
EP0026464A2 (de) | Peptide, deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
DE2060969C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden | |
GB2095261A (en) | N-acyl polypeptides | |
DE3177306T2 (de) | Verfahren und Verbindungen zur Herstellung von H-ARG-X-Z-Y-TYR-R. | |
DE2256445A1 (de) | Neue heptapeptide mit gastrinwirkung | |
CS210679B2 (en) | Tetrapeptidamides preparation method | |
CA3042576A1 (en) | Cyclic peptides multimers targeting .alpha.4.beta.7 integrin | |
CA1251898A (en) | Pharmaceutical peptides, their preparation and use | |
DE2218120A1 (de) | N-geschützte Aminosäuren und Peptide | |
EP0460446B1 (de) | Ein neues Kupplungsreagenz für die Peptidsynthese | |
GB1578873A (en) | Tetrapeptides and pentapeptides | |
DE60309847T2 (de) | Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von heptapeptid-oxytocinanaloga | |
CN108530518A (zh) | 海兔毒素10类似物及其制备方法和应用 | |
Lerchen et al. | Synthesis of 20‐O‐linked 20 (S)‐Camptothecin Glycoconjugates: Impact of the Side Chain of the Ester‐linked Amino Acid on Epimerization During the Acylation Reaction and on Hydrolytic Stability of the Final Glycoconjugates | |
DE3124818A1 (de) | Oxytocin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
Rodriguez et al. | Peptide sweeteners. 8. Synthesis and structure-taste relationship studies of L-aspartyl-D-alanyl tripeptides | |
Verdini et al. | Synthesis, resolution, and assignment of configuration of potent hypotensive retro-inverso bradykinin potentiating peptide 5a (BPP 5a) analogues | |
CH641152A5 (en) | Process for preparing thymosin alpha-1 and an analogue | |
EP0783515A2 (de) | Schutz- bzw. ankergruppen und deren verwendung (carbamide) | |
EP0132919A1 (en) | Peptides | |
US4075192A (en) | Nonapeptides and methods for their production | |
RU1124544C (ru) | Гептапептид, обладающий свойствами психостимулятора пролонгированного действия с иммунотропной активность |