HU176260B - Process for producing encephalin-analogue polypeptides - Google Patents
Process for producing encephalin-analogue polypeptides Download PDFInfo
- Publication number
- HU176260B HU176260B HU77IE774A HUIE000774A HU176260B HU 176260 B HU176260 B HU 176260B HU 77IE774 A HU77IE774 A HU 77IE774A HU IE000774 A HUIE000774 A HU IE000774A HU 176260 B HU176260 B HU 176260B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gly
- group
- lys
- phe
- leu
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Die Vorliegende Erfindung betrifft ein'Verfahren zur Herstellung von Polypeptidderivaten - der allgemeinen Formel I . sowie deren , pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, das dadurch gekennzeichnet istdaß j- ·.'.. '. a) eine oder mehrere herkömmliche Peptidschutzgruppen aus einem geschützten Polypeptid entfernt werden, so daß -sich die Verbindung der Fo,rmel I. ergibt, oder ' , .... b) eine Karbonsäure der -Formel II oder deren aktiviertes Derivat mit einem geeigneten Alkohol oder Amin umgesetzt wird. Die durch , das erfindungsgemäße Verfahren .hergestellten Verbindungen besitzen analgetische Eigenschaften«, - Formeln I und IIThe present invention relates to a process for the preparation of polypeptide derivatives of general formula I. and their pharmaceutically acceptable addition salts, characterized in that j- '.' .. '. a) one or more conventional peptide protecting groups are removed from a protected polypeptide to give the compound of formula I, or ', .... b) a carboxylic acid of formula II or its activated derivative with a suitable one Alcohol or amine is reacted. The compounds produced by the process according to the invention have analgesic properties, formulas I and II
Description
Dúlta Anand Swaroop vegyész, Gormley James Joseph vegyész, Haywaid Christopher Frederick vegyész, Morley John Selwyn vegyész, Stacey Gilbert Joseph vegyész, Macclesfield, Cheshire, Nagy-BritanniaSurvived by Anand Swaroop Chemist, Gormley James Joseph Chemist, Haywaid Christopher Frederick Chemist, Morley John Selwyn Chemist, Stacey Gilbert Joseph Chemist, Macclesfield, Cheshire, UK
Szabadalmas:patentee:
Imperial Chemical Industries Limited, London, Nagy-BritanniaImperial Chemical Industries Limited, London, UK
Eljárás enkefalin-analóg polipeptidek előállításáraProcess for the preparation of encephalin analog polypeptides
22
A találmány tárgya eljárás új, fájdalomcsillapító hatással rendelkező, enkefalin-analóg polipeptid-származékok előállítására.The present invention relates to novel enkephalin analog polypeptide derivatives having analgesic properties.
A Natúré 258, 577—579 (1975) közlemény két rokonszerkezetű, „enkefalinok”-nak nevezett penta- 5 pepiidet ismertet. Ezeket a vegyületeket sertés-agyvelőből különítették el. A vegyületek képlete H —Tyr—Gly—Gly—Phe—Met—OH, illetveIn Nature 258, 577-579 (1975) are two related, called "enkephalins" for 5 discloses penta- peptide. These compounds were isolated from porcine brain. The compounds have the formula H-Thyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, respectively
H—Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu—OH. A végzett kísérletek során kimutatták, hogy ezek a vegyületek izolált 10 szervpreparátumokon ópiumszerű hatást fejtenek ki. E két vegyület macskák agykamrájába befecskendezve ugyan átmeneti fájdalomcsillapító hatást fejt ki, szokásos módon adagolva azonban a laboratóriumi állatokon végzett, ismert fájdalomcsillapító hatásvizs- 15 gálati módszereken hatástalannak bizonyultak.H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH. Experiments have shown that these compounds exert opium-like activity on isolated organ preparations. Although these two compounds, when injected into the cerebral cortex of cats, have a transient analgesic effect, they have been shown to be ineffective in conventional analgesic assays in laboratory animals.
Azt tapasztaltuk, hogy ha az enkefalin-molekula aminosav-szerkezetét módosítjuk, olyan vegyületekhez jutunk, amelyek intravénás adagolás esetén is jó 20 fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki.It has been found that modifying the amino acid structure of the enkephalin molecule results in compounds which exhibit good analgesic activity even when administered intravenously.
A találmány szerinti eljárással előállítható enkefalin-analóg polipeptid-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol (i) 25The enkephalin analog polypeptide derivatives obtainable by the process of the present invention have the general formula (I) wherein (i)
R1 jelentése hidrogénatom vagy metii-csoport,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 jelentése hidrogénatom vagy acetfl-csoport, vagy Glu, Asp, /8-Ala,D-Lys, az e-hefyzetű amino-csoporton adott esetben terc-butoxikarbonfl-caoport- 30 tál szubsztituált Lys, H-Glu-Gly-OH H-Lys-, * · (-------------HR 2 is hydrogen or acetyl, or Glu, Asp, δ-Ala, D-Lys, Lys, H-Glu-Gly-OH optionally substituted on the ε-hydroxy carbonyl group by t-butoxycarbonyl. H-Lys-, * · {------------- H
H—Phe Η-Lys-, H-Gly-Gly-Gly H-Lys-,H-Phe Η-Lys-, H-Gly-Gly-Gly H-Lys-,
H-Asp Η-Lys-, H-Lys H-Lys-,H-Asp Η-Lys-, H-Lys H-Lys-,
H—Gly—Gly—, H—Leu—Leu—Leu—, H—Arg—ProLys , H Pro—Gin—Gin—, H—Gly—Gly—Gly—, H-Lys—Gly—Gly—Gly, H—Asp—Gly—Gly—Gly—, H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- vagy H—Gly—Gly—Gly—Gly—Gly—Gly— csoport,H-Gly-Gly, H-Leu-Leu-Leu, H-Arg-ProLys, H-Pro-Gin-Gin, H-Gly-Gly-Gly, H-Lys-Gly-Gly-Gly, H -Asp-Gly-Gly-Gly, H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln, or H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-,
B jelentése D-Ala, 0-Ala vagy Azala csoport,B is D-Ala, O-Ala or Azala,
E jelentése Gly vagy Azgly csoport,E is Gly or Azgly,
F jelentése Phe, hexahidro Phe vagy Azphe csoport, G jelentése DL-Leu, Leu, D-Leu, Azleu, Nle, Met, Pro vagy Azpro csoport, ésF is Phe, hexahydro Phe or Azphe, G is DL-Leu, Leu, D-Leu, Azleu, Nle, Met, Pro or Azpro, and
K jelentése hidroxil-csoport, ammocsoport, fenoxi-csoport, 1-6 szénatomot alkoxi-csoport, 2—4 szénatomos alkeniloxi-csoport, egy hidroxil-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, N-(l—4 szénatomos)-alkil-N-benziloxikarbonilamino- vagy 1-20 szénatomos alkanoiloxi-szubsztituenst vagy két 1—20 szénatomos alkanoiloxi-szubaztituenst hordozó 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, 5-7 szénatomos cíidoalkil-amincHSoport, di-(l—4 azénatomos)-alkfl-amino-csoport, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkilamino- vagy di-(l —4 szénatonjos)-alkil-amino-szubsztituenst hordozó 1 -4 szénatomos alkflami no-csoport, morfolino-csoport, tetrahidropirrolo-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport,' vagyK is hydroxy, amino, phenoxy, C 1-6 alkoxy, C 2-4 alkenyloxy, a hydroxy, amino, C 1-4 alkylamino, N- (C 1-4) -alkyl-N-benzyloxycarbonylamino or C 1 -C 20 alkanoyloxy substituents or two C 1 -C 20 alkanoyloxy substituents, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkylamino groups, C 5 -C 7 alkoxyalkylamino group, di - (C 1 -C 4) -alkylamino, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkylamino or (C 1 -C 4) -alkylamino substituted with (C 1 -C 4) -alkylamino, morpholino- a tetrahydropyrrolo group or a (1-4C) alkyl group
G és K együtt valamely D-, L· vagy DL-konfigurációjú (III) vagy (IV) képletű csoportot vagy egy (II) képletű csoportot alkot, 5 azzal a feltétellel, hogy B, E, F és G közül-legalább az egyik aza-aminosav-maradéktól eltérő csoportot jelent, vagy (ü)G and K together form a group of formula (III) or (IV) in the D, L · or DL configuration, or a group of formula (II), provided that at least one of B, E, F and G is represents a group other than the aza-amino acid residue, or (ü)
R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent,R 1 and R 2 are both hydrogen,
K 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot jelent,K represents a C 1-6 alkoxy group,
G Leu, D-Leu, Azleu vagy Nle csoportot jelent,G is Leu, D-Leu, Azleu or Nle,
E jelentése Gly vagy Azgly csoport,E is Gly or Azgly,
F jelentése Phe, hexahidroPhe vagy Azphe csoport, 15 ésF is Phe, hexahydroPhe or Azphe, 15 and
B D-Asp, D—Thr, D—Trp, D—Leu, D-Lys vagy D—Met csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy E, F és G közül legalább az egyik aza-aminosav-maradéktól eltérő csoportot jelent, vagy 20 (üi)B is D-Asp, D-Thr, D-Trp, D-Leu, D-Lys or D-Met, with the proviso that at least one of E, F and G is other than an aza-amino acid residue, or 20 (ui)
R1 hidrogénatomot jelent,R 1 is hydrogen,
R2 jelentése hidrogénatom, D—Lys csoport vagy az ε-helyzetű amino-csoporton adott esetben terc-bu- 25 toxikarbonil-csoporttal szubsztituált Lys csoport,R 2 is hydrogen, D-Lys, or Lys optionally substituted on the amino group at the ε-position by a t-butoxycarbonyl group,
B jelentése a ^-helyzetű hidroxil-csoporton adott esetben terc-butil-csoporttal szubsztituált D—Ser csoport,B is a D-Ser group optionally substituted on the hydroxy group at the N-position by a t-butyl group,
K jelentése 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, 3θK is C 1-6 alkoxy, 3θ
E jelentése Gly vagy Azgly csoport,E is Gly or Azgly,
F jelentése Phe, hexahidroPhe vagy Azphe csoport, ésF is Phe, hexahydroPhe or Azphe, and
G Met csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy E és F közül legalább az egyik 35 aza-aminosav-maradéktól eltérő csoportot jelent, vagy (iv)G is a Met group, provided that at least one of E and F is other than 35 aza-amino acid residues, or (iv)
R1 ésR2 egyaránt hidrogénatomot jelent,R 1 and R 2 are each hydrogen,
K jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 49 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amino-csoport,K is an amino group optionally substituted with one or two C 1-4 C 49 alkyl groups,
B jelentése a β-helyzetű hidroxil-csoporton adott esetben terc-butil-csoporttal szubsztituált D-Ser csoport, 45 B is selected from the β-hydroxyl group substituted with D-Ser group is a t-butyl group, 4 5
E jelentése Gly csoport,E is Gly,
F jelentése Phe csoport, ésF is Phe, and
G Pro vagy Azpro csoportot jelent, vagy (v)G is Pro or Azpro, or (v)
R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,R 1 is hydrogen or methyl,
E Gly csoportot jelent,E Gly means a group,
F Phe, hexahidroPhe vagy Azphe csoportot jelent,F is Phe, hexahydroPhe or Azphe,
G Leu, D—Leu, Azleu vagy Nle csoportot jelent,G is Leu, D — Leu, Azleu, or Nle,
Λ 55Λ 55
R jelentése hidrogénatom, D—Lys csoport, az e-helyzetű amino-csoporton adott esetben terc-butoxikarbonil-csoporttal szubsztituált Lys csoport vagy H—Gly—Gly—Gly- csoport,R is hydrogen, D-Lys, Lys optionally substituted on the amino group at the e-position, or H-Gly-Gly-Gly,
K jelentése hidroxil-csoport, amino-csoport, 1—6 60 szénatomos alkoxi-csoport, egy hidroxil- vagy 1 —20 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal vagy két 1 —20 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy tetrahidropirrolo-csoport, és 65K represents a hydroxy group, an amino group, a C 1 -C 6 C 60 alkoxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group substituted by a hydroxy or C 1 -C 20 alkanoyloxy group or two C 1 -C 20 alkanoyloxy groups or a tetrahydropyrrolo group; group 65, and
B a 0-helyzetű hidroxil-csoporton adott esetben terc-butil-csoporttal szubsztituált D—Ser csoportot jelent, vagy (vi)B is a D-Ser group optionally substituted on the hydroxy group at the 0-position by a t-butyl group, or (vi)
R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport, B jelentése D—Alá vagy β—Alá csoport, E jelentése Gly csoport,R 1 is hydrogen or methyl, R 2 is hydrogen or acetyl, B is D-Ala or β-Ala, E is Gly,
F jelentése Phe vagy hexahidroPhe csoport, G jelentése Leu vagy D—Leu csoport, ésF is Phe or hexahydroPhe, G is Leu or D-Leu, and
K jelentése Gly-OMe, Thr-OH, D—Thr—OH, Ala—OMe vagy D—Alá—OMe csoport, és a felsorolt aminosavak — egyéb jelölés híján — L-konfigurációjúak.K is Gly-OMe, Thr-OH, D-Thr-OH, Ala-OMe or D-Al-OMe, and the amino acids listed are, unless otherwise indicated, in the L configuration.
A találmány szerinti eljárással a bázikus csoportokat tartalmazó (I) általános képletű polipeptidek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit, továbbá a savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű polipeptidek gyógyászatilag alkalmazható bázis-addíciós sóit is előállítjuk.The process of the present invention also provides pharmaceutically acceptable acid addition salts of the polypeptides of formula (I) containing the basic groups and the pharmaceutically acceptable base addition salts of the polypeptides of formula (I) containing the acidic groups.
A leírásban és az igénypontokban az aminosav-maradékokat a szokásos rövidítésekkel jelöljük [lásd: Pure and Applied Chemistry 40, 317—331 (1974)]. α-Aza-amjnosav-származékoknak azokat az aminosaI vakat tekintjük, amelyekben az α-helyzetű —CH I csoport helyén nitrogénatom található. Az a-aza-aminosav-származékokat „Az” jelzéssel különböztetjük meg az alapvegyületektől. így például az Azala jelölés aza-alanint, az Azgly jelölés aza-glicint, az Azphe jelölés aza-fenilalanint, az Azleu jelölés aza-fenilalanint, az Azleu jelölés aza-leucint és az Azpro jelölés aza-prolint jelent. A „hexahidroPhe” és ,,Phe(6H)” jelölések a benzolgyűrű helyén ciklohexát.-gyűrűt tartalmazó fenilalanil-csoportot jelentik. Amennyiben az aminosavak' konfigurációját külön nem tüntetjük fel, minden esexben a természetben előforduló, L-konfigurációjú aminosavat értjük. Ez a konvenció természetesen nem vonatkozik a szimmetrikus szerkezetű glicinre, valamint azokra az a-aza-aminosavakra, amelyek a karboxil-csoporttal szomszédos aszimmetrikus szénatomot nem tartalmaznak.In the specification and claims, amino acid residues are designated by the usual abbreviations (see Pure and Applied Chemistry 40, 317-331 (1974)). α-Aza-amniic acid derivatives are those amino acids in which the α-CH 1 group is replaced by a nitrogen atom. The a-aza-amino acid derivatives are distinguished from the parent compounds by the designation "Az". For example, Azala for aza-alanine, Azgly for aza-glycine, Azphe for aza-phenylalanine, Azleu for aza-phenylalanine, Azleu for aza-leucine and Azpro for aza-proline. The terms "hexahydroPhe" and "Phe (6H)" refer to the phenylalanyl group containing a cyclohexate ring at the place of the benzene ring. Unless indicated separately, the configuration of amino acids is to be understood as meaning any naturally occurring L-configuration amino acid. Of course, this convention does not apply to glycine with a symmetric structure and to those α-aza-amino acids which do not contain an asymmetric carbon atom adjacent to the carboxyl group.
Különösen előnyösek az 1—93. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, közülük is elsősorban a következő származékok:Particularly preferred are those of claims 1 to 93. Compounds of formula (I) prepared according to example 1 to 4, and in particular the following:
H—Tyr—D—Alá—Gly—Phe—DL—NH—(2-oxo-tetrahidrofur-3-il),H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl);
H—Tyr—D—Ala-Gly—Phe—Pro—NHC2 Hs, H—Tyr—D—Ser—Gly—Phe—Azpro—NHC2 Hs ,H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHC 2 H s , H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azpro-NHC 2 H s ,
H—Leu—Leu—Leu-Tyr—D-Ala-Gly—Phe—Leu—OCH3) H—Gly—Gly-Gly—Tyr—D—Alá—Gly—Phe—Leu—OCH3, H—Tyr—D—Alá—Gly—Phe—Leu—NH(CH2)2 NHCH3, H—Tyr—D-Ala-Gly—Phe-DL—Leu—CH3,H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH 3) H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH 3 , H-Tyr- D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH (CH 2 ) 2 NHCH 3 , H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-Leu-CH 3 ,
H—Tyr—D-Ser-Gly—Phe-(tetrahidropirazolo),H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe (tetrahydropyrazolo)
H—Tyr—D—Ser-Gly—Phe—Pro—NHC2 Hs, H—Lys—Tyr—D—Alá—Gly—Phe—DL—NH—(2-oxo-tetrahidrofur-3-fl),H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Pro-NHC 2 H s , H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH- (2-oxo-tetrahydrofur-3-fl),
H-Tyr-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NH2,H-Tyr-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NH 2 ,
H—Lys-Tyr—D—Alá—Gly—Phe-Azleu-NH2, H—Tyr—D—Ala-Gly—Phe-Leu—D—Thr—OH,H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NH 2 , H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-D-Thr-OH,
H-Tyr—D—Ala-Gly—Phe—Leu—NIXCH2)2N(CH3)2, H—Tyr—D—Ser—Gly—Phe—Leu—OCH3.H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NIXCH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 , H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OCH 3 .
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói közül példaként a hidrokloridokat, foszfátokat, citrátokat, acetátokat és trifluoracetátokat említjük meg.Examples of acid addition salts of the compounds of formula I include hydrochlorides, phosphates, citrates, acetates and trifluoroacetates.
Az (I) általános képletű vegyületek bázis-addíciós sói közül példaként az ammóniumsókat említjük.Exemplary base addition salts of the compounds of formula I include ammonium salts.
Az (I) általános képletű polipeptid-származékokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. E vegyületek előállítása soránThe polypeptide derivatives of formula (I) may be prepared by methods known per se. In the preparation of these compounds
a) a megfelelő, védett polipeptidek védőcsoportjait lehasítjuk, vagy(a) cleavage of protecting groups of the corresponding protected polypeptides; or
b) K helyén hidroxil-csoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben G és K együtt (II) képletű csoportot alkot, valamely (V) vagy (VI) általános képletű karbonsavat — ahol R1, R2, B, E, F és G jelentése a fenti — vagy ezek reakcióképes származékát a megfelelő alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk.(b) in the preparation of compounds of formula (I) wherein K is other than a hydroxyl group, and in the preparation of compounds of formula (I) in which G and K together form a compound of formula (II): a carboxylic acid of the general formula wherein R 1 , R 2 , B, E, F and G are as defined above or a reactive derivative thereof with the appropriate alcohol or amine.
Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált polipeptidek a védelmet igénylő csoportokon (például a végtermék szabad —OH vagy —NH csoportjain) hordozhatnak védőcsoportokat. Ezek a védőcsoportok a peptidkémiában ismert és szokásosan alkalmazott csoportok lehetnek [lásd például Bodansky és Ondetti: „Peptide Synthesis”, Interscience, New York, (1966) IV. fejezet, F. M. Finn és K. Kaufmann: „The Proteins” II. kötet (kiadó: H. Neurath és R. L. Hill, Academic Press Inc., New York, (1976) 106. oldal, továbbá „Amino-acids, Paptides and Proteins” (Speciálist Periodical Reports), The Chemical Society, London, 1—8. kötet]. Az idézett szakkönyvek számos módszert ismertetnek a védőcsoportok lehasítására.The polypeptides used as starting material in process variant a) may carry protecting groups on protecting groups (for example, the free —OH or —NH groups of the final product). These protecting groups may be those known and commonly used in peptide chemistry (see, e.g., Bodansky and Ondetti, "Peptide Synthesis", Interscience, New York, 1966, IV. Chapter II, "The Proteins" by F.M. Finn and K. Kaufmann. Vol. 106, published by H. Neurath and R. L. Hill, Academic Press Inc., New York (1976), p. 106; and " Amino acids, Paptides and Proteins ", Specialist Periodical Reports, The Chemical Society, London, 1— Volume 8] The cited literature describes several methods for deprotection.
Az amino-csoport védelmére előnyösen benziloxikarbonil-csoportot, míg a hidroxil-csoport védelmére előnyösen benzil-csoportot alkalmazunk. Mindkét védőcsoportot hidrogenolízissel könnyen leüasíthatjúk. A hidrogenolízist például csontszénre felvitt palládium-katalizátor (így 5 súly% palládiumot tartalmazó csontszénre felvitt palládium katalizátor) jelenlétében, hígító- vagy oldószer, például víz, metanol, etanol, butanol, dimetilformamid, ecetsav, kloroform vagy a felsorolt oldószerek elegyének félhasználásával végezhetjük. A reakciót adott esetben sav, például sósav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót rendszerint atmoszférikus nyomáson végezzük.Benzyloxycarbonyl is preferably used to protect the amino group, and benzyl is preferably used to protect the hydroxy group. Both protecting groups are easily removed by hydrogenolysis. Hydrogenolysis may be carried out in the presence of, for example, palladium on charcoal (such as palladium on charcoal containing 5% by weight of palladium) using a diluent or solvent such as water, methanol, ethanol, butanol, dimethylformamide, acetic acid, chloroform or a mixture of these. The reaction may optionally be carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid. The reaction is usually carried out at atmospheric pressure.
Az amino-csoport védelmére továbbá előnyösen alkalmazhatunk terc-butoxikarbonil-csoportot, a hidroxil-csoport védelmére pedig terc-butil-csoportot. Mindkét védőcsoportot savas '(például sósavas vagy trifluorecetsavas) kezeléssel könnyen lehasíthatjuk. A sósavat vizes oldat (például 1 normáltól telítettig teijedő koncentrációjú vizes oldat) formájában, vagy egyéb hígító- vagy oldószerrel, így etilacetáttal, metanollal, ecetsavval, éterrel és/vagy dioxánnal elegyítve juttathatjuk a rendszerbe. A szerves oldószerekkel készített sósavoldatok koncentrációja a telítési értékig terjedhet, előnyös azonban 2—6n koncentrációjú oldatokat alkalmazunk. A reakciót előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Adott esetben a reakciót 5 hasítószer, például 2-merkapto-etanol jelenlétében végezhetjük. A trifluorecetsavat hígítatlan állapotban vagy 5-10% vízzel hígítva adagolhatjuk be. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben hasítószer, például 2-merkapto-etanol jelenlétéit) ben hajtjuk végre.In addition, tert-butoxycarbonyl is preferably used for protecting the amino group, and tert-butyl for protecting the hydroxyl group. Both protecting groups can be readily cleaved by treatment with acid (e.g. hydrochloric acid or trifluoroacetic acid). Hydrochloric acid may be introduced into the system in the form of an aqueous solution (e. G., A 1 N to saturated aqueous solution) or mixed with other diluents or solvents such as ethyl acetate, methanol, acetic acid, ether and / or dioxane. The concentration of hydrochloric acid solutions in organic solvents may be up to saturation, but solutions of 2 to 6 n are preferred. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature. Optionally, the reaction may be carried out in the presence of 5 cleavers, such as 2-mercaptoethanol. Trifluoroacetic acid can be added undiluted or diluted with 5-10% water. The reaction is preferably carried out at room temperature, optionally in the presence of a cleavage agent such as 2-mercaptoethanol.
Az amino-csoport védelmére előnyösen alkalmazhatunk továbbá benziloxikarbonil- vagy terc-butoxikarbonil-csoportot abban az esetben, ha a hidroxil-csoport védelmére terc-butil-csoportot használunk. 15 Ezeket a védőcsoportokat ecetsavas hidrogénbromiddal hasíthatjuk le. Az ecetsavas hidrogénbronüd-oldat koncentrációja előnyösen 1—3 n, célszerűen 2 n lehet.In addition, benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl may be advantageously used to protect the amino group when tert-butyl is used to protect the hydroxy group. These protecting groups can be cleaved with acetic acid hydrobromide. The concentration of the hydrogen bromide solution in acetic acid is preferably 1-3 n, preferably 2 n.
A karboxil-csoportot előnyösen észter, például 20 metil- vagy etilészter formájában védjük. Ezeket a védőcsoportokat lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le, például úgy, hogy a védett vegyületeket oldószer vagy hígítószer, így vizes metanol, vizes celloszolv, vizes dioxán vagy vizes dimetilformamid jelenlétében 25 nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal kezeljük. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre.The carboxyl group is preferably protected as an ester such as methyl or ethyl esters 20. These protective groups can be split off by base hydrolysis, for example, the protected compound of solvent or diluent such as aqueous methanol, aqueous cellosolve, treated with sodium hydroxide 25 or potassium hydroxide in aqueous dioxane or aqueous dimethyl formamide. The reaction is generally carried out at room temperature.
A b) eljárásváltozat során az (V) és (VI) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként 30 például a megfelelő észtereket vagy savanhidrideket használhatjuk fel. Ha reakcióképes karbonsav-származékokból indulunk ki, e vegyületeket hígítószer vagy oldószer jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkoholokkal vagy aminokkal. Amennyiben (V) vagy (VI) 35 általános képletű szabad karbonsavakból indulunk ki, a reakciót előnyösen valamely ismert peptid-kapcsolószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Ez az eljárás különösen előnyösen alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek 40 előállítására, amelyekben K amino-csoportot vagy szubsztituált amino-csoportot jelent. Ebben az esetben az (V) általános képletű vegyületek észtereit, például a megfelelő metilésztert oldószerben, például metanolban vagy dimetilformamidban, 0 °C és 45 szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk fölöslegben vett ammóniával vagy a megfelelő, szubsztituált aminnal. A reakció legföljebb 3 napot vesz igénybe.Process variant b) may use, for example, the corresponding esters or acid anhydrides as reactive derivatives of the carboxylic acids of formulas V and VI. Starting from reactive carboxylic acid derivatives, these compounds are reacted with appropriate alcohols or amines in the presence of a diluent or solvent. When starting from the free carboxylic acids of formula (V) or (VI) 35, the reaction is preferably carried out in the presence of a known peptide coupling agent such as Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide. This process is particularly useful for the preparation of compounds of formula I wherein K is an amino group or a substituted amino group. In this case, the esters of the compounds of formula V, for example the corresponding methyl ester, are reacted with excess ammonia or the corresponding substituted amine in a solvent such as methanol or dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and 45 room temperature. The reaction takes up to 3 days.
A találmány szerinti eljárás során felhasznált 50 kiindulási anyagokat ismert vegyületekből állíthatjuk elő ismert peptidkémiai módszerekkel (csatolás, védőcsoport-hasítás). A kiindulási anyagok előállítását az A) példában ismertetjük, a megfelelő aminosavakból vagy védett aminosavakból kiindulva. A kiindulási 55 anyagok előállítására általánosan alkalmazható módszereket ismertetnek a következő közlemények: Helv. Chim. Acta 62, 398-411 (1979) és J. Med. Chem. 21,1110-1116 (1978). Ugyanezek a közlemények ismertetik az (I) általános képletű vegyületek 60 szerkezetében szereplő néhány jellemző alaplánc szintézisét és a kapott peptidek fizikai jellemzőit is. A 175. sz. közbenső terméket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat a Dakin—West reakciókörülmények között, piridines közegben ccetsavanhidriddel reagál65 tatjuk.The starting materials 50 used in the process of the invention may be prepared from known compounds by known peptide chemistry (coupling, protecting group cleavage). The preparation of starting materials is described in Example A starting from the appropriate amino acids or protected amino acids. General methods for preparing starting materials 55 are described in Helv. Chim. Acta 62, 398-411 (1979) and J. Med. Chem. 21, 1110-1116 (1978). The same publications also describe the synthesis of some of the basic chains present in the structure of the compounds of formula I and the physical properties of the resulting peptides. No. 175 Intermediate is prepared by reacting the corresponding acid with acetic anhydride under pyridine conditions under Dakin-West conditions.
Miként már közöltük, az (I) általános képiétű új vegyületek és sóik melegvérűeken fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki. A vegyületek fájdalomcsillapító aktivitását egereken vizsgáltuk Eddy és Leimbach módszere szerint [J. Pharmac. Exp. Therap. 107, 385—393 (1953)]. A vizsgálatokat a következőképpen hajtottuk végre:As previously reported, the novel compounds of general formula (I) and their salts exert analgesic activity on warm blood. The analgesic activity of the compounds was investigated in mice according to the method of Eddy and Leimbach [J. Pharmac. Exp. Therap. 107: 385-393 (1953)]. The tests were performed as follows:
A kísérletekbe 22-25 g testsúlyú nőstény egereket vontuk be. Minden kísérlethez három állatot használtunk fel. Az egereket 56 °C hőmérsékletű rézlemezre helyeztük (a rézlemez hőmérsékletét termosztáttal szabályoztuk), és feljegyeztük azt azjdőt, amikor az állatok a hő hatására reagáltak (például hátsó lábukat nyalogatni kezdték). Az állatok általában 3-5 másodperc elteltével reagáltak a külső ingerre.Female mice weighing 22-25 g were included in the experiments. Three animals were used for each experiment. Mice were placed on a 56 ° C copper plate (the copper plate was thermostatically controlled) and the time when animals reacted to heat (for example, licking their hind legs) was recorded. The animals usually responded to the external stimulus after 3-5 seconds.
Ezután az egereknek intravénás injekció formájában 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. A beadást követő 5, 10 és 30 perc elteltével az egereket ismét a fűtött rézlemezre helyeztük, és mértük a reakció bekövetkeztéig eltelt időt. Ha az állat 20 másodperc elteltével sem reagált a külső ingerre, az állatot leemeltük a rézlemezről. Ez a körülmény azt jelzi, hogy az adott vegyület a vizsgált dózisban maximális hatást fejt ki.The mice were then injected intravenously with 100 mg / kg of the test compound. At 5, 10 and 30 minutes after administration, the mice were placed on the heated copper plate again and the time to reaction was measured. If the animal did not respond to the external stimulus after 20 seconds, the animal was lifted from the copper plate. This circumstance indicates that the compound exerts its maximum effect at the dose tested.
Azokat a vegyületeket tekintettük hatásosnak, amelyek átlagosan legalább 3 másodperccel megnyújtották az állatok reakcióidejét. A hatásosnak bizonyult vegyületeket kisebb dózisokban újból vizsgáltuk.Compounds that prolonged the animals' reaction time by an average of at least 3 seconds were considered to be effective. Compounds that have been shown to be effective were re-tested at lower doses.
A példákban felsorolt valamennyi (I) általános képletű vegyület a fenti kísérletben 100mg/kg-os vagy annál kisebb dózisban hatásosnak bizonyult. A vegyületek egéren, intravénás adagolás esetén meghatározott LD5o -értéke jelentősen felülmúlta a maximális fájdalomcsillapító hatást kiváltó dózis-értéket. Néhány kísérlet eredményeit az A) táblázatban foglaljuk össze.All of the compounds of formula (I) listed in the Examples were effective in the above experiment at doses of 100 mg / kg or less. The compounds in mice, LD 5 o determined after intravenous administration significantly exceeding the range of the maximum analgesic effect triggering dose value. The results of some experiments are summarized in Table A).
A) táblázatThe table
Az (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit a szokásos, nem-toxikus gyógyszerészeti hígító-, hordozó és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. 45The compounds of the formula I and their salts can be converted into pharmaceutical compositions using conventional non-toxic pharmaceutical diluents, carriers and / or excipients. 45
A gyógyászati készítmények például parenterálisan adagolható, steril, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő.The pharmaceutical compositions may be, for example, parenteral, sterile, aqueous or oily solutions or suspensions. These compositions are prepared in a known manner.
A gyógyászati készítmények az új polipeptid-szár- 50 mazékok mellett egy vagy több egyéb fájdalomcsillapító hatású anyagot, például aszpirint, paracetamolt, fenacetint, kodeint, petidint vagy morfint, gyulladásgátló anyagot, például naproxént, indometacint és ibuprofént, neuroleptikus hatóanyagot, például 55 klórpromaizt, proklórperazint, trifluorperazint és haloperidoit, vagy egyéb nyugtató hatású vagy trankvilláns anyagot, például klórdiazepoxidot, fenobarbitont és amilobarbitont is tartalmazhatnak.The pharmaceutical compositions include, in addition to the novel polypeptide derivatives, one or more other analgesic agents such as aspirin, paracetamol, phenacetin, codeine, pethidine or morphine, antiinflammatory agents such as naproxen, indomethacin and ibuprofen, a neuroleptic agent such as prochlorlorperazine, trifluorperazine and haloperidol, or other sedative or tranquillising agents such as chlorodiazepoxide, phenobarbitone and amylobarbitone.
Különösen előnyöseknek bizonyultak az intravé- 60 nás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában beadható gyógyászati készítmények, például azParticularly preferred are pharmaceutical formulations for intravenous, intramuscular or subcutaneous injection, e.g.
1.-50 mg/ml hatóanyagtartalmú steril vizes oldatok.Sterile aqueous solutions containing from 1 to 50 mg / ml of active ingredient.
Az új polipeptid-származékokat tartalmazó gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban 65 általában a fájdalom megelőzésére vagy csökkentésére használhatjuk fel, 2—150 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű intramuszkuláris vagy szubkután injekció, illetve 1—100 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű intravénás injekció formájában.Pharmaceutical compositions containing the novel polypeptide derivatives can generally be used in human medicine for the prevention or reduction of pain in the form of 2 to 150 mg of active ingredient by intramuscular or subcutaneous injection or 1 to 100 mg of active ingredient by intravenous injection.
A gyógyászati készítményeket a hatóanyag biológiai felezési idejének megfelelő (például a biológiai felezési idő 0,5-4-szeresét kitevő) időközönként adagolhatjuk. A készítményeket például napi 2—6 alkalommal adhatjuk be. Az új készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók a sebészeti beavatkozást követő fájdalom csökkentésére. Ebben az esetben a készítményeket előnyösen a műtét során és közvetlenül a műtét után adjuk be a betegeknek.The pharmaceutical compositions may be administered at intervals corresponding to the biological half-life of the active ingredient (e.g., 0.5 to 4 times the biological half-life). For example, the compositions may be administered two to six times daily. The novel formulations are particularly useful for reducing pain following surgical intervention. In this case, the compositions are preferably administered to patients during and shortly after surgery.
Az injektálható kompozíciókat megszakított dózisokban is beadhatjuk, akár injekció formájában, akár pedig úgy, hogy az infúziósán kezelt beteg esetén az infúziós folyadékhoz időről időre hatóanyagot adunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagokat lassan adagolt intravénás infúzió formájában juttatjuk a szervezetbe.Injectable compositions may also be administered at intermittent doses, either by injection or by periodically adding an active ingredient to the infusion fluid in an infused patient. Alternatively, the active compounds may be administered by slow intravenous infusion.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.The following examples illustrate the invention without limiting it.
i76260i76260
A példákban feltüntetett Rf-értékeket szilikagél-vékonyrétegen (Kieselgei G), felfelé futtatással határoztuk meg. A következő oldószer-rendszereket alkalmaztuk:The Rf values in the examples were determined by running up on a silica gel thin layer (Kieselgel G). The following solvent systems were used:
végzett kromatografáláshoz is felhasználtuk.) A kromatográfiás lemezeket ultraibolya fényben vizsgál- 35 tűk, előhívószerként fluoreszcamint, ninhidrint, illetve klór-keményítő-jód rendszert alkalmaztunk. Amennyiben egyebet nem közlünk, az Rf jelölés egyben azt is jelenti, hogy a kromatogramon csak egyetlen folt észlelhető. 40 The chromatographic plates were subjected to ultraviolet light, using fluorescamine, ninhydrin and chlorine starch iodine as the developing agent. Unless otherwise stated, Rf also means that only one spot is visible on the chromatogram. 40
Az 1—93. példákban ismertetett vegyületek savas hidrolízise során a pepiidet vagy a védett pepiidet 1 vegyes % fenolt tartalmazó 6 n vizes sósavoldatban, zárt, evakuált csőben 16 órán át 110 °C-on melegítettük. Az így kapott hidrolizátumok aminosav-összeté- 45 telét LoCarts Amino—Acid Analyser készülékkel határoztuk meg. Az észlelt aminosav-összetételek minden esetben megfeleltek a várt szerkezetnek.1-9. The acid peptide or protected peptide was heated in a sealed, evacuated tube at 110 ° C for 16 hours in acidic hydrolysis of the compounds described in Examples 1 to 6. The amino acid composition of the resulting hydrolyzates was determined using a LoCarts Amino-Acid Analyzer. In all cases, the detected amino acid compositions were consistent with the expected structure.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése aAbbreviations used in the examples have the meanings a
A) példaExample A)
E példában az 1-93. példákban felsorolt (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagok kialakítását ismertetjük. A kiindulási anyagok előállítását összefoglalóan táblázatos formában ismertetjük. Valamennyi kiindulási anyagot arab számmal jelöltük meg, a megjelölt vegyületeket további kiindulási anyagok, illetve (I) általános képletű végtermékek előállításához használjuk fel.1-93 in this example. Examples include the preparation of starting materials for the preparation of the compounds of formula (I) listed in Examples 1 to 5. The preparation of the starting materials is summarized in tabular form. All of the starting materials are designated by Arabic numerals and are used in the preparation of further starting materials and final products of formula (I).
A táblázatokban az egyes kiindulási anyagok képződéséhez vezető reakciókat betűjelzéssel és arab számmal jelöltük. A Hl—H13. módszer azonos az 1—42. példában, az E1-E10. módszer azonos a 43—69. példában, az FI—F3. módszer pedig azonos a 70-88. példában közöltekkel. A további módszereket a következőkben ismertetjük.In the tables, the reactions leading to the formation of each starting material are indicated by letters and Arabic numerals. H1-H13. Methods 1 to 42 Example E1-E10. Methods 43-69 are the same. in example FI-F3. and method 70-88 is the same. . Further methods are described below.
Aktív észter-reakciók:Active ester reactions:
Al. módszer: 1 mmól amino-vegyület és 1,1 mmól aktív észter minimális térfogatú dimetilformamiddal készített oldatát 20—25 °C-on tartjuk. Amikor a reakcióelegy ninhidrinnel már nem ad pozitív reakciót (15-50 óra elteltével), az elegyet vákuumban olyan térfogatra pároljuk be, amely a nyers tennék elkülönítését lehetővé teszi. A nyers terméket szerves oldószeres kicsapással, vizes kezeléssel, vagy víz és egy megfelelő szerves oldószer (például éter) elegyével végzett kezeléssel különítjük el. Szükség esetén a nyers terméket a táblázatokban közölt módon tovább tisztítjuk.Method A1: A solution of the amino compound (1 mmol) and the active ester (1.1 mmol) in DMF (minimum volume) was maintained at 20-25 ° C. When the reaction mixture no longer reacts positively with ninhydrin (after 15-50 hours), the mixture is concentrated in vacuo to a volume which allows separation of the crude product. The crude product is isolated by precipitation with an organic solvent, by treatment with water or by treatment with a mixture of water and a suitable organic solvent (e.g. ether). If necessary, the crude product is further purified as indicated in the tables.
A2. módszer: Az Al. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként etilacetátot alkalmazunk, és a reakciót 4 °C-on végezzük.THE 2. Method A: Method A1 was repeated except that ethyl acetate was used as the reaction medium and the reaction was carried out at 4 ° C.
A3. módszer: Az Al. módszer szerint járunk el, azonban az elegyhez körülbelül 0,2 mmól 1-hidroxi-benztriazolt adunk.THE 3. Method A: Method A1, except that about 0.2 mmol of 1-hydroxybenzotriazole was added.
A4. módszer: Az Al. módszer szerint járunk el, azonban a reakciót 4 °C-on végezzük.A4. Method A: Method A1 was repeated, but the reaction was carried out at 4 ° C.
A5. módszer: Az Al. módszer szerint járunk el, azonban az elegyhez körülbelül 0,2 mmól 1-hidroxi-benztriazolt adunk, és az elegyet 4 °C-on tartjuk.A5. Method A: Method A1, except that about 0.2 mmol of 1-hydroxybenzotriazole was added and the mixture was kept at 4 ° C.
Vegyes anhidrid-reakciók:Mixed anhydride reactions:
Bl. módszer: 1 mmól karboxil-vegyület körülbelül 5 ml dimetilformaniiddal készített oldatát —20 °C és -40 ®C közötti hőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez 1,05 mmól N-metil-morfolint, majd 1,05 mmól klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az elegyet 5 percig -20 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 1 mmól amino-vegyület dimetilfonnamiddal készített oldatát adjuk. Ha az amino-vegyületet só formájában használjuk fel, a reakcióelegyhez 1 mmól N-metil-morfolint is adunk. Az elegyet a reakció teljessé válásáig (legföljebb 24 órán át) 20-25 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot híg, vizes citromsav és egy megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószer (rendszerint etilacetát) között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után híg, vizes dtromsav-oldattal és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, végül szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Ha megfdelő szerves oldószer nincs, aMethod B1: A solution of 1 mmol of the carboxylic compound in about 5 ml of dimethylformanide was cooled to -20 ° C to -40 ° C and 1.05 mmol of N-methylmorpholine was added followed by 1.05 mmol of chloroformic acid isobutyl ester. . The mixture was stirred at -20 ° C to -40 ° C for 5 minutes and then a solution of the amino compound in dimethylformamide (1 mmol) was added. When the amino compound is used as a salt, 1 mmol of N-methylmorpholine is added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 20-25 ° C (24 hours maximum) until the reaction was complete and concentrated in vacuo. The residue is partitioned between dilute aqueous citric acid and a suitable water immiscible organic solvent (usually ethyl acetate). The organic phase was separated, washed successively with dilute aqueous nitric acid and aqueous sodium bicarbonate solution, dried and the solvent was evaporated. In the absence of a suitable organic solvent, a
szilárd formában kivált anyagot mossuk (utolsó mosófolyadékként vizet alkalmazunk), majd leszűrjük.the solid precipitated is washed (water is used as the last wash) and filtered.
B2. módszer: A Bl. módszer szerint járunk el, azonban tercier bázisként trietilamint alkalmazunk.B2. Method B: Method B1, but using triethylamine as the tertiary base.
B3. módszer: A Bl. módszer szerint járunk el, azonban a vegyes anhidrid kialakításához klórhangyasav-etilésztert használunk fel.B3. Method A: Method B1, but employing ethyl chloroformate to form the mixed anhydride.
B4. A Bl. módszer szerint járunk el, azonban a vegyes anhidridet tetrahidrofurános közegben, klórhangyasav-etilészter és N-metil-morfolin felhasználásával alakítjuk ki.B4. However, the mixed anhydride is formed in ethyl tetrahydrofuran using ethyl chloroformate and N-methylmorpholine.
B5. módszer: A Bl. módszer szerint járunk el, azonban a vegyes anhidridet klórhangyasav-etilészterrel képezzük, és tercier bázisként trietilamint alkalmazunk.B5. Method A: Method B1, however, the mixed anhydride is formed with ethyl chloroformate and triethylamine is used as the tertiary base.
D2. módszer: A Dl. módszer szerint járunk el, azonban a reakcióeiegyhez 2 mmól 1-hidroxi-benztriazolt is adunk.D2. method Dl. However, 2 mmol of 1-hydroxybenzotriazole were added to the reaction mixture.
D3. módszer: 1 mmól karboxil-vegyület 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1 mmól N-hidroxi-szukcinimidet, majd 1 mmól Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 15 perc elteltével a reakcióeiegyhez 1 mmól amino-vegyüíetet adunk, és az elegyet 15-25 órán át 20—25 °C-on keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerben, például etilacetátban oldjuk. A szerves oldatot egymás után vizes citromsav-oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.D3. Method 1: To a solution of 1 mmol of the carboxylic compound in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 1 mmol of N-hydroxysuccinimide followed by 1 mmol of Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide in 1 ml of tetrahydrofuran. After 15 minutes, 1 mmol of the amino compound was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 15-25 hours at 20-25 ° C. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in a suitable solvent such as ethyl acetate. The organic solution was washed sequentially with aqueous citric acid solution, aqueous sodium bicarbonate solution, water, dried and concentrated in vacuo.
Azid-reakciók:Azide reactions:
Cl. módszer: 1 mmól karbonsav-hidrazid körülbelül 5 ml dimetilformamiddal készített, -20 °C-os oldatához 5-6 mmól sósav dioxánnal készített, 6 mólos oldatát adjuk, majd az elegyhez 1,2 mmól terc-butil-nitritet adunk. A hidrazid elreagálását úgy vizsgáljuk, hogy az elegyből időről-időre mintát veszünk, a mintát szűrőpapírra cseppentjük, és vas(III)-klorid és kálium-ferricianid elegyével vizsgáljuk. A reakció lezajlása után az elegyhez -10°C-on, keverés közben, 10 perc alatt a semlegesítéshez szükséges mennyiségű (5-6 mmól) trietilamint adunk, majd beadagoljuk az amino-vegyület (1 mmól) 3 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Ha az amino-vegyületet sója formájában használjuk fel, a reakcióeiegyhez ekvivalens mennyiségű (1 mmól) trietilamint is adunk. A reakcióelegyet 18—24 órán át 0—4 °C-on keverjük, majd szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot - ha lehetséges — vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, az oldatot egymás után vizes citromsav-oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, majd a terméket bepárlással vagy szűréssel elkülönítjük.Method Cl: To a solution of 1 mmol of carboxylic acid hydrazide in about 5 ml of dimethylformamide at -20 ° C was added a 6 molar solution of 5-6 mmol of hydrochloric acid in dioxane, followed by the addition of 1.2 mmol of tert-butyl nitrite. The reaction of the hydrazide is examined by periodically sampling the sample, dropping the sample onto filter paper and examining it with a mixture of ferric chloride and potassium ferricyanide. After completion of the reaction, triethylamine (5-6 mmol) was added to the mixture at -10 ° C under stirring for 10 minutes, followed by addition of a solution of the amino compound (1 mmol) in DMF (3 mL). When the amino compound is used as its salt, an equivalent amount of triethylamine (1 mmol) is added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0-4 ° C for 18-24 hours, then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue is dissolved, if possible, in a water immiscible solvent, washed successively with aqueous citric acid solution, aqueous sodium bicarbonate solution and finally water, and the product is isolated by evaporation or filtration.
Ν,Ν’-Diciklohexil-karbodiimides reakciók:Ν, Ν'-Dicyclohexylcarbodiimide reactions:
Dl. módszer: 1 mmól karboxil-vegyület 5 ml dimetilformamiddal készített, 4 °C-os oldatához keverés közben 1,1 mmól N,N’-dicikiohexil-karbodiimidet és 1 mmól amino-vegyületet adunk. A reakcióelegyet 4 °C-on (egyes esetekben 20—25 °C-on) keverjük mindaddig, amíg pozitív ninhidrin-reakció már nem észlelhető (a reakció legföljebb 18 órát igényel). Ha az amino-vegyületet sója formájában használjuk fel, a reakcióeiegyhez a reakció megindításakor 1 mmól trietilamint is adunk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot megfelelő szerves oldószerben, például etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után vizes citromsav-oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk, vagy az oldatból megfelelő kicsapószerrel, például 60—80 °C forráspont-tartományú petroléterrel leválasztjuk a terméket.Dl. Method 1: To a solution of 1 mmol of the carboxyl compound in 5 ml of dimethylformamide at 4 ° C was added 1.1 mmol of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 1 mmol of the amino compound. The reaction mixture is stirred at 4 ° C (in some cases 20-25 ° C) until a positive ninhydrin reaction is no longer detectable (reaction requires up to 18 hours). When the amino compound is used as its salt, 1 mmol of triethylamine is added to the reaction mixture upon initiation of the reaction. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo, and the residue is dissolved in a suitable organic solvent such as ethyl acetate and washed successively with aqueous citric acid, aqueous sodium bicarbonate and water. The organic solution is dried and evaporated, or the product is precipitated from the solution with a suitable precipitant, such as petroleum ether (b.p. 60-80 ° C).
Redukció:reduction:
Gl. módszer: A hexahidro-fenilalanin-származékok előállítása során a megfelelő, fenilalanil-csoportot tartalmazó vegyületet (1 mmól) 80%-os vizes ecetsav-óldatban oldjuk. Az oldathoz adott esetben kevés sósavat is adunk. A reakcióeiegyhez 50—150 mg Adams platinaoxid-katalizátort adunk a szokásos óvatossági rendszabályok betartásával, majd a reakcióelegybe keverés közben, 20—25 °C-on a reakció teljessé válásáig (15—50 órán át) lűdrogéngázt vezetünk. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Nyers terméket kapunk.Method G1: In preparing hexahydro-phenylalanine derivatives, the corresponding phenylalanyl-containing compound (1 mmol) is dissolved in 80% aqueous acetic acid. Optionally, a small amount of hydrochloric acid is added to the solution. To the reaction mixture is added 50-150 mg of Adams Platinum Oxide Catalyst, following standard precautions, and the reaction mixture is stirred under stirring at 20-25 ° C until the reaction is complete (15-50 hours). The catalyst was filtered off over diatomaceous earth and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product is obtained.
Észterek hidrolízise:Hydrolysis of esters:
Jl. módszer: 1 mmól észtert 1,1—1,2 mmól nátriumhidroxidot tartalmazó, 75 térfogat %-os vizes acetonban (10—15 ml) oldunk, és az oldatot 20—25 °C-on keverjük. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. A reakció lezajlása után (2—3 óra elteltével) az aceton főtömegét vákuumban lepároljuk, és a maradékként kapott vizes oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot például citromsavval megsavanyítjuk, majd a terméket megfelelő oldószerrel, például etilacetáttal kivonjuk. Amennyiben ez az út nem járható, a terméket bepárlással különítjük el. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A megfelelő karboxil-vegyületet kapjuk.Jl. Method 1: Dissolve 1 mmol of the ester in 75% (v / v) aqueous acetone (1.1-1.2 mmol) containing sodium hydroxide (10-15 mL) and stir at 20-25 ° C. The reaction was followed by thin layer chromatography. After completion of the reaction (2-3 hours), most of the acetone was evaporated in vacuo and the resulting aqueous solution was washed with ethyl acetate. The aqueous solution is, for example, acidified with citric acid and the product is extracted with a suitable solvent such as ethyl acetate. If this route is not feasible, the product is isolated by evaporation. The extract was washed with saturated brine, dried, and concentrated in vacuo. The corresponding carboxylic compound is obtained.
J2. módszer: A Jl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként víz, metanol és aceton elegyét alkalmazzuk.J2. Method Jl. but the reaction medium is a mixture of water, methanol and acetone.
J3. módszer: A Jl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként vizes metanolt alkalmazunk.J3. Method Jl. but the reaction medium is aqueous methanol.
J4. módszer: A hidrolízist 1 mólekvivalens nátriumhidroxid vizes oldatával végezzük, majd az oldatot bepároljuk. A terméket nátriumsója formájában különítjük el.J4. Method 1: Hydrolysis is carried out with 1 molar equivalent of aqueous sodium hydroxide solution and the solution is evaporated. The product is isolated as its sodium salt.
J5. módszer: A Jl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként vizes dioxánt alkalmazunk.J5. Method Jl. however, aqueous dioxane is used as the reaction medium.
Acilezési reakciók:Acylation reactions:
KI. módszer: 1 mmól megfelelő gliceril-monoésztert 3 mmól piridint tartalmazó 1 ml kloroformban oldunk, és a jéghideg oldathoz 3 mmól acetilkloridot adunk. Az elegyet 18 órán át 20-25 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kevés metanollal eldörzsöljük, majd leszűrjük.WHO. Method 1: Dissolve 1 mmol of the appropriate glyceryl monoester in 1 ml of chloroform containing 3 mmol of pyridine and add 3 mmol of acetyl chloride to the ice-cold solution. The mixture was stirred for 18 hours at 20-25 ° C. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the solution was washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then again with water. The solution was dried and concentrated in vacuo. The crude product obtained is triturated with a small amount of methanol and filtered.
A kiindulási anyagként felhasznált gliceril-monoészter-származékokat a következőképpen állítjuk elő: 50 mmól, izopropilidén-védőcsoportot hordozó észter 300 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatához 500 mmól bórsavat adunk, és az elegyet 6 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és etüacetáttal helyettesítjük. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékként kapott észtert szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk.The glyceryl monoester derivatives used as starting materials were prepared as follows: To a solution of the isopropylidene-protecting ester (50 mmol) in 2-methoxyethanol (300 ml) was added boric acid (500 mmol) and the mixture was heated in a water bath for 6 hours. The solvent was evaporated in vacuo and replaced with ethyl acetate. The solution was washed with water, dried and concentrated in vacuo. The ester obtained as an oily residue is purified by chromatography on a silica gel column.
K2. módszer: A KI. módszer szerint járunk el, azonban acetilklorid helyett palmitoilkloridot alkalmazunk.K2. method: OFF. but using palmitoyl chloride instead of acetyl chloride.
K3. módszer: 1 mmól, benzilidén-védőcsoportot tartalmazó gliceril-monoészter és 4 mmól bórsav 5 ml trimetilboráttal készített oldatát 20 percig vízfürdőn melegítjük. A trimetilborátot lepároljuk, és a maradékot további 20 percig vízfürdőn melegítjük. A kapott anyagot 30 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott szabad gliceril-monoésztert a KI. módszernél közöltek szerint acetilkloriddal acilezzük.K3. Method 1: A solution of 1 mmol of glyceryl monoester containing a benzylidene protecting group and 4 mmol of boric acid in 5 ml of trimethylborate was heated in a water bath for 20 minutes. The trimethylborate was evaporated and the residue was heated in a water bath for an additional 20 minutes. The resulting material was dissolved in ethyl acetate (30 mL), washed with water and evaporated. The resulting free glyceryl monoester is KI. Acylating with acetyl chloride as described in Method II.
K4. módszer: A K3. módszer szerint járunk el, azonban acilezőszerként hexanoilkloridot alkalmazunk.K4. Method K3. However, the acylating agent is hexanoyl chloride.
Észterképzés:esterification:
Ll. módszer: 10 mmól vízmentes, védett aminosav 10 ml vízmentes piridinnel készített, -0 °C-os oldatához 10 mmól benzolszulfonilkloridot adunk. Az elegyet 15 percig 0°C-on keveijük, majd 10 mmól megfelelő alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 4 °C-on keveijük, majd a piridint vákuumban lepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymás után vízzel, 1 n vizes sósavoldattal, vízzel, 2 n vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Nyers terméket kapunk.Ll. Method 1: To a solution of anhydrous protected amino acid (10 mmol) in -0 ° C (10 ml) in anhydrous pyridine, add 10 mmol of benzenesulfonyl chloride. The mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C and then 10 mmol of the appropriate alcohol is added. The reaction mixture was stirred for 18 hours at 4 ° C and the pyridine was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL). The solution was washed successively with water, 1N aqueous hydrochloric acid, water, 2N aqueous potassium bicarbonate solution, and finally with water, dried and evaporated. The crude product is obtained.
L2. módszer: 5 mmól védett aminosav 5 ml piridinnel készített, 0 °C-os oldatához keverés közben 10 mmól fenolt és 10 mmól N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 18 órán át 4 C-on keverjük. A reakcióelegyet szüljük, és a piridint vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után vízzel, 2n vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Nyers terméket kapunk.L2. Method 1: To a stirred solution of the protected amino acid (5 mmol) in pyridine (5 mL) at 0 ° C was added phenol (10 mmol) and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (10 mmol) and stirred at 4 ° C for 18 h. The reaction mixture was filtered and the pyridine was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and the solution was washed successively with water, 2N aqueous potassium bicarbonate solution and water again. The solution was dried and evaporated. The crude product is obtained.
L3. módszer: 10 mmól aminosav acetonitrillel készített, 0 °C-os oldatához 10 mmól alkoholt és mmól piridint adunk. Az elegyhez 11 mmol Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 4 °C-on keverjük, majd szüljük, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot etilace5 tátban felvesszük. Az oldatot egymás után vizes citromsav-oldattal, vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Nyers terméket kapunk.L3. Method 1: To a 0 ° C solution of 10 mmol of amino acid in acetonitrile was added 10 mmol of alcohol and mmol of pyridine. 11 mmol of 11, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide are added. The reaction mixture was stirred at 4 ° C for 18 hours, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was taken up in EtOAc 5 TATB. The solution was washed successively with aqueous citric acid solution, aqueous potassium bicarbonate solution and finally water, dried and evaporated. The crude product is obtained.
L4. módszer: Az L3. módszer szerint járunk el, 10 azonban reakcióközegként acetonitril helyett acetont alkalmazunk.L4. Method L3. A procedure according to method 10 but using acetone instead of acetonitrile as the reaction medium.
Ammóniás reakciók:Ammonia reactions:
Ml. módszer: A megfelelő peptid-metilésztert minimális mennyiségű dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz fölöslegben vett, tömény etanolos ammónia-oldatot adunk, és az elegyet 3 napon át 20-^25 °C-on tartjuk. A terméket vízzel csapjuk ki. 20Ml. Method 2: The appropriate peptide methyl ester is dissolved in a minimal amount of dimethylformamide, an excess of concentrated ethanolic ammonia solution is added and the mixture is kept at 20-25 ° C for 3 days. The product is precipitated with water. 20
Hidrazinos reakciók:Hydrazine reactions:
NI. módszer: 10 mmól peptid-metilésztert 25 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz 25 50 mmól 60%-os vizes hidrazinhidrát-oldatot adunk. Az elegyet 18 órán át 20-25 °C-on keveijük, adott esetben vákuumban eredeti térfogatának felére bepároljuk, és a terméket vízzel kicsapjuk.NI. Method 10: 10 mmol of the peptide methyl ester is dissolved in 25 ml of dimethylformamide and 25 50 mmol of a 60% aqueous hydrazine hydrate solution is added. The mixture is stirred for 18 hours at 20-25 ° C, optionally concentrated in vacuo to half its original volume and the product precipitated with water.
Egyéb reakciók:Other reactions:
Pl. módszer: 729 mg (1 mmól) Boc-Tyr(Bu1)35 — D—Alá—Gly—Phe—Leu—OH (161. sz. kiindulási anyag), 0,55 ml (7 mmól) tiszta, vízmentes piridin és 0,9 ml (6,7 mmól) frissen desztillált ecetsavanhidrid elegyét 10 percig 20-22 °C-on keveijük. A kapott oldatot 6 órán át 90—92 °C-on tartjuk, 40 majd lehűtjük és 15 ml vízzel elegyítjük. A kivált gumiszerű anyagról leöntjük a folyadékfázist, majd ötször 15 ml vízzel mossuk dekantálás közben. Ezután a gumiszerű anyagot 50 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után négyszer 10 ml 45 10 vegyes %-os vizes citromsav-oldattal, egyszer 5 ml vízzel, háromszor 10 ml 10 vegyes %-os vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal és háromszor 10 ml vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 530 mg 50 szilárd maradékot kapunk, amely NMR-spektrum alapján aExample Method: 729 mg (1 mmol) of Boc-Tyr (Bu 1 ) 35 - D - Ala - Gly - Phe - Leu - OH (starting material 161), 0.55 ml (7 mmol) pure, anhydrous pyridine and 0.9 ml (6.7 mmol) of freshly distilled acetic anhydride were stirred at 20-22 ° C for 10 minutes. The resulting solution was heated at 90-92 ° C for 6 hours, then cooled and mixed with 15 ml of water. The precipitated gummy material was discarded from the liquid phase and washed with water (5 x 15 mL) during decantation. The gum was then dissolved in 50 mL of ethyl acetate and the solution was successively quenched with 4 x 10 mL of 45% aqueous citric acid solution, once with 5 mL of water, 3 x 10 mL of 10% aqueous potassium bicarbonate, and 3 x 10 mL. wash with water. The solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 530 mg of a solid residue 50 are obtained
Boc—Tyr(Bu‘)—D-Ala-Gly-Phe-NH-CH - COCH3 Boc-Tyr (Bu ') - D-Ala-Gly-Phe-NH-CH-COCH 3
II
Ac képletű peptid L, D, L, L és izomeijének elegye. Rj: 0,73 (D. (J. rendszer), 0,21 (P. rendszer), szer).Mixture of L, D, L, L and its isomers of peptide Ac. R, 0.73 (D. (system J.), 0.21 (system P.), times).
Ql. módszer: 55,2 g (100 mmól) Z—Tyr(Bu‘)60 -OH-diciklohexilaminsóból felszabadítjuk a savat.Ql. Method 555: Z.2-Tyr (Bu ') 60 -OH-dicyclohexylamine salt (55.2 g, 100 mmol) is liberated.
A szabad savat 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 50 ml (800 mmól) metiljodidot adunk. Az elegyhez 8,6 g 80súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót (azaz 65 300 mmól nátriumhidridet) adunk, és 18 órán átThe free acid was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) and methyl iodide (50 mL, 800 mmol) was added. 8.6 g of a 80% w / w dispersion of sodium hydride in mineral oil (i.e., 65 300 mmol of sodium hydride) are added and the mixture is stirred for 18 hours.
CHj-CHMej L, D, L, D rendszer), 0,64 0,47 (Q. rend7CHj-CHMej L, D, L, D system), 0.64 0.47 (Q. rend7
IS °C >s fürdőn visszafolyatás közben forraljuk. A nátriumhidrid fölöslegét hűtés közben etilacetáttal elbontjuk, majd a szuszpenzióhoz vizet adunk. Csaknem teljesen átlátszó oldatot adunk. Az oldatót vákuumban bepároljuk, és a kapott vizes maradékot 150 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot a inetil észter-szennyezések eltávolítása érdekében éterrel kétszer mossuk, majd citromsawal 3-as pH-értékre savanyítjuk. A savas elegyet eetilacetáttal (400 ml, majd kétszer 200 ml) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 10 vegyes %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, végül vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A 15 kapott olajos maradékot 200 ml 30 °C-os petroléte’rben (forráspont-tartomány: 60-80 °C) szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz etilacetátot adunk. A kapott átlátszó oldatot 4 °C-ra hűtjük. Az oldatból 96—99 °C-on olvadó, szilárd termék formájában Z-Mefyr-(Bu‘)-OH válik ki. 20 Reflux in an IS bath. Excess sodium hydride was quenched with ethyl acetate under cooling and water was added to the suspension. An almost clear solution was added. The solvent was evaporated in vacuo and the resulting aqueous residue was diluted with water (150 mL). The solution is washed twice with ether and then acidified to pH 3 with citric acid to remove inert ester impurities. The acidic mixture was extracted with ethyl acetate (400 mL then 2 x 200 mL). The extracts were combined, washed successively with water (100 mL), 10% aqueous sodium thiosulfate (100 mL), water, neutralized, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The resulting oily residue 15 is suspended in 200 ml of petroleum ether at 30 ° C (boiling range: 60-80 ° C) and ethyl acetate is added to the suspension. The resulting clear solution was cooled to 4 ° C. Z-Mefyr- (Bu ') -OH is precipitated from the solution as a solid, m.p. 96-99 ° C. 20
Ez az eljárás McDermott és Benoiton metilezési módszerén alapul [Can. J. Chem. 51, 1915 (1973)].This procedure is based on the methylation method of McDermott and Benoiton [Can. J. Chem., 51, 1915 (1973)].
RÍ. módszer: 5,33 g (17 mmól) Phe—Azleu—R j. method: 5.33 g (17 mmol) of Phe-Azleu-
NH2 · HC1 és 2,45 ml (17 mmól) trietilamin 50 ml 25 kloroformmal készített oldatához 3,87 g (17 mmól) Z-NHNH—CO— Cl-t adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 400 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot egymás után vízzel és 20 vegyes %-os vizes citromsav-oldattal mossuk, 30 vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot, majd P. és Q. rendszert alkalmazunk. Szilárd anyagként Z— Azgly— 3: -Phe-Azleu-NH2-t kapunk, op.: 116-120 °C (bomlás). NH2 · a solution of triethylamine in 50 ml of chloroform, 25 HC1 and 2.45 ml (17 mmol) of Z-NHNH-CO-Cl (3.87 g, 17 mmol). After 16 hours at room temperature, ethyl acetate (400 mL) was added. The solution was washed successively with water and 20% w aqueous citric acid solution, 30 dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with 2% methanol in chloroform followed by P and Q systems. Z-Azgly- 3: -Phe-Azleu-NH 2 was obtained as a solid, m.p. 116-120 ° C (dec).
SÍ. módszer: 17,5 g (30 mmól Z—Tyr(Bzl)-OCp és 4,38 g (30 mmól) Boc-NMe-NH2 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 500 ml etilacetáttal hígítjuk, majd egymás után vízzel, 20 vegyes %-os vizes citromsav-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuúmban bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot 4Í 100 mmól sósav etilacetátos oldatával kezeljük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Termékként Z-Tyr(Bzl)-NHNHMe · HCl-t kapunk, op.: 223-224 °C, Rf: 0,82 (D. rendszer), 0,64 (F. 50 rendszer), 0,63 (Q. rendszer).SKI. Procedure: A solution of 17.5 g (30 mmol) of Z-Tyr (Bzl) -OCp and 4.38 g (30 mmol) of Boc-NMe-NH 2 in 50 ml of dimethylformamide was kept at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with 500 ml of ethyl acetate, then, successively, and then washed by water, 20% w aqueous citric acid solution again. the extract was dried, concentrated in vacuo and the solid residue was treated with hydrochloric acid ethyl acetate solution of 4i 100 mmol. the mixture was kept at room temperature for 2 hours and the solvent evaporated under vacuum The product was a Z-Tyr (Bzl) -NHNHMe · HCl, mp .: 223-224C, Rf. 0.82 (system D), 0.64 (system f 50), 0.63 (system Q).
9,4 g (20 mmól), a fentiek szerint kapott hidrokloridot 200 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 2,8 ml (20 mmól) trietilamint, majd 2,3 g 55 (20 mmól) metil-izocianáto-acetátot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymás után vízzel, 20 vegyes %-os vizes citromsav-oldattal, telített 60 vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. 107-108 °C-on olvadó Z-Tyr(Bzl)-Azala— -Gly-OMe-t kapunk. 659.4 g (20 mmol) of the hydrochloride obtained above are dissolved in 200 ml of chloroform and 2.8 ml (20 mmol) of triethylamine are added, followed by 2.3 g of 55 (20 mmol) of methyl isocyanatoacetate. After stirring for 18 hours at room temperature, the solvent was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed successively with water, 20% w / v aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium bicarbonate solution (60%), and then again with water, dried and concentrated in vacuo. The product was crystallized from a mixture of methanol and ether. M.p. 107-108 DEG C. Z-Tyr (Bzl) -Azala--Gly-OMe is obtained. 65
A korábbiakban közölt módszerekkel előállított kiindulási anyagok szerkezetét és azonosítási állandóit az 1—16. táblázatban adjuk meg. A táblázatokban az egyes vegyületekhez vezető módszereket is feltüntetjük, és a „Megjegyzés” rovatban a reakciókörülményekre, illetve a kapott anyagra jellemző további információkat közlünk.The structure and identification constants of starting materials prepared by the methods described above are shown in Figures 1-16. table. The methods that lead to each compound are also listed in the tables and additional information specific to the reaction conditions and the resulting material is provided in the "Note" section.
Megjegyzések az 1—16. táblázathoz:Notes 1 to 16 table:
1. Kicsapással tisztítjuk.1. Purify by precipitation.
2. Op.: 160-161 °C (bomlás).Mp 160-161 ° C (dec).
3. Petroléterből (forráspont-tartomány: 60— -80 °C) átkristályosított anyag.3. Recrystallized from light petroleum (b.p. 60-80 ° C).
4. Izopropanol és éter elegyéből átkristályosított anyag, op.: 181-183 °C.4. Recrystallized from a mixture of isopropanol and ether, m.p. 181-183 ° C.
5. Izopropanolból átkristályosított anyag, op.: 193-194 °C.5. Recrystallized from isopropanol, m.p. 193-194 ° C.
6. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot és 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk.6. Chromatograph the compound on a silica gel column using chloroform and 2% methanol in chloroform as eluent.
7. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk.7. The compound was chromatographed on a silica gel column using chloroform as eluent.
8. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot és P rendszert használunk.8. Chromatograph the product on a silica gel column eluting with chloroform and system P.
9. Etilacetátból átkristályosított anyag, op.: 128-130°C.9. Recrystallized from ethyl acetate, m.p. 128-130 ° C.
10. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként G. rendszert használunk.10. The compound was chromatographed on a silica gel column using System G as eluent.
12. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 1:1 elegyéből átkristályosított anyag, op.: 96-99 °C.12. Recrystallized from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), m.p. 96-99 ° C.
13. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 1:1 elegyéből átkristályosított anyag, op.: 202-203 °C.13. Recrystallized from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), m.p. 202-203 ° C.
14. Etilacetátból átkristályosított anyag, op.: 122-123 °C.14. Recrystallized from ethyl acetate, m.p. 122-123 ° C.
15. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként P. és Q. rendszert használunk.15. The compound was chromatographed on a silica gel column using P and Q as eluent.
16. Etilacetátból átkristályosított anyag, op.: 177-179 °C.16. Recrystallized from ethyl acetate, m.p. 177-179 ° C.
17. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 122-123 °C.17. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), mp 122-123 ° C.
18. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) 50 : 50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 108,5-110 °C.18. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), mp 108.5-110 ° C.
20. Metanolból átkristályosított anyag, op.: 219-220 °C.20. Recrystallized from methanol, m.p. 219-220 ° C.
21. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 121-122°C.21. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), mp 121-122 ° C.
22. Toluol és benzol 50 :50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag.22. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of toluene and benzene.
23. Etilacetát és petroléter 50 :50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 133-135 °C.23. Recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (50:50 v / v) 133-135 ° C.
24. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként P. rendszert használunk.24. The compound was chromatographed on a silica gel column using P. system as eluent.
25. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot használunk.25. The compound was chromatographed on a silica gel column eluting with 3% methanol in chloroform.
26. A vegyületet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként Q. rendszert használunk.26. The compound was chromatographed on silica gel eluting with Q system.
27. A vegyületet etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, op.: 122-124°C.27. The compound was recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), mp 122-124 ° C.
28. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 115—118 °C.28. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), mp 115-118 ° C.
29. 1:3 térfogatarányú vizes metanolból átkristályosított anyag, op.: 162-163°C.29. Recrystallized from aqueous methanol (1: 3 by volume), m.p. 162-163 ° C.
30. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) 50 : 50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 130-132 °C.30. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), m.p. 130-132 ° C.
31. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50 :50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 156-157 °C.31. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), m.p. 156-157 ° C.
32. Sósav jelenlétében fagyasztva szárított anyag.32. Freeze-dried material in the presence of hydrochloric acid.
33. Fagyasztva szárított anyag.33. Freeze-dried material.
34. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként P., Q. és K. rendszert használunk.34. The compound was chromatographed on a silica gel column using P, Q and K as eluent.
35. Etilacetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 163-164 °C.35. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and cyclohexane, m.p. 163-164 ° C.
36. Metanol és éter 50 :50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 130-131 °C.36. Recrystallized from 50:50 methanol: ether, m.p. 130-131 ° C.
37. Az észter a feldolgozás során elhidrolizál (lásd a 137. sz. kiindulási anyagot).37. The ester is hydrolyzed during processing (see starting material 137).
38. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként K. rendszert használunk.38. The compound was chromatographed on a silica gel column using system K as eluent.
39. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 172-174 °C.39. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), m.p. 172-174 ° C.
40. Etilacetát és petroléter 50; 50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 140-141 °C.40. Ethyl acetate and petroleum ether 50; Recrystallized from 50% v / v, 140-141 ° C.
41. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatogra- faljuk, eluálószerként etilacetát-metanol elegyet használunk. <41. The compound was chromatographed on a silica gel column eluting with ethyl acetate-methanol. <
42. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 162—165 °C (bomlás).42. Recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) 50:50, m.p. 162-165 ° C (dec).
43. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.: 111-113 °C.43. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), m.p. 111-113 ° C.
1. táblázatTable 1
2. táblázatTable 2
3. táblázatTable 3
44. A vegyületet szílikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Op.: 121—122 °C. 6044. The compound was chromatographed on a silica gel column eluting with chloroform containing 1% methanol. 121-122 ° C. 60
45. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként Q. és K. rendszert használunk.45. The compound was chromatographed on a silica gel column using Q and K as eluent.
46. Etilacetátból átkristályosított anyag, op.:46. Recrystallized from ethyl acetate, m.p.
248-250 °C. 65248-250 ° C. 65
47. A vegyületet Sephadex LH20 gélen tisztítjuk, oldószerként dimetilformamidot használunk.47. The compound was purified on Sephadex LH20 gel using dimethylformamide as solvent.
48. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosított anyag, op.:· 152-155 °C.48. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), m.p. 152-155 ° C.
49. Etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 ’C) 50 :50 térfogatarányú elegyéből átkristályosftott anyag, op.: 164-168 °C.49. Recrystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), m.p. 164-168 ° C.
50. A vegyületet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 térfogat % metanolt tartalmazó etilacetátot használunk.50. The compound was chromatographed on a silica gel column eluting with 5% methanol in ethyl acetate.
Miként az 1—16. táblázatban a „Felhasznált reagens(ek) száma vagy képlete” fejlécet viselő oszlopokból kitűnik, a kiindulási anyagok előállítását a megfelelő egyedi aminosavakból, illetve peptid-fragmensektől kezdődően ismertettük. A táblázatokból az is megállapítható, hogy számos kiindulási 5 anyag további kiindulási anyagok előállításában reagensként szolgál.As in Figures 1-16. Table 6 shows the columns headed "Number or formula of reagent (s) used", starting materials are described starting with the corresponding individual amino acids or peptide fragments. It can also be seen from the tables that many starting materials serve as reagents for the preparation of further starting materials.
4. táblázatTable 4
Kiindulási anyag A felhasznált reagens(ek) Cégszáma képlete odszer száma vagy képlete D F Η K Q jegyzésStarting material The formula number of the reagent (s) used is the number or formula D F Η K Q
4. táblázat folytatásaContinuation of Table 4
5. táblázat számaTable 5 number
Kiindulási anyag képleteFormula of starting material
Módszer A felhasznált reagensek) száma vagy képlete DMethod The reagents used) or the number of the formula D
Rf ♦ 102 R f ♦ 10 2
Η KΗ Q.
Megjegy·Leave a ·
Q zésQ
5. táblázat folytatásaContinuation of Table 5
6. táblázatTable 6
7. táblázatTable 7
8. táblázatTable 8
Kiindulási anyag száma képleteThe formula of the starting material number
Módszer A felhasznált reagens(ek) száma vagy képlete DMethod Number or formula of reagent (s) used D
Rf · 102 R f · 10 2
Η KΗ Q.
102. H—Me—Tyr—D—Ser—Gly— -Phe(6Hj-Leu-0Me102. H-Me-Tyr-D-Ser-Gly -Phe (6Hj-Leu-0Me
104.104th
4343
MegjegyzésComment
8. táblázat folytatásaContinuation of Table 8
CH2OCOC15H3iCH 2 OCOC 15 H 3 i
10. táblázatTable 10
10. táblázat folytatása számaTable 10 continued number
Kiindulási anyag képleteFormula of starting material
Módszer A felhasznált reagensek száma vagy képleteMethod Number or formula of reagents used
Rf*10 MegjegyD Η K Q. **Rf * 10 NOTES Η K Q. **
139. Z-Tyr(Bzl)—D—Ser/Bu1)-139. Z-Tyr (Bzl) —D — Ser / Bu 1 ) -
11. táblázatTable 11
I .I.
CH2OCOC1SH31 CH 2 OCOC 1S H 31
12. táblázatTable 12
13. táblázatTable 13
14. táblázatTable 14
14. táblázat folytatásaContinuation of Table 14
15. táblázatTable 15
Kiindulási anyag Módszer A felhasznált reagensek)Starting material Method Reagents used)
210. Z—Lys(Z)—Tyr—D—Alá—Gly— —Phe—DL—NH-(2-oxo-210. Z-Lys (Z) -Tyr-D-Ala-Gly -Phe-DL-NH- (2-oxo-
16. táblázatTable 16
Az (1) általános képletű vegyületek előállítására 32 1—93. példát közöljük.For preparing compounds (1) of the formula 32 1-93. example.
1-42. példa1-42. example
A védett polipeptidet a Hl—Hl3. módszer szerint hasítjuk. A 17. táblázatban felsorolt termékeket kapjuk.The protected polypeptide is H1-H13. method. The products listed in Table 17 are obtained.
A védőcsoportokat a következő módszerekkel hasítjuk le:The protecting groups are cleaved by the following methods:
Hl. módszer: A kiindulási anyagot legföljebb 25% vizet tartalmazó etanolban oldjuk, majd az elegyhez nitrogén-atmoszférában 150 mg/g 5súly%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátort adunk, végül a reakcióelegyen keverés közben, 20—25 °C-on gyenge áramban hidrogéngázt veze21 tünk keresztül. A reakció rendszerint 5—6 óra elteltével végetér. A'hidrogén-atmoszférát nitrogén-atmoszférával váltjuk fel, majd a katalizátort diató· maföldön kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket kapjuk. 5Method Hl: Dissolve the starting material in ethanol containing up to 25% water and add 150 mg / g of 5% palladium on charcoal in nitrogen atmosphere and stir slightly at 20-25 ° C with stirring. a stream of hydrogen was passed through the stream. The reaction is usually complete after 5-6 hours. The hydrogen atmosphere is replaced by a nitrogen atmosphere, the catalyst is filtered off over diatomaceous earth and the filtrate is concentrated in vacuo. The desired product is obtained. 5
H2. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként max. 25 térfogat % vizet tartalmazó metanolt alkalmazunk.H2. Method III: Method H1, but max. Methanol containing 25% by volume of water was used.
H3. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként metanolt alkalmazunk. 10 H4. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként 1 mólekvivalens sósavat és max. 25 térfogat % vizet tartalmazó etanolt alkalmazunk.H3. Method III: Method H1, but using methanol as the reaction medium. 10 H4. Method III: Method H1, but with 1 molar equivalent of hydrochloric acid and max. Ethanol containing 25% by volume of water was used.
H5. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, 15 azonban reakcióközegként 1 mólekvivalens sósavat és max. 25 térfogat % vizet tartalmazó metanolt alkalmazunk.H5. Method 15: Method H1 was used, but 15 molar equivalents of hydrochloric acid and max. Methanol containing 25% by volume of water was used.
H6. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként 1 mólekvivalens p-toluol- 20 szulfonsavat tartalmazó dimetilformamidot alkalmazunk.H6. Method 1: Method H1, but using 1 molar equivalent of p-toluenesulfonic acid dimethylformamide as the reaction medium.
H7. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban a reakcióközeghez 1 mólekvivalens sósavat adunk, és reakcióközegként metanolt alkalmazunk. 25 H8. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként dimetilformamid és butanol 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.H7. Method 1: Method H1, except that 1 molar equivalent of hydrochloric acid was added to the reaction medium and methanol was used as the reaction medium. 25 H8. Method A: Method H1, but using a 50:50 by volume mixture of dimethylformamide and butanol as the reaction medium.
H9. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként 90 vagy 95 térfogat %-os 30 vizes ecetsavat alkalmazunk.H9. Method A: Method H1 was carried out using 90 or 95% by volume of 30% acetic acid in the reaction medium.
H10. módszer: A H9. módszer szerint járunk el, azonban a reakcióközeghez 1—2 mólekvivalens sósavat adunk.H10. Method H9. However, 1-2 molar equivalents of hydrochloric acid are added to the reaction medium.
Hll. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, 35 azonban reakcióközegként max. 25 térfogat % vizet tartalmazó dimetilformamidot alkalmazunk.Hll. Method 35: Method H1 is used, but max. Dimethylformamide containing 25% by volume of water was used.
H12. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként 25% vizet tartalmazó etanol és kloroform 50:50 térfogatarányú elegyét 40 alkalmazzuk.H12. Method A: Method H1 was used except that the reaction medium was a 50:50 (v / v) mixture of ethanol and chloroform (25% in water).
H13. módszer: A Hl. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként metanol és dimetilformamid 50 :50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.H13. Method A: Method H1, but using a 50:50 by volume mixture of methanol and dimethylformamide as the reaction medium.
Megjegyzések a 17. táblázathoz:Notes to Table 17:
1. Hidroklorid-só1. Hydrochloride salt
2. Dihidroklorid-só2. Dihydrochloride salt
3. Trihidroklorid-só3. Trihydrochloride salt
4. Acetát-só4. Acetate salt
5. Diacetát-só5. Diacetate salt
6. Triacetát-só6. Triacetate salt
7. Trifluoracetát-só7. Trifluoroacetate salt
8. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, majd bepároljuk.8. The mixture was filtered through diatomaceous earth and evaporated.
9. A terméket éteres kicsapással különítjük el.9. Isolate the product by ether precipitation.
10. A terméket metanol-éteres kicsapással különítjük el.10. The product is isolated by precipitation with methanol-ether.
11. A terméket etilacetát-éteres kicsapással különítjük el.11. The product is isolated by precipitation with ethyl acetate in ether.
12. Fagyasztva szárított porként kapjuk (liofilizációs közeg: víz vagy víz és terc-butanol elegye).12. Obtained as a freeze-dried powder (lyophilization medium: water or a mixture of water and tert-butanol).
13. Lásd a 12. megjegyzést, sósav jelenlétében.13. See note 12, in the presence of hydrochloric acid.
14. Lásd a 12. megjegyzést, ecetsav jelenlétében.14. See Note 12 in the presence of acetic acid.
15. Szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer: 25 térfogat %-os metanol-kloroform elegy).15. Purify by chromatography on silica gel (solvent: 25% v / v methanol-chloroform).
16. Lá§d a 15. megjegyzést, oldószerként K-rendszert használunk.16. See note 15, using solvent K as solvent.
17. Sephadex G15 gélen tisztítva (oldószer: 5 térfogat %-os vizes ecetsav-oldat).17. Purified on Sephadex G15 gel (solvent: 5% v / v aqueous acetic acid).
18. Lásd a 17. megjegyzést, Sephadex G25 gélt használunk.18. See Note 17, Sephadex G25 Gel is used.
19. 6,5-es pH-értéken végzett elektroforézis esetén hisztidin-standarddal szemben 0,78 egységgel elmozdul.19. Electrophoresis at pH 6.5 displaces 0.78 units against the histidine standard.
20. Op.: 143 °C.Melting point 143 ° C.
21. Op.: 157 °C.Melting point: 157 ° C.
22. Op.: 103 °C (bomlás).Mp 223 ° C (dec).
23. Op.: 81-83 °C.23. M.p .: 81-83 ° C.
24. Op.: 87 °C (bomlás).M.p. 87 ° C (dec).
25. Op.: 146-148 °C.M.p .: 146-148 ° C.
26. Op.: 98 °C (bomlás).26. Mp 98 ° C (dec).
27. Op.: 168 °C.27. M.p .: 168 ° C.
28. Op.: 218-219 °C.28. M.p .: 218-219 ° C.
17. táblázatTable 17
1. H—Met—Tyr—D—Alá—Gly—1. H-Met-Tyr-D-Ala-Gly-
17. táblázat folytatásaContinuation of Table 17
17. táblázat folytatásaContinuation of Table 17
17. táblázat folytatásaContinuation of Table 17
-Phe-Leu-OMe-Phe-Leu-OMe;
43-69. példa 2043-69. Example 20
A kiindulási anyagként felhasznált védett polipeptidet sósavval kezeljük. A 18. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.The protected polypeptide used as starting material is treated with hydrochloric acid. The compounds of formula (I) listed in Table 18 are obtained.
A védőcsoportokat a következő módszerekkel 25 hasítjuk le:The protecting groups are cleaved by the following methods:
El. módszer: A kiindulási anyagot etilacetátban oldjuk, és az oldathoz etilacetátos sósavoldatot adunk. Az elegy sósavkoncentrációját 2-6 n 30 értékre állítjuk be. Az elegyet 1—2 órán át 20—25 °C-on állni hagyjuk. A nem kívánt mellékreakciók kiküszöbölése érdekében a lehető legrövidebb reakcióidőt alkalmazzuk. A termék hidrokloridja rendszerint szilárd anyag formájában válik ki 35 az oldatból. Ekkor a szilárd anyagot szűréssel különítjük el, egyéb esetekben a terméket az oldat vákuumbepárlásával izoláljuk.Method E: The starting material is dissolved in ethyl acetate and a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added. The hydrochloric acid concentration is adjusted to 2-6 n 30 . The mixture was allowed to stand at 20-25 ° C for 1-2 h. Use the shortest possible reaction time to eliminate unwanted side reactions. The hydrochloride 35 usually becomes out of solution as a solid. The solid is then isolated by filtration, otherwise the product is isolated by vacuum evaporation of the solution.
E2. módszer: Az El. módszer szerint járunk el, 40 azonban reakcióközegként metanolt alkalmazunk.E2. Method 4: Method E was used, but methanol was used as the reaction medium.
E3. módszer: Az El. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként 50:50 térfogatarányú metanol-etilacetát elegyet alkalmazunk. 45E3. Method A: Method E1 was carried out, but the reaction medium was 50:50 by volume methanol / ethyl acetate. 45
E4. módszer: Az El. módszer szerint járunk el, azonban a kiindulási anyagot ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz etilacetátos sósavoldatot adunk. A végső reakcióelegy az ecetsavat és az etilacetátot 50 1 :4 térfogatarányban tartalmazza.E4. Method 1: Method E is repeated, but the starting material is dissolved in acetic acid and then a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added. The final reaction mixture contained acetic acid and ethyl acetate (50: 1 by volume).
E5. módszer: Az E2. módszer szerint járunk el, azonban a reakciót nitrogén-atmoszférában, hasítószer (például 2-merkapto-etanol) jelenlétében végezzük. , 55 E5. Method E2. However, the reaction is carried out under a nitrogen atmosphere in the presence of a cleavage agent (e.g., 2-mercaptoethanol). , 55
E6. módszer: Az El. módszer szerint járunk; el, azonban reakcióközegként dietilétert alkalmazunk.E6. Method 1: Proceed to Method E; however, the reaction medium is diethyl ether.
E7. módszer: Az El. módszer szerint járunk el, azonban reakcióközegként dioxánt alkalmazunk.E7. Method I: Method El, except that dioxane is used as the reaction medium.
E8. módszer: Az El. módszer szerint járunk el, go azonban reakcióközegként ecetsavat alkalmazunk.E8. Method I: Method E is used, but the reaction medium for go is acetic acid.
E9. módszer: Az El. módszer szerint járunk el, azonban a reakciót nitrogén-atmoszférában, hasítószer (például 2-merkapto-etanol) jelenlétében végezzük. 65E9. Method I: Method E1, however, is carried out under a nitrogen atmosphere in the presence of a cleavage agent (e.g. 2-mercaptoethanol). 65
E10. módszer: A védett polipeptidet körülbelül lOml/g tömény, vizes sósavoldatban 10 percig 0 °C-on keveijük. A sav fölöslegét vákuumban lepároljuk (a lehető legalacsonyabb hőmérsékletet alkalmazzuk), majd a terméket liofilizáljuk.E10. Method 3: The protected polypeptide is stirred at about 10 ml / g in concentrated hydrochloric acid for 10 minutes at 0 ° C. The excess acid was evaporated in vacuo (using the lowest possible temperature) and the product was lyophilized.
Megjegyzések a 18. táblázathoz:Notes to Table 18:
1. Sósavas só.1. Hydrochloric acid salt.
2. Dihidroklorid-só.2. Dihydrochloride salt.
3. Az elegyet diatómaföldön szüljük, majd bepároljuk, és így különítjük el a terméket.3. The mixture is born on diatomaceous earth and evaporated to isolate the product.
4. A terméket kicsapással különítjük el.4. The product is isolated by precipitation.
5. A terméket éténél kicsapjuk.5. The product is precipitated at food.
6. A terméket metanol-éterrel kicsapjuk.6. The product is precipitated with methanol-ether.
7. A terméket etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) 50 :50 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk.7. The product is crystallized from a 50:50 (v / v) mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C).
8. A terméket liofilizáljuk (közeg: víz vagy víz és terc-butanol 50 :50 térfogatarányú elegye).8. The product is lyophilized (medium: water or a 50:50 v / v mixture of water and tert-butanol).
9. Lásd a 8. megjegyzést, a műveletet sósav jelenlétében végezzük.9. See Note 8, the operation is carried out in the presence of hydrochloric acid.
10. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként Q rendszert használunk.10. Chromatograph the product on silica gel using system Q as solvent.
11. Lásd a 10. megjegyzést, oldószerként K rendszert használunk.11. See Note 10, solvent K is used as solvent.
12. A terméket Sephadex G15 gélen kromatografáljuk, oldószerként 0,01 mólos vizes sósavoldatot használunk.12. Chromatograph the product on a Sephadex G15 gel using 0.01 M aqueous hydrochloric acid as solvent.
13. A terméket Sephadex G25 gélen kromatografáljuk, oldószerként 5 térfogat %-os vizes ecetsav* -oldatot használunk.13. Chromatograph the product on a Sephadex G25 gel using 5% v / v aqueous acetic acid * as the solvent.
14. Op.: 202-205 °C.Mp 202-205 ° C.
15. Op.: 110°C.15. Melting point: 110 ° C.
16. Op.: 179-180 °C.16. Melting point: 179-180 ° C.
17. Op.: 173-174 °C.17. Melting point: 173-174 ° C.
18. Op.: 142-144 °C.Melting point 142-144 ° C.
19. Op.: 118-120 °C.M.p .: 118-120 ° C.
20. Op.: 138-140 °C.20. M.p .: 138-140 ° C.
21. Op.: 111-114 °C.Melting point 111-114 ° C.
22. Op.: 195-200 °C (bomlás).M.p .: 195-200 ° C (dec.).
23. Op.: 120-122 °C.23. M.p .: 120-122 ° C.
24. Op.: 174-176 °C (bomlás).M.p. 174-176 ° C (dec).
25. Op.: 120-124 °C.25. M.p .: 120-124 ° C.
18. táblázatTable 18
18. táblázat folytatásaContinuation of Table 18
70—88. példa70-88. example
A kiindulási anyagként felhasznált védett polipeptidet trifluorecetsawal kezeljük. A 19. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.The protected polypeptide used as starting material is treated with trifluoroacetic acid. The compounds of formula (I) listed in Table 19 are obtained.
A védőcsoportokat a következő módszerekkel hasítjuk le:The protecting groups are cleaved by the following methods:
FI. módszer: A kiindulási anyagot trifluorecetsavban oldjuk (10 ml trifluorecetsavat használunk fel 1 g kiindulási anyagra vonatkoztatva), és az elegyet 1—2 órán át 20—25 °C-on tartjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A terméket trifluorecet- 45 savas sója formájában kapjuk. Adott esetben a terméket kis fölöslegben vett sósav jelenlétében fagyasztva szárítjuk. Ekkor az (I) általános képletű vegyületet hidrokloridja formájában kapjuk.FI. Method 1 Dissolve the starting material in trifluoroacetic acid (10 mL trifluoroacetic acid per gram of starting material) and keep at 20-25 ° C for 1-2 h. The solution was concentrated in vacuo. The product is obtained in the form of its trifluoroacetic acid salt. Optionally, the product is freeze-dried in the presence of a small excess of hydrochloric acid. The compound of formula (I) is then obtained as its hydrochloride.
F2. módszer: Az FI. módszer szerint járunk el, 50 azonban 90 vagy 95 térfogat %-os vizes trifluorecetsavat alkalmazunk.F2. method: FI. However, 50 uses 90% or 95% v / v aqueous trifluoroacetic acid.
F3. módszer: Az FI. módszer szerint járunk el, azonban 90 vagy 95 térfogat %-os vizes trifluorecetsavat használunk fel, és a reakciót nitrogén-atmosz- 55 férában, hasítószer (például 2-merkapto-etanol) jelenlétében végezzük.F3. method: FI. However, 90 or 95% (v / v) aqueous trifluoroacetic acid is used and the reaction is carried out under a nitrogen atmosphere in the presence of a cleavage agent (e.g., 2-mercaptoethanol).
5. Az oldatot diatómaföldön keresztül szűrjük, majd a terméket kicsapjuk a szűrletből.5. The solution is filtered through diatomaceous earth and the product precipitated from the filtrate.
6. A terméket petroléterrel kicsapjuk.6. Precipitate the product with petroleum ether.
7. A terméket liofilizáljuk (közeg: víz vagy víz és terc-butanol 50 :50 térfogatarányú elegye).7. The product is lyophilized (medium: water or a 50:50 v / v mixture of water and tert-butanol).
8. Lásd a 7. megjegyzést, a műveletet sósav jelenlétében végezzük.8. See Note 7, the operation is carried out in the presence of hydrochloric acid.
9. A terméket Sephadex G15 gélen kromatografáljuk, oldószerként 5 térfogat %-os vizes ecetsavat használunk.9. Chromatograph the product on Sephadex G15 gel using 5% aqueous acetic acid as solvent.
10. Op.: 150-155 °C.10. Melting point: 150-155 ° C.
11. Op.: 166-168 °C.11. M.p .: 166-168 ° C.
Megjegyzések a 19. táblázathoz: 60Notes to Table 19: 60
1. Sósavas só.1. Hydrochloric acid salt.
2. Ecetsavas só.2. Acetic acid salt.
3. Trifluorecetsavas só.3. Trifluoroacetic acid salt.
4. Bisz-trifluoracctát. 654. Bis-trifluoroacetate. 65
89. példaExample 89
235 g (330 Mmól) H-Tyr-D-Ser- Gly -Phe(6H)-Leu-OMe (110. sz. kiindulási anyag) 5 ml metanollal készített oldatához 1,0 ml (3 mólekvivalens) vizes nátriumhidroxid-oldatot (In) adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, híg, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott terméket sómentesítés céljából 5%-os vizes ecetsav-oldatban Sephadex G15 géllel töltött oszlopon bocsátjuk át, majd a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Termékként H—Tyr—D—Ser—Gly— -Phe(6H)~ Leu—OH-t kapunk, Rf: 0,38 (C. rendszer).To a solution of H5-Tyr-D-Ser-Gly-Phe (6H) -Leu-OMe (starting material 110) (235 g, 330 mol) in 5 ml of methanol was added 1.0 ml (3 molar equivalents) of aqueous sodium hydroxide solution ( In) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water, acidified with dilute aqueous hydrochloric acid and filtered. The filtrate was freeze-dried. The product was desalted by passing through a column packed with 5% aqueous acetic acid in a Sephadex G15 gel and freeze-drying the filtrate. The product was obtained as H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe (6H) ~ Leu-OH, Rf 0.38 (system C).
19. táblázatTable 19
90. példaExample 90
Claims (7)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB14362/76A GB1523812A (en) | 1976-04-08 | 1976-04-08 | Polypeptide |
GB2106376 | 1976-05-21 | ||
GB2205576 | 1976-05-27 | ||
GB2929876 | 1976-07-14 | ||
GB4483876 | 1976-10-28 | ||
GB4483776 | 1976-10-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176260B true HU176260B (en) | 1981-01-28 |
Family
ID=27546664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77IE774A HU176260B (en) | 1976-04-08 | 1977-04-06 | Process for producing encephalin-analogue polypeptides |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS52139039A (en) |
AU (1) | AU510760B2 (en) |
CS (1) | CS202568B2 (en) |
DD (1) | DD130348A5 (en) |
DE (1) | DE2715803A1 (en) |
DK (1) | DK158077A (en) |
FI (1) | FI771049A (en) |
FR (1) | FR2347336A1 (en) |
HU (1) | HU176260B (en) |
NZ (1) | NZ183712A (en) |
PL (1) | PL106210B1 (en) |
SE (1) | SE7704043L (en) |
SU (1) | SU904518A3 (en) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2730851A1 (en) * | 1976-07-19 | 1978-01-26 | Sandoz Ag | NEW POLYPEPTIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE |
FR2359817A1 (en) * | 1976-07-27 | 1978-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Peptide cpds. contg. tyrosine, glycine, phenylalanine and d-amino acid - local anaesthetics, smooth muscle relaxants, adrenergic neutron blockers, beta-stimulants etc. |
NO773013L (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | David Howard Coy | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF METHIONIN-ENKEFALIN DERIVATIVES |
HU178001B (en) * | 1976-09-16 | 1982-02-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
FR2371422A1 (en) * | 1976-11-23 | 1978-06-16 | Wellcome Found | NEW PEPTIDES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE SUBSTANCES |
GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
IT1107551B (en) * | 1977-07-22 | 1985-11-25 | Wellcome Found | PENTAPEPTIDES USEFUL AS MEDICATIONS IN HUMAN AND VETERINARY MEDICINE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM COEM ACTIVE INGREDIENT |
US4178371A (en) * | 1977-12-15 | 1979-12-11 | Reckitt & Colman Products Limited | Tetrapeptide derivatives |
FR2424253A1 (en) * | 1978-04-27 | 1979-11-23 | Brun Lab Sa Le | NEW DERIVATIVES OF PEPTIDES ANALOGUES OF ENKEPHALINS, THEIR METHOD OF PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
US4278596A (en) * | 1978-08-08 | 1981-07-14 | American Home Products Corporation | Analgesic pentapeptides |
CA1175810A (en) * | 1979-03-30 | 1984-10-09 | Frank A. Momany | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
DE2933947A1 (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | NEW PEPTIDAMIDES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION. |
JPS5692846A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
FR2488253A1 (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-12 | Roques Bernard | NEW PEPTIDES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
US4495178A (en) * | 1983-10-06 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Enkephalin analogs |
JP2604268B2 (en) * | 1990-04-09 | 1997-04-30 | 富士写真フイルム株式会社 | Liposomes and thin films using peptide derivative amphiphilic compounds, intermediates thereof, and peptide derivative amphiphilic compounds |
ES2308181T3 (en) * | 2003-05-30 | 2008-12-01 | Prozymex A/S | PROTEASA INHIBITORS. |
AU2012216178A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-08-22 | Novozymes A/S | Peptide for use in the treatment of skin conditions |
JP2013043885A (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-04 | Kansai Bunri Sogo Gakuen | Dehydroamino acid-containing glycerol derivative |
CZ303858B6 (en) * | 2012-05-11 | 2013-05-29 | Zetor Tractors A.S. | Arrangement of two-flow reversing transmission, especially for motor vehicles and construction machinery, with two branches of power flow |
JP2021503481A (en) * | 2017-11-17 | 2021-02-12 | サイトジェル ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー | Polymer agonist of μ opioid receptor |
-
1977
- 1977-03-28 NZ NZ183712A patent/NZ183712A/en unknown
- 1977-03-31 AU AU23819/77A patent/AU510760B2/en not_active Expired
- 1977-04-04 FI FI771049A patent/FI771049A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-04-06 SE SE7704043A patent/SE7704043L/en not_active Application Discontinuation
- 1977-04-06 CS CS772289A patent/CS202568B2/en unknown
- 1977-04-06 HU HU77IE774A patent/HU176260B/en unknown
- 1977-04-06 DK DK158077A patent/DK158077A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-07 DE DE19772715803 patent/DE2715803A1/en not_active Withdrawn
- 1977-04-07 DD DD7700198316A patent/DD130348A5/en unknown
- 1977-04-07 FR FR7710668A patent/FR2347336A1/en active Granted
- 1977-04-08 PL PL1977197302A patent/PL106210B1/en unknown
- 1977-04-08 JP JP4023077A patent/JPS52139039A/en active Pending
- 1977-04-08 SU SU772470259A patent/SU904518A3/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7704043L (en) | 1977-10-09 |
AU510760B2 (en) | 1980-07-10 |
SU904518A3 (en) | 1982-02-07 |
DD130348A5 (en) | 1978-03-22 |
JPS52139039A (en) | 1977-11-19 |
FI771049A (en) | 1977-10-09 |
NZ183712A (en) | 1979-10-25 |
PL106210B1 (en) | 1979-12-31 |
DE2715803A1 (en) | 1977-10-27 |
DK158077A (en) | 1977-10-09 |
PL197302A1 (en) | 1978-02-13 |
FR2347336A1 (en) | 1977-11-04 |
FR2347336B1 (en) | 1980-07-18 |
CS202568B2 (en) | 1981-01-30 |
AU2381977A (en) | 1978-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU176260B (en) | Process for producing encephalin-analogue polypeptides | |
US4024248A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
DE3100974C2 (en) | ||
JPH03504013A (en) | Peptide with T cell helper activity | |
JPH0378374B2 (en) | ||
DE69012901T2 (en) | Hemoregulating peptides. | |
DE69105207T2 (en) | PEPTIDE COMPOUNDS WITH GROWTH HORMONE RELEASING ACTIVITY. | |
HU193569B (en) | Process for producing new tri-and tetra-peptides and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0000252B1 (en) | Peptides, pharmaceutical compositions containing the peptides and a process for the preparation of the peptides | |
JPS61197595A (en) | Gastric juice secretion inhibitive esters of tripeptide and tetrapeptide and manufacture of drug composition containing same as active components | |
Vine et al. | Synthesis of fluorine-containing peptides. Analogs of angiotensin II containing hexafluorovaline | |
CA1246059A (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
DE69431603T2 (en) | OLIGOPEPTIDE DERIVED FROM FRAGMENT OF THE C-REACTIVE PROTEIN | |
WO1989010935A1 (en) | Atrial peptide derivatives | |
NL8403888A (en) | NEW GONADOLIBERINE DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME | |
AU660809B2 (en) | New peptide compounds having bradykinin-antagonist activity, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
DE2804566A1 (en) | POLYPEPTIDES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEY | |
EP0033384A2 (en) | Medicaments containing fragments of thymosin-alpha-1 with immunostimulating activity, and thymosin-alpha-1 fragments | |
CH641152A5 (en) | Process for preparing thymosin alpha-1 and an analogue | |
DE68918271T2 (en) | CRF ANALOG. | |
EP3272765A1 (en) | Peptide derivative for regulating thymic stromal lymphoid protein-mediated signaling and pharmaceutical composition for preventing and treating allergy and asthma diseases comprising same | |
JPS59141549A (en) | Cyclic peptide having somatostatin activity | |
DE69030293T2 (en) | New peptides, their intermediates, processes for their preparation, antiallergic agents, vasodilators and immunoregulators | |
US4018754A (en) | Novel polypeptides having ACTH-like action | |
RU1124544C (en) | Heptapeptide possessing properties of psychostimulator of prolonged action with immunotropic activity |