JP2909279B2 - ホスファチジルコリン誘導体の製法 - Google Patents
ホスファチジルコリン誘導体の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
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- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、請求項1の前提部に記
載された特徴を有するホスファチジルコリン誘導体の製
法に関するものである。
載された特徴を有するホスファチジルコリン誘導体の製
法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】ホスファチジルコリン誘導体は多様な用
途に用いられる。たとえば、ジパルミトイルホスファチ
ジルコリンを呼吸機能改善を目的とした肺表面活性物質
として用いることが知られている(Kobayashi
et al,j.of Jap.Med.Soc.B
iol.Interface14,59(198
3))。さらに、ジリノレオイルホスファチジルコリン
は肝臓の脂質障害の治療に用いられる(New Dru
gs in Japan,Vol.20,p.17
9)。他のホスファチジルコリン誘導体は、医薬品また
は化粧品ならびにリポソームおよびリン脂質溶液の製造
に適している。
途に用いられる。たとえば、ジパルミトイルホスファチ
ジルコリンを呼吸機能改善を目的とした肺表面活性物質
として用いることが知られている(Kobayashi
et al,j.of Jap.Med.Soc.B
iol.Interface14,59(198
3))。さらに、ジリノレオイルホスファチジルコリン
は肝臓の脂質障害の治療に用いられる(New Dru
gs in Japan,Vol.20,p.17
9)。他のホスファチジルコリン誘導体は、医薬品また
は化粧品ならびにリポソームおよびリン脂質溶液の製造
に適している。
【0003】これらのホスファチジルコリン誘導体を製
造するために、一連のアシル置換法を用いることができ
る。
造するために、一連のアシル置換法を用いることができ
る。
【0004】たとえば、Can.J.Biochem.
Physiol.37、953(1959)には、ピリ
ジンなどの塩基性触媒の存在下での塩化脂肪酸によるア
シル置換法が記載されている。しかしながら、反応が行
われた後に混合物から再び触媒を除去しなければならな
い。そのために、イオン交換体または類似の繁雑な方法
が用いられる。この方法においても、ホスファチジルコ
リン誘導体の高い収率は期待できない。
Physiol.37、953(1959)には、ピリ
ジンなどの塩基性触媒の存在下での塩化脂肪酸によるア
シル置換法が記載されている。しかしながら、反応が行
われた後に混合物から再び触媒を除去しなければならな
い。そのために、イオン交換体または類似の繁雑な方法
が用いられる。この方法においても、ホスファチジルコ
リン誘導体の高い収率は期待できない。
【0005】US−PS41 30 571に記載され
た1−アシルイミダゾールによるアシル置換法も同様に
繁雑である。この方法は幾つかの反応段階を包含してい
る。それに対応して反応時間は長く、収率は低い。この
公知の方法においても、反応混合物から再び1−アシル
イミダゾールを繁雑な仕方で除去しなければならない。
しかも、この除去は常に完全に行われるとは限らない。
た1−アシルイミダゾールによるアシル置換法も同様に
繁雑である。この方法は幾つかの反応段階を包含してい
る。それに対応して反応時間は長く、収率は低い。この
公知の方法においても、反応混合物から再び1−アシル
イミダゾールを繁雑な仕方で除去しなければならない。
しかも、この除去は常に完全に行われるとは限らない。
【0006】Robles et al.(Bioch
em.Biophys.Acta,187,520(1
969))によるグリセロホスファチジルコリンの溶剤
を含まないアシル置換の場合は、再生可能な置換を実現
するために、無水脂肪酸および対応する脂肪酸塩の存在
が必要である。溶剤を用いず、それゆえ粘度が大きいた
めに、その反応システムは非常に扱いにくい。その結果
として、反応時間は長く収率は低い。
em.Biophys.Acta,187,520(1
969))によるグリセロホスファチジルコリンの溶剤
を含まないアシル置換の場合は、再生可能な置換を実現
するために、無水脂肪酸および対応する脂肪酸塩の存在
が必要である。溶剤を用いず、それゆえ粘度が大きいた
めに、その反応システムは非常に扱いにくい。その結果
として、反応時間は長く収率は低い。
【0007】US−PS46 90 784により公知
の方法では、無水脂肪酸グリセロホスファチジルコリン
のアシル置換は、エステル化触媒としての4−ジメチル
アミノピリジンまたはピロリジノピリジンの存在下で、
好ましくはメタノール中で行われる。日本国特許出願J
P−61 275 286には類似の方法が記載されて
いる。それによると、対応するホスファチジルコリン誘
導体は室温下で極端に低い収率で製出できるはずであ
る。しかし、この方法を実施した結果、数日間の反応時
間が経過してもホスファチジルコリン誘導体の測定可能
な収率は認められなかった。
の方法では、無水脂肪酸グリセロホスファチジルコリン
のアシル置換は、エステル化触媒としての4−ジメチル
アミノピリジンまたはピロリジノピリジンの存在下で、
好ましくはメタノール中で行われる。日本国特許出願J
P−61 275 286には類似の方法が記載されて
いる。それによると、対応するホスファチジルコリン誘
導体は室温下で極端に低い収率で製出できるはずであ
る。しかし、この方法を実施した結果、数日間の反応時
間が経過してもホスファチジルコリン誘導体の測定可能
な収率は認められなかった。
【0008】EP−AO 344 717に記載されて
いるホスファチジルコリン誘導体の製法は、クロロホル
ム、マロン酸ジエステル、アルカンニトリルなどの有機
溶剤中で処理される。さらに、脂肪酸とグリセロホスフ
ァチジルコリンの重金属塩との反応により、対応するホ
スファチジルコリン誘導体を製造できることが公知であ
る(JP−61 275 287A)。しかし、その際
カルボジイミドの存在が絶対に必要である。
いるホスファチジルコリン誘導体の製法は、クロロホル
ム、マロン酸ジエステル、アルカンニトリルなどの有機
溶剤中で処理される。さらに、脂肪酸とグリセロホスフ
ァチジルコリンの重金属塩との反応により、対応するホ
スファチジルコリン誘導体を製造できることが公知であ
る(JP−61 275 287A)。しかし、その際
カルボジイミドの存在が絶対に必要である。
【0009】PatelがJ.Lipid Resea
rch20,674(1979)に記載した方法におい
て、グリセロホスファチジルコリンの塩化カドミウム錯
化合物を用いる。その際、アシル置換は、4−ピロリジ
ノピリジンの存在下で溶剤中で行われる。
rch20,674(1979)に記載した方法におい
て、グリセロホスファチジルコリンの塩化カドミウム錯
化合物を用いる。その際、アシル置換は、4−ピロリジ
ノピリジンの存在下で溶剤中で行われる。
【0010】JP−63 225 358には、請求項
1の前提部に記載された特徴を有する方法が記載されて
いる。この場合、公知の方法において、所望のホスファ
チジルコリン誘導体を得るために、無水脂肪酸と、触媒
として4−ジメチルアミノピリジンと、溶剤としてジメ
チルスルホキシドとを用いる。
1の前提部に記載された特徴を有する方法が記載されて
いる。この場合、公知の方法において、所望のホスファ
チジルコリン誘導体を得るために、無水脂肪酸と、触媒
として4−ジメチルアミノピリジンと、溶剤としてジメ
チルスルホキシドとを用いる。
【0011】上述した方法には、ホスファチジルコリン
誘導体の収率が低いか、反応に用いられた溶剤または毒
性を有する溶剤を分離するのが非常に困難であるという
短所がある。
誘導体の収率が低いか、反応に用いられた溶剤または毒
性を有する溶剤を分離するのが非常に困難であるという
短所がある。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ホス
ファチジルコリン誘導体を非常に簡単かつ高い収率で製
造できる、冒頭に記載した種類の方法を提供することで
ある。
ファチジルコリン誘導体を非常に簡単かつ高い収率で製
造できる、冒頭に記載した種類の方法を提供することで
ある。
【0013】
【課題を解決するための手段】本発明において上記の課
題は、請求項1の特徴部に記載の特徴によって解決され
る。
題は、請求項1の特徴部に記載の特徴によって解決され
る。
【0014】本発明において、グリセロホスファチジル
コリンをピリジン触媒の存在下で少なくとも1つの無水
脂肪酸によって置換するホスファチジルコリン誘導体の
製法が提案される。その際、反応はグリセロホスファチ
ジルコリンと少なくとも1つの無水脂肪酸と触媒との混
融物中で行われる。
コリンをピリジン触媒の存在下で少なくとも1つの無水
脂肪酸によって置換するホスファチジルコリン誘導体の
製法が提案される。その際、反応はグリセロホスファチ
ジルコリンと少なくとも1つの無水脂肪酸と触媒との混
融物中で行われる。
【0015】本発明による方法には、幾つかの長所があ
る。驚くべきことに、本発明による方法は混融物中で行
われるにもかかわらず、ホスファチジルコリン誘導体
が、理論的に計算された収率の約80〜98%という高
い収率で得られることが確認された。本発明による方法
によれば、上述した公知の方法とは反対に、毒性のある
溶剤を分離する必要はない。なぜならば、置換は混融物
中で行われるため、溶剤が存在しないからである。これ
により所望の反応生成物の処理が著しく簡単になるた
め、本発明による方法は非常に経済的に実施できる。さ
らに、本発明による方法においては、β位で−PO4 −
R基を示す誘導体の好ましくない形成が完全に、または
ほぼ完全に排除されている。
る。驚くべきことに、本発明による方法は混融物中で行
われるにもかかわらず、ホスファチジルコリン誘導体
が、理論的に計算された収率の約80〜98%という高
い収率で得られることが確認された。本発明による方法
によれば、上述した公知の方法とは反対に、毒性のある
溶剤を分離する必要はない。なぜならば、置換は混融物
中で行われるため、溶剤が存在しないからである。これ
により所望の反応生成物の処理が著しく簡単になるた
め、本発明による方法は非常に経済的に実施できる。さ
らに、本発明による方法においては、β位で−PO4 −
R基を示す誘導体の好ましくない形成が完全に、または
ほぼ完全に排除されている。
【0016】本発明による方法において、グリセロホス
ファチジルコリンと少なくとも1つの無水脂肪酸との反
応が行われる温度は、グリセロホスファチジルコリン、
特にその都度用いられる脂肪酸の融点に依存する。通
常、反応温度は50〜120℃、好ましくは90〜11
0℃である。
ファチジルコリンと少なくとも1つの無水脂肪酸との反
応が行われる温度は、グリセロホスファチジルコリン、
特にその都度用いられる脂肪酸の融点に依存する。通
常、反応温度は50〜120℃、好ましくは90〜11
0℃である。
【0017】本発明による方法においてその都度用いら
れる無水脂肪酸の選択は、その都度製造されるべきホス
ファチジルコリン誘導体に依存する。炭化水素鎖におい
て6〜24個の炭素原子を有する無水脂肪酸を用いるこ
とが好ましい。その際、炭化水素鎖は枝分かれし、また
は枝分かれせず、飽和または不飽和であることができ
る。
れる無水脂肪酸の選択は、その都度製造されるべきホス
ファチジルコリン誘導体に依存する。炭化水素鎖におい
て6〜24個の炭素原子を有する無水脂肪酸を用いるこ
とが好ましい。その際、炭化水素鎖は枝分かれし、また
は枝分かれせず、飽和または不飽和であることができ
る。
【0018】本発明による方法において、以下に掲げる
脂肪酸誘導体をグリセロホスファチジルコリンと反応さ
せることが好ましい。
脂肪酸誘導体をグリセロホスファチジルコリンと反応さ
せることが好ましい。
【0019】無水ヘキサン酸(無水カプロン酸) 無水オクタン酸(無水カプリル酸) 無水デカン酸(無水カプリン酸) 無水ドデカン酸(無水ラウリン酸) 無水テトラデカン酸(無水ミリスチン酸) 無水ヘキサデカン酸(無水パルミチン酸) 無水オクタデカン酸(無水ステアリン酸) 無水エイコサン酸(無水アラキン酸) 無水ベヘン酸(無水ドコサン酸) 無水テトラコサン酸(無水リグノセリン酸) 2−無水ヘキセン酸 4−無水デセン酸(無水オプツシル酸) 9−無水デセン酸 4−無水ドデセン酸(無水リンダー酸) 無水ミリストレイン酸 無水パルミトレイン酸 無水オレイン酸 無水リノール酸 無水リノレイン酸 無水リノレン酸 無水アラキン酸
【0020】本発明による方法において、無水脂肪酸の
混合物、特に前記の無水脂肪酸の混合物、またはジカル
ボン酸の無水脂肪酸、またはジカルボン酸の無水脂肪酸
の混合物を用いることが可能である。
混合物、特に前記の無水脂肪酸の混合物、またはジカル
ボン酸の無水脂肪酸、またはジカルボン酸の無水脂肪酸
の混合物を用いることが可能である。
【0021】通常、出発原料として、次の化学式Iで表
される市販のグリセロホスファチジルコリンを用いる。
される市販のグリセロホスファチジルコリンを用いる。
【化1】
【0022】その際、反応生成物として、その都度の無
水脂肪酸または無水脂肪酸混合物に応じて、次の化学式
IIおよびIII で表されるホスファチジルコリン誘導体が
得られる。
水脂肪酸または無水脂肪酸混合物に応じて、次の化学式
IIおよびIII で表されるホスファチジルコリン誘導体が
得られる。
【化2】
【化3】
【0023】ここに、化学式IにおけるRは飽和または
不飽和の、枝分かれした、または枝分かれしない、好ま
しくは6〜24個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表
す。その際、言うまでもなくこれらの炭化水素鎖は、た
とえばハロゲン、水酸基または他の置換基と置換されて
いることができる。
不飽和の、枝分かれした、または枝分かれしない、好ま
しくは6〜24個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表
す。その際、言うまでもなくこれらの炭化水素鎖は、た
とえばハロゲン、水酸基または他の置換基と置換されて
いることができる。
【0024】化学式III におけるR′は飽和または不飽
和の、枝分かれした、または枝分かれしない、好ましく
は6〜24個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す。そ
の際、言うまでもなくこれらの炭化水素鎖は、たとえば
ハロゲン、水酸基または他の置換基と置換されているこ
とができる。もちろん、上記の化学式III は、本発明に
よる方法に従いグリセロホスファチジルコリンを無水オ
クサル酸によって製造される対応するホスファチジルコ
リン誘導体も包含する。
和の、枝分かれした、または枝分かれしない、好ましく
は6〜24個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す。そ
の際、言うまでもなくこれらの炭化水素鎖は、たとえば
ハロゲン、水酸基または他の置換基と置換されているこ
とができる。もちろん、上記の化学式III は、本発明に
よる方法に従いグリセロホスファチジルコリンを無水オ
クサル酸によって製造される対応するホスファチジルコ
リン誘導体も包含する。
【0025】上述した反応の加速および収率の改善は、
無水脂肪酸を、グリセロホスファチジルコリンを基準と
して過剰に添加することによって達成される。ここにお
いて、反応が無水脂肪酸または無水脂肪酸混合物とグリ
セロホスファチジルコリンとの質量比8:1〜1.6:
1、好ましくは5.3:1〜2.5:1で行われると、
置換の収率が特に大きいことが確認できた。通常、本発
明による方法において、反応時間は1〜10時間、好ま
しくは3〜6時間である。
無水脂肪酸を、グリセロホスファチジルコリンを基準と
して過剰に添加することによって達成される。ここにお
いて、反応が無水脂肪酸または無水脂肪酸混合物とグリ
セロホスファチジルコリンとの質量比8:1〜1.6:
1、好ましくは5.3:1〜2.5:1で行われると、
置換の収率が特に大きいことが確認できた。通常、本発
明による方法において、反応時間は1〜10時間、好ま
しくは3〜6時間である。
【0026】本発明による方法において、ピリジン触媒
として、パラ位に置換されたピリジン誘導体を有する触
媒を用いることが好適である。ここにおいて、まさにパ
ラ位に置換されたピリジン誘導体は、本発明によるホス
ファチジルコリン誘導体の製造を収率と反応速度に関し
て促進することが確認された。
として、パラ位に置換されたピリジン誘導体を有する触
媒を用いることが好適である。ここにおいて、まさにパ
ラ位に置換されたピリジン誘導体は、本発明によるホス
ファチジルコリン誘導体の製造を収率と反応速度に関し
て促進することが確認された。
【0027】上記のピリジン誘導体として、特に4−
(N,N′ジアルキルアミノ)ピリジン、好ましくは4
−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジンおよび/または
4−(N,N′ジエチルアミノ)ピリジンおよび/また
は4−(1−ピロリジニル)ピリジンが考慮される。
(N,N′ジアルキルアミノ)ピリジン、好ましくは4
−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジンおよび/または
4−(N,N′ジエチルアミノ)ピリジンおよび/また
は4−(1−ピロリジニル)ピリジンが考慮される。
【0028】本発明による方法におけるグリセロホスフ
ァチジルコリンと触媒との質量比は、一般に1:3〜
1:0.1とする。特にグリセロホスファチジルコリン
と触媒との質量比が1:1.5〜1:0.75の場合、
短い反応時間において非常に高い収率が得られることが
確認できた。
ァチジルコリンと触媒との質量比は、一般に1:3〜
1:0.1とする。特にグリセロホスファチジルコリン
と触媒との質量比が1:1.5〜1:0.75の場合、
短い反応時間において非常に高い収率が得られることが
確認できた。
【0029】本発明による方法で製造されたホスファチ
ジルコリン誘導体を反応後に混融物から単離するため
に、混融物を冷却し、製造されたホスファチジルコリン
をその性質に応じて慣用の方法で、たとえば毒性のない
溶剤における部分溶解および/またはクロマトグラフィ
ーによって単離する。
ジルコリン誘導体を反応後に混融物から単離するため
に、混融物を冷却し、製造されたホスファチジルコリン
をその性質に応じて慣用の方法で、たとえば毒性のない
溶剤における部分溶解および/またはクロマトグラフィ
ーによって単離する。
【0030】
【実施例】以下に、本発明による製法を4つの実施例に
基づいて詳細に説明する。
基づいて詳細に説明する。
【0031】実施例1 1.2−ジオクタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホ
スフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水ステアリン酸5.1gとグリセロホスファチジルコリ
ン1gと4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン1.
03gとを入れる。この混合物を5時間100℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率:2.5g(理論
値の81%)。
スフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水ステアリン酸5.1gとグリセロホスファチジルコリ
ン1gと4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン1.
03gとを入れる。この混合物を5時間100℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率:2.5g(理論
値の81%)。
【0032】実施例2 1.2−ジヘキサンデカノイル−sn−グリセロ−3−
ホスフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水パルミチン酸4.2gとグリセロホスファチジルコリ
ン1gと4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン0.
95gとを入れる。この混合物を4時間100℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率:2.5g(理論
値の88%)。
ホスフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水パルミチン酸4.2gとグリセロホスファチジルコリ
ン1gと4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン0.
95gとを入れる。この混合物を4時間100℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率:2.5g(理論
値の88%)。
【0033】実施例3 1.2−ジテトラデカノイル−sn−グリセロ−3−ホ
スフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水ミリスチン酸4gとグリセロホスファチジルコリン1
gと4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン0.95
gとを入れる。この混合物を3.5時間100℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率:2.3g(理論
値の87%)。
スフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水ミリスチン酸4gとグリセロホスファチジルコリン1
gと4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン0.95
gとを入れる。この混合物を3.5時間100℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率:2.3g(理論
値の87%)。
【0034】実施例4 1.2−ジ−(〔シス〕−9−オクタデカノイル)−s
n−グリセロ−3−ホスフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水オレイン酸5gとグリセロホスファチジルコリン1g
と4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン1.03g
とを入れる。この混合物を6時間80℃に保持し、冷却
した後常法で処理する。収率:2.4g(理論値の78
%)。
n−グリセロ−3−ホスフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水オレイン酸5gとグリセロホスファチジルコリン1g
と4−(N,N′ジメチルアミノ)ピリジン1.03g
とを入れる。この混合物を6時間80℃に保持し、冷却
した後常法で処理する。収率:2.4g(理論値の78
%)。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07F 9/10 EPAT(QUESTEL) WPI(DIALOG)
Claims (15)
- 【請求項1】 グリセロホスファチジルコリンをピリジ
ン触媒の存在下で少なくとも1種の無水脂肪酸と反応さ
せるホスファチジルコリン誘導体の製造方法であって、
反応が90〜110℃の温度において、前記グリセロホ
スファチジルコリン、前記少なくとも1種の無水脂肪酸
及び前記触媒の溶媒を含まない混融物中で行われること
を特徴とする方法。 - 【請求項2】 無水脂肪酸として、炭化水素鎖において
6〜24個の炭素原子を有する化合物を用いることを特
徴とする請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 無水脂肪酸として、飽和または不飽和炭
化水素鎖を有する化合物を用いることを特徴とする請求
項1又は請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 ジカルボン酸の無水脂肪酸を用いること
を特徴とする請求項1から請求項3までのいずれか1つ
に記載の方法。 - 【請求項5】 反応が無水脂肪酸の混合物により行われ
ることを特徴とする請求項1から4までのいずれか1つ
に記載の方法。 - 【請求項6】 無水脂肪酸を、グリセロホスファチジル
コリンを基準として過剰に添加することを特徴とする請
求項1から請求項5までのいずれか1つに記載の方法。 - 【請求項7】 無水脂肪酸とグリセロホスファチジルコ
リンとの反応が、無水脂肪酸とグリセロホスファチジル
コリンとの質量比8:1〜1.6:1で行われることを
特徴とする請求項1〜6までのいずれか1つに記載の方
法。 - 【請求項8】 前記質量比が5.3:1〜2.5:1で
あることを特徴とする請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 反応時間を1〜10時間とすることを特
徴とする請求項1から請求項8までのいずれか1つに記
載の方法。 - 【請求項10】 前記反応時間が3〜6時間であること
を特徴とする請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 触媒として、パラ位に置換されたピリ
ジン誘導体を用いることを特徴とする請求項1から請求
項10までのいずれか1つに記載の方法。 - 【請求項12】 ピリジン誘導体として、4−(N,
N′ジアルキルアミノ)ピリジンおよび/または4−
(1−ピロリジニル)ピリジンを用いることを特徴とす
る請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 ピリジン誘導体として、4−(N,
N′ジメチルアミノ)ピリジンおよび/または4−
(N,N′ジエチルアミノ)ピリジンおよび/または4
−(1−ピロリジニル)ピリジンを用いることを特徴と
する請求項11に記載の方法。 - 【請求項14】 触媒をグリセロホスファチジルコリン
と触媒との質量比1:3〜1:0.1において用いるこ
とを特徴とする請求項1から請求項13までのいずれか
1つに記載の方法。 - 【請求項15】 前記質量比が1:1.5〜1:0.7
5であることを特徴とする請求項14記載の方法。
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DE40399966 | 1990-12-14 | ||
DE4039996A DE4039996A1 (de) | 1990-10-31 | 1990-12-14 | Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten |
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JPH04282393A JPH04282393A (ja) | 1992-10-07 |
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MY118354A (en) | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
WO1996034858A1 (en) * | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Scotia Holdings Plc | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
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GB9705102D0 (en) * | 1997-03-12 | 1997-04-30 | Scotia Holdings Inc | Presentation of fatty acids |
DE19758157A1 (de) | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Homogene, Glycerophospholipide und polare oder lipophile Substanzen enthaltende, wasserfreie Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung |
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EP0032622B1 (en) * | 1979-12-20 | 1985-08-14 | Dennis Chapman | Polymerisable phospholipids and polymers thereof, methods for their preparation, methods for their use in coating substrates and forming liposomes and the resulting coated substrates and liposome compositions |
JPS60255798A (ja) * | 1984-05-30 | 1985-12-17 | Nippon Seika Kk | ホスフアチジルコリン誘導体の製造法 |
JPS6127528A (ja) * | 1984-07-17 | 1986-02-07 | Canon Inc | 電磁駆動鏡筒を備えたカメラ |
JPS61275286A (ja) * | 1985-05-29 | 1986-12-05 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | ホスフアチジルコリンの製造方法 |
JPS61275287A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-05 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 合成ホスフアチジルコリンの製造方法 |
DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
JPS63225388A (ja) * | 1987-03-13 | 1988-09-20 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リゾレシチンの製造方法 |
US4816706A (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-28 | International Business Machines Corporation | Sense amplifier with improved bitline precharging for dynamic random access memory |
JPH01172395A (ja) * | 1987-12-26 | 1989-07-07 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | ホスファチジルコリンの製造方法 |
JPH0745507B2 (ja) * | 1988-06-02 | 1995-05-17 | 和光純薬工業株式会社 | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 |
EP0350672A1 (en) * | 1988-06-28 | 1990-01-17 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Salts of diacyl-glycero-(di)-phosphates of L-(acyl) carnitine and of L-acyl-carnitine esters |
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- 1993-03-03 US US08/025,558 patent/US5321145A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1995-11-10 GR GR950403161T patent/GR3018063T3/el unknown
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