JP2933412B2 - ホスファチジルコリンの製造法 - Google Patents
ホスファチジルコリンの製造法Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ホスファチジルコリン
の改良された製造法に関するものである。
の改良された製造法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】ホスファチジルコリンは、乳化剤,分散
剤あるいはリポソーム製剤として広く食品,化粧品,医
薬品等の分野で使用されている。ホスファチジルコリン
の製造は、天然由来の原料を用いる方法と非天然由来の
原料から製造する場合がある。しかし、天然由来の場合
は微量成分の除去が困難であるとともに、最終生成物に
好ましくない成分が残存したり、反応工程が複雑であっ
たり、収率,反応時間,副生成物の面で問題がある。こ
のように、天然由来の原料を用いてホスファチジルコリ
ンを製造する方法は、リポソーム,乳化剤および医薬品
原料など生体内に直接投与する場合には必ずしも適当で
はない。
剤あるいはリポソーム製剤として広く食品,化粧品,医
薬品等の分野で使用されている。ホスファチジルコリン
の製造は、天然由来の原料を用いる方法と非天然由来の
原料から製造する場合がある。しかし、天然由来の場合
は微量成分の除去が困難であるとともに、最終生成物に
好ましくない成分が残存したり、反応工程が複雑であっ
たり、収率,反応時間,副生成物の面で問題がある。こ
のように、天然由来の原料を用いてホスファチジルコリ
ンを製造する方法は、リポソーム,乳化剤および医薬品
原料など生体内に直接投与する場合には必ずしも適当で
はない。
【0003】一方、非天然由来の原料を用いてホスファ
チジルコリンを製造する方法は、出発原料の由来が明確
であるため副生成物の予想も比較的容易である。製造法
としては、2−ブロモエチル=ホスホロジクロリダート
を用いて合成するHirtらの方法,リン酸ジエステル
第四級アンモニウム塩に1,2−ジブロモエタンで反応
させることにより得られるアルキル=(2−ブロモエチ
ル)メチル=ホスファートをトリメチルアミンで処理す
る方法,アルキルベンジルエステル銀塩を(2−ブロモ
エチル)トリメチルアンモニウム=ピクラートでアルキ
ル化したのち、脱ベンジル化する方法,さらに2−クロ
ロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホランの誘
導体に第三級アミンを反応させてホスファチジルコリン
を合成する方法(フランス特許第1551060号)等
が知られている。
チジルコリンを製造する方法は、出発原料の由来が明確
であるため副生成物の予想も比較的容易である。製造法
としては、2−ブロモエチル=ホスホロジクロリダート
を用いて合成するHirtらの方法,リン酸ジエステル
第四級アンモニウム塩に1,2−ジブロモエタンで反応
させることにより得られるアルキル=(2−ブロモエチ
ル)メチル=ホスファートをトリメチルアミンで処理す
る方法,アルキルベンジルエステル銀塩を(2−ブロモ
エチル)トリメチルアンモニウム=ピクラートでアルキ
ル化したのち、脱ベンジル化する方法,さらに2−クロ
ロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホランの誘
導体に第三級アミンを反応させてホスファチジルコリン
を合成する方法(フランス特許第1551060号)等
が知られている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のいずれの方法も、生成物の分取乃至精製については触
れるところが少ない。分取精製手段としては、一般にオ
ープンカラム法,HPLC法などが考えられるが、処理
量,コスト面などで必ずしも満足できるものとはいえな
いのが現状である。
のいずれの方法も、生成物の分取乃至精製については触
れるところが少ない。分取精製手段としては、一般にオ
ープンカラム法,HPLC法などが考えられるが、処理
量,コスト面などで必ずしも満足できるものとはいえな
いのが現状である。
【0005】本発明はこれらの問題点を解決するための
もので、適切な分取乃至精製法を用いて収率良くホスフ
ァチジルコリンを製造する方法を提供することを目的と
する。
もので、適切な分取乃至精製法を用いて収率良くホスフ
ァチジルコリンを製造する方法を提供することを目的と
する。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、ホスファチジ
ルコリンの製造法に関するものであって、下記の一般式
(I)または(II)で表されるジアシルグリセロ−
1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシドと一般
式(III)で表される第三級アミンとを反応させて、
一般式(IV)または(V)で表されるホスファチジル
コリンを製造する際に、フラッシュクロマトグラフィー
を用いて目的物を分取することを特徴とするホスファチ
ジルコリンの製造法である。
ルコリンの製造法に関するものであって、下記の一般式
(I)または(II)で表されるジアシルグリセロ−
1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシドと一般
式(III)で表される第三級アミンとを反応させて、
一般式(IV)または(V)で表されるホスファチジル
コリンを製造する際に、フラッシュクロマトグラフィー
を用いて目的物を分取することを特徴とするホスファチ
ジルコリンの製造法である。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】 (式中R1,R2はアルキル基を示し、分岐を有しても
よい。R3,R4およびR5はアルキル基を示す。)
よい。R3,R4およびR5はアルキル基を示す。)
【0007】フラッシュクロマトグラフィーは、197
8年Stillらによって提唱された分取方法の1つで
あり(J.Org.Chem.43(14)2923,
1978)、耐圧性のあるカラムを使用して圧力をかけ
て移動相を流下させるクロマトグラフィー法である。こ
の方法は、オープンカラム法に比べ加圧で移動相を流下
させるため、処理時間が大幅に軽減できる。また、。H
PLC法と比べた場合、1回の処理量が格段に多く、設
備面においても低コストで処理することができる。
8年Stillらによって提唱された分取方法の1つで
あり(J.Org.Chem.43(14)2923,
1978)、耐圧性のあるカラムを使用して圧力をかけ
て移動相を流下させるクロマトグラフィー法である。こ
の方法は、オープンカラム法に比べ加圧で移動相を流下
させるため、処理時間が大幅に軽減できる。また、。H
PLC法と比べた場合、1回の処理量が格段に多く、設
備面においても低コストで処理することができる。
【0008】フラッシュクロマトグラフィーの基本的な
システムは、0.1〜1000lの容量の耐圧性カラム
を使用し、コンプレッサーで加圧して移動相を流下させ
る。カラム流速は線速度(SV値)で1〜20cm/m
inが適当であり、コンプレッサーの圧力で調整を行
う。分取はUV,RI等の検出器を用いて必要な画分を
取る。また、用いる充填剤はシリカゲル,ODS,イオ
ン交換樹脂等、必要に応じて選択する。
システムは、0.1〜1000lの容量の耐圧性カラム
を使用し、コンプレッサーで加圧して移動相を流下させ
る。カラム流速は線速度(SV値)で1〜20cm/m
inが適当であり、コンプレッサーの圧力で調整を行
う。分取はUV,RI等の検出器を用いて必要な画分を
取る。また、用いる充填剤はシリカゲル,ODS,イオ
ン交換樹脂等、必要に応じて選択する。
【0009】前記のジアシルグリセロ−1,3,2−ジ
オキサホスホラン−2−オキシドの合成法としては、グ
リセロールと2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホランを反応後、アシル基を導入する方法,
ジアシルグリセロールとエチレン=ホスホロクロリダイ
トを反応後、酸化させる方法,三塩化リンを出発原料と
して2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホ
スホランを合成後、ジアシルグリセロールと反応させる
方法などがある。しかし、以上は例示であり、本発明は
これらに限定されない。
オキサホスホラン−2−オキシドの合成法としては、グ
リセロールと2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホランを反応後、アシル基を導入する方法,
ジアシルグリセロールとエチレン=ホスホロクロリダイ
トを反応後、酸化させる方法,三塩化リンを出発原料と
して2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホ
スホランを合成後、ジアシルグリセロールと反応させる
方法などがある。しかし、以上は例示であり、本発明は
これらに限定されない。
【0010】
【実施例】(1)2−クロロ−2−オキソ−1,3,2
−ジオキサホスホランの合成 三塩化リン2.4モルを乾燥塩化メチレン400mlに
溶解し、かきまぜながらエチレングリコール2.4モル
を滴下した。塩化水素の発生がおさまったのち、溶媒を
留去し残留物を減圧蒸留しエチレン=ホスホロクロリダ
イトを得た。bp67.5〜68.5℃/45mmH
g,収率85%(文献値H.J.Lucas.et a
l,J.Am.Chem.Soc.,72,5491
(1950)から66〜68℃/47mmHg)。エチ
レン=ホスホロクロリダイト2.0モルを300mlに
溶解し、かきまぜながら乾燥酸素を吹き込んだ。発熱が
おさまったのち、さらに1時間酸素を通じた。減圧留去
後、残留物を減圧留去した。bp120.0℃/3mm
Hg,収率70%(文献値J.R.Cox Jr.,
F.H.Westheimer,J.Am.Chem.
Soc.,80,5541(1958)から90℃/
0.8mmHg)。
−ジオキサホスホランの合成 三塩化リン2.4モルを乾燥塩化メチレン400mlに
溶解し、かきまぜながらエチレングリコール2.4モル
を滴下した。塩化水素の発生がおさまったのち、溶媒を
留去し残留物を減圧蒸留しエチレン=ホスホロクロリダ
イトを得た。bp67.5〜68.5℃/45mmH
g,収率85%(文献値H.J.Lucas.et a
l,J.Am.Chem.Soc.,72,5491
(1950)から66〜68℃/47mmHg)。エチ
レン=ホスホロクロリダイト2.0モルを300mlに
溶解し、かきまぜながら乾燥酸素を吹き込んだ。発熱が
おさまったのち、さらに1時間酸素を通じた。減圧留去
後、残留物を減圧留去した。bp120.0℃/3mm
Hg,収率70%(文献値J.R.Cox Jr.,
F.H.Westheimer,J.Am.Chem.
Soc.,80,5541(1958)から90℃/
0.8mmHg)。
【0011】(2)1,2−ジラウロイルグリセロール
−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシドの合
成 1,2−ジラウロイルグリセロール0.36モルとトリ
メチルアミン0.4モルのアセトン1000ml溶液に
5〜10℃で2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホラン0.36モルを滴下した。滴下後、室
温で6時間かきまぜた後、ドライボックス中でトリメチ
ルアミン塩酸塩を濾別した。
−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシドの合
成 1,2−ジラウロイルグリセロール0.36モルとトリ
メチルアミン0.4モルのアセトン1000ml溶液に
5〜10℃で2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホラン0.36モルを滴下した。滴下後、室
温で6時間かきまぜた後、ドライボックス中でトリメチ
ルアミン塩酸塩を濾別した。
【0012】(3)1,2−ジラウロイルグリセロ−3
−ホスファチジルコリンの合成 ステンレススチール製の円筒型オートクレーブに、1,
2−ジラウロイルグリセロ−1,3,2−ジオキサホス
ホラン−2−オキシドとトリメチルアミン0.4モルを
吸収させたアセトン溶液を加えて60℃で20時間反応
させた。析出した結晶を吸引濾過後、アセトンで再結晶
させて1,2−ジラウロイルグリセロ−3−ホスファチ
ジルコリンの粗反応物を得た。上記の反応物0.2モル
をメタノールに溶解後、フラッシュクロマトグラフィー
に供した。充填剤は、平均粒子系60μmのシリカゲル
を10kg使用し、メタノールを移動相とし、線速度5
cm/minで処理した。UVを検出器として使用し、
1,2−ジラウロイルグリセロ−3−ホスファチジルコ
リンの画分を分取した。収率30%(純度95%)。1
H−NMR(δ,CDCl3):0.89(q,6H,
CH3−),1.28(s,32H,−CH2−),
1.58(m,2H,−CH2−CH2−C=O),
2.29(m,2H,−CH2−C=O),3.39
(s,9H,N(CH3)3),3.83(s(b
r),2H,−CH2−CH2−N),3.94(m,
2H,3−positon of glycero
l),4.13(s(br),2H,−CH2−CH2
−N),4.40(m,1H,1−positon o
f glycerol),5.20(m,1H,2−p
ositonof glycerol)
−ホスファチジルコリンの合成 ステンレススチール製の円筒型オートクレーブに、1,
2−ジラウロイルグリセロ−1,3,2−ジオキサホス
ホラン−2−オキシドとトリメチルアミン0.4モルを
吸収させたアセトン溶液を加えて60℃で20時間反応
させた。析出した結晶を吸引濾過後、アセトンで再結晶
させて1,2−ジラウロイルグリセロ−3−ホスファチ
ジルコリンの粗反応物を得た。上記の反応物0.2モル
をメタノールに溶解後、フラッシュクロマトグラフィー
に供した。充填剤は、平均粒子系60μmのシリカゲル
を10kg使用し、メタノールを移動相とし、線速度5
cm/minで処理した。UVを検出器として使用し、
1,2−ジラウロイルグリセロ−3−ホスファチジルコ
リンの画分を分取した。収率30%(純度95%)。1
H−NMR(δ,CDCl3):0.89(q,6H,
CH3−),1.28(s,32H,−CH2−),
1.58(m,2H,−CH2−CH2−C=O),
2.29(m,2H,−CH2−C=O),3.39
(s,9H,N(CH3)3),3.83(s(b
r),2H,−CH2−CH2−N),3.94(m,
2H,3−positon of glycero
l),4.13(s(br),2H,−CH2−CH2
−N),4.40(m,1H,1−positon o
f glycerol),5.20(m,1H,2−p
ositonof glycerol)
【0013】
【発明の効果】フラッシュクロマトグラフィーを使用す
ることにより、必要画分を大量にかつ迅速に分取して、
目的物を高純度で得ることができる。また、ホスファチ
ジルコリン製造時に用いたトリメチルアミン等の有臭成
分を効率良く除去できる効果もある。
ることにより、必要画分を大量にかつ迅速に分取して、
目的物を高純度で得ることができる。また、ホスファチ
ジルコリン製造時に用いたトリメチルアミン等の有臭成
分を効率良く除去できる効果もある。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−54595(JP,A) CHEMICAL ABSTRACT S 88:151972(1978) CHEMICAL ABSTRACT S 86:139361(1977) CHEMICAL ABSTRACT S 85:20605(1976) J.Org.Chem.,第43巻,第 14号,第2923〜2925頁(1978) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07F 9/10 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】 下記の一般式(I)または(II)で表さ
れるジアシルグリセロ−1,3,2−ジオキサホスホラ
ン−2−オキシドと一般式(III)で表される第三級ア
ミンとを反応させて、一般式(IV)または(V)で表さ
れるホスファチジルコリンを製造する際に、メタノール
を移動相とするフラッシュクロマトグラフィーを用いて
目的物を分取することを特徴とするホスファチジルコリ
ンの製造法。 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 【化5】(式中R1 ,R2はアルキル基を示し、分岐
を有してもよい。R3,R4およびR5 はアルキル基
を示す。)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12561291A JP2933412B2 (ja) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | ホスファチジルコリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12561291A JP2933412B2 (ja) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | ホスファチジルコリンの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04282394A JPH04282394A (ja) | 1992-10-07 |
JP2933412B2 true JP2933412B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=14914400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12561291A Expired - Fee Related JP2933412B2 (ja) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | ホスファチジルコリンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2933412B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106317117A (zh) * | 2016-08-16 | 2017-01-11 | 林晖 | 一种利用微通道连续流反应器安全高效氧化合成2‑氯‑2‑氧合‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷的方法 |
-
1991
- 1991-03-08 JP JP12561291A patent/JP2933412B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS 85:20605(1976) |
CHEMICAL ABSTRACTS 86:139361(1977) |
CHEMICAL ABSTRACTS 88:151972(1978) |
J.Org.Chem.,第43巻,第14号,第2923〜2925頁(1978) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04282394A (ja) | 1992-10-07 |
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