JP2933412B2 - ホスファチジルコリンの製造法 - Google Patents
ホスファチジルコリンの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ホスファチジルコリン
の改良された製造法に関するものである。
の改良された製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ホスファチジルコリンは、乳化剤，分散
剤あるいはリポソーム製剤として広く食品，化粧品，医
薬品等の分野で使用されている。ホスファチジルコリン
の製造は、天然由来の原料を用いる方法と非天然由来の
原料から製造する場合がある。しかし、天然由来の場合
は微量成分の除去が困難であるとともに、最終生成物に
好ましくない成分が残存したり、反応工程が複雑であっ
たり、収率，反応時間，副生成物の面で問題がある。こ
のように、天然由来の原料を用いてホスファチジルコリ
ンを製造する方法は、リポソーム，乳化剤および医薬品
原料など生体内に直接投与する場合には必ずしも適当で
はない。
剤あるいはリポソーム製剤として広く食品，化粧品，医
薬品等の分野で使用されている。ホスファチジルコリン
の製造は、天然由来の原料を用いる方法と非天然由来の
原料から製造する場合がある。しかし、天然由来の場合
は微量成分の除去が困難であるとともに、最終生成物に
好ましくない成分が残存したり、反応工程が複雑であっ
たり、収率，反応時間，副生成物の面で問題がある。こ
のように、天然由来の原料を用いてホスファチジルコリ
ンを製造する方法は、リポソーム，乳化剤および医薬品
原料など生体内に直接投与する場合には必ずしも適当で
はない。
【０００３】一方、非天然由来の原料を用いてホスファ
チジルコリンを製造する方法は、出発原料の由来が明確
であるため副生成物の予想も比較的容易である。製造法
としては、２−ブロモエチル＝ホスホロジクロリダート
を用いて合成するＨｉｒｔらの方法，リン酸ジエステル
第四級アンモニウム塩に１，２−ジブロモエタンで反応
させることにより得られるアルキル＝（２−ブロモエチ
ル）メチル＝ホスファートをトリメチルアミンで処理す
る方法，アルキルベンジルエステル銀塩を（２−ブロモ
エチル）トリメチルアンモニウム＝ピクラートでアルキ
ル化したのち、脱ベンジル化する方法，さらに２−クロ
ロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの誘
導体に第三級アミンを反応させてホスファチジルコリン
を合成する方法（フランス特許第１５５１０６０号）等
が知られている。
チジルコリンを製造する方法は、出発原料の由来が明確
であるため副生成物の予想も比較的容易である。製造法
としては、２−ブロモエチル＝ホスホロジクロリダート
を用いて合成するＨｉｒｔらの方法，リン酸ジエステル
第四級アンモニウム塩に１，２−ジブロモエタンで反応
させることにより得られるアルキル＝（２−ブロモエチ
ル）メチル＝ホスファートをトリメチルアミンで処理す
る方法，アルキルベンジルエステル銀塩を（２−ブロモ
エチル）トリメチルアンモニウム＝ピクラートでアルキ
ル化したのち、脱ベンジル化する方法，さらに２−クロ
ロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの誘
導体に第三級アミンを反応させてホスファチジルコリン
を合成する方法（フランス特許第１５５１０６０号）等
が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のいずれの方法も、生成物の分取乃至精製については触
れるところが少ない。分取精製手段としては、一般にオ
ープンカラム法，ＨＰＬＣ法などが考えられるが、処理
量，コスト面などで必ずしも満足できるものとはいえな
いのが現状である。
のいずれの方法も、生成物の分取乃至精製については触
れるところが少ない。分取精製手段としては、一般にオ
ープンカラム法，ＨＰＬＣ法などが考えられるが、処理
量，コスト面などで必ずしも満足できるものとはいえな
いのが現状である。
【０００５】本発明はこれらの問題点を解決するための
もので、適切な分取乃至精製法を用いて収率良くホスフ
ァチジルコリンを製造する方法を提供することを目的と
する。
もので、適切な分取乃至精製法を用いて収率良くホスフ
ァチジルコリンを製造する方法を提供することを目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ホスファチジ
ルコリンの製造法に関するものであって、下記の一般式
（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるジアシルグリセロ−
１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドと一般
式（ＩＩＩ）で表される第三級アミンとを反応させて、
一般式（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるホスファチジル
コリンを製造する際に、フラッシュクロマトグラフィー
を用いて目的物を分取することを特徴とするホスファチ
ジルコリンの製造法である。
ルコリンの製造法に関するものであって、下記の一般式
（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるジアシルグリセロ−
１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドと一般
式（ＩＩＩ）で表される第三級アミンとを反応させて、
一般式（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるホスファチジル
コリンを製造する際に、フラッシュクロマトグラフィー
を用いて目的物を分取することを特徴とするホスファチ
ジルコリンの製造法である。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】 （式中Ｒ１，Ｒ２はアルキル基を示し、分岐を有しても
よい。Ｒ３，Ｒ４およびＲ５はアルキル基を示す。）
よい。Ｒ３，Ｒ４およびＲ５はアルキル基を示す。）
【０００７】フラッシュクロマトグラフィーは、１９７
８年Ｓｔｉｌｌらによって提唱された分取方法の１つで
あり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３（１４）２９２３，
１９７８）、耐圧性のあるカラムを使用して圧力をかけ
て移動相を流下させるクロマトグラフィー法である。こ
の方法は、オープンカラム法に比べ加圧で移動相を流下
させるため、処理時間が大幅に軽減できる。また、。Ｈ
ＰＬＣ法と比べた場合、１回の処理量が格段に多く、設
備面においても低コストで処理することができる。
８年Ｓｔｉｌｌらによって提唱された分取方法の１つで
あり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３（１４）２９２３，
１９７８）、耐圧性のあるカラムを使用して圧力をかけ
て移動相を流下させるクロマトグラフィー法である。こ
の方法は、オープンカラム法に比べ加圧で移動相を流下
させるため、処理時間が大幅に軽減できる。また、。Ｈ
ＰＬＣ法と比べた場合、１回の処理量が格段に多く、設
備面においても低コストで処理することができる。
【０００８】フラッシュクロマトグラフィーの基本的な
システムは、０．１〜１０００ｌの容量の耐圧性カラム
を使用し、コンプレッサーで加圧して移動相を流下させ
る。カラム流速は線速度（ＳＶ値）で１〜２０ｃｍ／ｍ
ｉｎが適当であり、コンプレッサーの圧力で調整を行
う。分取はＵＶ，ＲＩ等の検出器を用いて必要な画分を
取る。また、用いる充填剤はシリカゲル，ＯＤＳ，イオ
ン交換樹脂等、必要に応じて選択する。
システムは、０．１〜１０００ｌの容量の耐圧性カラム
を使用し、コンプレッサーで加圧して移動相を流下させ
る。カラム流速は線速度（ＳＶ値）で１〜２０ｃｍ／ｍ
ｉｎが適当であり、コンプレッサーの圧力で調整を行
う。分取はＵＶ，ＲＩ等の検出器を用いて必要な画分を
取る。また、用いる充填剤はシリカゲル，ＯＤＳ，イオ
ン交換樹脂等、必要に応じて選択する。
【０００９】前記のジアシルグリセロ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン−２−オキシドの合成法としては、グ
リセロールと２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホランを反応後、アシル基を導入する方法，
ジアシルグリセロールとエチレン＝ホスホロクロリダイ
トを反応後、酸化させる方法，三塩化リンを出発原料と
して２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホ
スホランを合成後、ジアシルグリセロールと反応させる
方法などがある。しかし、以上は例示であり、本発明は
これらに限定されない。
オキサホスホラン−２−オキシドの合成法としては、グ
リセロールと２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホランを反応後、アシル基を導入する方法，
ジアシルグリセロールとエチレン＝ホスホロクロリダイ
トを反応後、酸化させる方法，三塩化リンを出発原料と
して２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホ
スホランを合成後、ジアシルグリセロールと反応させる
方法などがある。しかし、以上は例示であり、本発明は
これらに限定されない。
【００１０】
【実施例】（１）２−クロロ−２−オキソ−１，３，２
−ジオキサホスホランの合成 三塩化リン２．４モルを乾燥塩化メチレン４００ｍｌに
溶解し、かきまぜながらエチレングリコール２．４モル
を滴下した。塩化水素の発生がおさまったのち、溶媒を
留去し残留物を減圧蒸留しエチレン＝ホスホロクロリダ
イトを得た。ｂｐ６７．５〜６８．５℃／４５ｍｍＨ
ｇ，収率８５％（文献値Ｈ．Ｊ．Ｌｕｃａｓ．ｅｔ ａ
ｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，５４９１
（１９５０）から６６〜６８℃／４７ｍｍＨｇ）。エチ
レン＝ホスホロクロリダイト２．０モルを３００ｍｌに
溶解し、かきまぜながら乾燥酸素を吹き込んだ。発熱が
おさまったのち、さらに１時間酸素を通じた。減圧留去
後、残留物を減圧留去した。ｂｐ１２０．０℃／３ｍｍ
Ｈｇ，収率７０％（文献値Ｊ．Ｒ．Ｃｏｘ Ｊｒ．，
Ｆ．Ｈ．Ｗｅｓｔｈｅｉｍｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，８０，５５４１（１９５８）から９０℃／
０．８ｍｍＨｇ）。
−ジオキサホスホランの合成 三塩化リン２．４モルを乾燥塩化メチレン４００ｍｌに
溶解し、かきまぜながらエチレングリコール２．４モル
を滴下した。塩化水素の発生がおさまったのち、溶媒を
留去し残留物を減圧蒸留しエチレン＝ホスホロクロリダ
イトを得た。ｂｐ６７．５〜６８．５℃／４５ｍｍＨ
ｇ，収率８５％（文献値Ｈ．Ｊ．Ｌｕｃａｓ．ｅｔ ａ
ｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，５４９１
（１９５０）から６６〜６８℃／４７ｍｍＨｇ）。エチ
レン＝ホスホロクロリダイト２．０モルを３００ｍｌに
溶解し、かきまぜながら乾燥酸素を吹き込んだ。発熱が
おさまったのち、さらに１時間酸素を通じた。減圧留去
後、残留物を減圧留去した。ｂｐ１２０．０℃／３ｍｍ
Ｈｇ，収率７０％（文献値Ｊ．Ｒ．Ｃｏｘ Ｊｒ．，
Ｆ．Ｈ．Ｗｅｓｔｈｅｉｍｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，８０，５５４１（１９５８）から９０℃／
０．８ｍｍＨｇ）。
【００１１】（２）１，２−ジラウロイルグリセロール
−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドの合
成 １，２−ジラウロイルグリセロール０．３６モルとトリ
メチルアミン０．４モルのアセトン１０００ｍｌ溶液に
５〜１０℃で２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン０．３６モルを滴下した。滴下後、室
温で６時間かきまぜた後、ドライボックス中でトリメチ
ルアミン塩酸塩を濾別した。
−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドの合
成 １，２−ジラウロイルグリセロール０．３６モルとトリ
メチルアミン０．４モルのアセトン１０００ｍｌ溶液に
５〜１０℃で２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン０．３６モルを滴下した。滴下後、室
温で６時間かきまぜた後、ドライボックス中でトリメチ
ルアミン塩酸塩を濾別した。
【００１２】（３）１，２−ジラウロイルグリセロ−３
−ホスファチジルコリンの合成 ステンレススチール製の円筒型オートクレーブに、１，
２−ジラウロイルグリセロ−１，３，２−ジオキサホス
ホラン−２−オキシドとトリメチルアミン０．４モルを
吸収させたアセトン溶液を加えて６０℃で２０時間反応
させた。析出した結晶を吸引濾過後、アセトンで再結晶
させて１，２−ジラウロイルグリセロ−３−ホスファチ
ジルコリンの粗反応物を得た。上記の反応物０．２モル
をメタノールに溶解後、フラッシュクロマトグラフィー
に供した。充填剤は、平均粒子系６０μｍのシリカゲル
を１０ｋｇ使用し、メタノールを移動相とし、線速度５
ｃｍ／ｍｉｎで処理した。ＵＶを検出器として使用し、
１，２−ジラウロイルグリセロ−３−ホスファチジルコ
リンの画分を分取した。収率３０％（純度９５％）。１
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｑ，６Ｈ，
ＣＨ３−），１．２８（ｓ，３２Ｈ，−ＣＨ２−），
１．５８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ），
２．２９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ），３．３９
（ｓ，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）３），３．８３（ｓ（ｂ
ｒ），２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ），３．９４（ｍ，
２Ｈ，３−ｐｏｓｉｔｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｅｒｏ
ｌ），４．１３（ｓ（ｂｒ），２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｎ），４．４０（ｍ，１Ｈ，１−ｐｏｓｉｔｏｎ ｏ
ｆ ｇｌｙｃｅｒｏｌ），５．２０（ｍ，１Ｈ，２−ｐ
ｏｓｉｔｏｎｏｆ ｇｌｙｃｅｒｏｌ）
−ホスファチジルコリンの合成 ステンレススチール製の円筒型オートクレーブに、１，
２−ジラウロイルグリセロ−１，３，２−ジオキサホス
ホラン−２−オキシドとトリメチルアミン０．４モルを
吸収させたアセトン溶液を加えて６０℃で２０時間反応
させた。析出した結晶を吸引濾過後、アセトンで再結晶
させて１，２−ジラウロイルグリセロ−３−ホスファチ
ジルコリンの粗反応物を得た。上記の反応物０．２モル
をメタノールに溶解後、フラッシュクロマトグラフィー
に供した。充填剤は、平均粒子系６０μｍのシリカゲル
を１０ｋｇ使用し、メタノールを移動相とし、線速度５
ｃｍ／ｍｉｎで処理した。ＵＶを検出器として使用し、
１，２−ジラウロイルグリセロ−３−ホスファチジルコ
リンの画分を分取した。収率３０％（純度９５％）。１
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｑ，６Ｈ，
ＣＨ３−），１．２８（ｓ，３２Ｈ，−ＣＨ２−），
１．５８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ），
２．２９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ），３．３９
（ｓ，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）３），３．８３（ｓ（ｂ
ｒ），２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ），３．９４（ｍ，
２Ｈ，３−ｐｏｓｉｔｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｅｒｏ
ｌ），４．１３（ｓ（ｂｒ），２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｎ），４．４０（ｍ，１Ｈ，１−ｐｏｓｉｔｏｎ ｏ
ｆ ｇｌｙｃｅｒｏｌ），５．２０（ｍ，１Ｈ，２−ｐ
ｏｓｉｔｏｎｏｆ ｇｌｙｃｅｒｏｌ）
【００１３】
【発明の効果】フラッシュクロマトグラフィーを使用す
ることにより、必要画分を大量にかつ迅速に分取して、
目的物を高純度で得ることができる。また、ホスファチ
ジルコリン製造時に用いたトリメチルアミン等の有臭成
分を効率良く除去できる効果もある。
ることにより、必要画分を大量にかつ迅速に分取して、
目的物を高純度で得ることができる。また、ホスファチ
ジルコリン製造時に用いたトリメチルアミン等の有臭成
分を効率良く除去できる効果もある。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−54595（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 88：151972（1978) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 86：139361（1977) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 85：20605（1976) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第43巻，第 14号，第2923〜2925頁（1978) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式（I）または（II）で表さ
れるジアシルグリセロ−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン−２−オキシドと一般式（III）で表される第三級ア
ミンとを反応させて、一般式（IV）または（V）で表さ
れるホスファチジルコリンを製造する際に、メタノール
を移動相とするフラッシュクロマトグラフィーを用いて
目的物を分取することを特徴とするホスファチジルコリ
ンの製造法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】（式中Ｒ１ ，Ｒ２はアルキル基を示し、分岐
を有してもよい。Ｒ３，Ｒ４およびＲ５ はアルキル基
を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12561291A JP2933412B2 (ja) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | ホスファチジルコリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12561291A JP2933412B2 (ja) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | ホスファチジルコリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04282394A JPH04282394A (ja) | 1992-10-07 |
| JP2933412B2 true JP2933412B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=14914400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12561291A Expired - Fee Related JP2933412B2 (ja) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | ホスファチジルコリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2933412B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106317117A (zh) * | 2016-08-16 | 2017-01-11 | 林晖 | 一种利用微通道连续流反应器安全高效氧化合成2‑氯‑2‑氧合‑1，3，2‑二氧磷杂环戊烷的方法 |
-
1991
- 1991-03-08 JP JP12561291A patent/JP2933412B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ８５：２０６０５（１９７６） |
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ８６：１３９３６１（１９７７） |
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ８８：１５１９７２（１９７８） |
| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４３巻，第１４号，第２９２３〜２９２５頁（１９７８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04282394A (ja) | 1992-10-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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