CN106008646A - 人参皂苷c-k化合物多晶型及其制备方法 - Google Patents

人参皂苷c-k化合物多晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及人参皂苷C‑K的几种多晶型物质，具体涉及新的晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型I、晶型K、晶型L、晶型M、晶型N、晶型O，及几种新晶型的制备方法。

Description

人参皂苷C-K化合物多晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，更具体的说，本发明涉及人参皂苷C-K的多晶型物，及各种晶型的制备方法。
背景技术
人参皂苷(ginsenoside)是人参的主要活性成分，人参皂苷C-K属于二醇型人参皂苷，它并不存在于天然的人参当中，是其他二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要降解产物，是真正被吸收和发挥作用的实体。人参皂苷C-K不仅在抗肿瘤、抗炎、抗过敏、保肝等方面具有良好的活性，而且在神经系统和免疫系统方面也具有很好的调节作用。
目前，文献<Studies on the preparation,crystal structure andbioactivity of ginsenoside compound K，Journal of Asian Natural ProductsResearch,2006,8(6),519-527>中已经出现了人参皂苷C-K的晶型，将其命名为晶型G。据报道，该晶型为人参皂苷C-K二水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为 α＝90°，β＝101.85°，γ＝90°，V＝3767.5(11)A3，Z＝4，所采用的溶剂体系为乙腈和水。
同一种药物，由于晶型不同，其生物利用度通常会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。本发明提出的人参皂苷C-K的各种晶型，其理化性质彼此之间存在着一定的差别。
发明内容
本发明提供了人参皂苷C-K的几种新晶型，分别为晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型I、晶型K、晶型L、晶型M、晶型N、晶型O，也提供了其中几种晶型的制备方法。
在本发明的一方面中，提供了人参皂苷C-K的晶型A，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.44、7.06、8.94、11.61、13.70、14.43、15.81、17.22、17.84、18.71、19.01处有衍射峰，优选这些峰为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型A还在2θ值大约为9.51、12.28、16.14、20.90、21.90、25.68、27.71处有衍射峰，优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表1人参皂苷C-K的A晶型的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.44 10.5
2 7.06 10
3 8.94 100
4 9.51 7.8
5 11.61 9.6
6 12.28 6.8
7 13.70 29.7
8 14.43 41.4
9 15.43 16.4
10 15.81 26.6
11 16.14 12.8
12 17.22 31.6
13 17.84 16.5
14 18.71 29.4
15 19.01 16.4
16 20.90 6
17 21.90 7.3
18 25.68 6.7
19 27.71 7.4
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型A在DSC图谱中，在117±5℃附近有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮或其与丙酮组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮中；(2)向其中滴加反溶剂；(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。其中反溶剂选自异丙醚、水、硝基甲烷。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型B，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.31、9.73、9.89、10.70、11.25、13.83、16.14、16.85、18.69处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型B还在2θ值大约为14.92、15.16、18.17、20.04、20.41、29.43、34.56处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型B具有基本上如图3所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表2 B晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.31 28.4
2 9.73 35.6
3 9.89 44.5
4 10.70 18.1
5 11.25 39
6 13.83 100
7 14.92 7.6
8 15.16 7.2
9 16.14 26.2
10 16.85 35.6
11 18.17 5.2
12 18.69 55.1
13 20.04 6.3
14 20.41 5.5
15 29.43 9.5
16 34.56 5.1
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型B，在DSC图谱中，在89±5℃附近有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型B的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于N,N-二甲基甲酰胺与有机溶剂组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂。(3)将得到的固体真空干燥，得到B晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、丁酮、甲苯。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备晶型B的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中，(2)向其中滴加水，(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到B晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型C，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为6.37、7.96、9.81、12.04、13.36、14.94、15.45、15.93、17.47、18.63、20.29、24.45处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型C还在2θ值大约为5.66、9.28、10.87、13.82、14.70、16.97、18.98、18.54、19.85、21.47、21.83、22.18、22.83、23.33、23.76、25.12、26.23、27.51、27.90、29.94、32.74、33.04、35.58处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型C具有基本上如图5所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表3 C晶型人参皂苷C-K的XRPD数据
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型C，在DSC图谱中，在129±5℃附近有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型C的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂。(3)将得到的固体真空干燥，得到C晶型的人参皂苷C-K。有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型E，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为6.14、6.71、12.38、13.58、15.41、16.93处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型E还在2θ值大约为7.74、9.39、10.44、19.44、20.07、20.70、22.24处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型E具有基本上如图7所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表4 E晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 6.14 100
2 6.71 41.2
3 7.74 8.3
4 9.39 7.4
5 10.44 8.6
6 12.38 28.5
7 13.58 25.3
8 15.41 29.7
9 16.93 21.8
10 19.44 7.8
11 20.07 4.8
12 20.70 5.7
13 22.24 4.9
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型E的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于甲醇中，(2)向其中滴加水，(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到E晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型F，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.65、6.87、9.02、11.23、12.31、12.65、13.42、14.70、15.75、17.15、20.50、20.80、22.50、26.60处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型F还在2θ值大约为11.74、18.35、19.10、19.66、21.59、21.98、23.76、24.73处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型F具有基本上如图8所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表5 F晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.65 52.7
2 6.87 89
3 9.02 19.2
4 11.23 45.2
5 11.74 8.9
6 12.31 7
7 12.65 7
8 13.42 13.7
9 14.70 100
10 15.75 50.9
11 17.15 22.9
12 18.35 10.2
13 19.10 7.2
14 19.66 7.6
15 20.50 11.8
16 20.80 13.1
17 21.59 6
18 21.98 6.7
19 22.50 19.1
20 23.76 12.2
21 24.73 9.2
22 26.60 11.2
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型F，在DSC图谱中，在117±5℃有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型F的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮与1,2-二氯乙烷组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，得到F晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型I，特征在于其为乙醇二水合物，晶体属于单斜晶系，晶胞参数：α＝γ＝90.00°，β＝98.00(3)°，晶胞体积
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型K，特征在于其为异丙醇二水合物，晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝γ＝90.00°，β＝96.06(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型K的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于异丙醇和水中，(2)冷却后向其中滴加水，(3)过滤并真空干燥固体，得到K晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型K的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于异丙醇或异丙醇与其他溶剂的混合溶剂中，其中异丙醇中可以含有少量水，例如，在其他溶剂中不包含水的情形中，优选含水量大于0但是<＝1％(v/v)，例如化学纯的异丙醇，或者分析纯的异丙醇(2)缓慢蒸发溶剂，(3)真空干燥固体，得到K晶型的人参皂苷C-K。其他溶剂选自正戊烷或环己烷等等，其用量可以由本领域技术人员适当确定，优选异丙醇与其他溶剂的用量体积比为1:10～10:1，更优选1：5～1:1，最优选1:3。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型O，为无定型，其特征在于XRPD图谱没有明显的衍射峰，基本上如图18所示。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型O的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于有机溶剂中，(2)快速蒸发除去溶剂，(3)将得到的固体真空干燥，得到O晶型人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、水以及它们的混合。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型O的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中，(2)向其中快速加入水搅拌，(3)过滤悬浮液，真空干燥，得到O晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、NMP、THF、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、DMF、DMSO、乙腈。
在本发明的另一方面人参皂苷C-K的晶型L，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.46、6.91、10.81、11.29、12.61、13.76、14.15、15.49、16.44、17.29、18.99、23.21处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型L还在2θ值大约为9.57、9.95、15.22、28.91处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型L具有基本上如图15所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表6 L晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.46 30.5
2 6.91 100
3 9.57 3.8
4 9.95 4.6
5 10.81 38.1
6 11.29 12.6
7 12.61 12.1
8 13.76 63.8
9 14.15 13.7
10 15.22 12.1
11 15.49 21.8
12 16.44 16.9
13 17.29 39.6
14 18.99 18
15 23.21 10.6
16 28.91 4.5
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型L的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于甲醇中，(2)冷却向其中缓慢滴加水，(3)过滤，真空干燥固体，得到L晶型人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型M，其特征在于，在XRPD图谱，在2θ值(°)大约为6.18、7.64、9.37、10.44、11.68、12.41、13.83、14.25、15.37、16.95、18.71、20.01、22.26处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型M还在2θ值大约为17.64、19.38、20.68、21.04、23.92处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型M具有基本上如图16所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表7 M晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 6.18 100
2 7.64 20.9
3 9.37 16.8
4 10.44 36.5
5 11.68 8.5
6 12.41 23.9
7 13.83 19.2
8 14.25 10.2
9 15.37 29
10 16.95 63.2
11 17.64 6.4
12 18.71 15.6
13 19.38 6.8
14 20.01 10.7
15 20.68 5.4
16 21.04 5.3
17 22.26 11.1
18 23.92 5.4
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型M的方法,包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于乙醇和苯的混合溶剂中，(2)缓慢蒸发除去溶剂，(3)将得到的固体真空干燥，得M晶型人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型N，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为3.40、4.40、6.51、6.77、8.11、9.38、10.16、10.56、13.11、14.58、15.35、16.28、17.64、18.43处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型N还在2θ值大约为12.29、16.99、20.39、23.60、24.51、25.28处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型N具有基本上如图17所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表8 N晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 3.40 15.6
2 4.40 100
3 6.51 54.1
4 6.77 71.1
5 8.11 12.1
6 9.38 37.6
7 10.16 64.6
8 10.56 27.4
9 12.29 8.7
10 13.11 62.5
11 14.58 23.1
12 15.35 33.2
13 16.28 24.8
14 16.99 10.2
15 17.64 20.2
16 18.43 10.2
17 20.39 9.3
18 23.60 7.2
19 24.51 6.5
20 25.28 10
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型N的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于乙腈和水的混合物中；(2)冷却，向其中缓慢滴加水；(3)过滤，真空干燥，得到N晶型人参皂苷C-K。其中，冷却温度优选4～20℃。
附图说明
图1为A晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图2为A晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图3为B晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图4为B晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图5为C晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图6为C晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图7为E晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图谱；
图8为F晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图9为F晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图10为I晶型人参皂苷C-K的模拟XRPD图谱；
图11为J晶型人参皂苷C-K的模拟XRPD图谱；
图12为K晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图13为实施例14所得K晶型单晶的模拟X-射线粉末衍射图谱；
图14为实施例16所得K晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图15为L晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图16为M晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图17为N晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
图18为O晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；
具体实施方法
O晶型人参皂苷C-K以G晶型人参皂苷C-K为原料进行制备，而其他晶型的人参皂苷C-K以O晶型人参皂苷C-K为原料进行制备。
1、A晶型人参皂苷C-K的制备
实施例1：
取10g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入100ml1-甲基-2-吡咯烷酮，缓慢蒸发，有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。实施例2：
取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP和80ml丙酮，搅拌溶解并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用20ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
实施例3：
取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入40mlNMP，溶解后向其中缓慢滴加水60ml，搅拌10h后过滤，用40ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
实施例4：
取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入40mlNMP，溶解后向其中缓慢滴加异丙醚100ml，搅拌10h后过滤，用40ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
2、B晶型人参皂苷C-K的制备
实施例5：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml乙酸丁酯，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
实施例6：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml丁酮，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
实施例7：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml甲基叔丁基醚，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
实施例8：
取4g人参皂苷C-K于容器中，加入50ml二甲亚砜和10ml水，搅拌使其溶解，向其中慢慢滴加入90ml的水，有固体析出，搅拌2h后过滤，并用60ml蒸馏水洗涤两次，真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
3、C晶型人参皂苷C-K的制备
实施例9：
取9g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入30ml乙醇，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到C晶型人参皂苷C-K。
实施例10：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml乙醇，再加入90ml乙酸异丙酯，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到C晶型人参皂苷C-K。
4、E晶型人参皂苷C-K的制备
实施例11：
取10g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入150ml甲醇，升温至40℃，搅拌溶解，冷却至25℃，溶液澄清，向溶液中以15ml/min的速度向其中滴加水95ml，抽滤得晶体，放入50℃烘箱中24h，得E晶型人参皂苷C-K。
5、F晶型人参皂苷C-K的制备
实施例12：
取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP和80ml 1,2-二氯乙烷，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用20ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到F晶型人参皂苷C-K。
6、K晶型人参皂苷C-K的制备
实施例13：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml异丙醇(分析纯)，搅拌溶解后慢慢蒸发除去部分溶剂，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。
实施例14：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml异丙醇(分析纯)，再加入30ml环己烷，搅拌溶解后，过滤，取滤液放置一段时间后，液体中出现块状晶体，做X-射线单晶衍射检测与分析，结果为：晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝γ＝90.00°，β＝96.06(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。其模拟XRPD图谱如图13所示。
实施例15：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml异丙醇(分析纯)，再加入30ml正戊烷，搅拌溶解后慢慢蒸发除去部分溶剂，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。实施例16：
取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml异丙醇(分析纯)和20ml水，升温至70℃搅拌溶解后慢慢向其中再加入40ml水，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。其XRPD图谱如图14所示。
7、L晶型人参皂苷C-K的制备
实施例17：
取8g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入120ml甲醇中，升温至40℃搅拌溶解，冷却至25℃后溶液澄清，以1ml/min的速度向其中滴加水80ml，过滤，将滤饼放在40℃的真空干燥箱进行干燥，得到L晶型的人身皂苷C-K。
8、N晶型人身皂苷C-K的制备
实施例18：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至45℃搅拌使其溶解，冷却至4℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水120ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。
实施例19:
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至50℃搅拌使其溶解，冷却至20℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水200ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。
实施例20:
取2.5g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至50℃搅拌使其溶解，冷却至12℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水150ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。
9、O晶型人参皂苷C-K的制备
实施例21:
取6g人参皂苷C-K，加入50ml乙醇，升温至50℃溶解，在50℃条件下旋转蒸发除去溶剂得固体，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。
实施例22:
取0.7g人参皂苷C-K，加入15ml乙酸乙酯和45ml丙酮，升温至50℃溶解，在50℃条件下旋转蒸发除去溶剂得固体，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。
实施例23:
6g人参皂苷C-K，加入20mlDMF，搅拌溶解，向其中倒入40ml水，搅拌10min后过滤，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。
10、M晶型人参皂苷C-K的制备
实施例24：
1gO晶型人参皂苷C-K置于20ml乙醇和80ml苯中，搅拌溶解后缓慢蒸发除去溶剂，过滤，将固体真空干燥，得M晶型人参皂苷C-K。

Claims (5)

1.人参皂苷C-K的晶型F，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.65、6.87、9.02、11.23、12.31、12.65、13.42、14.70、15.75、17.15、20.50、20.80、22.50、26.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.根据权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F还在2θ值大约为11.74、18.35、19.10、19.66、21.59、21.98、23.76、24.73处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
3.根据权利要求1或2所述的晶型F，其特征在于，人参皂苷C-K的晶型F具有基本上如图8所示的XRPD图谱衍射峰。
4.根据权利要求1或2所述的晶型F，其特征在于，所述人参皂苷C-K的晶型F，在DSC图谱中，在117±5℃有吸热峰。
5.一种制备根据权利要求1或2的人参皂苷C-K晶型F的方法，包括：
(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮与1,2-二氯乙烷组成的混合溶剂中；
(2)缓慢蒸发除去溶剂；
(3)将得到的固体真空干燥，得到F晶型的人参皂苷C-K。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1417345A (zh) * 2001-11-06 2003-05-14 中国科学院大连化学物理研究所 用酶水解人参皂甙制备20－β－D－吡喃葡萄糖基原人参二醇
CN1465694A (zh) * 2002-06-20 2004-01-07 中国科学院大连化学物理研究所 一种黑曲霉及用其酵解人参皂甙制备稀有低极性人参皂甙的方法
CN101921304A (zh) * 2009-06-17 2010-12-22 浙江海正药业股份有限公司 一种运用大孔树脂纯化人参皂甙compound-K的方法
CN102251009A (zh) * 2011-06-09 2011-11-23 华侨大学 一种稀有人参皂甙ih-901结晶的简易生产方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020071931A (ko) * 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
CN100487131C (zh) * 2004-04-27 2009-05-13 复旦大学 一种制备人参皂甙Compound-K的方法
CN101139562B (zh) 2007-07-02 2010-06-09 昆明诺唯金参生物工程有限责任公司 一种链霉菌发酵三七皂苷制备稀有人参皂苷Compound K的方法
CN103087138B (zh) 2013-01-10 2015-06-24 天津大学 一种人参皂苷c-k一水合物晶体及制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1417345A (zh) * 2001-11-06 2003-05-14 中国科学院大连化学物理研究所 用酶水解人参皂甙制备20－β－D－吡喃葡萄糖基原人参二醇
CN1465694A (zh) * 2002-06-20 2004-01-07 中国科学院大连化学物理研究所 一种黑曲霉及用其酵解人参皂甙制备稀有低极性人参皂甙的方法
CN101921304A (zh) * 2009-06-17 2010-12-22 浙江海正药业股份有限公司 一种运用大孔树脂纯化人参皂甙compound-K的方法
CN102251009A (zh) * 2011-06-09 2011-11-23 华侨大学 一种稀有人参皂甙ih-901结晶的简易生产方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W. ZHOU ET AL.: "Studies on the preparation, crystal structure and bioactivity of ginsenoside compound K", 《JOURNAL OF ASIAN NATURAL PRODUCTS RESEARCH》 *
WEI ZHOU ET AL.: "X-Ray Structure Investigation of (20S)-20-O-β-D-Glucopyranosyl-protopanaxadiol and Antitumor Effect on Lewis Lung Carcinoma in vivo", 《CHEMISTRY & BIODIVERSITY》 *

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