CN104774207A - 盐酸阿那格雷晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
盐酸阿那格雷晶型及制备方法，它涉及盐酸阿那格雷晶型及制备方法。本发明提供了盐酸阿那格雷两种晶型及制备方法。本发明盐酸阿那格雷晶型为盐酸阿那格雷A晶型和盐酸阿那格雷B晶型。制备盐酸阿那格雷A晶型的方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入含水的亲酯性溶剂或含水亲酯性混合溶剂中，加热回流，过滤，冷却析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷A晶型。制备盐酸阿那格雷B晶型的方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入亲水性溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷B晶型。本发明制备的盐酸阿那格雷两种晶型的稳定性更好，更适合用于生产药物制剂。本发明应用于医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸阿那格雷晶型及制备方法。
背景技术
盐酸阿那格雷为已知化合物，化学名为6,7-二氯-3,5-二氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮盐酸一水合物，结构式如下：
阿那格雷为环磷腺苷磷酸二酯酶III抑制剂。在高浓度时可抑制血小板的生成和聚集，有抗血栓效果，其作用机制是影响巨核细胞细胞周期后期(有丝分裂后)分化成熟，使血小板生成减少。不影响DNA、RNA的合成及巨核细胞增殖分裂，无潜在致癌性，临床上主要用于治疗心脑血管疾病。
发明内容
本发明提供盐酸阿那格雷两种晶型及制备方法。
本发明盐酸阿那格雷晶型为盐酸阿那格雷A晶型和盐酸阿那格雷B晶型。
本发明制备盐酸阿那格雷A晶型的方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入含水的亲酯性溶剂或含水亲酯性混合溶剂中，加热回流，过滤，冷却析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷A晶型。
本发明制备盐酸阿那格雷B晶型的方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入亲水性溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷B晶型。
本发明制备的盐酸阿那格雷两种晶型的稳定性更好，更适合用于生产药物制剂。本发明还提供了盐酸阿那格雷晶型A和晶型B的制备方法。同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶条件不同，所产生的晶型结构也会不相同。本发明对盐酸阿那格雷结晶溶剂进行了筛选，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈均有较好的溶解度，可作为析晶溶剂。这些溶剂可单用，也可混用作为盐酸阿那格雷的析晶溶剂。而例如丙酮、乙醚、乙酸乙酯等溶剂，作为少量不容混合溶剂与可溶溶剂混合析晶，因此盐酸阿那格雷的析晶溶剂可选用范围较广，可以是一种或多种溶解性好的溶剂，也可是少量难溶溶剂配合可溶性溶剂联合使用。
附图说明
图1是试验1制备的盐酸阿那格雷A晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图；
图2是试验2制备的盐酸阿那格雷B晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式盐酸阿那格雷晶型为盐酸阿那格雷A晶型和盐酸阿那格雷B晶型。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的盐酸阿那格雷A晶型为使用Cu-Ka辐射，以及2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.5°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，16.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.5°±0.2°，22.4°±0.2°，23.5°±0.2°，23.7°±0.2°，24.2°±0.2°，26.6°±0.2°，33.6°±0.2°存在特征峰。其他与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：盐酸阿那格雷A晶型的制备方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入含水的亲酯性溶剂或含水亲酯性混合溶剂中，加热回流，过滤，冷却析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷A晶型。
本实施方式盐酸阿那格雷一水合物是采用申请号为201210279101.8的专利记载的方法制备的。
本实施方式提供了盐酸阿那格雷晶型A的制备方法。同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶条件不同，所产生的晶型结构也会不相同。本实施方式对盐酸阿那格雷结晶溶剂进行了筛选，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈均有较好的溶解度，可作为析晶溶剂。这些溶剂可单用，也可混用作为盐酸阿那格雷的析晶溶剂。而例如丙酮、乙醚、乙酸乙酯等溶剂，作为少量不容混合溶剂与可溶溶剂混合析晶，因此盐酸阿那格雷的析晶溶剂可选用范围较广，可以是一种或多种溶解性好的溶剂，也可是少量难溶溶剂配合可溶性溶剂联合使用。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式三不同的是：所述的含水的亲酯性溶剂中的水相为3～6mol/L的盐酸，其中亲酯性溶剂为丙酮、乙腈中的一种或两种按任意比混合的混合物。其他步骤和参数与具体实施方式三相同。
本实施方式中的含水的亲酯性溶剂是由6mol/L的盐酸与亲酯性溶剂按任意比混合而成的。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式三或四不同的是：所述的含水的亲酯性混合溶剂中的水相为3～6mol/L的盐酸，亲酯性混合溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、盐酸丙酮混合液、苯、甲苯、二甲苯一种或几种按任意比混合的混合物。其他步骤和参数与具体实施方式三或四相同。
本实施方式中的含水的亲酯性混合溶剂是由3～6mol/L的盐酸与亲酯性混合溶剂按任意比混合而成的。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式三至五之一不同的是：盐酸阿那格雷B晶型为使用Cu-Ka辐射，以及2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4°±0.2°，9.6°±0.2°，10.6°±0.2°，12.2°±0.2°，14.2°±0.2°，15.8°±0.2°，16.1°±0.2°，17.0°±0.2°，17.8°±0.2°，18.2°±0.2°，19.2°±0.2°，20.7°±0.2°，24.0°±0.2°，26.4°±0.2°，28.5°±0.2°和30.4°±0.2°存在特征峰。其他步骤和参数与具体实施方式三至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式盐酸阿那格雷B晶型的制备方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入亲水性溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷B晶型。
本实施方式提供了盐酸阿那格雷晶型B的制备方法。同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶条件不同，所产生的晶型结构也会不相同。本实施方式对盐酸阿那格雷结晶溶剂进行了筛选，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈均有较好的溶解度，可作为析晶溶剂。这些溶剂可单用，也可混用作为盐酸阿那格雷的析晶溶剂。而例如丙酮、乙醚、乙酸乙酯等溶剂，作为少量不容混合溶剂与可溶溶剂混合析晶，因此盐酸阿那格雷的析晶溶剂可选用范围较广，可以是一种或多种溶解性好的溶剂，也可是少量难溶溶剂配合可溶性溶剂联合使用。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式七不同的是：所述的亲水性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇的一种或几种按任意比混合的混合物。其他步骤和参数与具体实施方式七相同。
通过以下试验验证本发明的有益效果：
试验1、本试验盐酸阿那格雷A晶型制备：室温条件下，将2.0g盐酸阿那格雷一水合物加入到6ml乙腈和1.6ml的6mol/L盐酸中，加热至回流并搅拌15min，趁热过滤，冷却至室温，搅拌2h，过滤，减压干燥8h，得到盐酸阿那格雷A晶型产物1.1g。
本试验制备的盐酸阿那格雷A晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图如图1所示，由图1通过计算可知：本试验制备盐酸阿那格雷A晶型在10.5°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，16.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.5°±0.2°，22.4°±0.2°，23.5°±0.2°，23.7°±0.2°，24.2°±0.2°，26.6°±0.2°，33.6°±0.2°存在特征峰。
试验2、本试验盐酸阿那格雷B晶型制备：室温条件下，将2.0g盐酸阿那格雷一水合物加入到6ml甲醇中，搅拌2h，过滤，减压干燥8h，得到盐酸阿那格雷B晶型产物0.8g。
本试验制备的盐酸阿那格雷B晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图如图2所示，由图2通过计算可知：本试验制备的盐酸阿那格雷B晶型在5.4°±0.2°，9.6°±0.2°，10.6°±0.2°，12.2°±0.2°，14.2°±0.2°，15.8°±0.2°，16.1°±0.2°，17.0°±0.2°，17.8°±0.2°，18.2°±0.2°，19.2°±0.2°，20.7°±0.2°，24.0°±0.2°，26.4°±0.2°，28.5°±0.2°和30.4°±0.2°存在特征峰。
试验1～2制备的盐酸阿那格雷两种晶型的稳定性好，适合用于生产药物制剂，将盐酸阿那格雷A晶型与盐酸阿那格雷B晶型进行对比，盐酸阿那格雷A晶型更稳定。
Claims (8)
1.盐酸阿那格雷晶型，其特征在于盐酸阿那格雷晶型为盐酸阿那格雷A晶型和盐酸阿那格雷B晶型。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿那格雷晶型，其特征在于所述的盐酸阿那格雷A晶型为使用Cu-Ka辐射，以及2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.5°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，16.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.5°±0.2°，22.4°±0.2°，23.5°±0.2°，23.7°±0.2°，24.2°±0.2°，26.6°±0.2°，33.6°±0.2°存在特征峰。
3.制备权利要求1所述的盐酸阿那格雷A晶型的方法，其特征在于制备方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入含水的亲酯性溶剂或含水亲酯性混合溶剂中，加热回流，过滤，冷却析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷A晶型。
4.根据权利要求3所述的盐酸阿那格雷A晶型的制备方法，其特征在于所述的含水的亲酯性溶剂中的水相为3～6mol/L的盐酸，其中亲酯性溶剂为丙酮、乙腈中的一种或两种按任意比混合的混合物。
5.根据权利要求3所述的盐酸阿那格雷A晶型的制备方法，其特征在于所述的含水的亲酯性混合溶剂中的水相为3～6mol/L的盐酸，亲酯性混合溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、盐酸丙酮混合液、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种按任意比混合的混合物。
6.根据权利要求1所述的盐酸阿那格雷晶型，其特征在于所述的盐酸阿那格雷B晶型为使用Cu-Ka辐射，以及2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4°±0.2°、9.6°±0.2°、10.6°±0.2°、12.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、16.1°±0.2°、17.0°±0.2°、17.8°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、24.0°±0.2°、26.4°±0.2°、28.5°±0.2°和30.4°±0.2°存在特征峰。
7.制备权利要求1所述的盐酸阿那格雷B晶型的方法，其特征在于制备方法为：室温条件下，盐酸阿那格雷一水合物加入亲水性溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥，得盐酸阿那格雷B晶型。
8.根据权利要求6所述的盐酸阿那格雷B晶型的制备方法，其特征在于所述的亲水性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇中的一种或几种按任意比混合的混合物。
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