CN112466413B - 小分子药物特定晶形的分子调控方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，具体涉及小分子药物特定晶形的分子调控方法，发明人在晶体结构和晶型对称性的基础上，充分考虑了晶体生长过程中的能量相互作用、晶体表面分子受力不平衡引起的结构弛豫、溶剂化作用和实验条件的影响，保证了晶形预测的准确性，本发明采用选择性竞争吸附模型判断有效吸附，提高了吸附构象的有效采样率，增强了吸附能统计平均的合理性，本发明结合具体实验条件，根据各个辅料在特定生长晶面上的选择性竞争吸附能矫正结果，排列的调控强度分布规律，有导向性地上调和下调特定晶面的生长速率，最终达到调控药物晶形的目的，该方法导向明确、高效、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及小分子药物特定晶形的分子调控方法。
背景技术
现有的晶形预测主要有三种方法：1、基于几何对称性的Bravais-FriedelDonnay-Harker(BFDH)方法，是仅基于晶体结构和晶型对称性的几何算法，是完全没有考虑体系分子间能量作用的粗糙模型，只能用于筛选重要的结晶生长面；2、基于晶面层吸附能的晶体生长模型，该模型不符合晶体生长的实际过程，没有考虑晶体表面结构的驰豫，吸附能计算也存在误差；3、基于晶面层状吸附能的平衡算法，该方法没有涉及调控剂、溶剂对结晶的具体影响。以上三种方法在晶形预测中都存在着不同的缺陷。
在各调控剂、溶剂和药物与每个药物晶体生长面的吸附作用研究方面，与晶体生长密切相关的概念有两个，分别是有效吸附和瞬间接触，有效吸附需要分子不仅要吸附在晶面的特定位点上，而且吸附的分子要与晶面之间具有较强的分子间相互作用和恰当的排列取向；否则，只能是瞬间接触，立即被排斥而分离，构不成有效的物理吸附。如果把大量的瞬间接触被当作有效采样统计，导致吸附能的计算很不准确。所以晶体生长既要考虑有效吸附的空间因素，也要考虑有效吸附的能量因素。
在药物晶形的调控研究方面，多是凭借个人经验和试错的研究思路进行大量的正交实验和响应面实验才能一一筛选出有效辅料，同时鉴于实验条件的不确定性，也需要大量的实验进行筛选和优化，故传统方法的研究过程繁复、成本高、周期长、成功率低。
发明内容
本发明的目的在于提供小分子药物特定晶形的分子调控方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
小分子药物特定晶形的分子调控方法，包括如下步骤：
S1：获得实验晶体结构和晶型：通过培养单晶，通过X-射线或中子衍射测定药物的晶体结构，确定药物晶型，或者通过英国剑桥结构数据库(The CambridgeCrystallographic Data Centre,CCDC)检索药物的晶体结构和晶型；
S2：计算和预测理想晶习和晶体稳定生长面：根据药物的晶体结构和晶型，利用附着能(Attachment Energy，AE)模型方法计算得到理想情况下晶体的各个稳定生长晶面；
S3：通过溶液中药物分子在各个晶面的初次吸附能及相应溶剂化作用的校正，准确确定药物分子在实验条件下的真实晶形和最终晶体稳定生长面；
S4：通过各调控剂、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上的选择性竞争吸附，确定各调控剂的作用强度和顺序。
优选的，步骤S2中，各晶面的吸附能计算方法如下：Eatt(i)＝Ecrystal(i)–(Ematix+Eslice(i))
其中，Eslice(i)为吸附到第i个晶面的晶片能，Ematrix为生长前的晶体能，Ecrystal(i)为第i个晶面生长后的晶体能，Eatt(i)为第i个晶面的吸附能。
晶面生长速率的计算方法如下：v(i)＝Eatt(i)*dhkl
其中，v(i)为晶体第i个晶面的生长速率，Eatt(i)为第i个晶面的吸附能，dhkl为晶片厚度。
优选的，步骤S2中，各药物晶体生长面与各调控剂之间的相互作用能计算方法如下：Edock(i)＝[Ecomplex(i)-(Ecrystal+Ndock(i)*Eguest(i))]/Ndock(i)
其中，Ecomplex(i)是第i种结晶调控剂和晶体层吸附后形成的复合物的势能，Ecrystal是晶体层的势能，Eguest(i)是第i种结晶调控剂吸附层的势能，Ndock(i)是第i种结晶调控剂在晶体生长面的吸附分子数，Edock(i)是第i种结晶调控剂和晶体生长面的平均相互作用势能。
优选的，步骤S3中，溶质分子到生长晶面的初次吸附能必须针对不同溶剂进行溶剂化校正。
优选的，步骤S3中，药物晶体在溶液中的真实晶习以校正后的初次吸附能与晶体生长速率之间的正比关系推演得到。
优选的，步骤S3中，结晶调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面的计算方法如下：Sguest-naked(i)＝(Scomplex(i)–Scrystal-naked(i))/Ndock(i)
其中，Sguest-naked(i)表示第i个调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面积，Scrystal-naked(i)表示生长晶面与第i个调控剂结合后晶体的裸露表面积，Scomplex(i)表示调控剂与生长晶面结合后复合物的总分子表面积，Ndock(i)为表示第i个调控剂在晶体生长面的吸附分子数。
结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能的计算方法如下：Eguest-sol(i)＝(Sguest-naked(i)/Sguest-whole(i))*Eguest-whole(i)
其中，Eguest-sol(i)表示第i个结晶调控剂的部分溶剂化能，Sguest-naked(i)表示第i个结晶调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面积，Sguest-whole(i)表示结晶调控剂的总分子表面积，Eguest-whole(i)为表示第i个结晶调控剂的总溶剂化能。
优选的，步骤S3中，溶剂化校正计算方法如下：Edock-sol(i)＝Edock(i)-Eguest-sol(i)
其中，Edock-sol(i)为溶剂化校正后的结晶调控剂和生长晶面的主客体相互作用能，Edock(i)为理想条件下主客体相互作用能，Eguest-sol(i)为结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能。
优选的，调控剂添加比例的计算方法如下：
其中，Dd为小分子药物的扩散系数，Di为调控剂分子的扩散系数。kd为小分子药物的结合常数，ki为调控剂分子的结合常数。T为开氏温度温度，R为气体常数。Nd为小分子药物的添加摩尔数，Ni为调控剂的添加摩尔数，Nd/Ni为小分子药物和抑制剂的添加摩尔比例。
优选的，Edock(i)<Eguest-sol(i)时，Edock-sol(i)为负值，调控剂倾向于吸附在生长晶面上，具有结晶调控作用。
优选的，主客体相互作用能Edock-sol(i)越负的调控剂在生长晶面上竞争性吸附越强，对晶体生长的调控效果越好。
本发明的有益效果是：
1、在晶体结构和晶型对称性的基础上，本发明充分考虑了晶体生长过程中的能量相互作用、晶体表面分子受力不平衡引起的结构弛豫、溶剂化作用和实验条件的影响，保证了晶形预测的准确性；
2、本发明采用选择性竞争吸附模型判断有效吸附，提高了吸附构象的有效采样率，增强了吸附能统计平均的合理性；
3、本发明结合具体实验条件，根据各个辅料在特定生长晶面上的选择性竞争吸附能矫正结果，排列的调控强度分布规律，有导向性地上调和下调特定晶面的生长速率，最终达到调控药物晶形的目的。
4、该方法导向明确、高效、成本低。
附图说明
图1为在真空中预测硫脲晶习
图2为水溶液中预测硫脲晶习
图3为实际水溶液中获得的硫脲结晶
图4为在添加剂L-PYLC存在下预测硫脲晶习
图5为浓度为50mg/l的L-PYLC的实际溶液中获得的硫脲晶习
图6为无添加剂与L-PYLC存在下硫脲各晶面参数对比图，In vacuum对应图1在真空中预测硫脲晶习的晶面参数；In water对应图2在水溶液中预测硫脲晶习的晶面参数；InL-PYLC对应图4在L-PYLC存在下预测硫脲晶习的晶面参数。
图7为奥拉西坦药物的X-射线衍射曲线图
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行进一步说明，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1，结晶调控剂在晶体生长面上的选择性吸附筛选和确定
1、构建可控结晶调控剂在晶体生长表面的选择性吸附模型：
根据可控结晶调控剂的分子大小，在晶体生长面分区，通过蒙特卡洛方法把可控结晶调控剂投放到晶体生长面的分区内，通过可控结晶调控剂的转动和平动自动搜索在该区域内接触系数最大和相互作用最强的潜在吸附位点，并记录该吸附构象和吸附位点。当晶体生长表面所有分区都尝试被可控结晶调控剂搜索和匹配后，符合判断标准的结合分区被可控结晶调控剂占据，形成吸附层，不符合判断标准的分区不被占据即空置，形成裸露晶体表面。由此，可控结晶调控剂在晶体生长面上形成选择性吸附层。同时，获得可控结晶调控剂在晶体生长面上的吸附分子数(N)。
2、计算选择性吸附层和晶体生长面相互作用：
二者之间的相互作用包括静电作用、范德华作用和氢键作用。静电作用相互作用通过RESP点电荷通过库伦定理计算得到；范德华作用通过Lennard-Jone(LJ6-12)方程计算得到；
其中，ε和σ是原子的LJ作用参数，ε是两原子间势阱的深度和σ是量原子间作用力为零时的距离。r是原子间的距离。
氢键作用通过氢键经验方程计算，经验方程为：
其中，EH-bond为氢键作用能，d为氢键受体(A)和氢键供体(D)上的氢原子(H)之间的距离。氢键的判断标准为：∠DHA≥110°，
3、各结晶调控剂在晶体生长表面的选择性吸附作用：
通过分别计算各晶体生长面与数据库中各结晶调控剂之间的相互作用，获得二者选择性吸附作用的具体数值。计算方法如下：
Edock(i)＝[Ecomplex(i)-(Ecrystal+Ndock(i)*Eguest(i))]/Ndock(i)
其中，Ecomplex(i)是第i种结晶调控剂和晶体层吸附后形成的复合物的势能，Ecrystal是晶体层的势能，Eguest(i)是第i种结晶调控剂吸附层的势能，Ndock(i)是第i种结晶调控剂在晶体生长面的吸附分子数，Edock(i)是第i种结晶调控剂和晶体生长面的平均相互作用势能。
有了特定药物晶体及其晶体生长面(主体)和每种结晶调控剂(客体)的平均相互作用势能。即可对上述相互作用势能Edock(i)进行排序，从而得到特定晶体药物(主体)和每种结晶调控剂(客体)的平均相互作用强弱顺序和相应调控剂的分子数目Ndock(i)。
结晶调控剂的调控效果与相互作用势能Edock(i)密切相关。结晶调控剂的主客体相互作用势能Edock(j)大于等于药物分子的主客体相互作用势能Edock(i)时，结晶调控剂在晶面吸附过程中具有优势，表现出最佳调控效果。因此，根据该相互作用强弱顺序可以为结晶调控剂的筛选提供参考。
实施例2，调控剂选择性竞争吸附结果的溶剂化校正方法
1、溶剂化作用对晶面吸附的影响
在溶液中，溶质分子(包括药物和调控剂)和生长晶面的相互作用会由于溶剂化的作用的存在而减弱。总体来讲，分两种作用类型。
作用类型1、溶质分子与生长晶面的相互作用大于溶质分子与溶剂的相互作用，溶质分子更倾向于吸附在生长晶面上。该作用类型与无溶剂的情况类似，但溶剂的存在削弱了溶质分子与生长晶面的作用。这时如果溶质分子是药物分子，则有利于晶体的生长；如果溶质分子是调控剂分子，则对晶面生长的抑制效果较强。
作用类型2、溶质分子与生长晶面的相互作用小于溶质分子与溶剂的相互作用，溶质分子更倾向溶于溶剂。这时如果溶质分子是药物分子，则有不利于晶体的生长；如果溶质分子是调控剂分子，则对晶面生长的抑制效果较差。
2、溶剂化作用的校正方法
一个溶质分子如果部分分子表面(与生长晶面结合后裸露部分的分子表面)的溶剂化就可以把溶质分子从生长晶面拉入到溶剂中，那么这个溶质分子肯定是能被全部溶剂化的。即该溶质分子最终会完全被溶剂所包埋，全部与溶剂分子相互作用，而不与晶面直接接触并发生作用。
计算调控剂和生长晶面的主客体相互作用时，还可以获得调控剂在生长晶面上的最佳吸附构象，由最佳吸附构象可以通过原子面积积分准确计算得到调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面。在溶液中，只有此裸露分子表面与溶剂接触发生相互作用。这样根据调控剂的总溶剂化能和总分子表面积，可以准确矫正调控剂的部分溶剂化作用。
结晶调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面的计算方法如下：
Sguest-naked(i)＝(Scomplex(i)–Scrystal-naked(i))/Ndock(i)
其中，Sguest-naked(i)表示第i个调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面积，Scrystal-naked(i)表示生长晶面与第i个调控剂结合后晶体的裸露表面积，Scomplex(i)表示调控剂与生长晶面结合后复合物的总分子表面积，Ndock(i)为表示第i个调控剂在晶体生长面的吸附分子数。
结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能的计算方法如下：
Eguest-sol(i)＝(Sguest-naked(i)/Sguest-whole(i))*Eguest-whole(i)
其中，Eguest-sol(i)表示第i个结晶调控剂的部分溶剂化能，Sguest-naked(i)表示第i个结晶调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面积，Sguest-whole(i)表示结晶调控剂的总分子表面积，Eguest-whole(i)为表示第i个结晶调控剂的总溶剂化能。
溶剂化校正后的结晶调控剂和生长晶面的主客体相互作用能(Edock-sol(i))为理想条件下主客体相互作用能(Edock(i))减去结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能(Eguest-sol(i))。计算方法如下：
Edock-sol(i)＝Edock(i)-Eguest-sol(i)
当Edock(i)<Eguest-sol(i)时，Edock-sol(i)为负值，调控剂i倾向于吸附在生长晶面上，具有结晶调控作用。调控剂的体积越大，即相同生长晶面，Ndock(i)越小、Edock-sol(i)越负，结晶调控作用也越强。反之，没有明显的调控作用。
根据生长晶面和各结晶调控剂的溶剂化校正后的主客体相互作用能数据，可以看出该数值越负，二者的相互作用越强，结晶调控效果越好。由此，对结晶调控剂溶剂化校正后的主客体相互作用能由小(负值)到大(正值)进行排序。根据此排序结果，可以判断各调控剂的结晶调控效果顺序，从而有导向性地选择最佳的调控剂。
根据各调控剂在晶体生长面上的吸附分子数Ndock(i)和吸附强度及体积大小可以设计调控处方，从而有效地提高可控结晶效果。
实施例3，具体调控过程
1、获得实验晶体结构和晶型：通过培养单晶，通过X-射线或中子衍射测定药物的晶体结构，确定药物晶型，或者通过英国剑桥结构数据库(The CambridgeCrystallographic Data Centre,CCDC)检索药物的晶体结构和晶型。
2、计算和预测理想晶习和晶体稳定生长面：
根据药物的晶体结构和晶型，利用附着能(Attachment Energy，AE)模型方法计算得到理想情况下晶体的各个稳定生长晶面。
在附着能模型中，晶片能Eslice(i)为生长出一层厚度为dhkl的晶片所释放出的能量，吸附能Eatt(i)为这块晶片吸附在一块正在生长的晶体表面上时所释放出的能量，二者之和等于该晶体的晶格能Elattice，即由结晶分子形成晶体时平均每个分子所释放出来的能量。各晶面的吸附能计算方法如下：
Eatt(i)＝Ecrystal(i)–(Ematix+Eslice(i))
其中，Eslice(i)为吸附到第i个晶面的晶片能，Ematrix为生长前的晶体能，Ecrystal(i)为第i个晶面生长后的晶体能，Eatt(i)为第i个晶面的吸附能。
在不考虑外界条件影响的情况下，晶体各稳定优势晶面的生长速率(v(i))与其吸附能成正比。晶面生长速率的计算方法如下：
v(i)＝Eatt(i)*dhkl
附着能模型认为具有最低吸附能的晶面生长最慢，具有最大的形态学重要性。通过计算各晶面的吸附能，就可以得到各晶面的生长速率，晶面生长速率越快，越容易消失，相反，生长速率越慢的晶面，越容易最终保留下来。生长速率较慢的数个晶面保留下来，在空间中包围晶体，最终形成晶貌。在最终晶貌中保留下来的晶面即为晶体理想情况下的稳定生长晶面。
3、通过溶液中药物分子在各个晶面的初次吸附能及相应溶剂化作用的校正，准确确定药物分子在实验条件下的真实晶形和最终晶体稳定生长面。
不考虑晶体的成核过程，晶体的生长一般分为如下几个步骤：传质过程、吸附过程、生长过程。
1)传质过程：溶质分子由溶液到生长晶面的扩散。溶质分子在溶液中，以溶剂化后的稳定构象存在。其传质强度(Flux)与扩散系数(D)和浓度梯度(⊿C)，公式如下：
Flux＝-D×⊿C
其中，浓度梯度⊿C为生长晶面周围的溶质浓度与溶液中溶质浓度的差。
溶质分子在溶液中的扩散系数D与结晶温度、溶剂化作用、溶剂粘度、溶质分子的体积和质量等结构性质密切相关。且扩散系数D与结晶温度(决定分子动能)成正比，与溶剂化作用、溶剂粘度、溶质分子的体积和质量成反比。
2)溶质分子到生长晶面的初次吸附过程。溶质分子扩散到生长晶面后，与生长晶面发生吸附作用。吸附作用的大小和吸附构象的合理性决定了该吸附过程是否稳定。当吸附作用发生时，溶质分子一部分表面吸附在晶面上，另一部分表面暴露在溶剂中。即处于生长晶面上的溶质分子，既受到晶面的吸附作用，也受到溶剂的作用，二者作用方向相反。因此，溶质分子到生长晶面的初次吸附能必须针对不同溶剂进行溶剂化校正。校正计算方法如式Edock-sol(i)＝Edock(i)-Eguest-sol(i)所示。
相对于单分子晶片能Eslice(i)，主客体相互作用能(即初次吸附能)Edock-sol(i)要小得多，可见溶质分子到生长晶面的初次吸附过程是晶体生长的控速步骤。因此，药物晶体在溶液中的真实晶习应该以校正后的初次吸附能与晶体生长速率之间的正比关系推演得到。
3)晶体生长过程：溶质分子在生长晶面上吸附到一定数量后，由晶体界面稳定构象向晶体稳定构象的转化。溶质分子在晶体内部稳定构象与在晶体界面稳定构象的势能差，称之为变形能Edeformation，计算方法如下：
Edeformation＝Ein-crystal–Einterface
调控剂在晶体生长面上与药物分子的竞争性吸附，不仅能抑制药物分子的吸附，而且还能抑制溶质分子由晶体界面稳定构象向晶体稳定构象的转化。
在上述各步骤中，溶质分子到生长晶面的初次吸附是控速步骤，利用校正后的初次吸附能与晶体生长速率之间的正比关系推演得到晶习，才是溶液中的真实晶习。
4、通过各调控剂、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上的选择性竞争吸附，确定各调控剂的作用强度和顺序
根据实施例1，实施例2和实施例3的计算方法和实施例2的溶剂化校正方法，可以获得各调控剂、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上的主客体相互作用能Edock-sol(i)。对该主客体相互作用能由小到大按升序排列。主客体相互作用能Edock-sol(i)越负的调控剂在生长晶面上竞争性吸附越强，对晶体生长的调控效果越好。
根据药物制剂工艺要求，结合辅料、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上矫正后的选择性竞争吸附作用的大小和分布规律及辅料的添加比例(药物晶面分子数：调控剂晶面吸附分子数)，可以有选择性和导向性地调控药物各晶体生长面的生长速率，从而有目的地人为使之长成制剂工艺需要的晶形。
5、调控剂添加比例的确定方法：
其中，Dd为小分子药物的扩散系数，Di为调控剂分子的扩散系数。kd为小分子药物的结合常数，ki为调控剂分子的结合常数。T为开氏温度温度，R为气体常数。Nd为小分子药物的添加摩尔数，Ni为调控剂的添加摩尔数，Nd/Ni为小分子药物和抑制剂的添加摩尔比例。
6、调控晶面生长的因素及抑制效果的确定：
通过拟合添加剂对优势生长晶面的调控作用因素的多元线性回归分析，可深入揭示各影响因素对晶面生长的相对调控程度。令Edock-sol(i)表示添加剂对晶面的吸附能，Ndock-sol(i)表示溶液层中添加剂与尿素分子的接触数，Ndock(i)表示晶面上添加剂的吸附分子数，Y表示抑制晶面生长的程度(即速率的倒数)。据模型在α＝0.05的显著水平下进行多元线性回归，多元线性回归方程为：
Y＝-0.827*Edock-sol(i)+0.436*Ndock-sol(i)+0.277*Nock(i)-0.816
方程中Edock-sol(i)的回归系数绝对值最大，说明添加剂对晶面的吸附能与抑制晶面生长的线性相关性最高，最能反映添加剂对晶面生长速率的抑制程度。
实施例4，分子调控方法在可控结晶研究中的实验验证
将氯代十六烷基吡啶(L-PYLC)作为添加剂对硫脲晶习调控，修正后的硫脲各主要晶面附着能采用AE模型计算得到该添加剂调控下的硫脲晶习，并且与无添加剂下的硫脲晶习进行对比，如图1所示，为在真空中预测的硫脲晶习，晶习的主要晶面族较多，各晶面的面积占比大小偏差不大，较均衡。如图2所示，为在水溶液中预测的硫脲晶习，呈六方块状，结合图6无添加剂与L-PYLC存在下硫脲各晶面参数对比，可知硫脲(111)与(200)晶面生长速率相对较快，导致这两个晶面消失。如图3所示，公开文献(胡南祥,王君强,谢萍.添加剂对硫脲晶习及堆积密度的影响[J].河南化工,2005,22(2):23-24.)进行的实际实验得到在水溶液中呈六方薄片的硫脲晶习，其实验得到的结果与本发明预测结果相一致。如图4所示，在L-PYLC存在下AE模型预测所得硫脲晶习呈单斜柱状，由(200)、(011)晶面及其对称面构成，这与图5公开文献(胡南祥,王君强,谢萍.添加剂对硫脲晶习及堆积密度的影响[J].河南化工,2005,22(2):23-24.)在50mg/l的L-PYLC的实际溶液获得硫脲晶习相一致。
如图7所示为奥拉西坦药物的X-射线衍射曲线，X-射线衍射在调控前后最高衍射峰及衍射曲线发生较大位移，证明了奥拉西坦微晶晶貌可以通过分子调控方法认为调控和改变。
Claims (6)
1.小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：获得实验晶体结构和晶型：通过培养单晶，通过X-射线或中子衍射测定药物的晶体结构，确定药物晶型，或者通过剑桥结构数据库CCDC检索药物的晶体结构和晶型；
S2：计算和预测理想晶型和晶体稳定生长面：根据药物的晶体结构和晶型，利用附着能模型方法计算得到理想情况下晶体的各个稳定生长晶面，所述附着能模型方法中包括各晶面的吸附能计算；
S3：通过溶液中药物分子在各个晶面的初次吸附能及相应溶剂化作用的校正，准确确定药物分子在实验条件下的真实晶形和最终晶体稳定生长面；其中，溶质分子到生长晶面的初次吸附能必须针对不同溶剂进行溶剂化校正；
所述溶剂化校正计算方法如下：Edock-sol(i)＝Edock(i)-Eguest-sol(i)
其中，Edock-sol(i)为溶剂化校正后的结晶调控剂和生长晶面的主客体相互作用能，Edock(i)为理想条件下主客体相互作用能，Eguest-sol(i)为结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能；
S4：通过各调控剂、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上的选择性竞争吸附，确定各调控剂的作用强度和顺序，
所述调控剂添加比例的计算方法如下：
Nd/Ni＝Dd/Di*kd/ki＝Dd/Di*exp[(Ndock(i)*Edock-sol(i)-Ndock(d)*Edock-sol(d))/RT]
其中，Dd为小分子药物的扩散系数，Di为调控剂分子的扩散系数，kd为小分子药物的结合常数，ki为调控剂分子的结合常数，T为开氏温度温度，R为气体常数，Nd为小分子药物的添加摩尔数，Ni为调控剂的添加摩尔数，Nd/Ni为小分子药物和抑制剂的添加摩尔比例，Ndock(d)为是小分子药物在晶体生长面的吸附分子数，Edock-sol(d)为溶剂化校正后的小分子药物和生长晶面的主客体相互作用能；
所述各药物晶体生长面与各调控剂之间的相互作用能计算方法如下：Edock(i)＝[Ecomplex(i)-(Ecrystal+Ndock(i)*Eguest(i))]/Ndock(i)
其中，Ecomplex(i)是第i种结晶调控剂和晶体层吸附后形成的复合物的势能，Ecrystal是晶体层的势能，Eguest(i)是第i种结晶调控剂吸附层的势能，Ndock(i)是第i种结晶调控剂在晶体生长面的吸附分子数，Edock(i)是第i种结晶调控剂和晶体生长面的平均相互作用势能。
2.根据权利要求1所述的小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，步骤S2中，各晶面的吸附能计算方法如下：Eatt(i)＝Ecrystal(i)–(Ematrix+Eslice(i))
其中，Eslice(i)为吸附到第i个晶面的晶片能，Ematrix为生长前的晶体能，Ecrystal(i)为第i个晶面生长后的晶体能，Eatt(i)为第i个晶面的吸附能；
晶面生长速率的计算方法如下：v(i)＝Eatt(i)*dhkl
其中，v(i)为晶体第i个晶面的生长速率，Eatt(i)为第i个晶面的吸附能，dhkl为晶片厚度。
3.根据权利要求1所述的小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，步骤S3中，药物晶体在溶液中的真实晶习以校正后的初次吸附能与晶体生长速率之间的正比关系推演得到。
4.根据权利要求1所述的小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，步骤S3中，所述溶剂化作用的校正根据调控剂的总溶剂化能和总分子表面积进行矫正，具体的，包括以下步骤：
结晶调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面的计算方法如下：Sguest-naked(i)＝(Scomplex(i)–Scrystal-naked(i))/Ndock(i)
其中，Sguest-naked(i)表示第i个调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面积，Scrystal-naked(i)表示生长晶面与第i个调控剂结合后晶体的裸露表面积，Scomplex(i)表示调控剂与生长晶面结合后复合物的总分子表面积，Ndock(i)为表示第i个调控剂在晶体生长面的吸附分子数；
结晶调控剂与生长晶面结合后调控剂分子的裸露表面所产生的溶剂化作用能的计算方法如下：Eguest-sol(i)＝(Sguest-naked(i)/Sguest-whole(i))*Eguest-whole(i)
其中，Eguest-sol(i)表示第i个结晶调控剂的部分溶剂化能，Sguest-naked(i)表示第i个结晶调控剂与生长晶面结合后的裸露分子表面积，Sguest-whole(i)表示结晶调控剂的总分子表面积，Eguest-whole(i)为表示第i个结晶调控剂的总溶剂化能。
5.根据权利要求1所述的小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，Edock(i)<Eguest-sol(i)时，Edock-sol(i)为负值，调控剂倾向于吸附在生长晶面上，具有结晶调控作用。
6.根据权利要求5所述的小分子药物特定晶形的分子调控方法，其特征在于，主客体相互作用能Edock-sol(i)越负的调控剂在生长晶面上竞争性吸附越强，对晶体生长的调控效果越好。
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