JP2022534037A - アクリル酸系誘導体の結晶形およびその調製方法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
好ましくは、方法(2)において水に対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:3~1:100(g/mL)である。
式Iで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、5~40℃で結晶スラリーを0.5~36時間撹拌した後、固体を分離し、20~40℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Bを得ることを含む、結晶形Bの調製方法を提供する。
好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:3~1:4(g/mL)である。
式Iで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、5~40℃で結晶スラリーを2~7日間撹拌した後、固体を分離し、20~40℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Cを得ることを含む結晶形Cの調製方法を提供する。
方法(1):式Iで示される化合物をブタノンに加えて透明な液を形成し、さらに、濁りが析出するまで水を加え、撹拌しながら固体化し、固体を分離し、20~40℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Dを得る。
方法(1):式Iで示される化合物をアセトンに加えて透明な液を形成し、濁りが析出するまで水或いはn-ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化し、固体を分離し、20~40℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Eを得る。
特に断りがない限り、本明細書で使用される前記技術用語および科学用語は当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本願で提供されている定義が優先される。範囲、好適な範囲、又は好適な数値上限及び好適な数値下限の形である量、濃度、他の値、又はパラメータを表す場合、その範囲が具体的に開示されているかどうかに関係なく、任意的な1対の範囲上限または好適な数値と任意的な範囲下限または好適な数値と組み合わせたいずれかの範囲を具体的に開示していることと同等であることを理解されたい。特に断りがない限り、本明細書で記載された数値範囲は範囲の端点及びその範囲内の全ての整数および分数(小数)を含むことを意図する。
一実施態様において、本発明は式Iで示される化合物の結晶形及び一種又は複数種薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
本発明の式Iで示される化合物の結晶形は、良好な溶解性、簡単な結晶化プロセス、便利な操作、低汚染を有し、工業生産を実現することができる。さらに、本発明の結晶形薬は、高い製品の純度、優れた物理的性質、高温・高湿度での良好な安定性、および良好な化学的や物理的安定性、優れた処理(ろ過、乾燥、溶出及び打錠)の適応性、再現性などの利点を有し、また、良好な溶解度、溶出速度、溶出時間および生物学的放出を有し、良好な市場適用の見通しを有する。
調製例
本発明の実施例に記載の式Iで示される化合物は、特許WO2017080338A1の実施例1の方法1に従って調製し、ジクロロメタン/メタノール混合溶媒で透明になるように溶けた後、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。XRPDによって検出した結果、得られた黄色固体がアモルファスであり、その粉末X線回折パターンが図20に示される。
本発明に係るX-線粉末回折装置及び測定条件は、X線回折機器モデルRigaku D/max-2200 Cuターゲットを使用し、操作方法:走査速度10°/min、走査ステップ幅0.01°である。
実施例1 結晶形Aの製造
実施例2 結晶形Aの製造
実施例3 結晶形Aの製造
実施例4 結晶形Aの製造
実施例5 結晶形Aの製造
実施例6 結晶形Aの製造
実施例7 結晶形Bの製造
実施例8 結晶形Bの製造
実施例9 結晶形Bの製造
実施例10 結晶形Bの製造
実施例11 結晶形Cの製造
実施例12 結晶形Cの製造
実施例13 結晶形Cの製造
実施例14 結晶形Cの製造
実施例15 結晶形Dの製造
実施例16 結晶形Dの製造
実施例17 結晶形Eの製造
実施例18 結晶形Eの製造
実施例19 結晶形Eの製造
実施例20 結晶形Eの製造
実施例21 結晶形Fの製造
実施例22 結晶形Gの製造
実施例23 結晶形Hの製造
実施例24 結晶形Hの製造
実施例25 結晶形Hの製造
実施例26 結晶形Hの製造
式Iで示される化合物のアモルファス形態の調製
定性実験
粒子サイズ実験
流動性試験
Claims (17)
- Cu-Kα線を使用した粉末X線回折パターンにおける、度で表される2θが10.5±0.2°、12.3±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.2±0.2°、17.1±0.2°、18.1±0.2°、19.4±0.2°、20.3±0.2°、22.8±0.2°、24.4±0.2°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項1に記載の結晶形A。
- 粉末X線回折パターンが基本的に図1に示す通りである、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の結晶形A。
- 式Iで示される化合物一水和物である、ことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶形A。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形Aを調製する方法であって、
式Iで示される化合物をC1~C3アルコール、水またはそれらの混合物である溶剤に加え、懸濁液を得、この懸濁液を、5~50℃で、結晶スラリーを1~7日間撹拌した後、固体を分離し、20~60℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Aを得る方法(1)において、
好ましくは、方法(1)にかかる前記C1~C3アルコールがメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールの一種又は複数種であり、
好ましくは、方法(1)にかかる溶剤に対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:2~1:10(g/mL)である方法(1)、及び
式Iで示される化合物をC1~C3アルコールに加え、溶解して透明な液体を得、濁りが析出するまで水を加え、固体化するまで撹拌し、固体を分離し、20~60℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Aを得る方法(2)において、
好ましくは、方法(2)のC1~C3アルコールがメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールの一種又は複数種であり、
好ましくは、方法(2)のC1~C3アルコールに対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:5~1:20(g/mL)であり、
好ましくは、方法(2)の水に対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:3~1:100(g/mL)である方法(2)
から選ばれるいずれか1つの方法である、ことを特徴とする請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形Aの調製方法。 - Cu-Kα線を使用した粉末X線回折パターンにおける、度で表される2θが5.5±0.2°、9.9±0.2°、10.7±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、19.7±0.2°、23.0±0.2°、24.8±0.2°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項6に記載の結晶形B。
- 粉末X線回折パターンが基本的に図4に示す通りである、ことを特徴とする請求項6又は7に記載の結晶形B。
- 式Iで示される化合物一水和物である、ことを特徴とする請求項6~8のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 式Iで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、5~40℃で結晶スラリーを0.5~36時間撹拌した後、固体を分離し、20~40℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Bを得ることを含む、請求項6~9のいずれか一項に記載の結晶形Bを調製する方法であって、
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種であり、
好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:3~1:4(g/mL)である、ことを特徴とする方法。 - 粉末X線回折パターンが基本的に図7に示す通りである、ことを特徴とする請求項11に記載の結晶形C。
- 式Iで示される化合物一水和物である、ことを特徴とする請求項11~12のいずれか一項に記載の結晶形C。
- 式Iで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、5~40℃で、結晶スラリーを2~7日間撹拌した後、固体を分離し、20~40℃で8~24時間真空乾燥させ、結晶形Cを得ることを含む、請求項11~13のいずれか一項に記載の結晶形Cを調製する方法であって、
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種であり、
好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Iで示される化合物の重量体積比が1:15~1:50(g/mL)である、ことを特徴とする方法。 - 治療有効量の、請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶形A、請求項6~10のいずれか一項に記載の結晶形B、又は請求項11~14のいずれか一項に記載の結晶形Cを含む医薬組成物。
- エストロゲン受容体介在疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶形A、請求項6~10のいずれか一項に記載の結晶形B、請求項11~14のいずれか一項に記載の結晶形C、又は、請求項15に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである、使用。
- 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの製造における、請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶形A、請求項6~10のいずれか一項に記載の結晶形B、請求項11~14のいずれか一項に記載の結晶形C、又は請求項15に記載の医薬組成物の使用であって、前記選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターはエストロゲン受容体αダウンレギュレーターであることが好ましい、使用。
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