SK9742002A3 - High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms - Google Patents

High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms Download PDF

Info

Publication number
SK9742002A3
SK9742002A3 SK974-2002A SK9742002A SK9742002A3 SK 9742002 A3 SK9742002 A3 SK 9742002A3 SK 9742002 A SK9742002 A SK 9742002A SK 9742002 A3 SK9742002 A3 SK 9742002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
subject compound
components
samples
amount
sample
Prior art date
Application number
SK974-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Levinson
Michael J Cima
Anthony V Lemmo
Nicholas Galakatos
David A Putnam
Original Assignee
Transform Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Transform Pharmaceuticals Inc filed Critical Transform Pharmaceuticals Inc
Publication of SK9742002A3 publication Critical patent/SK9742002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B30/00—Methods of screening libraries
    • C40B30/04—Methods of screening libraries by measuring the ability to specifically bind a target molecule, e.g. antibody-antigen binding, receptor-ligand binding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C30B29/58—Macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/21—Polarisation-affecting properties
    • G01N21/23—Bi-refringence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6845—Methods of identifying protein-protein interactions in protein mixtures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
    • B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
    • B01J2219/00315—Microtiter plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00479—Means for mixing reactants or products in the reaction vessels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00495—Means for heating or cooling the reaction vessels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B01J2219/00587—High throughput processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00722—Nucleotides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00725—Peptides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00731—Saccharides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00756—Compositions, e.g. coatings, crystals, formulations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/12—Libraries containing saccharides or polysaccharides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)
  • Optical Measuring Cells (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka generovania a spracovania dát získaných z veľkého počtu vzoriek, ktoré zahŕňajú kryštalické, amorfné a iné formy tuhých látok, vrátane chemických zlúčenín. Konkrétnejšie sa vynález týka spôsobov a systémov na rýchlu produkciu a skríning veľkého množstva vzoriek, aby sa detegovala prítomnosť alebo neprítomnosť tuhých foriem. Tento vynález je vhodný na zistenie: (1) nových tuhých foriem s výhodnými vlastnosťami a podmienok na ich vytvorenie, (2) podmienok a/alebo zložení ovplyvňujúcich štrukturálnu a/alebo chemickú stabilitu tuhých foriem, (3) podmienok a/alebo zložení, ktoré inhibujú vytváranie tuhých foriem; a (4) podmienok a/alebo zložení, ktoré podporujú rozpúšťanie tuhých foriem.
Táto prihláška si nárokuje prínos z US predbežných prihlášok vynálezov č. 60/175047, podanej 7. januára 2000; 60/196821, podanej 13 apríla 2000; a 60/221539, podanej 28. júla 2000, pričom všetky tieto predbežné prihlášky sú tu kompletne zahrnuté ich citáciou.
Doterajší stav techniky
2.1 Vzťahy štruktúry a vlastností u tuhých látok
Štruktúra hrá dôležitú úlohu pri stanovovaní vlastností látok. Vlastnosti mnohých zlúčenín je možné modifikovať štrukturálnymi zmenami, napríklad rozličné polymorfné formy rovnakej farmaceutickej zlúčeniny môžu mať odlišné terapeutické účinky. Pochopenie vzťahov medzi štruktúrou a vlastnosťami je kritickým pri snahách maximalizovať požadované vlastnosti látok, ako napríklad terapeutickú účinnosť farmaceutickej látky.
2.1.1 Kryštalizácia
Spôsob kryštalizácie je spôsob usporiadania. V priebehu tohto procesu
-2zaujímajú náhodne organizované molekuly v roztoku, v roztopenej fáze alebo plynnom skupenstve, pravidelné polohy v tuhom skupenstve. Pravidelná organizácia tuhej látky je zodpovedná za mnohé z unikátnych vlastností kryštálov, vrátane rozptyľovania róntgenových lúčov, definovanej teploty topenia a tvaru, dobre vymedzených stien kryštálu. Výraz precipitácia je zvyčajne vyhradený pre formovanie amorfných látok, ktoré nemajú žiadnu symetriu alebo usporiadanie, a ktoré nie je možné definovať habitusom, alebo ako polymorfné formy.
Tak kryštalizácia, ako aj precipitácia sú výsledkom neschopnosti roztoku úplne rozpustiť látky, a je možné ich indukovať zmenou stavu (rôznych parametrov) systému určitým spôsobom. Obvyklé parametre, ktoré je možné riadiť, aby sa podporila alebo pribrzdila precipitácia alebo kryštalizácia, zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na nastavenie teploty; nastavenie času; nastavenie pH; nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenie množstva alebo koncentrácie komponentu; identita komponentu (pridávanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov); nastavenie rýchlosti odstraňovania rozpúšťadla; zavedenie nukleačného deja; zavedenie precipitačného deja; riadenie odparovania rozpúšťadla (napr. nastavením hodnoty tlaku alebo nastavením odparovacej povrchovej oblasti) a nastavenie zloženia rozpúšťadla.
Dôležitým procesmi pri kryštalizácii sú vytváranie jadra, rastové kinetiky, fenomény na rozhraniach, aglomerácia a lámanie. Vytváranie jadra nastáva, keď je prekonaná energetická bariéra fázového prechodu, čo umožňuje, aby sa zo supernasýteného roztoku formovala častica. Relatívna rýchlosť vytvárania jadra a rast determinujú veľkostnú distribúciu. Aglomerácia je formovanie väčších častíc prostredníctvom spájania dvoch alebo viacerých častíc (napr. kryštálov). Termodynamickou hnacou silou tak na vytváranie jadra, ako aj pre rast, je supernasýtenie, ktoré je definované ako odchýlka od termodynamickej rovnováhy.
Látky, ako napríklad farmaceutické zlúčeniny, môžu zaujať mnohé rozličné kryštalické formy a veľkosti. Vo farmaceutickom priemysle sa kladie výnimočný dôraz na tieto kryštalické vlastnosti: najmä polymorfná forma, veľkosť kryštálu, habitus kryštálu a veľkostná distribúcia kryštálu, keďže štruktúra a veľkosť kryštálu môžu ovplyvňovať výrobu, formulovanie a farmakokinetiky, vrátane biologickej
-3dostupnosti. Existujú štyri široké triedy, ktorými sa môžu líšiť kryštály danej zlúčeniny: zloženie; habitus; polymorfná forma a veľkosť kryštálu.
2.1.1.1 Rozlíšenie enantiomérov prostredníctvom priamej kryštalizácie
Chirálne chemické zlúčeniny, ktoré vykazujú konglomerátové správanie je možné rozdeliť na enantioméry kryštalizáciou (tzn. spontánnym rozdelením, pozri napr. Collins G. a ďalší, Chirality in Industry, John Wiley & Sons, New York, (1992); Jacques, J. a ďalší, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-lntersciencce, New York (1981)). Konglomerátové správanie znamená, že pri určitých kryštalizačných podmienkach, optickej čistote, sa budú tvoriť diskrétne kryštály alebo kryštálové klastre oboch enantiomérov, hoci v celkovom veľkom množstve jé konglomerát opticky neutrálny. Takže pri spontánnej kryštalizácii chirálnej zlúčeniny vo forme jej konglomerátu je možné mechanicky oddeliť výsledné klastre opticky čistých enantiomérnych kryštálov. Aby sa stanovilo, či zlúčenina vykazuje konglomerátové správanie, musí sa testovať veľa podmienok a kryštalizačných médií, aby sa zistili vhodné podmienky, ako je napríklad čas, teplota, rozpúšťadlové zmesi a aditíva, atď. Keď sa už raz stanoví schopnosť zlúčeniny formovať konglomerát, je možné uskutočňovať priamu kryštalizáciu v celkovom veľkom množstve rôznymi spôsobmi, napríklad preferenčnou kryštalizáciou. Preferenčná kryštalizácia označuje kryštalizáciu jedného enantioméru zlúčeniny ž racemickej zmesi prostredníctvom inokulovania supernasýteného roztoku racemátu očkovacími kryštálmi požadovaného enantioméru. Potom sa ukladajú kryštály opticky obohateného naočkovaného enantioméru. Musí sa zdôrazniť, že preferenčná kryštalizácia funguje len pri látkach existujúcich vo forme konglomerátov (Inagaki (1977), Chem. Pharm. Bull. 25: 2497). Preferenčnú kryštalizáciu môžu podporiť aditíva. Existuje množstvo publikácií, v ktorých bola kryštalizácia opticky aktívnych materiálov podporená použitím cudzích očkovacích kryštálov (Eliel a ďalší, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)). Napríklad nerozpustné aditíva podporujú rast kryštálov, ktoré sú izomorfné s očkovacím kryštálom, na rozdiel od toho, účinok rozpustných aditív je opačný (Jaques, J. a ďalší, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-lnterscience, New York (1981), str. 245). Konečným odôvodnením je, že adsorpcia aditíva na
-4povrchu rastúcich kryštálov jedného z enantiomérov brzdí jeho kryštalizáciu, zatiaľ čo ďalší enantiomér kryštalizuje normálne (Addadi a ďalší (1981), J. Am. Chem. Soc. 103: 1249; Addadi a ďalší (1986) Top. Stereochem. 16: 1). Potrebné sú spôsoby na rýchly, vysoko účinný skríning mnohých relevantných premenných na zistenie podmienok a aditív, ktoré podporujú rozlíšenie chirálnych zlúčenín. Najmä vo farmaceutickom priemysle, kde napríklad jeden enantiomér konkrétnej farmaceutickej zlúčeniny môže byť terapeuticky aktívny, zatiaľ čo druhý môže byť menej aktívny, neaktívny alebo toxický.
2.1.1.2 Rozlíšenie enantiomérov prostredníctvom kryštalizácie diastereomérov
Rozlíšenie enantiomérov racemickej zmesi chirálnej zlúčeniny sa môže uskutočňovať: (1) konverziou na diastereomérny pár pôsobením enantiomérne čistej chirálnej látky, (2) preferenčnou kryštalizáciou diastereoméru, po ktorej nasleduje (3) konverzia rozlíšeného diastereoméru na opticky aktívny enantiomér. Neutrálne zlúčeniny sa môžu konvertovať na diastereomérne páry priamou syntézou alebo vytvorením inklúzií, zatiaľ čo kyslé alebo zásadité zlúčeniny sa môžu konvertovať na diastereomérne soli (zhrnutie pozri v Eliel a ďalší, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994), str. 322-371). Pre konkrétnu chirálnu zlúčeninu je počet dostupných reakčných činidiel a podmienok na formovanie diastereomérnych párov extrémne vysoký. V jednom aspekte sa musí určiť optimálny diastereomérny pár. Toto môže zahŕňať testovanie stoviek reakčných činidiel na vytvorenie solí, reakčných produktov, komplexov na transfer náboja alebo inklúzií s predmetnou zlúčeninou. Druhý aspekt zahŕňa determináciu optimálnych podmienok na rozlíšenie optimálneho diastereomérneho páru, napríklad optimálnych rozpúšťadlových zmesí, aditív, časov a teplôt, atď. Štandardné miešacie a pokusné metódy, ktoré boli používané v minulosti sú nepraktické a zriedkavo sa stanovujú optimálne podmienky a aditíva. Takže sú potrebné spôsoby na rýchly, vysoko účinný skríning mnohých relevantných premenných.
2.1.2 Zloženie
Zloženie označuje to, či je tuhou formou jediná zlúčenina alebo či je to zmes zlúčenín. Napríklad, tuhé formy sa môžu nachádzať v neutrálnej forme, napr. voľná
-5zásada zlúčeniny majúcej zásaditý dusík, alebo ako soli, napr. hydrochloridová soľ zlúčeniny obsahujúcej zásaditý dusík. Zloženie označuje aj kryštály obsahujúce aduktné molekuly. V priebehu kryštalizácie alebo precipitácie sa aduktná molekula (napr. rozpúšťadlo alebo voda) začleňuje do matrice adsorbovanej na povrchu alebo je zachytená do častice alebo kryštálu. Takéto zloženia sa označujú ako inklúzie, ako napríklad hydráty (vodná molekula začlenená do matrice) alebo solváty (rozpúšťadlo zachytené do matrice). To či sú kryštalické formy vo forme inklúzie môže mať zásadný vplyv na vlastnosti, ako napríklad biologickú dostupnosť alebo jednoduchosť spracovania alebo výroby farmaceutickej látky. Napríklad inklúzie môžu byť viac alebo menej rozpustné, alebo môžu mať odlišné mechanické vlastnosti alebo silu ako zodpovedajúce neinklúzne zlúčeniny.
2.1.3 Habitus
Rovnaká zlúčenina môže kryštalizovať v rozličných vonkajších tvaroch, okrem iného v závislosti na zložení kryštalizačného média. Tieto tvary kryštálových strán sa opisujú ako habitus kryštálu. Takáto informácia je dôležitá, pretože habitus kryštálu má veľký vplyv na pomer povrchu a objemu kryštálu. Hoci kryštálové habitusy majú rovnakú vnútornú štruktúru, a tým aj identické rozptylové vzory pre jeden kryštál a práškovú formu, môžu aj tak vykazovať rozličné farmaceutické vlastnosti (Haleblian 1975, J. Pharm. Sci., 64: 1269). Takže je potrebné objaviť podmienky alebo farmaceutické látky, ktoré ovplyvňujú kryštálový habitus.
Habitus kryštálu môže ovplyvňovať niekoľko farmaceutických vlastností, napríklad mechanické faktory, ako syingeabilitu (napr. suspenzia kryštálov v tvare platne sa môže ľahšie injektovať cez striekačkovú ihlu s malým otvorom ako suspenzie kryštálov v tvare ihly), správanie pri vytváraní tabliet, filtráciu, sušenie a miešanie s inými látkami (napr. excipientami) a nemechanické faktory, ako napríklad rýchlosť rozpúšťania.
2.1.4 Polymorfizmus
Okrem toho môže rovnaká zlúčenina kryštalizovať vo viacerých odlišných kryštalických druhoch (tzn. majúcich rozličnú vnútornú štruktúru) alebo sa môže posúvať od jedného kryštalického druhu k inému. Tento fenomén je známy ako
-6polymorfizmus a odlišné druhy sú známe ako polymorfné formy. Polymorfné formy môžu mať rôzne optické vlastnosti, rôzne teploty topenia, rozpustnosti, chemické reaktivity, rýchlosti rozpúšťania a rôzne biologické dostupnosti. Je dobre známe, že rôzne polymorfné formy rovnakej farmaceutickej látky môžu mať rôzne farmakokinetiky, napríklad, jedna polymorfné forma sa môže absorbovať ľahšie ako jej náprotivok. V extrémnom prípade môže byť na liečbu ochorenia vhodná len jedna polymorfné forma danej farmaceutickej látky. Takže najmä vo farmaceutickej oblasti je extrémne dôležité objavovať a vyvíjať nové alebo užitočné polymorfné formy.
2.1.5 Amorfné tuhé látky
Na druhej strane nemajú amorfné tuhé látky žiadny kryštalický tvar a nemôžu byť charakterizované habitusom alebo polymorfnou formou. Bežnou amorfnou tuhou látkou je sklo, v ktorom atómy a molekuly existujú v neusporiadanom zoskupení. Amorfné tuhé látky sú zvyčajne výsledkom rýchleho stuhnutia a jednoducho sa dajú identifikovať (ale nie charakterizovať) práškovou rôntgenovou difrakciou lúčov, keďže tieto tuhé látky poskytujú veľmi difúzne línie alebo neposkytujú žiadny difrakčný kryštálový obraz.
Hoci amorfné tuhé látky môžu mať často želateľné farmaceutické vlastnosti, ako napríklad rýchlu rozpustnosť, zvyčajne sa kvôli ich fyzikálnej a/alebo chemickej nestabilite nepredávajú. Amorfná tuhá látka má oproti jej kryštalickej forme štrukturálny stav s vysokou energiou a tak môže v priebehu skladovania alebo prepravy kryštalizovať. Amorfná tuhá látka môže byť aj citlivejšia na oxidáciu (Pikal a ďalší, 1997, J. Pharm. Sci. 66: 1312). V niektorých prípadoch však môžu byť amorfné formy želateľné. Výborným príkladom je novobiocín. Novobiocín existuje v kryštalickej a v amorfnej forme. Kryštalická forma sa ťažko absorbuje a neposkytuje terapeuticky účinné hladiny, v krvi na rozdiel od amorfnej formy, ktorá sa jednoducho absorbuje a je terapeuticky účinná.
2.1.6 Veľkosť častíc a kryštálov
Časticový materiál produkovaný precipitáciou amorfných častíc alebo kryštalizáciou má distribúciu veľkostí, ktorá sa mení určitým spôsobom v rámci daného rozsahu veľkostí. Distribúcia veľkostí častíc a kryštálu sa najčastejšie
-7vyjadruje ako populačná distribúcia vo vzťahu k počtu častíc pre každú veľkosť. Distribúcia veľkosti častíc a kryštálu determinuje niekoľko dôležitých spracovateľských a produktových vlastností vrátane vzhľadu častíc, oddeľovania častíc a kryštálov od rozpúšťadla, reakcií, rozpustnosti a iných procesov a vlastností zahŕňajúcich povrchovú oblasť. Pri farmaceutických zlúčeninách je veľmi dôležitá kontrola veľkosti častíc a kryštálu. Najvýhodnejšou distribúciou veľkostí je monodisperzná distribúcia, tzn. že všetky kryštály alebo častice majú približne rovnakú veľkosť, takže rozpúšťanie a príjem v tele sú známe a reprodukovateľné. Okrem toho sú často výhodné malé častice alebo kryštály. Čím menšia veľkosť, tým vyšší je pomer povrchu a objemu. Vzrastá dôležitosť produkcie nanočastíc alebo nanokryštalických foriem farmaceutických látok. V publikáciách sa uvádza zlepšená biologická dostupnosť, buď v dôsledku známeho zlepšenia rozpustnosti jemných častíc, alebo v dôsledku možných alternatívnych prijímacích mechanizmov, ktoré zahŕňajú priame začlenenie nanočastíc alebo nanokryštálov do buniek. Obvyklá príprava týchto jemných častíc alebo kryštálov je založená na mechanickom mletí farmaceutickej tuhej látky. Používané spôsoby zahŕňajú mletie v kvapalinovom zariadení alebo vzduchové tryskové mletie. Nanešťastie je známe, že mechanické trenie farmaceutických tuhých látok spôsobuje amortizáciu kryštalickej štruktúry. Je ťažké kontrolovať stupeň amortizácie a je ťažké predpovedať správanie vo väčšom meradle. Avšak ak by bolo možné nájsť spôsoby produkcie nanočastíc priamo z média prostredníctvom riadenia procesných parametrov, dalo by sa vyhnúť ďalším nákladom na mletie.
2.2 Generovanie tuhých foriem
Kryštalizácia a precipitácia sú zmeny skupenstva, ktorých výsledkom je formovanie kryštalickej tuhej látky z roztoku alebo amorfnej tuhej látky. Kryštalizácia zahŕňa aj polymorfný posun od jedného kryštalického druhu k inému. Najbežnejším typom kryštalizácie je kryštalizácia z roztoku, pri ktorej je látka rozpustená pri vhodnej teplote v roztoku, potom sa systém spracuje tak, aby sa dosiahlo supernasýtenie a nasleduje vytvorenie jadra a rast. Bežné procesné parametre zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na nastavenie teploty; nastavenie času; nastavenie pH; nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenie
-8množstva alebo koncentrácie komponentu; identita komponentu (pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov); nastavenie rýchlosti odstraňovania rozpúšťadla; zavedenie nukleačného deja; zavedenie precipitačného deja; kontrola odparovania rozpúšťadla (napr. nastavenie hodnoty tlaku alebo nastavenie odpaľovacej povrchovej oblasti); a nastavenie zloženia rozpúšťadla. Ďalšie kryštalizačné spôsoby zahŕňajú sublimáciu, párovú difúziu, desolváciu kryštalických solvátov a drtenie (Guillory, J.K., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 186, 1999).
Amorfné tuhé látky je možné získať vytvorením tuhého skupenstva takým spôsobom, aby sa zabránilo termodynamicky výhodnejšiemu kryštalizačnému procesu. Môžu sa pripraviť aj rozrušením existujúcej kryštalickej štruktúry.
Napriek vývoju a výskumu kryštalizačných metód je kontrola kryštalizácie, založená na pochopení štruktúry a na našej schopnosti navrhovať kryštály a iné tuhé formy, stále obmedzená. Riadenie procesu vytvárania jadra, rastu, rozpúšťania a morfológie molekulových kryštálov ostáva primárne vecou systému zmiešaj a vyskúšaj (Weissbuch, I., Lahav, M., a Leiserowitz, L., Molecular Modeling Applications in Crystallization, 166, 1999).
Testovanie jednotlivých tuhých formácií a modifikácia kryštalickej štruktúry je extrémne únavný proces kvôli mnohým premenným, ktoré ovplyvňujú kryštalizáciu, precipitáciu a fázový posun a nimi produkované tuhé formy a kvôli mnohým reakčným činidlám a procesným premenným, ktoré sú dostupné. V súčasnosti priemysel nemá čas ani zdroje na testovanie niekoľkých stotisíc kombinácií na dosiahnutie optimalizovaných tuhých foriem. V súčasnom stave techniky je efektívnejšie z hľadiska nákladov používať neoptimalizované alebo polooptimalizované tuhé formy vo farmaceutických a iných formuláciách. Na odstránenie týchto nedostatkov sú potrebné spôsoby na rýchlu, z hľadiska nákladov efektívnu, výrobu a skríning diverzných sád tuhých foriem poriadku tisíc až stotisíc vzoriek za deň.
Napriek dôležitosti kryštalickej štruktúry vo farmaceutickom priemysle, ani energicky, ani systematicky sa nehľadajú optimálne kryštalické štruktúry alebo optimálne amorfné tuhé látky. Namiesto toho je všeobecným trendom vývoj jedinej tuhej formy, ktoré bola pozorovaná ako prvá. Takýto nedostatok úsilia môže viesť k
-9zlyhaniu liečivového kandidáta, aj keď tento kandidát môže byť terapeuticky užitočný v inej tuhej forme, ako napríklad ako inej polymorfnej forme. Tu opísaný vynález rieši vyššie diskutované témy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka súboru obsahujúceho 2 alebo viac vzoriek, napríklad približne 24, 48, 96, až stovky, tisíce, desaťtisíce, až stotisíce alebo viac vzoriek, pričom jedna alebo viacej vzoriek obsahuje tuhú formu v gramových, miligramových, mikrogramových alebo nanogramových množstvách, a praktických a šetrných spôsobov na rýchlu paralelnú produkciu a skríning takýchto vzoriek. Tieto spôsoby poskytujú extrémne účinný nástroj na rýchlu a systematickú analýzu, optimalizáciu, selekciu alebo objavovanie podmienok, zlúčenín alebo zložení, ktoré indukujú, inhibujú, zabraňujú alebo reverzujú vytváranie tuhých foriem. Napríklad, vynález poskytuje spôsoby systematickej analýzy, optimalizácie, selekcie alebo zisťovania nových alebo inak užitočných tuhých foriem (napr. užitočných farmaceutických tuhých foriem majúcich požadované vlastnosti, ako napríklad zlepšenú biologickú dostupnosť, rozpustnosť, stabilitu, dodávanie alebo spracovávacie a výrobné charakteristiky) a podmienky na ich vytváranie. Vynález môže byť použitý aj na identifikáciu takých podmienok, pri ktorých sa kryštály s veľkou povrchovou oblasťou alebo amorfné tuhé látky pripravujú (napr. nanočastice) priamo precipitáciou alebo kryštalizáciou, čím sa obchádza krok mletia.
Iné uskutočnenie vynálezu je užitočné na zisťovanie tuhých foriem, ktoré majú výhodné rozpúšťacie vlastnosti. V tomto uskutočnení sa pripravujú súbory tuhých foriem predmetnej zlúčeniny. Každý element súboru je pripravený z odlišných kombinácií rozpúšťadla a aditíva s rozličnou procesnou minulosťou. Tuhé látky sa odseparujú od akejkoľvek tekutiny, ktorá môže byť prítomná. Týmto spôsobom je možné získať súbor tuhých foriem predmetnej zlúčeniny. Potom sa ku každej vzorke v súbore pridá rovnaké predmetné rozpúšťacie médium. Takže by sa pridala simulovaná žalúdočná šťava, ak by aplikáciou bola optimalizácia rozpúšťania liečivovej látky v perorálnych dávkových formách. Rozpúšťacie médium každého elementu súboru sa potom vyhodnocuje vzhľadom na čas, aby sa stanovil
-10rozpúšťací profil každej tuhej formy. Optimálnymi tuhými formami sú tie, ktorých rozpúšťači profil je rýchly a/alebo ktorých výsledný roztok je dostatočne metastabilný na to, aby bol užitočný. Alternatívne môže byť záujem o tuhé formy, ktoré sa rozpúšťajú špecifickou rýchlosťou. Skúmanie viacerých rozpúšťacích profilov bude viesť k optimálnej tuhej forme.
Ďalšie uskutočnenie tu diskutovaného vynálezu poskytuje vysoko účinné spôsoby na identifikáciu sád podmienok a/alebo kombinácií komponentov kompatibilných s konkrétnymi tuhými formami, napríklad podmienok a/alebo komponentov, ktoré sú kompatibilné s výhodnými polymorfnými formami konkrétnej farmaceutickej látky. Tak ako sa používa tu, znamená výraz kompatibilný to, že pri danej sade podmienok alebo v prítomnosti kombinácií komponentov si tuhá forma zachováva svoju funkciu a relevantné vlastnosti, ako napríklad štrukturálnu a chemickú integritu. Kompatibilita označuje aj sadu podmienok alebo kombinácií komponentov, ktoré sú praktickejšie, ekonomickejšie alebo inak atraktívnejšie na produkciu alebo výrobu tuhej formy. Takéto podmienky sú dôležité pri výrobe, uskladňovaní a preprave tuhých foriem. Napríklad, farmaceutický výrobca môže chcieť testovať stabilitu konkrétnej polymorfnej formy liečiva pri množstve odlišných podmienok. Takéto spôsoby sú vhodné na aplikácie, akými sú napríklad determinácia hraníc štrukturálnej alebo chemickej stability konkrétnej tuhej formy v atmosférických podmienkach (kyslík); determinácia teploty; času; pH; množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov; determinácia ďalších komponentov; rôznych prostriedkov nukleácie; rôznych prostriedkov zavedenia precipitačného deja; najlepšieho spôsobu na kontrolu odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo determinácia kombinácie z vyššie uvedeného.
Ďalej vynález poskytuje spôsoby na testovanie sád podmienok a komponentov kompatibilných na produkciu konkrétnej tuhej formy, ako napríklad konkrétnej polymorfnej formy liečiva. Napríklad, farmaceutický výrobca môže poznať optimálnu tuhú formu konkrétnej farmaceutickej látky, ale nie optimálne výrobné podmienky. Vynález poskytuje vysoko účinné spôsoby na testovanie rôznych podmienok, v ktorých sa bude produkovať konkrétna tuhá forma, ako napríklad na testovanie teploty; času; pH; množstva alebo koncentrácie predmetnej
-11 zlúčeniny; množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov; ďalších komponentov; rôznych prostriedkov nukleácie; rôznych prostriedkov zavedenia precipitačného deja; najlepšieho spôsobu na kontrolu odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombinácie. Keď sa už zistia viaceré vhodné sady podmienok, môže sa uskutočniť determinácia optimálnych podmienok alebo podmienok na testovanie vo väčšom meradle, v závislosti na identite predmetnej zlúčeniny, alebo v závislosti od iných relevantných skutočností a kritérií.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobov na identifikáciu podmienok a/alebo zložení ovplyvňujúcich štrukturálnu a/alebo chemickú stabilitu tuhých foriem, napríklad podmienok alebo zložení, ktoré podporujú alebo inhibujú polymorfný posun kryštalickej tuhej látky alebo precipitáciu amorfnej tuhej látky. Vynález zahŕňa aj spôsoby na stanovenie podmienok a/álebo zložení, ktoré inhibujú formovanie tuhých látkových foriem. Vynález ďalej zahŕňa spôsoby na stanovenie podmienok a/alebo zložení, ktoré podporujú rozpúšťanie tuhých foriem.
V jednom uskutočnení sa zo súboru podľa vynálezu môžu získavať očkovacie kryštály požadovaných kryštalických foriem. Takéto očkovacie kryštály môžu byť poskytované výrobcom, ako napríklad farmaceutickým výrobcom, na produkciu optimálnych kryštalických foriem zlúčenín kryštalizáciami v komerčnom meradle. Iné uskutočnenie vynálezu poskytuje podmienky na kryštalizácie v kryštalizátoroch vo väčších objemoch, napríklad podmienky na zabraňovanie aglomerácii kryštálov v kryštalizátore.
Predmetnou zlúčeninou, ktorá sa má skrínovať, môže byť akákoľvek tuhá látka vrátane, ale bez obmedzenia na farmaceutické látky, doplnky výživy, nutričné látky, agrochemické látky alebo alternatívne liečivá. Vynález je výnimočne vhodný na skríning tuhých foriem jednotlivých organických molekúl s malou molekulovou hmotnosťou. Takže vynález zahŕňa súbory rôznych tuhých foriem jednej molekuly s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Podstatou vynálezu je súbor vzoriek obsahujúci množstvo tuhých foriem jedinej predmetnej zlúčeniny, pričom každá vzorka obsahuje predmetnú zlúčeninu, ktorou je malá molekula, a aspoň dve vzorky obsahujú tuhé formy predmetnej
-12zlúčeniny, pričom každá z týchto dvoch tuhých foriem je v odlišnom fyzikálnom stave.
Iné uskutočnenie vynálezu sa týka súboru obsahujúceho aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a aspoň jeden komponent, pričom:
(a) množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) aspoň jedna zo vzoriek obsahuje tuhú formu predmetnej zlúčeniny.
Ešte iné uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu prípravy súboru viacerých tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a aspoň jeden komponent, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie aspoň 24 vzoriek, aby sa generoval súbor obsahujúci aspoň dve tuhé formy predmetnej zlúčeniny.
Ešte iné uskutočnenie vynálezu poskytuje spôsob skríningu viacerých tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie aspoň 24 vzoriek, aby sa generoval súbor, v ktorom aspoň dve spracované vzorky obsahujú tuhé formy predmetnej zlúčeniny; a (c) analyzovanie spracovaných vzoriek, aby sa detegovala aspoň jedna tuhá forma.
Ešte iné uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu identifikácie optimálnych tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) selektovanie aspoň jednej tuhej formy predmetnej zlúčeniny, nachádzajúcej sa v súbore obsahujúcom aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a aspoň jeden komponent, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) analyzovanie tuhej formy.
Ešte iné uskutočnenie vynálezu poskytuje spôsob determinácie sád podmienok a/alebo zložení na produkciu konkrétnych tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie aspoň 24 vzoriek, aby sa generoval súbor, v ktorom aspoň jedna zo spracovaných vzoriek obsahuje tuhú formu predmetnej zlúčeniny; a (c) výber vzoriek obsahujúcich tuhé formy, aby sa identifikovali sady podmienok a/alebo zložení.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu skríningu podmienok a/alebo komponentov na kompatibilitu s jednou alebo viacerými vybranými tuhými formami predmetnej zlúčeniny, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, v tuhej alebo v rozpustenej forme a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie aspoň 24 vzoriek, aby sa generoval súbor uvedených vybraných tuhých foriem; a (c) analyzovanie súboru.
Iné uskutočnenie vynálezu sa týka systému identifikácie optimálnych tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, pričom uvedený systém zahŕňa:
(a) automatický distribučný mechanizmus vhodný na prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g;
(b) systém vhodný na spracovanie vzoriek, aby sa generoval súbor obsahujúci aspoň jednu tuhú formu predmetnej zlúčeniny; a (c) detektor na detekciu tuhej formy.
Iné uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu na determináciu sady procesných parametrov a/alebo komponentov na inhibovanie vytvárania tuhej formy predmetnej zlúčeniny, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje roztok predmetnej zlúčeniny, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie aspoň 24 vzoriek použitím určitej sady procesných parametrov; a (c) selektovanie spracovaných vzoriek, ktoré nie sú v tuhej forme, aby sa identifikovala sada procesných parametrov a/alebo komponentov.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu na determináciu sady podmienok a/alebo komponentov na produkciu predmetnej zlúčeniny, alebo jej diastereomérneho derivátu v stereomérne obohatenej alebo v konglomerátovej forme, pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) prípravu aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, alebo jej diastereomérny derivát a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, alebo jej diastereomérneho derivátu je v každej vzorke nižšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie aspoň 24 vzoriek, aby sa generoval súbor, v ktorom aspoň jedna zo spracovaných vzoriek obsahuje predmetnú zlúčeninu, alebo jej diastereomérny derivát v stereomérne obohatenej alebo konglomerátovej forme; a (c) selektovanie stereomérne obohatených alebo konglomerátových vzoriek, aby sa identifikovala sada podmienok a/alebo komponentov.
Súbory, systémy a spôsoby podľa vynálezu sú vhodné na použitie s malými množstvami predmetnej zlúčeniny, a malými množstvami iných komponentov, napríklad množstvami nižšími ako približne 100 miligramov, nižšími ako približne 100 mikrogramov alebo aj nižšími ako približne 100 nanogramov predmetnej zlúčeniny, alebo iných komponentov.
Tieto a iné znaky, aspekty a výhody vynálezu budú lepšie pochopiteľné s odvolaním sa na nasledujúci podrobný opis, príklady a pripojené patentové nároky.
Definície
4.1 Súbor
Tak ako sa používa tu, znamená výraz súbor viacero vzoriek, výhodne aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a aspoň jeden komponent, pričom:
(a) množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke nižšie ako približne 100 mikrogramov; a (b) aspoň jedna zo vzoriek obsahuje tuhú formu predmetnej zlúčeniny.
Výhodne každá vzorka obsahuje ako komponent rozpúšťadlo. Vzorky sa asociujú v bežnom experimentálnom projekte, aby sa identifikovali tuhé formy predmetnej zlúčeniny, s novými a zlepšenými vlastnosťami a so zlepšeným spôsobom ich formovania; aby sa determinovali zlúčeniny alebo zloženia, ktoré inhibujú vytváranie tuhých látok alebo konkrétnej tuhej formy; alebo aby sa fyzikálne alebo štrukturálne stabilizovala konkrétna tuhá forma, napríklad na zabránenie polymorfnému posunu. Súbor môže obsahovať 2 alebo viacero vzoriek, napríklad 24, 36, 48, 96 alebo viac vzoriek, výhodne 1000 alebo viac vzoriek, výhodnejšie 10 000 alebo viac vzoriek. Súbor môže obsahovať jednu alebo viacero skupín vzoriek, označovaných aj ako podskupiny. Napríklad skupinou môže byť 96skúmavková platňa testovacích skúmaviek alebo 96-jamková platňa testovacích jamiek v súbore pozostávajúcom zo 100 alebo viacerých platní. Na každú vzorku alebo vybrané vzorky alebo na každú testovaciu skupinú vybraných testovacích skupín v súbore sa môže pôsobiť rovnakými alebo odlišnými procesnými parametrami; každá vzorka alebo testovacia skupina môže obsahovať odlišné komponenty alebo koncentrácie komponentov; alebo sa môžu použiť oba prístupy na indukciu, inhibíciu, zabránenie alebo reverziu vytvárania tuhých foriem predmetnej zlúčeniny.
Súbory sa môžu pripraviť prostredníctvom prípravy viacerých vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, potom spracovaním vzoriek tak, aby sa indukovalo, inhibovalo, zabraňovalo alebo reverzovalo vytváranie tuhých foriem predmetnej zlúčeniny. Výhodne vzorka zahŕňa rozpúšťadlo.
4.2 Vzorka
Tak ako sa používa tu, znamená výraz vzorka zmes predmetnej zlúčeniny, a jedného alebo viacerých ďalších komponentov, na ktorú pôsobia rôzne procesné parametre a potom sa skrínuje, aby sa detegovala prítomnosť alebo neprítomnosť tuhých foriem, výhodne, aby sa detegovali požadované tuhé formy s novými alebo zlepšenými vlastnosťami. Okrem predmetnej zlúčeniny, obsahuje vzorka jeden alebo viacero komponentov, výhodne 2 alebo viac komponentov, výhodnejšie 3 alebo viac komponentov. Vo všeobecnosti bude vzorka obsahovať jednu predmetnú
-16zlúčeninu, ale môže obsahovať viacero predmetných zlúčenín. Typicky vzorka obsahuje menej ako približne 1 g predmetnej zlúčeniny, výhodnej menej ako približne 25 mg, ešte výhodnejšie menej ako približne 1 mg, ešte výhodnejšie menej ako približne 100 mikrogramov a optimálne menej ako približne 100 nanogramov predmetnej zlúčeniny. Výhodne je celkový objem vzorky 100 až 250 μΙ.
Vzorka sa môže nachádzať v akejkoľvek nádobe alebo nosiči, alebo sa môže nachádzať na akejkoľvek látke alebo povrchu alebo môže byť absorbovaná alebo adsorbovaná na akejkoľvek látke alebo povrchu. Jedinou požiadavkou je, aby boli vzorky navzájom izolované, teda aby boli lokalizované na oddelených miestach. V jednom uskutočnení sa vzorky nachádzajú v testovacích jamkách štandardných testovacích platní, napríklad v 24, 36, 48 alebo 96 jamkových platniach alebo vo viac jamkových platniach (alebo filtračných platniach) s objemom 250 μΙ, ktoré sú komerčne dostupné napríklad od Millipore, Bedford, MA.
V inom uskutočnení sa vzorky môžu nachádzať v sklenených testovacích skúmavkách. V tomto uskutočnení Súbor pozostáva z 96 individuálnych sklenených skúmaviek v kovovej stojanovej platni. Skúmavky sú vybavené zátkovým utesnením s filtrovou fritou na vrchu zátky. Rôzne komponenty a predmetná zlúčenina, sa rozdistribuujú do skúmaviek a skúmavky sa utesnia. Utesnenie sa uskutočňuje uzatvorením s uzáverom zátkového typu. Výhodne sú tak zátka, ako aj vrcholový uzáver, vyrobené injekčným tvarovaním z termoplastických látok, ideálne chemicky odolných termoplastických látok, ako napríklad PFA (hoci pre menej agresívne rozpúšťadlá stačí aj polyetylén a polypropylén). Takéto usporiadanie skúmavky umožňuje tak odstraňovanie rozpúšťadla zo skúmavky, ako aj izoláciu tuhých foriem. Konkrétne, uzáver zátky sa prepichne so štandardnou striekačkovou ihlou a tekutina sa odsaje cez vrch striekačky, aby sa zo skúmavky odstránilo rozpúšťadlo. Toto sa môže uskutočňovať dobre známymi spôsobmi. Tým, že medzi rozpúšťadlom a vrchom striekačky je fritová bariéra, môže sa tuhá forma oddeliť od rozpúšťadla. Keď sa rozpúšťadlo odstráni, zátka sa posúva smerom hore po skúmavke, pričom účinne zoškrabúva akúkoľvek tuhú látku nachádzajúcu sa na stenách, čím sa zhromažďuje na frite tuhá forma. Zátka úplne vybieha aspoň do takej úrovne, v ktorej je frita a všetky zhromaždené tuhé formy sú úplne exponované nad skúmavkou. To umožňuje frita, ktorá musí byť zasunutá na
-17spodnú stranu na zákazku vyleptanej sklenenej analyzačnej platne. Táto analyzačná platňa má 96 priestupných otvorov vyleptaných zodpovedajúco k 96 individuálnym fritám. Na vrchnej časti analyzačnej platne je pripevnená opticky priehľadná sklenená platňa, tak na utesnenie platne, ako aj na poskytnutie okna na analýzu. Analyzačná platňová zostava, ktorá obsahuje samotnú platňu plus pridané frity s tuhou formou, sa môže uskladňovať, ak je to potrebné, pri laboratórnej teplote v inertnej atmosfére. Jednotlivé testovacie skúmavkové komponenty sú jednoducho skonštruovateľné z HPLC auto-samplerových skúmavkových projektov, napríklad od firmy Waters Corp (Milford, MA). Automatizované mechanizmy na uzatváranie, utesňovanie a manipuláciu s testovacími skúmavkami sú ľahko dostupné pre priemerného odborníka v oblasti priemyselnej automatizácie.
4.3 Predmetná zlúčenina
Výraz predmetná zlúčenina znamená obvyklú zlúčeninu nachádzajúcu sa vo vzorke súboru, pričom súbor je uspôsobený na študovanie jej fyzikálnych alebo chemických vlastností. Výhodne je predmetnou zlúčeninou, konkrétna zlúčenina, pre ktorú je potrebné identifikovať tuhé formy alebo tuhé formy so zlepšenými vlastnosťami. Predmetnou zlúčeninou, môže byť aj konkrétna zlúčenina, pre ktorú je potrebné nájsť podmienky alebo zloženia, ktoré inhibujú, zabraňujú alebo reverzujú vytváranie tuhého skupenstva. Výhodne sa predmetná zlúčenina, nachádza v každej vzorke súboru s výnimkou negatívnych kontrol. Príklady predmetných zlúčenín, zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na farmaceutické látky, doplny výživy, alternatívne liečivá, výživové látky, senzorické zlúčeniny, agrochemické zlúčeniny, účinnú zložku konzumnej formulácie a účinnú zložku priemyselnej formulácie. Výhodne je predmetnou zlúčeninou, farmaceutická látka. Výhodnejšie je predmetnou zlúčeninou, známa zlúčenina, ktorá sa komerčne využíva.
4.3.1 Farmaceutická látka
Tak ako sa používa tu, znamená výraz farmaceutická látka akúkoľvek látku, ktorá má terapeutický, preventívny, diagnostický alebo profylaktický účinok, keď sa podáva zvieraťu alebo človeku. Výraz farmaceutická látka zahŕňa farmaceutické
-18látky na predpis a farmaceutické látky, pre ktoré sa predpis nevyžaduje. Farmaceutické látky vhodné na použitie vo vynáleze zahŕňajú všetky známe farmaceutické látky alebo tie, ktoré sa vyvinú. Farmaceutickou látkou môže byť veľká molekula (tzn. molekuly s molekulovou hmotnosťou vyššou ako približne 1000 g/mol), ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové konjugáty, polynukleotidové konjugáty, proteíny, peptidy, peptidomimetiká alebo polysacharidy, alebo malá molekula (tzn. molekuly s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 1000 g/mol), ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy alebo aminokyseliny. Príklady farmaceutických látok s malými molekulami zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na kardiovaskulárne farmaceutické látky, ako napríklad amlodipín, losartan, irbesartan, diltiazem, klopidogrel, digoxín, abciximab, furosemid, amiodarón, beraprost, tokoferyl; protiinfekčné zložky, ako napríklad amoxicilín, klavulanát, azitromycín, itrakonazol, acyklovir, flukonazol, terbinafín, erytromycín a acetyl sulfizoxazol; psychoterapeutické zložky, ako napríklad sertalín, vanlafaxín, bupropión, olanzapín, buspirón, alprazolam, metylfenidát, fluvoxamín a ergoloid; gastrointestinálne produkty, ako napríklad lansoprazol, ranitidín, famotidín, ondasetron, granisetron, sulfasalazín a infliximab; respiračné terapeutiká, ako napríklad loratadín, fexofenadín, cetrizín, flutikazón, salmeterol a budezonid; látky znižujúce cholesterol, ako napríklad atorvastatín vápenatý, lovastatín, bezafibrát, ciprofibrát a gemfibrozol; terapeutiká na liečbu rakoviny a súvisiacich ochorení, ako napríklad paklitaxel, karboplatín, tamoxifén, docetaxel, epirubicín, leuprolid, bikalutamid, goserelínový implantát, irinotekán, gemcitabín a sargamostim; krvné modifikátory, ako napríklad epoetín alfa, enoxaparín sodný a antihemofilický faktor; protiartritické zložky, ako napríklad celekoxib, nabumetón, mizoprostol a refekoxib; farmaceutické látky na liečbu AIDS a súvisiacich ochorení, ako napríklad lamivudín, indinavir a stavudín, terapeutiká na liečbu cukrovky a súvisiacich ochorení, ako napríklad metformín, troglitazón a akarbóz; biologické látky, ako napríklad vakcína proti hepatitíde B a vakcína proti hepatitíde A; hormóny, ako napríklad estradiol, mykofenolát mofetil a metylprednizolón; analgetiká, ako napríklad tramadol hydrochlorid, fentanyl, metamizol, ketoprofén, morfín, lyzín acetylsalicylát, ketoralak trometamín, loxoprofén a ibuprofén; dermatologické produkty, ako napríklad izotretinoín a klindamycín; anestetiká, ako napríklad propofol, midazolam a lidokaín
- 19hydroclorid; terapeutiká na liečbu migrény, ako napríklad sumatriptán, zolmitriptán a rizatriptán; sedatíva a hypnotiká, ako napríklad zolpidém, triazolam a hykozín butylbromid; zobrazovacie zložky, ako napríklad iohexol, technetium, TC99M, sestamibi, iomeprol, gadodiamid, ioversol a iopromid; a diagnostické a kontrastné zložky, ako napríklad alsaktid, americium, betazol, histamín, manitol, metyrapón, petagastrín, fentolamín, rádioaktívny B12, gadodiamid, kyselina gadopentová, gadoteridol a perflubron. Nižšie, v tabuľke 1, sú uvedené ďalšie farmaceutiká na použitie vo vynáleze, s ktorými sú problémy, ktoré by sa mohli zmierniť vývojom nových podávacích formulácii v súlade so súbormi a spôsobmi podľa vynálezu.
Tabuľka 1
Príklad farmaceutických látok
Obchodné meno Chemický názov Vlastnosti
SANDIMMUNE cyklosporín slabá absorpcia spôsobená jeho slabou rozpustnosťou vo vode
TAXOL paclitaxel slabá absorpcia spôsobená jeho slabou rozpustnosťou vo vode
VIAGRA sidenafil citrát slabá absorpcia spôsobená jeho slabou rozpustnosťou vo vode
NORVIR ritonavir v priebehu prepravy a skladovania môže u neho dôjsť k polymorfnému posunu
FULVICIN grizeofulvín slabá absorpcia spôsobená.jeho slabou rozpustnosťou vo vode
FORTOVASE saquinavir slabá absorpcia spôsobená jeho slabou
rozpustnosťou vo vode
Ešte iné príklady vhodných farmaceutických látok sú uvedené v 2000 Med Ad News 19: 56-60 a v The Physicians Desk Reference, 53. vydanie, 792-796, Medical Economics Company (1999), ktoré sú tu obe zahrnuté prostredníctvom ich citácie.
-20Príklady vhodných veterinárnych farmaceutických látok zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na vakcíny, antibiotiká, komponenty posilňujúce rast a odčervovače. Iné príklady vhodných veterinárnych farmaceutických látok sú uvedené v The Merck Veterinary Manual, 8. vyd. Merck and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; v (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 24 Kirk-Othomer (4. vyd, 826) a v Veterinary Drugs v ECT 2. vyd., zv. 21, od A.L. Shore a R.J. Magee, Američan Cyanamid Co.
4.3.2 Doplnok výživy
Tak ako sa používa tu, znamená výraz doplnok výživy nekalorickú alebo bezvýznamné kalorickú látku podávanú zvieraťu alebo človeku, aby poskytla výživový úžitok, alebo nekalorickú alebo bezvýznamné kalorickú látku podávanú v potrave, aby poskytla potrave estetický, štrukturálny, stabilizačný alebo výživový úžitok. Doplnky výživy zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na látky viažuce tuk, ako napríklad kaducean; rybie oleje; rastlinné extrakty, ako napríklad cesnakové a extrakty z čierneho korenia; vitamíny a minerály; potravinové aditíva, ako napríklad konzervačné látky, okysľovadlá, antiagregačné zložky, protipenivé zložky, antioxidanty, zložky zväčšujúce objem, farbiace zložky, liečivé zložky, výživové vlákniny, emulzifikátory, enzýmy, stužovacie zložky, zvlhčovače, kypriace zložky, lubrikanty, nevýživné sladidlá, potravinové rozpúšťadlá, zhutňovače; náhražky tukov a zosiľňovače chute; a dietetické prídavky, ako napríklad látky na potláčanie chuti do jedla. Príklady vhodných doplnkov výživy sú uvedené v (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer (4. vyd. 805-833). Príklady vhodných vitamínov sú uvedené v (1998) The Encyclopedia of Chemical Technology, 25 KirkOthomer (4. vyd. 1) a v Goodman & Gilman’s: The Phamracological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, vyd. Joel G. Harman and Lee E. Limbird, McGraw-HilI, 1996, str. 1547, ktoré sú tu obe zahrnuté ich cictáciou. Príklady vhodných minerálov sú uvedené v The Encyclopedia of Chemical Technology, 16 Kirk-Othomer (4. vyd. 746) a v Minerál Nutrients v ECT 3. vyd. zv. 15, str. 570-603, od C.L. Rollinson a M.G Enig, University of Maryland, ktoré sú tu obe zahrnuté ich citáciou.
4.3.3 Alternatívne liečivo
Tak ako sa používa tu, znamená výraz alternatívne liečivo látku, výhodne prirodzenú látku, ako napríklad liečivú rastlinu alebo extrakt alebo koncentrát liečivej rastliny, podávanú subjektu alebo pacientovi na liečbu ochorenia alebo na úpravu celkového zdravotného stavu alebo pocitu, pričom látka nevyžaduje povolenie FDA. Príklady vhodných alternatívnych liečiv zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na gingo biloba, ginseng koreň, valeriánsky koreň, dubovú kôru, kava kava, echinacea, harpagophyti koreň, a iné, ktoré sú uvedené v The Complete Germán Commission E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicíne, Mark Blumenthal a ďalší, vyd. Integrative Medicíne Communications 1998, pričom táto publikácia je tu zahrnutá jej citáciou.
4.3.4 Výživová látka
Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz výživová látka potravinu alebo potravinový produkt, ktorý má tak kalorickú hodnotu, ako aj farmaceutické alebo terapeutické vlastnosti. Príklady výživových látok zahŕňajú cesnak, čierne korenie, otruby a vlákninu a zdravotné nápoje. Príklady vhodných výživových látok sú uvedené v M.C. Linder, vyd. Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elsevier, New York, 1985; Pszczola a ďalší, 1998 Food TEchnology 52: 30-37 a Shukla a ďalší, 1992 Cereal Foods World 37: 665-666.
4.3.5 Senzorická zlúčenina
Tak ako sa používa tu, znamená výraz senzorický materiál akúkoľvek chemikáliu alebo látku, známu alebo v budúcnosti vyvinutú, ktorá sa používa na poskytnutie čuchového alebo chuťového účinku u ľudí alebo zvierat, výhodne vôňový materiál, chuťový materiál alebo korenie. Senzorický materiál zahŕňa aj akúkoľvek chemikáliu alebo látku používanú na maskovanie zápachu alebo chuti. Príklady vhodných vôňových materiálov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na pižmové materiály, ako napríklad civetón, ambretolid, etylén brasylát, pižmový xylén, Tonalide® a Glaxolide®; ambrové materiály, ako napríklad ambrox, ambreinolid a ambrinol; materiály zo santálového dreva, ako napríklad α-santalol, βsantalol, Sandalor® a Bacdanol®; pačuli a drevené materiály, ako napríklad pačuli olej, pačuli alkohol, Timberol® a Polywood®, materiály s vôňami kvetov, ako
-22napríklad Givescone®, damascon, irones, linalool, Lilial®, Ľilestralis® a dihydrojasmonát. Iné príklady vhodných vôňových materiálov na použitie vo vynáleze sú uvedené v Perfumes: Art, Science, Technology, P.M. Muller vyd. Elsevier, New York, 1991, pričom táto publikácia je tu zahrnutá jej citáciou. Príklady vhodných ochucovacých materiálov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na benzaldehyd, anetol, dimetylsulfid, vanilín, metyl antranilát, nootkatón a cinamylacetát. Príklady vhodných korení zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na nové korenie, estragón, klinčeky, čierne korenie, šalviu, tymián a koriander. Iné príklady vhodných ochucovacích materiálov a korení sú uvedené vo Flavor and Fragrance Materials-1989, Allured Publishing Corp. Wheaton, IL, 1989; Bauer a Garbe, Common Flavor and Fragrance Materials, VCH VErlagsgeselIschaft, Weiheim, 1985; a v (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer (4. vyd. 1-61), pričom všetky uvedené publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou.
4.3.6 Agrochemická látka
Tak ako sa používa tu, znamená výraz agrochemická látka známu alebo v budúcnosti vyvinutú látku, ktorá sa používa na farme, na poli alebo v domácnosti alebo v obytnej oblasti, ktorá je užitočná v záhradách, pri pestovaní úžitkových rastlín, okrasných rastlín, krovín alebo zeleniny alebo ná usmrtenie hmyzu, rastlín alebo plesní. Príklady vhodných agrochemických látok na použitie vo vynáleze zahŕňajú pesticídy, herbicídy, fungicídy, hmyzie repelenty, fertilizéry a posiľňovače rastu. Diskusia agrochemických látok je uvedená v The Agrochemicals Handbook (1987) 2. vydanie, Hartley and Kidd, vydavatelia: The Royal Society of Chemistry, Nottingham, Anglicko.
Pesticídy zahŕňajú chemikálie, zlúčeniny a látky podávané na usmrtenie škodcov, ako napríklad hmyzu, myší a potkanov, a na odpudenie záhradných škodcov, ako napríklad drobných škodcov a svišťov. Príklady vhodných pesticídov, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na abamektín (akaricid), bifentrín (akaricid), cyfenotrín (incekticíd), imidakloprid (insekticíd) a praletrín (insekticíd). Iné príklady vhodných pesticídov na použitie podľa predloženého vynálezu sú uvedené v Crop Protection Chemicals Reference,
6. vyd., Chemical and Pharmaceutical Press, John Wiley & Sons Inc., New York,
-231990; v (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 18 Kirk-Othomer (4. vyd.
311-341) a v Hayes a ďalší, Handbook of Pesticíde Toxicology, Academic Press,
Inc., San Diego, CA, 1990, pričom všetky uvedené publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou.
Herbicídy zahŕňajú selektívne a neselektívne chemikálie, zlúčeniny a látky podávané na usmrtenie rastlín alebo na inhibíciu rastu rastlín. Príklady vhodných herbicídov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na inhibítory fotosystému I, ako napríklad aktifluórfén; inhibítory fotosystému II, ako napríklad atrazín; bieliace herbicídy, ako napríklad fluoridón a difunón; inhibítory biosyntézy chlorofylu, ako napríklad DTP, cletodium, setoxydim, metylhaloxyfop, tralkoxydim a alacholor; induktory poškodenia antioxidatívneho systému, ako napríklad paraquat; inhibítory biosyntézy aminokyselín a nukleotidov, ako napríklad fazeolotoxín a imazapyr; inhibítory bunkového delenia, ako napríklad pronamid; a inhibítory syntézy a funkcie rastlinných rastových regulátorov, ako napríklad dikamba, clorambén, dichlofop a ancymidol. Iné príklady vhodných herbicídov sú uvedené v Herbicíde Handbook, 6. vyd. Weed Science Society of America, Champaign, II 1989; v (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 13 Kirk-Othomer (4. vyd. 73-136) a v Duke, Handbook of Biologically Active Phytochemicals and Their Activities, CRC Press, Boca Raton FL, 1992, pričom všetky uvedené publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou.
Fungicídy zahŕňajú chemikálie, zlúčeniny a látky podávané rastlinám a plodinám, ktoré selektívne a neselektívne usmrcujú huby. Na použitie vo vynáleze môže byť fungicíd systémový alebo nesystémový. Príklady vhodných nesystémových fungicídov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na tiokarbamátové a tiurámové deriváty, ako napríklad ferbam, ziram, tiram a nabam; imidy, ako napríklad kaptan, folpet, kaptafol a dichlórfluanid; aromatické hydrokarbóny, ako napríklad kvintozén, dinokap a chloroneb; dikarboximidy, ako napríklad vinklozolín, chlozolinát a iprodión. Príklady systémových fungicídov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na inhibítory mitochondriálnej respirácie, ako napríklad karboxín, oxykarboxin, flutolanil, fenfuram, mepronil a metfuroxam; inhibítory mikrotubulínovej polymerizácie, ako napríklad tiabendazol, fuberidazol, karbendazim, a benomyl; inhibítory sterolovej biosyntézy, ako napríklad triforín, fenarimol, nuarimol, imazalil, triadimefón, propikonazol, fluzilazol, dodemorf, tridemorf a fenpropidín; a inhibítory
-24RNA biosyntézy, ako napríklad etirimol a dimetirimol; inhibítory fosfolipidovej biosyntézy, ako napríklad edifenfos a iprobenfos. Iné príklady vhodných fungicídov sú uvedené v Torgeson, vyd., Fungicides: An Advanced Treatise, zv. 1 a 2, Academic Press, Inc., New York, 1967 a v (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4. vyd. 73-227), pričom všetky uvedené publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou.
4.3.7 Konzumné a priemyselné formulácie
Súbory a spôsoby podľa vynálezu sa môžu použiť na identifikáciu nových tuhých foriem komponentov konzumných a priemyselných formulácií. Tak ako sa používa tu, znamená výraz konzumná formulácia formuláciu na konzumné použitie, pričom nie je určená na absorbovanie alebo strávenie v tele človeka alebo zvieraťa, ktorá obsahuje účinný komponent. Výhodne je predmetnou zlúčeninou, a ktorá sa má skúmať v súboroch a spôsobmi podľa vynálezu, účinný komponent. Konzumné formulácie zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na kozmetické látky, ako napríklad pleťové vody, tvárový makeup; antiperspiranty a deodoranty, holiace produkty a produkty na starostlivosť o nechty; vlasové produkty, ako napríklad šampóny, farbiace látky, kondicionéry; mydlá na ruky a telové mydlá; farby; lubrikanty; adhezíva a detergenty a čistiace prostriedky.
Tak ako sa používa tu, znamená výraz priemyselná formulácia formuláciu na priemyselné použitie, pričom nie je určená na absorbovanie alebo strávenie v tele človeka alebo zvieraťa, ktorá obsahuje účinný komponent. Výhodne je predmetnou zlúčeninou, a ktorá sa má skúmať v súboroch a spôsobmi podľa vynálezu, účinný komponent. Konzumné formulácie zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na polyméry; gumy; plasty; priemyselné chemikálie, ako napríklad rozpúšťadlá, bieliace činidlá, atrament, farby, hasiace látky, látky proti zamŕzaniu a látky na odstraňovanie námrazy z ciest, áut, kamiónov, trysiek a lietadiel; priemyselné lubrikanty; priemyselné adhezíva; konštrukčné materiály, ako napríklad cementy.
Priemerný odborník v oblasti bude ľahko schopný vybrať aktívne komponenty a neaktívne komponenty používané v konzumných a priemyselných formuláciách a zostaviť súboroch podľa vynálezu. Takéto aktívne komponenty a neaktívne
-25komponenty sú v literatúre dobre známe a nasledujúce publikácie sú poskytnuté len ako príklad. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použite v kozmetických formuláciách sú uvedené v (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4. vyd. 572-619); v M.G. de Navarre, The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, D. Van Nostrand Company, Inc., New York, 1941; v CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Hadbook, 8. vyd. CTFA, Washington, D.C., 2000 a v A. Nowak, Cosmetic Preparations, Micelle Press, Londýn, 1991. Všetky z uvedených publikácií sú tu zahrnuté ich citáciou. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v produktoch na starostlivosť o vlasy sú uvedené v (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 KirkOthomer (4. vyd. 881-890) a v Shampoos and Hair Preparations v ECT 1. vyd, zv. 12, str. 221-243, od F.E. Wall, pričom obe publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v mydlách na ruky a v telových mydlách sú uvedené v publikácii (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 22 Kirk-Othomer (4. vyd. 297-396), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie vo farbách sú uvedené v (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 17 KirkOthomer (4. vyd. 1049-1069) a v Paint v ECT 1. vyd. zv. 9, str. 770-803, od H.E. Hillman, Eagle Paint and Varnish Corp, pričom obe publikácie sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v konzumných a priemyselných lubrikaritoch sú uvedené v (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 15 Kirk-Othomer (4. vyd. 463-517); v D.D. Fuller, Theory and practice of Lubrication for Engineers, 2. vyd. John Wiley & Sons, Inc., 1984 a v A. Reimondi a A.Z. Szeri, v E.R. Booser, vyd., Handbook of Lubrication, zv. 2, CRC Press Inc., Boca Raton, Fl, 1983, pričom všetky uvedené publikácie sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v konzumných a priemyselných adhezívach sú uvedené v (1991) The Encyclopedia of Chemical Technology, 1 Kirk-Othomer (4. vyd. 445-465) a v I.M. Skeist, vyd. Handbook of Adhesives, 3. vyd. VAn NostrandReinhold, New York, 1990, ktoré sú tu obe zahrnuté prostredníctvom ich citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v polyméroch sú uvedené v publikácii (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4.
-26vyd. 881-904), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v gumách sú uvedené v publikácii (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4. vyd. 460-591), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v plastoch sú uvedené v publikácii (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4. vyd. 290-316), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie s priemyselnými chemikáliami sú uvedené v publikácii Ash a ďalší, Handbook of Industrial Chemical Additives, VCH Publishers, New York 1991, ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v bieliacich komponentoch sú uvedené v publikácii (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4. vyd. 271-311), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v atramentoch sú uvedené v publikácii (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 14 Kirk-Othomer (4. vyd. 482-503), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie vo farbičkách sú uvedené v publikácii (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 8 Kirk-Othomer (4. vyd. 533-860), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v hasiacich látkach sú uvedené v publikácii (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 10 Kirk-Othomer (4. vyd. 930-1022), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v látkach proti zamŕzaniu a látkach na odstraňovanie námrazy sú uvedené v publikácii (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 3 Kirk-Othomer (4. vyd. 347-367), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie. Aktívne komponenty a neaktívne komponenty na použitie v cemente sú uvedené v publikácii (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 5 Kirk-Othomer (4. vyd. 564), ktorá je tu zahrnutá prostredníctvom jej citácie.
4.4 Komponent
Tak ako sa používa tu, znamená výraz komponent akúkoľvek látku, ktorá je kombinovaná, miešaná alebo spracovávaná spolu s predmetnou zlúčeninou, aby sa
-27vytvorila vzorka, alebo nečistoty, napríklad stopové nečistoty ostávajúce po syntéze alebo výrobe predmetnej zlúčeniny. Výraz komponent zahŕňa aj samotnú predmetnú zlúčeninu. Výraz komponent zahŕňa aj akékoľvek rozpúšťadlá vo vzorke. Jedna látka môže existovať v jednom alebo vo viacerých fyzikálnych stavoch s odlišnými vlastnosťami, ktoré sú tu klasifikované ako odlišné komponenty. Napríklad, amorfná a kryštalická forma identickej zlúčeniny je klasifikovaná ako odlišné komponenty. Komponentami môžu byť veľké molekuly (tzn. molekuly s molekulovou hmotnosťou väčšou ako približne 1000 g/mol), ako napríklad farmaceutické látky s veľkými molekulami, oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové konjugáty, polynukleotidové konjugáty, proteiny, peptidy, peptidomimetiká alebo polysacharidy, alebo nimi môžu byť malé molekuly (tzn. molekuly sa molekulovou hmotnosťou menšou ako približne 1000 g/mol), ako napríklad farmaceutické látky sa malými molekulami, hormóny, nukleotidy, nukleozidy, steroidy alebo aminokyseliny. Komponentami môžu byť aj chirálne alebo opticky aktívne látky. Výhodne komponenty podporujú alebo inhibujú alebo iným spôsobom ovplyvňujú precipitáciu, formovanie, kryštalizáciou alebo vytváranie jadra tuhých foriem, výhodne tuhých foriem predmetnej zlúčeniny. Takže komponentom môže byť látka, ktorej zamýšľaným účinkom vo vzorke súboru je indukovať, inhibovať, zabraňovať alebo reverzovať vytvorenie tuhých foriem predmetnej zlúčeniny. Príklady zlúčenín zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na excipienty; rozpúšťadlá; soli; kyseliny; zásadý; plyny; malé molekuly, ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny; veľké molekuly, ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové a polynukleotidové konjugáty, proteiny, peptidy, peptidomimetiká a polysacharidy; farmaceutické látky; doplnky výživy; alternatívne liečivá; výživové látky; senzorické zlúčeniny; agrochemické látky; aktívny komponent konzumnej formulácie; a aktívny komponent priemyselnej formulácie; kryštalizačné aditíva, ako napríklad aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu; aditíva, ktoré štrukturálne stabilizujú kryštalické alebo amorfné tuhé formy; aditíva, ktoré rozpúšťajú tuhé formy; aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo formovanie tuhej formy; opticky aktívne rozpúšťadlá; opticky aktívne reakčné činidlá; opticky aktívne katalyzátory a aj baliace alebo spracovávacie reakčné činidlá.
-284.4.1 Excipient
Tak ako sa používa tu, znamená výraz excipient látky používané na formulovanie aktívnych zložiek do farmaceutických formulácií. Excipient výhodne neznižuje primárny terapeutický účinok aktívnej zložky, ani s ním neinterferuje, výhodnejšie je excipient terapeuticky inertný. Výraz excipient zahŕňa nosiče, rozpúšťadlá, riedidlá, vehikulá, stabilizátory a spojivá. Excipientami môžu byť aj tie látky, ktoré sa nachádzajú vo farmaceutickej formulácii, ako nepriamy následok výrobného procesu. Výhodne sú excipienty schválené alebo považované za bezpečné na podávanie ľudom a zvieratám, tzn. GRAS látky (vo všeobecnosti považované za bezpečné). GRAS látky sú uvedené vo Food and Drug administration v Code of Federal Regulations (CFR), v 21 CRF 182 A 21 CRF 184, pričom táto publikácia je tu zahrnutá jej citáciou.
Biologicky aktívne látky (napr. farmaceutické látky) môžu byť formulované ako tabletky, prášky, častice, roztoky, suspenzie, náplaste, kapsuly, s potiahnutím, excipienty alebo balenia, ktoré ovplyvňujú aj dodávacie vlastnosti, biologické vlastnosti a stabilitu počas skladovania, ako aj formovanie tuhých látok. Excipient môže byť použitý aj na prípravu vzorky, napríklad potiahnutím povrchu testovacích skúmaviek alebo testovacích jamiek, v ktorých kryštalizuje predmetná zlúčenina, alebo tak, že sa nachádza v kryštalizačnom roztoku v rôznych koncentráciách. Napríklad, na vytvorenie diverzity v kryštalickej forme môžu byť použité aj rozdiely v zložení povrchovo aktívnej látky. Maximálnu rôznosť v zložení povrchovo aktívnej látky je možné dosiahnuť napríklad v prípade proteínovej povrchovo aktívnej látky prostredníctvom variácií proteínového zloženia použitím techník, ktoré sa v súčasnosti používajú na vytvorenie veľkých knižníc proteínových variantov. Tieto techniky zahŕňajú systematické náhodné mutovanie DNA kódujúcej aminokyselinovú sekvenciu proteinu. Príklady vhodných excipientov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na okysľovacie činidlá, ako napríklad kyselinu mliečnu, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu vínnu; solubilizujúce komponenty, ako napríklad neiónové, katiónové a aniónové povrchovo aktívne látky; absorbenty, ako napríklad bentonit, celulózu a kaolín; allkalizujúce komponenty, ako napríklad dietanolamín, citran draselný a hydrogenuhličitan sodný; protiagregačné komponenty, ako napríklad hydrogenfosforečnan vápenatý, kremičitan horečnatý a mastenec; proti
-29mikrobiálne komponenty, ako napríklad kyselina benzoová, kyselina sorbová, benzylalkohol, benzetóniumchlorid, bronopol, alkylparabény, cetrimid, fenol, fenylmercuricacetát, timerozol a fenoxyetanol; antioxidanty, ako napríklad kyselina askorbová, alfa tokoferol, propylgalát a metabisulfid sodný; spojivá, ako napríklad akácia, kyselina alginová, karboxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, dextrín, želatín, guárová guma, kremičitan horečnatohlinitý, maltodextrín, povidon, škrob, rastlinný olej a zeín; tlmivé komponenty, ako napríklad fosforečnan sodný, kyselina melová a citrát draselný; chelatačné komponenty, ako napríklad EDTA, kyselina malová a maltol; poťahovacie komponety, ako napríklad pomocný sacharid, cetylalkohol, polyvinylalkohol, karnaubský vosk, laktóza maltitol, oxid titaničitý; vehikulá na riadené uvoľňovanie, ako napríklad mikrokryštalický vosk, biely vosk a žltý vosk; vysúšacie látky, ako napríklad síran vápenatý; detergenty, ako napríklad laurylsulfát sodný; riedidlá, ako napríklad fosforečnan vápenatý, sorbitol, škrob, mastenec, laktitol, polymetakryláty, chlorid sodný a glyceryl palmitostearan; dezintegranty, ako napríklad koloidálny oxid kremičitý, sodná kroskarmelóza, kremičitan horečnato-hlinity, polakrilín draselný a sodný škrobový glykolát; dispergačné komponenty, ako napríklad poloxamer 386 a polyoxyetylénové mastné extery (polysorbáty); zmäkčovače, ako napríklad cetearylalkohol, lanolín, minerálny olej, vazelína z ropy, cholesterol, izopropylmyristát a lecitín; emulzifikačné komponenty, ako napríklad aniónový emulzifikačný vosk, monoetanolamín a triglyceridy so stredne dlhými reťazcami; ochucovacie komponenty, ako napríklad etylmaltol, etylvanilín, kyselina fumarová, kyselina malová, maltol a mentol; zvlhčovače, ako napríklad glycerín, propylénglykol, sorbitol a triacetín; lubrikanty, ako napríklad stearan vápenatý, kanolový olej, glycerylpalmitostearan, oxid horečnatý, poloxymér, benzoát sodný, kyselina stearová a stearan zinočnatý; rozpúšťadlá, ako napríklad alkoholy, benzylfenylformát, rastlinné oleje, dietylftalát, etyloleát, glycerol, glykofurol pre indigokarmín, polyetylénglykol, pre žltú farbu, pre tartazín, tiacetín; stabilizačné komponenty, ako napríklad cyklodextríny, albumín, xantánová guma; a komponenty na zvyšovanie tonicity, ako napríklad glycerol, dextróza, chlorid draselný a chlorid sodný; a ich zmesi. Iné príklady vhodných excipientov, ako napríklad spojív a plnív, sú uvedené v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, vyd. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA,
-301995 a v Handbook of Phamaceutical Excipients, 3. vydanie, vyd. Arthur H. Kibbe, Američan Phamaceutical Association, Washington D.C. 2000, pričom obe tieto publikácie sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie.
4.4.2 Rozpúšťadlá
Vo všeobecnosti budú súbory podľa vynálezu obsahovať ako jeden z komponentov rozpúšťadlo. Rozpúšťadlá môžu ovplyvňovať a riadiť formovanie tuhých foriem prostredníctvom polarity, viskozity, teploty varu, prchavosti, distribúcie náboja a tvaru molekúl. Jedným spôsobom ako kontrolovať nasýtenie je identita a koncentrácia rozpúšťadla. V skutočnosti je kryštalizácia možná v izotermálnych podmienkach prostredníctvom jednoduchého pridania nerozpúšťadla do na začiatku subnasýteného roztoku. Možné je začať so súborom roztoku predmetnej zlúčeniny, v ktorom sa menia množstvá nerozpúšťadla pridávané ku každému z jednotlivých elementov v súbore. Rozpustnosť zlúčeniny sa prekročí, keď sa pridá určité kritické množstvo nerozpúšťadla. Ďalšie pridanie nerozpúšťadla zvyšuje supernasýtenie roztoku, a tým aj rýchlosť rastu kryštálu, ktorý sa tvorí. Zmiešané rozpúšťadlá tiež zvyšujú flexibilitu meniacej sa termodynamickej aktivity jedného z rozpúšťadiel nezávisle na teplote. Takže je možné selektovať to, ktorý hydrát alebo solvát sa produkuje pri danej teplote, jednoducho prostredníctvom uskutočnenia kryštalizácie v rámci rozsahu zložení rozpúšťadla. Napríklad, kryštalizácia z roztoku metanolvoda, ktorý je veľmi bohatý na metanol, bude zvýhodňovať tuhú formu hydrátov s malým množstvo vody začlenenej do tuhej látky (dihydrát vs. hemihydrát), zatiaľ čo roztok bohatý na vodu bude zvýhodňovať hydráty s väčším množstvom vody začlenenej do tuhej látky. Presné hranice na produkciu zodpovedajúcich hydrátov sa zisťujú skúmaním elementov súboru, keď je premennou koncentrácia rozpúšťadlového komponentu.
Špecifické aplikácie môžu vytvoriť ďalšie požiadavky. Napríklad, v prípade farmaceutických látok sa rozpúšťadlá vyberajú na základe ich biokompatibility, ako aj rozpustnosti farmaceutickej látky, ktorá má kryštalizovať, a v niektorých prípadoch s ohľadom na excipienty. Napríklad, pri výbere rozpúšťadla sa berie do úvahy ľahkosť s akou sa činidlo rozpúšťa v rozpúšťadle a neprítomnosť škodlivých účinkov. Vodné rozpúšťadlá môžu byť použité na výrobu matríc tvorených vo vode
-31 rozpustnými polymérmi. Organické rozpúšťadla sa budú typicky používať na rozpustenie hydrofóbnych a niektorých hydrofilných polymérov. Výhodné organické rozpúšťadlá sú prchavé alebo majú relatívne nízku teplotu topenia alebo sa môžu odstrániť vo vákuu a sú prijateľné na podávanie ľuďom v stopových množstvách. Príkladom je metylénchlorid. Použité môžu byť aj iné rozpúšťadlá, ako napríklad etylacetát, etanol, metanol, dimetyl formamid, acetón, acetonitril tetrahydrofurán, kyselina octová, dimetylsulfoxid a chloroform a ich zmesi. Výhodnými rozpúšťadlami sú tie, ktoré sú hodnotené ako trieda 3 reziduálnych rozpúšťadiel vo Food and Drug Administration, ako bolo zverejnené vo Federal Register, zv. 62, číslo 85, str. 24301-24309 (máj 1997). Rozpúšťadlami pre farmaceutické látky, ktoré sa podávajú parenterálne alebo ako roztok alebo suspenzia, budú typickejšie destilovaná voda, tlmivý fyziologický roztok, Lactated Ringer’s alebo nejaký iný farmaceutický prijateľný nosič.
4.4.3 Komponenty schopné tvoriť soli: kyslé a zásadité komponenty
Výraz komponenty zahŕňa kyslé látky a zásadité látky. Takéto látky môžu reagovať, aby vytvorili soľ s predmetnou zlúčeninou, alebo s inými komponentami nachádzajúcimi sa vo vzorke. Keď sa požaduje soľ predmetnej zlúčeniny, budú komponenty tvoriace soľ vo všeobecnosti použité v stechiometrických množstvách. Komponenty, ktoré sú prirodzene zásadité, sú schopné tvoriť široký rozsah solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Napríklad, vhodnými kyselinami sú tie, ktoré tvoria nasledujúce soli so zásaditými zlúčeninami: chlorid, bromid, jodid, acetát, salicylát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenvínan, edetát vápenatý, kamsylát, uhličitan, citrát, edetát, edizylát. estolát, ezylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydroxynaftoát, isetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesilát, metylsulfát, muškát, napsylát, dusičnan, pantotenát, fosforečnan, polygalaturonát, salicylát, stearan, jantaran, síran, tanát, vínan, teoklát, trietjodid a pamoát (tzn. 1,ľmetylén-Ď/s-(2-hydroxy-3-naftoát)). Okrem vyššie uvedených kyselín môžu komponenty, ktoré obsahujú aminočasť tvoriť farmaceutický prijateľné soli s rôznymi aminokyselinami.
-32Predmetné zlúčeniny, ktoré sú prirodzene kyslé, sú schopné tvoriť zásadité soli s rôznymi katiónmi. Príklady takýchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín a najmä vápenaté, horečnaté, sodné, lítne, zinočnaté, draselné soli a soli železa, ako aj soli zásaditých organických zlúčenín, ako napríklad amínov, napríklad /V-metylglukamínu a TRIS (ŕr/s-hydroxymetylaminometán).
4.4.4 Kryštalizačné aditíva
Do kryštalizačných reakcií môžu byť pridávané aj iné látky, ktorých prítomnosť bude ovplyvňovať generovanie kryštalickej formy. Týmito kryštalizačnými aditívami môžu byť buď vedľajšie produkty reakcie, alebo príbuzné molekuly, alebo náhodne skrínované zlúčeniny (ako napríklad zlúčeniny prítomné v knižniciach malých molekúl). Môžu byť použité buď na podporu, alebo na kontrolu vytvárania jadra, na riadenie rastu alebo rastovej rýchlosti špecifického kryštálu alebo sady kryštálov a akéhokoľvek iného parametra, ktorý ovplyvňuje kryštalizáciu. Vplyv kryštalizačných aditív môže závisieť na ich relatívnych koncentráciách a vynález tak poskytuje spôsob na stanovenie rozsahu kryštalizačných aditív a koncentrácií. Príklady kryštalizačných aditív zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu, a aditíva, ktoré ovplyvňujú polymorfnú formu.
4.4.4.1 Aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra
Prítomnosť molekúl podobných povrchovo aktívnej látke v kryštalizačnej nádobe môže ovplyvniť vytváranie jadra kryštálu a selektívne riadiť rast určitých polymorfných foriem. Takže molekuly podobné povrchovo aktívnej látke sa môžu zaviesť do kryštalizačnej nádoby buď predošetrením mikrotitračných platní, alebo priamym pridaním do kryštalizačného média. Povrchovo aktívne molekuly sa môžu buď špecificky vybrať, alebo sa môžu náhodne skrínovať z hľadiska ich vplyvu na riadenie kryštalizácie. Okrem toho, účinok povrchovo aktívnej molekuly závisí na jej koncentrácii v kryštalizačnej nádobe, takže by sa mala starostlivo kontrolovať koncentrácia povrchovo aktívnych molekúl.
-33V niektorých prípadoch bude viesť priama indukcia kryštalizačných reakcií k zvýšeniu diverzity kryštalizačných foriem, ktoré sa produkujú. V jednom uskutočnení sa častice pridávajú do kryštalizačných reakcií. V ešte inom uskutočnení môžu byť použité iné látky vrátane GRAS zlúčenín v tuhom skupenstve, alebo alternatívne, vrátane knižníc malých molekúl (v tuhom skupenstve). Tieto častice buď môžu mať rozmery v nanometroch, alebo môžu byť väčšie.
Okrem zlúčenín, ktoré sa majú skrínovať, rozpúšťadiel, očkovacích roztokov a činidiel na vytváranie jadra, sa do kryštalizačných reakcií môžu pridávať aj iné látky, ktorých prítomnosť bude ovplyvňovať generovanie konkrétnej formy v tuhom skupenstve. Týmito kryštalizačnými aditívami môžu byť buď vedľajšie produkty reakcie, alebo príbuzné molekuly, alebo náhodne skrínované zlúčeniny (ako napríklad zlúčeniny nachádzajúce sa v knižniciach malých molekúl). Vplyv kryštalizačných aditív na riadenie rastu špecifického kryštálu alebo sady kryštálov môže závisieť aj na ich relatívnych koncentráciách a tak sa predpokladá, že bude musieť byť stanovený rozsah koncentrácií kryštalizačných aditív.
4.4.4.2 Aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu
Aj malé množstvá rozpustných druhov môžu dramaticky ovplyvniť habitus alebo veľkosť kryštálov, ktoré rastú, bez toho, aby mali významný vplyv na rozpustnosť farmaceutických látok. Vplyv nečistôt na habitus alebo modifikáciu veľkosti kryštálu je známy mnoho rokov. Kryštalizačné aditíva majú často podobnú formu ako hostiteľská molekula alebo farmaceutická látka a majú stereo-chemický vzťah ku špecifických stranám kryštálu. To znamená, že schopnosť absorbovať sa na danú stranu kryštálu je možné obmedziť prostredníctvom stereo-chemickej štruktúry kryštalizačného aditíva a symetrie strany kryštálu. Selektívna absorpcia na rôzne strany kryštálu môže ovplyvniť rastovú rýchlosť danej strany. Takže sa zmení habitus kryštálu.
4.4.4.3 Aditíva ovplyvňujúce polymorfnú formu
Ako je diskutované vyššie, rovnaká zlúčenina môže kryštalizovať vo viac ako jednom kryštalizačnom druhu (tzn. má rozdielnu vnútornú štruktúru). Tento fenomén je známy ako polymorfizmus a rozličné druhy sú známe ako polymorfné formy.
-34Nájdenie aditív, ktoré riadia prednostné vytváranie jednej polymorfnej formy, alebo ktoré podporujú konverziu menej stabilnej polymorfnej formy na stabilnejšiu formu, sú považované za dôležité napríklad vo farmaceutickom priemysle, kde sú určité polymorfné formy danej farmaceutickej látky terapeuticky užitočnejšie ako iné formy. Očkovacie kryštály danej polymorfnej formy sa môžu použiť ako aditíva v následných kryštalizáciách na riadenie vytvárania danej polymorfnej formy.
4.4.5 Aditíva, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálov
Konkrétny materiál, produkovaný precipitáciou amorfných častíc alebo kryštalizáciou, má distribúciu veľkostí, ktorá sa mení definovaným spôsobom v rámci rozsahu veľkostí. Pri farmaceutických zlúčeninách je veľmi dôležité riadenie veľkosti častíc alebo kryštálu. Čím je menšia veľkosť kryštálu, tým je väčší pomer povrchu a objemu. Vo všeobecnosti, je nachádzanie aditív, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálu, procesom miešania a skúšania s niekoľkými všeobecnými pravidlami dostupnými v literatúre. Veľa látok môže ovplyvňovať veľkosť častíc alebo kryštálu, napríklad rozpúšťadlá, excipienty, činidlá na podporu vytvárania jadra, ako napríklad povrchovo aktívne látky, časticový materiál, fyzikálny stav kryštalizačných jadier a aj stopové množstvá nečistôt.
4.4.6 Aditíva, ktoré stabilizujú štruktúru kryštalických alebo amorfných tuhých foriem
Molekuly môžu kryštalizovať vo viac ako jednej polymorfnej forme. Menej termodynamicky stabilná polymorfná forma môže spontánne konvertovať na stabilnejšiu formu, keď sa prekoná bariéra fázového prechodu. To nie je želateľné napríklad vtedy, keď je menej termodynamicky stabilná polymorfná forma farmaceutickej látky farmakologicky výhodnejšia ako stabilnejšia forma. Takže sú veľmi potrebné inhibítory polymorfného posunu, najmä na stabilizáciu metastabilných polymorfných farmaceutických látok. Inhibítory polymorfného posunu môžu fungovať prostredníctvom rôznych mechanizmov vrátane stabilizácie povrchu kryštálu. Vo všeobecnosti sa bude vytvárať v podmienkach, ktoré sa blížia rovnovážnemu stavu, len termodynamicky stabilná polymorfná forma. Tie látky, ktoré inhibujú kryštalizáciu stabilnejšej polymorfnej formy v týchto rovnovážnych podmienkach, sú potenciálnymi stabilizátormi menej stabilnej, ale možnej želateľnejšej,
-35polymorfnej formy. Správne navrhnutý inhibítor by mal preferenčne interagovať s predkritickým jadrom stabilnej kryštalickej fázy, ale nemal by interagovať s menej stabilnou fázou (požadovanou polymorfnou formou). Silná inhibícia môže viesť k prednostnej kinetickej kryštalizácii menej stabilnej polymorfnej formy.
4.4.7 Aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo precipitáciu a/alebo rozpúšťajú tuhé látky alebo zabraňujú vytváraniu tuhých látok
Inhibítory kryštalizácie môžu byť použité na rôzne účely vrátane morfologického inžinierstva, leptania, redukcie kryštálovej symetrie a objasnenia vplyvu zlúčenín na rast kryštálu (pozri napr. Weissbuch a ďalší, 1995 Acta Cryst. B51: 115-148). Zákazkové inhibítory rastu kryštálu, ktoré interagujú so špecifickými stranami kryštálu boli publikované napr. v Addadi a ďalší, (1985) Agnew. Chem. Int. vyd. Engl. 24: 466-485 a vo Weissbuch a ďalší, (1991) Science 253: 637-645. Inhibítory kryštalizácie majú veľa dôležitých aplikácií, napríklad sú výnimočne užitočné v transdermálnych dodávacích systémoch. Takéto systémy vo všeobecnosti obsahujú rezervoár kvapalného skupenstva obsahujúci aktívny komponent. Ale ak aktívny komponent vykryštalizuje, nie je už vhodný na transdermálne dodanie. Samozrejme, že to isté platí pre krémy, gély, suspenzie a sirupy určené na topickú aplikáciu.
Inhibítory rastu kryštálu môžu ovplyvňovať habitus kryštálu, napríklad keď je rast kryštálu inhibovaný v smere kolmom na danú stenu kryštálu, očakáva sa, že oblasť tejto strany bude mať väčšiu plochu ako oblasti iných strán rovnakého kryštálu. Rozdiely v relatívnych povrchových oblastiach rôznych strán môžu preto priamo korelovať s inhibíciou rozličných smerov rastu.
Leptacie látky môžu podporovať rozpúšťanie kryštálov, a tým indukovať formovanie vyleptaných dierok na stranách kryštálu alebo úplné rozpustenie kryštálu. Weissbuch a ďalší, 1995, Acta Cryst. B51:115-148. Rozpustenie alebo rozleptanie kryštálu nastáva, keď sa kryštál ponorí do nenasýteného roztoku. Leptacie látky označujú aditíva, ktoré ovplyvňujú rýchlosť tohto procesu. V niektorých prípadoch vlastne interagujú s povrchom kryštálu a môžu zvyšovať prítomnosť krokov alebo políčok, pri ktorých je nižšia aktivačná energia rozpúšťania.
4.5 Procesné parametre
Tak ako sa používa tu, znamená výraz procesné parametre fyzikálne alebo chemické podmienky, ktorým sa podrobuje vzorka, a čas, v priebehu ktorého sa vzorka podrobuje takýmto podmienkam. Procesné parametre zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na nastavenie teploty; nastavenie času; nastavenie pH; nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenie množstva alebo koncentrácie komponentu; identita komponentu (pridávanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov); nastavenie rýchlosti odstraňovania rozpúšťadla; zavedenie nukleačného deja; zavedenie precipitačného deja; riadenie odparovania rozpúšťadla (napr. nastavením hodnoty tlaku alebo nastavením odparovacej povrchovej oblasti) a nastavenie zloženia rozpúšťadla.
Podskupiny alebo aj jednotlivé vzorky v súbore sa môžu podrobiť procesným parametrom, ktoré sa líšia od procesných parametrov, ktorým sa podrobujú iné podskupiny alebo vzorky v rovnakom súbore. Procesné parametre sa budú líšiť medzi podskupinami alebo jednotlivými vzorkami, keď sa budú úmyselne obmieňať, aby sa indukovala merateľná zmena vo vlastnostiach vzorky. Takže podľa vynálezu nie sú minimálne odchýlky, ako napríklad odchýlky spôsobené malými chybami v nastavení, považované za úmyselne obmieňané.
4.6 Vlastnosť
Tak ako sa používa tu, znamená výraz vlastnosť štrukturálnu, fyzikálnu, farmakologickú alebo chemickú charakteristiku vzorky, výhodne štrukturálne, fyzikálne, farmakologické alebo chemické charakteristiky predmetnej zlúčeniny. Štrukturálne vlastnosti zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na to, či je predmetná zlúčenina, kryštalická alebo amorfná, a ak je kryštalická, tak zahŕňajú polymorfnú formu a opis habitusu kryštálu. Štrukturálne vlastnosti zahŕňajú aj zloženie, ako napríklad to, či je tuhá forma hydrát, solvát alebo soľ.
Výhodnými vlastnosťami sú tie, ktoré sa týkajú účinnosti, bezpečnosti, stability alebo využitia predmetnej zlúčeniny. Napríklad, berúc do úvahy farmaceutickú látku, doplnok výživy, alternatívne liečivo a výživové zlúčeniny alebo látky, zahŕňajú tieto vlastnosti fyzikálne vlastnosti, ako napríklad stabilitu, rozpustnosť, rozpúšťanie, permeabilitu a rozdrobovanie; mechanické vlastnosti, ako
-37napríklad stlačiteľnosť, kompatibilitu a prietokové charakteristiky; senzorické vlastnosti formulácie, ako napríklad farbu, chuť a vôňu; a vlastnosti, ktoré ovplyvňujú využiteľnosť, ako napríklad absorpciu, biologickú dostupnosť, toxicitu, metabolický profil a účinok. Iné vlastnosti zahŕňajú tie, ktoré ovplyvňujú správanie sa predmetnej zlúčeniny, a jednoduchosť spracovania v kryštalizačnom alebo formulovacom zariadení. Opis priemyselných kryštalizátorov a ich vlastností preto pozri v (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4. vyd., str. 720-729). Takéto vlastnosti spracovania majú úzky vzťah s mechanickými vlastnosťami tuhej formy a jej fyzikálnym stavom, najmä stupňom aglomerácie. Čo sa týka farmaceutických látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a výživových látok, môže optimalizácia fyzikálnych a využívateľných vlastností ich tuhých foriem viesť k zníženiu požadovanej dávky na rovnaký terapeutický účinok. Takže potenciálne spôsobia menej vedľajších účinkov, čo môže zlepšiť znášanie látok pacientom.
Inou dôležitou štrukturálnou vlastnosťou je pomer povrchu a objemu a stupeň aglomerácie častíc. Pomer povrchu a objemu sa znižuje so stupňom aglomerácie. Je dobre známe, že vysoký pomer povrchu a objemu zlepšuje rýchlosť rozpúšťania. Častice s malou veľkosťou majú vysoký pomer povrchu a objemu. Pomer povrchu a objemu je ovplyvnený aj habitusom kryštálu, napríklad pomer povrchu a objemu sa zvyšuje od guľatého tvaru cez ihlicovitý tvar ku dendritickému tvaru. Pomer povrchu a objemu ovplyvňuje aj porozita, napríklad tuhé formy, ktoré majú kanály alebo póry (napr. inklúzie, ako napríklad hydráty a solváty), majú vysoký pomer povrchu a objemu.
Ešte inou štrukturálnou vlastnosťou je veľkosť častíc a distribúcia veľkosti častíc. Napríklad, v závislosti na koncentráciách, prítomnosti inhibitorov alebo nečistôt a iných podmienkach, môžu sa častice vytvárať z roztoku v rozličných veľkostiach a s rozličnými distribúciami veľkostí. Časticový materiál, produkovaný precipitáciou alebo kryštalizáciou, má distribúciu veľkostí, ktorá sa mení definovaným spôsobom v rámci veľkostného rozsahu. Distribúcia veľkostí častíc a kryštálu sa vo všeobecnosti vyjadruje ako populačná distribúcia vo vzťahu k počtu častíc pre každú veľkosť. Vo farmaceutických látkach zahŕňa distribúcia veľkosti častíc a kryštálov veľmi dôležité aspekty, ako napríklad biologickú dostupnosť.
-38Takže klinicky dôležité môžu byť zlúčeniny alebo prostriedky, ktoré podporujú malú veľkosť kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na fyzikálnu stabilitu, teplotu topenia, rozpustnosť, silu, tvrdosť, stláčateľnosť a kompatibilitu. Fyzikálna stabilita označuje schopnosť zlúčeniny alebo zloženia udržiavať si svoju fyzikálnu formu, ako napríklad udržiavať si veľkosť častíc; udržiavať si kryštalickú alebo amorfnú formu; udržiavať si formu komplexu, ako napríklad hydrátov alebo solvátov; odolnosť voči absorpcii okolitej vlhkosti; a schopnosť udržiavať si mechanické vlastnosti, ako napríklad stláčateľnosť a prietokové charakteristiky. Spôsoby na meranie fyzikálnej stability zahŕňajú spektroskopiu, preverovanie alebo testovanie, mikroskopiu, sedimentáciu, prúdové skenovanie a rozptyľovanie svetla. Napríklad polymorfné zmeny sa zvyčajne detegujú diferenciálnou skenovacou kalorimetriou alebo kvantitatívnou infračervenou analýzou. Opis teórie a spôsobov merania fyzikálnej stability pozri vo Fiese a ďalší, v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vyd., Lachman L.; Lieberman, H.A.; a Kanig, J.L.,vyd. Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, str. 193-194 a v Remington’ Phamraceutical Sciences, 18. vydanie, vyd. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995, str. 1448-1451, pričom obe publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou.
Chemické vlastnosti zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na chemickú stabilitu, ako napríklad náchylnosť na oxidáciu a reaktivitu s inými zlúčeninami, ako napríklad kyselinami, zásadami alebo chelatačnými činidlami. Chemická stabilita označuje odolnosť voči chemickým reakciám indukovaným napríklad teplom, ultrafialovým žiarením, vlhkosťou, chemickými reakciami medzi komponentami alebo kyslíkom. Dobre známe spôsoby na meranie chemickej stability zahŕňajú hmotnostnú spektroskopiu, UV-VIS spektroskopiu, HPLC, plynovú chromatograf i u a kvapalnú chromatografickú hmotnostnú spektroskopiu (LC-MS). Opis teórie a spôsobov na meranie chemickej stability pozri v Xu a ďalší, Stability-lndicating HPLC Methods for Drug Analysis, Američan Pharmaceutical Association, Washington D.C. 1999 a v Remington’ Phamraceutical Sciences, 18. vydanie, vyd. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995, str. 1458-1460, pričom obe publikácie sú tu zahrnuté ich citáciou.
4.7 Tuhá forma
Tak ako sa používa tu, znamená výraz tuhá forma formu tuhej látky, elementu alebo chemickej zlúčeniny, ktoré je definovaná a odlišná od iných tuhých foriem jej fyzikálnym stavom a vlastnosťami.
4.8 Fyzikálny stav
Podľa tu opísaného vynálezu je fyzikálny stav komponentu alebo predmetnej zlúčeniny, najprv definovaný tým, či je komponent kvapalný alebo tuhý. Ak je komponent tuhý, fyzikálny stav je ďalej definovaný veľkosťou častíc alebo kryštálov a distribúciou veľkosti častíc.
Fyzikálny stav zahŕňa aj aglomeráciu a stupeň aglomerácie. Spracovávanie tuhých foriem, ako napríklad kryštálov, v priemyselných kryštalizátoroch často vyžaduje, aby sa tuhá forma izolovala vo forme malých častíc alebo jednotlivých kryštálov. Takže aglomeráciou môže byť negatívne ovplyvnená jednoduchosť spracovávania a mnohé iné vlastnosti tuhej formy. Napríklad, okrem toho, že zlúčenina sa ťažko spracováva, môže sa, v prípade, že nastáva aglomerácia, znížiť aj čistota. Aglomerácia môže byť objasnená identifikovaním relevantných procesných premenných, ako napríklad kryštálov, ktoré sa spolu spájajú prostredníctvom nadmerne rastúcej kontaktnej oblasti.
Fyzikálny stav môže byť definovaný ešte aj čistotou alebo zložením tuhej formy. Takže fyzikálny stav zahŕňa to, či sú časticové látkové formy ko-kryštálmi s jednou alebo viacerými inými látkami alebo zlúčeninami. Zloženie zahŕňa aj to, či je tuhá forma vo forme soli, alebo či obsahuje cudziu molekulu, alebo či je nečistá. Mechanizmy, ktorými sa môžu cudzie zlúčeniny alebo nečistoty zaviesť do tuhých foriem, zahŕňanú povrchovú absorpciu a zachytávanie v prasklinách a v puklinách, najmä v aglomerátoch a kryštáloch.
Fyzikálny stav zahŕňa to, či je látka kryštalická alebo amorfná. Ak je látka kryštalická, fyzikálny stav sa ďalej rozdeľuje podľa: (1) toho či matrica kryštálu zahŕňa ko-adukt; (2) morfológie, tzn. habitusu kryštálu; a (3) vnútornej štruktúry (polymorfizmus). Pri ko-adukte môže kryštalická matrica obsahovať buď stechiometrické, alebo nestechiometrické množstvo aduktu, napríklad kryštalizačného rozpúšťadla alebo vody, tzn. solvátu alebo hydrátu.
-40Nestechiometrické solváty a hydráty zahŕňajú inklúzie alebo klatráty, tzn. že rozpúšťadlo alebo voda sú strhávané v náhodných intervaloch do kryštalickej matrice, napríklad do kanálov.
Kryštalické matrice stechiometrických solvátov alebo hydrátov obsahujú rozpúšťadlo alebo vodu v špecifických miestach v špecifickom pomere. To znamená, že molekula rozpúšťadla alebo vody je časťou kryštalickej matrice v definovanom súbore. Okrem toho, fyzikálny stav kryštalickej matrice sa môže zmeniť odstránením ko-aduktu, ktorý sa pôvodne nachádzal v kryštalickej matrici. Napríklad, ak sa rozpúšťadlo alebo voda odstránia zo solvátu alebo hydrátu, vytvorí sa v kryštalickej matrici diera, čím sa vytvorí nový fyzikálny stav. Takéto fyzikálne stavy sa tu označujú ako dehydratované hydráty alebo desolvatované solváty.
Habitus kryštálu je opisom vonkajšieho vzhľadu individuálneho kryštálu. Kryštál môže mať napríklad kubický, tetragonálny, kosoštvorcovitý, monoklinný, triklinný, kosodlžníkový alebo hexagonálny tvar.
Vnútorná štruktúra kryštálu označuje formu kryštálu alebo polymorfizmus. Daná zlúčenina môže existovať v rozličných polymorfných formách, tzn. rozličných kryštalických druhoch. Vo všeobecnosti majú odlišné polymorfné formy danej zlúčeniny také odlišnosti v štruktúre a vo vlastnostiach, ako kryštály dvoch rozličných zlúčenín. S polymorfnou formou sa mení rozpustnosť, teplota topenia, hustota, tvrdosť, tvar kryštálu, optické a elektrické vlastnosti, tlak pár a stabilita, atď.
4.9 Diastereomérne deriváty predmetnej zlúčeniny
Diastereomérny derivát predmetnej zlúčeniny, označuje reakčný produkt, soľ alebo komplex, ktoré sú výsledkom pôsobenia na predmetnú zlúčeninu, ktorá má jedno alebo viacero chirálnych centier, so substrátovou zlúčeninou, majúcou aspoň jedno chirálne centrum. Výhodne je substrátová zlúčenina opticky obohatená, pričom má aspoň 90% nadbytok enantioméru, výhodnejšie aspoň 95% nadbytok. Diastereomérny derivát môže byť vo forme iónovej soli, kovalentnej zlúčeniny, náboj prenášajúceho komplexu alebo inklúznej zlúčeniny (vzťah hostiteľ-hosť). Výhodne môže byť substrátová zlúčenina ľahko štiepiteľná, aby sa znova vytvorila predmetná zlúčenina.
4.10 Stereoizomérne obohatený
Predmetná zlúčenina, môže obsahovať jedno alebo viacero chirálnych centier a/alebo dvojitých väzieb, a preto môže existovať vo forme stereoizomérov, ako napríklad izomérov s dvojitou väzbou (tzn. geometrických izomérov), enantiomérov alebo diastereomérov. Tak ako sa používa tu, znamená výraz steroizomérne obohatený to, že jeden stereoizomér sa nachádza vo vyššom množstve ako je štatisticky vypočítané množstvo. Napríklad, zlúčenina s 1 alebo viacerými chirálnymi centrami obsahuje štatisticky dva enantioméry v množstve 50 %. Takže zlúčenina je enantiomérne obohatená (opticky aktívna), ak má enantiomérny nadbytok vyšší ako približne 1 % ee, výhodne vyšší ako približne 25 % ee, výhodnejšie vyšší ako približne 75 % ee, ešte výhodnejšie vyšší ako približne 90 % ee. Tak ako sa používa tu, označuje racemická zmes 50 % jedného enantioméru a 50 % zodpovedajúceho enantioméru. Zlúčeniny s dvoma alebo viacerými chirálnymi centrami obsahujú zmes 2n diastereomérov, pričom n je počet chirálnych centier. Zlúčenina sa považuje za diastereomérne obohatenú, ak je jeden z diastereomérov prítomný v množstve vyššom ako 1/2n % všetkých diastereomérov. Takže zlúčenina obsahujúca 3 chirálne centrá zahŕňa 8 diastereomérov, a ak je jeden z diastereomérov prítomný v množstve vyššom ako 12,5 % (napr. 13 %), zlúčenina sa považuje za diastereomérne obohatenú. Iným príkladom je, že ak sa na racemickú zmes pôsobí opticky čistou zlúčeninou, aby sa vytvoril pár diastereomérov, každý diastereomér sa vypočíta tak, aby bol prítomný v množstve 50 %. Ak sa takýto diastereomérny pár rozloží tak, aby bol jeden diastereomér prítomný vo väčšom množstve ako 50 %, zlúčenina sa považuje za diastereomérne obohatenú.
4.11 Konglomerát
Tak ako sa používa tu, označuje výraz konglomerát zlúčeninu, ktorá v určitých podmienkach kryštalizuje, čím vznikajú opticky čisté, diskrétne kryštály alebo kryštálové klastre oboch enantiomérov. Výhodne sa takéto diskrétne kryštály môžu mechanicky odseparovať, čím sa získa zlúčenina v enantiomérne obohatenej forme.
-42Podrobný opis vynálezu
Ako alternatívny prístup k tradičným spôsobom na objavovanie nových tuhých foriem a na objavovanie podmienok týkajúcich sa formovania, inhibície formovania alebo rozpúšťania tuhých foriem, prihlasovatelia vyvinuli vysoko výkonné spôsoby na produkciu a skríning stoviek, tisícov a stoviek tisícov vzoriek za deň. Tu opísaná zoskupovacia technológia je vysoko výkonným prístupom, ktoré sa môže použiť na generovanie veľkého počtu (väčšieho ako 10, typickejšie väčšieho ako 50 alebo 100 a výhodnejšie 1000 alebo väčšieho počtu vzoriek) paralelných experimentov v malom meradle s tuhými formami (napr. kryštalizácií) predmetnej zlúčeniny, pričom táto je prítomná v množstve menej ako približne 1 g, výhodne v množstve menšom ako približne 1 mg, výhodnejšie v množstve menšom ako je približne 100 mikrogramov a optimálne v množstve menšom ako približne 100 nanogramov. Tieto spôsoby sú užitočné na optimalizáciu, selekciu a objavovanie nových tuhých foriem, ktoré majú zlepšené vlastnosti. Tieto spôsoby sú užitočné aj na objavovanie nových zložení alebo podmienok, ktoré podporujú vytváranie tuhých foriem so želateľnými vlastnosťami. Tieto spôsoby sú užitočné aj na objavovanie zložení alebo podmienok, ktoré inhibujú, zabraňujú alebo reverzujú vytváranie tuhých foriem.
Vo výhodnom uskutočnení sa kryštalické formy pripravujú v súboroch testovacích miest, ako napríklad v 24, 48 alebo 96-jamkovej platni alebo viacerých platniach. Každá vzorka v súbore obsahuje zmes zlúčeniny, o ktorú ja záujem, a aspoň jedného iného komponentu. Súbor sa potom podrobí sade procesných parametrov. Príklady procesných parametrov, ktoré sa môžu meniť, aby sa vytvorili rozličné tuhé formy, zahŕňajú nastavenie teploty; nastavenie času; nastavenie pH; nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenie množstva alebo koncentrácie komponentu; identita komponentu (pridávanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov); nastavenie rýchlosti odstraňovania rozpúšťadla; zavedenie nukleačného deja; zavedenie precipitačného deja; riadenie odparovania rozpúšťadla (napr. nastavením hodnoty tlaku alebo nastavením odpaľovacej povrchovej oblasti) a nastavenie zloženia rozpúšťadla.
Po spracovaní sa obsah každej vzorky v spracovanom súbore typicky analyzuje najprv z hľadiska fyzikálnych alebo štrukturálnych vlastností, napríklad sa
-43stanovuje pravdepodobnosť vytvorenia kryštálov prostredníctvom zakalenosti použitím zariadenia, ako napríklad spektrofotometra. Ale uskutočňovať sa môže aj jednoduchá vizuálna analýza vrátane fotografickej analýzy. Môže sa stanoviť, či je detegovaná tuhá látka kryštalická alebo amorfná. Môžu sa merať špecifickejšie vlastnosti tuhej látky, ako napríklad polymorfná forma, habitus kryštálu, distribúcia veľkosti častíc, pomer povrchu a objemu a chemická a fyzikálna stabilita, atď. Vzorky obsahujúce biologicky aktívne tuhé látky sa môžu skrínovať, aby sa analyzovali vlastnosti, ako napríklad zmenená biologická dostupnosť a farmakokinetiky. Biologicky aktívne tuhé formy sa môžu skrínovať in vitro z hľadiska ich farmakokinetík, ako napríklad absorpcie črevom (pri orálnom prípravku), kožou (pri transdermálnej aplikácii) alebo sliznicou (pri nosnom, bukálnom, vaginálnom alebo rektálnom prípravku), z hľadiska rozpustnosti, degradácie alebo odbúravania prostredníctvom vstupu do retikuloendoteliálneho systému (RES) alebo prostredníctvom vylučovania pečeňou alebo obličkami po podaní, a potom sa môžu testovať in vivo na zvieratách. Testovanie sa môže uskutočňovať simultánne alebo postupne.
Tieto spôsoby a systémy sú široko aplikovateľné na rôzne typy látok (predmetných zlúčenín), vrátane farmaceutických látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv, výživových látok, senzorických látok, agrochemických látok, aktívneho komponentu konzumnej formulácie a aktívneho komponentu priemyselnej formulácie. Typicky sa v každom kroku testovania identifikujú viaceré tuhé formy s požadovanými charakteristikami, ktoré sa potom podrobia ďalšiemu testovaniu.
6.1 Systémová zostava
Základnými požiadavkami na prípravu súborov a vzoriek a na ich skríning sú: (1) distribučný mechanizmus na pridávanie komponentov a predmetnej zlúčeniny, na oddelené miesta, napríklad do súborov platní s testovacími jamkami alebo s testovacími skúmavkami. Výhodne je distribučný mechanizmus automatizovaný a riadený počítačovým softvérom a môže meniť aspoň jednu adičnú premennú, napr. identitu komponentu (komponentov) a/alebo koncentráciu komponentu, výhodne dve alebo viac premenných. Takéto technológie na narábanie s materiálom a robotická technika sú dobre známe priemernému odborníkovi v oblasti.
-44Samozrejme, ak je to želateľné, jednotlivé komponenty sa môžu umiestňovať na príslušné testovacie miesto manuálne. Táto technika zober a umiestni je pre priemerného odborníka v oblasti dobre známa. A (2) skríningový mechanizmus na testovanie každej vzorky, aby sa detegovala zmena fyzikálneho stavu alebo jednej alebo viacerých vlastností. Výhodne je testovací mechanizmus automatizovaný a riadený počítačom. Systém výhodne ďalej zahŕňa procesný mechanizmus na spracovávanie vzoriek po pridaní komponentu. Voliteľne môže mať systém procesnú stanicu na spracovávanie vzoriek po ich príprave.
Množstvo spoločností vyvinulo skupinové systémy, ktoré sa môžu adaptovať na použitie v tu opísanom vynáleze. Takéto systémy môžu vyžadovať modifikáciu, ktorá spadá do rámca bežných zručností v oblasti. Príklady spoločností majúcich skupinové systémy zahŕňajú Gene Logic of Gaithersburg, MD (pozri US patent č. 5843767, Beattie), Luminex Corp., Austin, TX, Beckman Inštrumente, Fullerton, CA, MicroFab Technologies, Piano, TX, Nanogen, San Diego, CA a Hyseq, Sunnyvale, CA. Tieto zariadenia testujú vzorky na základe rôznych odlišných systémov. Všetky obsahujú tisíce mikroskopických kanálov, ktoré nasmerúvajú zlúčeniny do testovacích jamiek, kde môžu nastať reakcie. Tieto systémy sú spojené s počítačmi na analyzovanie dát použitím príslušného softvéru a dátových sád. Beckman Instruments systém môže dodávať nanolitrové vzorky do 96- alebo 384-jamkových súborov a je veľmi vhodný najmä na hybridizačnú analýzu nukleotidových molekulových sekvencií. MicroFab Technologies systém dodáva vzorku použitím injekčných tlačiarní, aby sa alikvotné rozdelili diskrétne vzorky do jamiek. Tieto a iné systémy sa môžu adaptovať v súlade s tu uvedeným použitím. Napríklad, kombinácie predmetnej zlúčeniny, a rôznych komponentov v rôznych koncentráciách a kombináciách, sa môžu generovať použitím štandardného formulačného softvéru (napr. Matlab softwaru, komerčne dostupného od Mathwords, Natick, Massachusetts). Takto generované kombinácie sa môžu stiahnuť do tabuľkového súboru, ako napríklad Microsoft EXCEL. Z tabuľkového súboru sa môže generovať pracovný zoznam na inštruovanie automatického distribučného mechanizmu, aby sa pripravil súbor vzoriek podľa rôznych kombinácií generovaných formulačným softvérom. Pracovný zoznam sa môže generovať použitím štandardných programovacích metód v súlade s automatickým distribučným mechanizmom, ktorý
-45sa používa. Použitie takzvaných pracovných zoznamov jednoducho umožňuje použiť súbor ako procesný príkaz namiesto diskrétnych programových krokov. Pracovný zoznam kombinuje formulačný výstup formulačného programu s príslušnými príkazmi v súborovom formáte, ktorý je priamo čitateľný automatickým distribučným mechanizmom. Automatický distribučný mechanizmus dodáva aspoň jednu predmetnú zlúčeninu, ako napríklad farmaceutickú látku, ako aj rôzne ďalšie komponenty, ako napríklad rozpúšťadlá a aditíva, do každej testovacej jamky. Výhodne môže automatický distribučný mechanizmus dodávať viaceré množstvá každého komponentu. Automatické kvapalné a tuhé distribučné systémy sú dobre známe a komerčne dostupné, ako napríklad Tecan Genesis od Tecan-US, RTP, North Carolina. Robotické rameno môže zhromažďovať a rozdeľovať roztoky, rozpúšťadlá, aditíva alebo predmetnú zlúčeninu, zo zásobnej platne do testovacej jamky alebo testovacej skúmavky. Proces sa opakuje, až kým sa neukonči súbor, čim sa generuje napríklad súbor, ktorý sa posúva od jamiek zľava doprava a zvrchu dole pričom sa zvyšuje polarita alebo nepolarita rozpúšťadla. Vzorky sa potom rozmiešajú. Robotické rameno sa napríklad pohybuje hore a dole v každej jamke platne v nastavenom počte opakovaní, aby sa zaistilo správne premiešanie.
Kvapalné operačné zariadenia vyrábané takými dodávateľmi, ako napríklad Tecan, Hamilton a Advanced Chemtech, sa všetky môžu použiť vo vynáleze. Predpokladom pre všetky operačné zariadenia je schopnosť rozmiestňovať do utesnených alebo utesniteľných reakčných nádob a byť chemicky kompatibilný so širokým rozsahom rozpúšťadlových vlastností. Najželateľnejším na použitie na kryštalizáciu je kvapalné operačné zariadenie špecificky vyrábané na organické syntézy, vďaka chemickej kompatibilite. Robins Scientific vyrába Flexchem reakčný blok, ktorý pozostáva z Teflónového reakčného bloku s odstrániteľnou utesnenou vrchnou a spodnou platňou. Tento reakčný blok je v štandardnej stope 96-jamkovej mikrotitračnej platne a poskytuje individuálne utesnené reakčné komory pre každú jamku. Tesniacim materiálom je typicky Viton, neoprén/Viton alebo Teflon potiahnutý Vitonom a slúži ako septum na utesnenie každej jamky. Následkom toho musia mať pipetovacie hroty kvapalného operačného systému schopnosť prepichnúť septum. Flexchem reakčná nádoba je navrhnutá tak, aby bola znova
-46použiteľná tak, že reakčný blok sa môže vyčistiť a znova použiť s novým utesňovacím materiálom.
Schéma výhodného procesu je znázornená na obrázkoch 1 a 2A až 2C. Systém pozostáva zo sérií integrovaných modulov alebo pracovných staníc. Tieto moduly sa môžu spájať priamo, prístupom zostavovacích línií použitím dopravníkových pásov, alebo sa môžu spájať nepriamo prostredníctvom zásahu človeka, ktorý premiestňuje látky medzi modulmi.
Jedno uskutočnenie vynálezu je schematicky znázornené na obrázku 1. Ako je znázornené, platne sú označené na sledovanie. Ďalej sa pridáva predmetná zlúčenina a nasledujú rôzne iné komponenty, ako napríklad rozpúšťadlá a aditíva. Výhodne sa predmetná zlúčenina, a všetky komponenty pridávajú automatickým distribučným mechanizmom. Súbor vzoriek sa potom zahreje na teplotu (T1), výhodne na teplotu, pri ktorej je aktívny komponent kompletne v roztoku. Vzorky sa potom ochladia na nižšiu teplotu (T2), zvyčajne aspoň na jednu hodinu. Ak je to želateľné, môžu sa pridať iniciátory tvorby jadra, ako napríklad očkovacie kryštály, aby sa indukovala tvorba jadra, alebo sa môže pridať antirozpúšťadlo, aby sa indukovala precipitácia. Prítomnosť tuhých foriem sa potom determinuje napríklad optickou detekciou a rozpúšťadlo sa odstráni filtráciou alebo odparením. Vlastnosti kryštálov, ako napríklad polymorfná forma alebo habitus, sa potom môžu determinovať použitím techník, akými sú napríklad Ramanova spektroskopia, teplota topenia, róntgenová difrakcia, termálna analýza atď., pričom výsledky analýzy sa analyzujú použitím vhodného systému na spracovanie dát.
6.2 Príprava súborov
Súbor sa môže pripraviť, spracovávať a skrínovať nasledovne. Prvý krok zahŕňa výber zdrojov komponentu, výhodne v jednej alebo viacerých koncentráciách. Výhodne aspoň jeden komponentový zdroj môže dodávať predmetnú zlúčeninu, a jeden môže dodávať rozpúšťadlo. Potom pridanie predmetnej zlúčeniny, a komponentov na viacero testovacích miest, ako napríklad do testovacích jamiek alebo testovacích skúmaviek na testovacej platni, poskytne súbor nespracovaných vzoriek. Súbor sa potom spracuje v súlade s účelom a cieľom experimentu a priemerný odborník v oblasti jednoducho určí príslušné
-47procesné podmienky. Na distribúciu a pridávanie komponentov sa výhodne používa automatický distribučný mechanizmus opísaný vyššie.
6.3 Spracovanie súboru
Súbor sa musí spracovávať v súlade s návrhom a cieľom experimentu. Priemerný odborník v oblasti ľahko určí príslušné procesné podmienky. Spracovávanie zahŕňa miešanie; pretrepávanie; zahrievanie; ochladzovanie; nastavenie tlaku; pridanie ďalších komponentov, ako napríklad činidiel napomáhajúcich kryštalizácii, činidiel podporujúcich vytváranie jadra, činidiel inhibujúcich vytváranie jadra, kyselín alebo zásad, atď.; premiešavanie; mletie; filtrovanie; centrifugovanie; emulzifikáciu; podrobenie jednej alebo viacerých zo vzoriek mechanickej stimulácii; ultrazvuku; alebo laserovej energii; alebo podrobenie vzoriek teplotnému gradientu; alebo jednoducho umožnenie, aby sa vzorky udržiavali v priebehu určitého času pri špecifickej teplote. Niekoľko z dôležitejších procesných parametrov je rozpracovaných nižšie.
6.3.1 Teplota
V niektorých zoskupovacích experimentoch bude spracovávanie zahŕňať rozpúšťanie buď predmetnej zlúčeniny, alebo jedného alebo viacerých komponentov. Rozpustnosť sa obvykle kontroluje prostredníctvom zloženia (identity komponentov a/alebo predmetnej zlúčeniny), alebo prostredníctvom teploty. Teplota je najobvyklejšou v priemyselných kryštalizátoroch, kde sa roztok látky ochladzuje zo stavu, v ktorom je voľne rozpustná, na stav, v ktorom je rozpustnosť prekročená. Súbor sa môže napríklad spracovávať zahriatím na teplotu (T1), výhodne na teplotu, pri ktorej sú všetky tuhé látky úplne v roztoku. Vzorky sa potom ochladia na nižšiu teplotu (T2). Prítomnosť tuhých látok sa potom stanovuje. Implementácia tohto prístupu v súboroch sa môže uskutočňovať na báze individuálneho testovacieho miesta alebo v celom súbore (tzn. všetky vzorky paralelne). Každé testovacie miesto by sa napríklad mohlo zahrievať lokálnym zahriatím na teplotu, pri ktorej sa rozpúšťajú komponenty a predmetná zlúčenina. Po tomto kroku nasleduje ochladenie prostredníctvom lokálneho termálneho vedenia alebo spojenia. V každom testovacom mieste môže byť použitý teplotný senzor na zaznamenávanie
-48teploty, pri ktorej sa deteguje prvý kryštál alebo precipitát. V jednom uskutočnení sa
I všetky testovacie miesta spracovávajú individuálne s ohľadom na teplotu a v každé testovacie miesto je vybavené a kontrolované malými ohrievačmi, ochladzovacími špirálami a teplotnými senzormi. Tento prístup je užitočný, keď každé testovacie miesto má rovnaké zloženie a experiment je navrhnutý na testovanie veľkého počtu teplotných profilov, aby sa našli také profily, ktoré produkujú potrebné tuhé formy. V inom uskutočnení je kontrolované zloženie každého testovacieho miesta a celý súbor sa zahrieva a ochladzuje ako jednotka. Výhodou tohto druhého prístupu je, že sa môže využiť oveľa jednoduchšie zahrievanie, ochladzovanie a riadenie systémov. Alternatívne sa termálne profily skúmajú prostredníctvom simultánnych experimentov v identických štádiách súboru. Takže paralelnou operáciou je možné získať vysoko výkonnú matricu experimentov tak pri profile zloženia, ako aj pri termálnom profile.
Typicky sa testuje niekoľko rozličných teplôt v priebehu fázy vytvárania jadra kryštálu a v priebehu rastovej fázy. Teplota sa môže kontrolovať buď statickým, alebo dynamickým spôsobom. Statická teplota znamená, že v priebehu experimentu sa používa nastavená inkubačná teplota. Alternatívne sa môže použiť teplotný gradient. Teplota sa môže napríklad v priebehu experimentu určitou rýchlosťou znižovať. Okrem toho sa teplota môže kontrolovať takým spôsobom, že zahŕňa tak statické, ako aj dynamické komponenty. Napríklad v priebehu miešania kryštalizačných reakčných činidiel sa udržiava konštantná teplota (napr. 60 °C). Po ukončení miešania reakčných činidiel sa iniciuje kontrolovaný pokles (napr. zo 60 °C až na približne 25 °C v priebehu 35 minút).
Komerčne dostupné na použitie so stopami pre mikrotitračné platne sú samostatné zariadenia využívajúce Peltierov efekt ochladzovania a joulového zahrievania. Na uskutočnenie kontrolovania teploty sa môžu použiť aj štandardné termocyklery používané na PCR, ako napríklad termocyklery vyrábané firmou MJ Research alebo PE Biosystems. Použitie týchto zariadení však vyžaduje použitie kužeľovitých nádobiek v mikrojamkových platniach s kužeľovitým dnom. Ak sa vyžaduje vyššia výkonnosť alebo zvýšená úžitková autonómia, potom by sa mali voliť celoškálové systémy, ako napríklad pokročilý Chemtech Benchmark Omega 496TM alebo Venture 596TM. Obe tieto platformy využívajú 96-jamkové reakčné
-49bloky vyrobené z Teflonu®. Tieto reakčné bloky je možné rýchlo a presne kontrolovať v rozsahu -70 až 150 °C s úplnou izoláciou medzi jednotlivými jamkami, oba systémy operujú aj v inertných atmosférach dusíka alebo argónu a môžu využívať všetky chemicky inertné kvapalné operačné elementy. Omega 496 systém má simultánne nezávislé duálne koaxiálne sondy na kvapalné operácie, zatiaľ čo Venture 596 systém má 2 nezávislé 8-kanálové sondové hlavy s nezávislou z-kontrolou. Navyše, Venture 596 systém môže simultánne spracovávať až 10000 reakcií. Oba systémy ponúkajú kompletnú autonómiu fungovania.
6.3.2 Čas
Vzorky súboru sa môžu inkubovať rôzne dlhý čas (napr. 5 minút, 60 minút, 48 hodín, atď.). Keďže zmeny skupenstva môžu byť závislé na čase, je výhodné monitorovať zoskupovacie experimenty ako funkciu času. V mnohých prípadoch je kontrola času veľmi dôležitá, napríklad prvá tuhá forma, ktorá kryštalizuje, nemusí byť najstabilnejšia, ale ňou môže byť metastabilná forma, ktorá sa môže potom konvertovať na formu stabilnú v priebehu určitého časového obdobia. Tento proces sa nazýva starnutie. Starnutie môže byť spojené aj so zmenami veľkosti a/alebo habitusu kryštálu. Tento typ fenoménu starnutia sa nazýva Ostwald dozrievanie.
6.3.3 pH pH testovacieho média môže determinovať fyzikálny stav a vlastnosti tuhého skupenstva, ktoré sa generuje. pH sa môže kontrolovať pridaním anorganických alebo organických kyselín a zásad. pH vzorky sa môže monitorovať štandardnými pH metrami modifikovanými v súlade s objemom vzorky.
6.3.4 Koncentrácia
Supernasýtenosť je termodynamickou hnacou silou tak vytvárania jadra kryštálu, ako aj jeho rastu, a tak je kľúčovou premennou pri spracovávaní súborov. Supernasýtenie je definované ako odchýlka od termodynamickej rozpúšťacej rovnováhy. Takže stupeň nasýtenia sa môže kontrolovať prostredníctvom teploty a prostredníctvom množstiev alebo koncentrácií predmetnej zlúčeniny, a iných kom
-50ponentov. Vo všeobecnosti sa stupeň nasýtenia môže kontrolovať v metastabilnej oblasti, a keď sa prekročí metastabilná hranica, indukuje sa vytváranie jadra.
Množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny, a komponentov môže značne ovplyvniť fyzikálny stav a vlastnosti výslednej tuhej formy. Takže pri danej teplote nastane vytváranie jadra a rast pri meniacich sa množstvách supernasýtenia, v závislosti na zložení východiskového roztoku. Rýchlosť vytvárania jadra a rastu sa zvyšuje so zvyšujúcim sa nasýtením, čo môže ovplyvňovať habitus kryštálu. Napríklad rýchly rast musí pohltiť vylučovanie tepla kryštalizácie. Tento tepelný efekt je zodpovedný za vytváranie výbežkov v priebehu kryštalizácie. Prítomnosť výbežkov a aj sekundárnych výbežkov závažne ovplyvňuje makroskopický tvar kryštálu. Sekundárny účinok, ktorý majú relatívne množstvá predmetnej zlúčeniny, a rozpúšťadla, je chemické zloženie výslednej tuhej formy. Napríklad, prvý kryštál, ktorý sa vytvorí z koncentrovaného roztoku, sa vytvorí pri vyššej teplote, ako prvý kryštál, ktorý sa vytvorí z nariedeného roztoku. Takže vo fázovom diagrame je rovnovážnym tuhým skupenstvom skupenstvo pri vyššej teplote. Takže koncentrovaný roztok môže najprv vytvárať kryštály hemihydrátu, keď sa precipituje z vodného roztoku pri vysokej teplote. Dihydrát sa však môže ako prvý tvoriť, keď sa vychádza z nariedeného roztoku. V takom prípade je fázovým diagramom predmetnej zlúčeniny/rozpúšťadla diagram, v ktorom sa pri vysokej teplote dihydrát rozkladá na hemihydrát. To je normálny prípad a platí pre bežne pozorované solváty.
6.3.5 Identita komponentov
Identita komponentov v testovacom médiu má výrazný účinok na takmer všetky aspekty formovania tuhej látky. Identita komponentu bude ovplyvňovať (podporovať alebo inhibovať) vytváranie jadra kryštálu a rast, ako aj fyzikálny stav a vlastnosti výsledných tuhých foriem. Takže komponentom môže byť látka, ktorej zamýšľaným účinkom vo vzorke súboru je indukovať, inhibovať, zabraňovať alebo reverzovať formovanie tuhých foriem predmetnej zlúčeniny. Komponent môže riadiť vytváranie kryštálov, amorfných tuhých látok, hydrátov, solvátov alebo solí predmetnej zlúčeniny. Komponenty môžu ovplyvňovať aj vnútornú a vonkajšiu štruktúru vytváraných kryštálov, ako napríklad polymorfnú formu a habitus kryštálu.
-51 Príklady komponentov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na excipienty; rozpúšťadlá; soli; kyseliny; zásady; plyny; malé molekuly, ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny; veľké molekuly, ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové a polynukleotidové konjugáty, proteíny, peptidy, peptidomimetiká a polysacharidy; farmaceutické látky; doplnky výživy; alternatívne liečivá; výživové látky; senzorické zlúčeniny; agrochemické látky; aktívny komponent konzumnej formulácie; a aktívny komponent priemyselnej formulácie; kryštalizačné aditíva, ako napríklad aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu; aditíva, ktoré ovplyvňujú polymorfnú formu; aditíva, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálov; aditíva, ktoré štrukturálne stabilizujú kryštalické alebo amorfné tuhé formy; aditíva, ktoré rozpúšťajú tuhé formy; aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo formovanie tuhej formy; opticky aktívne rozpúšťadlá; opticky aktívne reakčné činidlá a opticky aktívne katalyzátory.
6.3.6 Kontrola rýchlosti odstraňovania rozpúšťadla
Kontrola odstraňovania rozpúšťadla je prepletená s kontrolou nasýtenia. Tým, že sa odstraňuje rozpúšťadlo, zvyšuje sa koncentrácia predmetnej zlúčeniny, a koncentrácia menej prchavých látok. A v závislosti na ostávajúcom zložení sa bude meniť stupeň nasýtenia v závislosti na faktoroch, ako napríklad polarita a viskozita zvyšného zloženia. Napríklad, tým, že sa odstraňuje rozpúšťadlo, môže rásť koncentrácia predmetnej zlúčeniny, až kým sa dosiahne metastabilná hranica a nastane vytváranie jadra a rast kryštálu. Rýchlosť odstraňovania rozpúšťadla sa môže kontrolovať prostredníctvom teploty a tlaku a povrchovej oblasti, pri ktorých môže nastať odparovanie. Napríklad, rozpúšťadlo sa môže odstraňovať destiláciou pri vopred definovanej teplote a tlaku, alebo sa rozpúšťadlo môže odstraňovať jednoducho tak, že sa nechá odpariť pri laboratórnej teplote.
6.3.7 Indukcia formovania tuhej látky prostredníctvom zavedenia deja, pri ktorom sa vytvára jadro, alebo precipitačného deja
Keď už je súbor pripravený, môže sa vytváranie tuhej látky indukovať zavedením deja, pri ktorom sa vytvára jadro, alebo zavedením precipitačného deja.
-52Vo všeobecnosti to zahŕňa podrobenie supernasýteného roztoku určitej forme energie, ako napríklad ultrazvukovej alebo mechanickej stimulácii, alebo indukciu supernasýtenia pridaním ďalších komponentov.
6.3.7.1 Zavedenie deja, pri ktorom sa vytvára jadro
Vytváranie jadra kryštálu znamená formovanie kryštalického tuhého skupenstva z kvapaliny, amorfného skupenstva, plynu alebo z odlišného tuhého kryštalického skupenstva. Vytváranie jadra nastavuje charakter kryštalizačného procesu a preto je jedným z najkritickejších komponentov pri navrhovaní komerčných kryštalizačných procesov a dizajnu a fungovania kryštalizátora (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4. vyd., 692), pričom táto publikácia je tu zahrnutá jej citáciou. Takzvané primárne vytváranie jadra môže nastať heterogénnym alebo homogénnym mechanizmom, pričom oba zahŕňajú vytváranie kryštálu postupným kombinovaným súčastí kryštálu. Primárne vytváranie jadra nezahŕňa existujúce kryštály predmetnej zlúčeniny, ale je výsledkom spontánneho formovania kryštálov. Primárne vytváranie jadra sa môže indukovať zvýšením nasýtenia nad metastabilný limit alebo, keď je stupeň nasýtenia nižší ako metastabilný limit, nukleáciou. Deje na vytváranie jadra zahŕňajú mechanickú stimuláciu, ako napríklad kontakt kryštalizačného média s miešacím rotorom kryštalizátora a vystavenie zdrojom energie, ako napríklad akustickej (ultrazvukovej), elektrickej alebo laserovej energii (pozri napr. Garetz a ďalší, 1996 Physical review Letters 77: 3475). Primárne vytváranie jadra sa môže indukovať aj činidlami na podporu vytvárania jadra, to je látkami líšiacimi sa od tuhej formy predmetnej zlúčeniny. Vytváranie jadra môžu indukovať aditíva, ktoré znižujú povrchovú energiu zlúčeniny, ktorá má kryštalizovať. Pokles povrchovej energie zvýhodňuje vytváranie jadra, pretože bariéra proti vytváraniu jadra je spôsobená zvýšením energie pri formovaní tuho-kvapalného povrchu. Takže v predloženom vynáleze sa môže vytváranie jadra kontrolovať nastavením napätia na rozhraní kryštalizačného média zavedením molekúl podobných povrchovo aktívnej látke buď prostredníctvom predošetrenia testovacích skúmaviek alebo testovacích jamiek, alebo prostredníctvom priameho pridania. Nukleačný účinok povrchovo aktívnych molekúl je závislý na ich koncentrácii a tak by mal byť tento parameter starostlivo
-53kontrolovaný. Takéto aditíva nastavujúce napätie nie sú obmedzené na povrchovo aktívne látky. Mnohé zlúčeniny, ktoré sú štrukturálne príbuzné s predmetnou zlúčeninou, môžu mať významný povrchovú aktivitu. Iné heterogénnu nukleáciu indukujúce aditíva zahŕňajú tuhé častice rôznych látok, ako napríklad excipienty v tuhom skupenstve alebo aj nečistoty ostávajúce po syntéze alebo spracovaní predmetnej zlúčeniny.
Podobne, Wurm a ďalší, 1996, J. Mat. Sci. Lett. 15:1285 (1996), demonštrovali, že anorganické kryštály na špecificky funkcionalizovaných samozostavovacích monovrstvách (SAMs) indukujú vytváranie jadra. Vytváranie jadra organických kryštálov, ako napríklad monohydrátu kyseliny 4-hydroxybenzoovej na monovrstve z kyseliny 4-(oktyldecyloxy)benzoovej na rozhraní vzduchu a vody bolo demonštrované Weissbuchom a ďalšími, 1993, J. Phys. Chem. 97: 12848 a Weissbuchom a ďalšími, 1995, J. Phys. Chem. 99: 6036. Ellisom a ďalšími, 1997, J. Struct. Biol. 118: 178 bolo demonštrované vytváranie jadra usporiadaných dvojrozmerných súborov proteínov na lipidových monovrstvách.
Sekundárne vytváranie jadra zahŕňa ošetrenie kryštalického média so sekundárnym činidlom na podporu vytvárania jadra, ktorým je tuhá forma, výhodne kryštalická forma, predmetnej zlúčeniny. Priame očkovanie vzoriek s rôznymi očkovacími jadrami predmetnej zlúčeniny, v rôznych fyzikálnych stavoch, poskytuje prostriedok na indukciu formovania rozličných tuhých foriem. V jednom uskutočnení sa ku vzorkám pridávajú častice. V inom sa ku vzorkám pridávajú kryštály predmetnej zlúčeniny, v nanometrovej veľkosti (nanočastice).
6.3.7.2 Zavedenie precipitačného deja
Výraz precipitácia je zvyčajne vyhradený na opis vytvárania amorfnej tuhej látky alebo polotuhej látky z roztoku. Precipitácia sa môže indukovať zväčša rovnakým spôsobom ako je diskutované vyššie, pre vytváranie jadra, pričom rozdielom je to, že sa vytvára amorfná tuhá látka, a nie kryštalická tuhá látka. Na precipitáciu zlúčeniny sa môže použiť pridanie nerozpúšťadla do roztoku predmetnej zlúčeniny. Nerozpúšťadlo rýchlo znižuje rozpustnosť predmetnej zlúčeniny, a poskytuje hnaciu silu na indukciu precipitácie tuhej látky. Táto metóda vo všeobecnosti produkuje menšie častice (väčšia povrchová oblasť), ako zmena
-54rozpustnosti iným spôsobom, ako napríklad znížením teploty roztoku. Vynález poskytuje prostriedok na identifikáciu optimálnych rozpúšťadiel a koncentrácií rozpúšťadiel na poskytnutie optimálnej tuhej formy alebo na zabránenie jej formovaniu alebo na indukciu rozpustenia tuhej formy. Vynález sa môže použiť na značné urýchlenie identifikácie užitočných precipitačných rozpúšťadiel. ·
Precipitácia môže byť indukovaná aj zmenou zloženia predmetnej zlúčeniny, tak, že už nie je tak rozpustná alebo je nerozpustná. Napríklad, pridanie kyslých komponentov alebo zásaditých komponentov, ktoré reagujú a tvoria soľ s predmetnou zlúčeninou, pričom táto soľ je menej rozpustná ako pôvodná zlúčenina, alebo je nerozpustná. Predmetné zlúčeniny, ktoré majú zásaditú povahu, sú schopné tvoriť veľmi rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Keď je predmetnou zlúčeninou, farmaceutická látka, výhodne sa používajú kyseliny, ktoré tvoria soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, zahŕňajúc, ale bez obmedzenia, acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenvínan, bromid, edatát vápenatý, kamzylát, uhličitan, chlorid, jodid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edizylát, estolát, ezylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydroxynaftoát, isetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesilát, metylsulfát, muškát, nafzylát, dusičnan, pantotenát, fosforečnan/hydrogénfosforečnan, polygalakturonát, salicylát, stearan, jantaran, síran, tanát, vínan, teoklát, trietjodid a pamoát (tzn. 1,ľ-metylénô/s-(2-hydroxy-3-naftoát)). Predmetné zlúčeniny, a ktoré obsahujú amino skupinu, môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli okrem vyššie uvedených kyselín aj s rôznymi aminokyselinami. Predmetné zlúčeniny, a ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť zásadité soli s rôznymi katiónmi. Príklady takýchto solí zahŕňajú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, a najmä vápenaté, sodné, lítne, zinočnaté, draselné soli a soli železa ako aj soli zásaditých organických zlúčenín, ako napríklad amínov, napríklad /V-metylglukamínu a TRIS (ŕr/s-hydroxymetylaminometán).
6.3.8 Zloženie rozpúšťadla
Použitie rozličných rozpúšťadiel alebo zmesi rozpúšťadiel bude ovplyvňovať tuhé formy, ktoré sa generujú. Rozpúšťadlá môžu ovplyvňovať a riadiť vytváranie
-55tuhého skupenstva prostredníctvom polarity, viskozity, teploty varu, prchavosti, distribúcie náboja a molekulového tvaru. Vo výhodnom uskutočnení sa v súboroch používajú rozpúšťadlá, ktoré sú všeobecne akceptované vo farmaceutickej oblasti na použitie na výrobu farmaceutických látok. Použiť sa môžu rôzne zmesi týchto rozpúšťadiel. Rozpustnosť predmetnej zlúčeniny, je v niektorých rozpúšťadlách vysoká a v iných nízka. Zmiešavať sa môžu roztoky, v ktorých je rozpúšťadlo s vysokou rozpustnosťou zmiešavané s rozpúšťadlom s nízkou rozpustnosťou, až kým sa neindukuje vytváranie tuhej látky. Stovky rozpúšťadiel alebo rozpúšťadlových zmesí sa môžu skrínovať, aby sa našli rozpúšťadlá alebo rozpúšťadlové zmesi, ktoré indukujú alebo inhibujú vytváranie tuhej formy. Rozpúšťadlá zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na vodné rozpúšťadlá, ako napríklad voda alebo vodné kyseliny, zásady, soli, tlmivé roztoky alebo ich zmesi, a organické rozpúšťadlá, ako napríklad protické, aprotické, polárne alebo nepoláme organické rozpúšťadlá.
6.4 Skríning súborov z hľadiska prítomnosti alebo neprítomnosti tuhých foriem a ďalšia analýza detegovaných tuhých foriem
V určitých uskutočneniach sa po spracovaní vzorky analyzujú, aby sa detegovala prítomnosť alebo neprítomnosť tuhých foriem, a všetky detegované tuhé formy sa môžu ďalej analyzovať, napr. sa môžu charakterizovať ich vlastnosti a fyzikálny stav.
Výhodne sa vzorky v komerčne dostupných mikrotitračných platniach môžu skrínovať na prítomnosť alebo neprítomnosť tuhých látok (napr. precipitátov alebo kryštálov) použitím automatických platňových snímačov. Automatické platňové snímače môžu merať rozsah prenášaného svetla cez vzorku. Difúzia (odrazenie) prenášaného svetla indikuje prítomnosť tuhej formy. Aj vizuálne alebo spektrálne skúmanie týchto platní sa môže použiť na detekciu prítomnosti tuhých látok. V ešte inom spôsobe na detekciu tuhých látok sa platne môžu skenovať prostredníctvom merania zakalenia.
Ak je to potrebné, môžu sa vzorky obsahujúce tuhé látky prefiltrovať, aby sa oddelili tuhé látky od média, čoho výsledkom je súbor filtrátov a súbor tuhých látok. Napríklad, filtračná platňa obsahujúca suspenziu sa umiestni na vrch prijímacej platne obsahujúcej rovnaký počet testovacích jamiek, pričom každá jamka
-56zodpovedá testovaciemu miestu na filtračnej platni. Prostredníctvom aplikácie buď centrifugačnej, alebo vákuovej sily na kombináciu filtračnej platne nad prijímacou platňou, je kvapalné skupenstvo pretlačené cez filter na dne každej testovacej jamky do zodpovedajúcej testovacej jamky na prijímacej platni. Vhodná centrifúga je dostupná komerčne, napríklad od DuPont, Wilmington, DE. Prijímacia platňa je skonštruovaná na analyzovanie jednotlivých filtrátových vzoriek.
Po detekcii tuhej látky je možná ďalšia analýza, aby sa definoval jej fyzikálny stav a vlastnosti. V jednom uskutočnení sa na determináciu prítomnosti, ako aj neprítomnosti kryštálov, ako aj na poskytnutie podrobnej priestorovej a morfologickej informácie, používa on-line strojová vizuálna technológia. Kryštalickosť sa môže stanoviť a odlíšiť od amorfných tuhých látok automaticky, použitím platňového snímača s polarizovaným filtrovým zariadením na meranie celkového svetla na determináciu kryštalickej dvojlomnosti; kryštály otáčajú polarizované svetlo, zatiaľ čo amorfné materiály absorbujú svetlo. Platňové snímače sú komerčne dostupné. Je tiež možné monitorovať zäkalenosť alebo dvojlomnosť dynamicky, v priebehu procesu vytvárania kryštálu. Pravé polymorfné formy, solváty a hydráty sa môžu testovať prostredníctvom práškovej rontgenovej difrakcie (XRPD) (uhly rozptýleného laserového svetla sa môžu použiť na determinovanie toho, či sa vytvorila pravá polymorfná forma (formy)). Odlišné kryštalické formy sa môžu stanoviť prostredníctvom diferenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC) a termografickou gravimetrickou (TG) analýzou.
6.4.1 Ramanova a infračervená spektroskopia tuhých látok
Ramanova a infračervená spektroskopia sú užitočné metódy na analyzovanie tuhých látok, pričom jednou výhodou je to, že sa môžu uskutočňovať bez rozpustenia vzorky. Infračervené a jemu blízke spektrum sú extrémne citlivé na štruktúru a konformáciu. Metóda zahŕňa mletie vzorky a jej suspendovanie v Nujor alebo mletie vzorky spolu s KBr a stlačenie tejto zmesi do disku. Tento prípravok sa potom umiesti do takmer infračerveného alebo infračerveného testovacieho lúča a zaznamená sa spektrum.
Ramanova a infračervená spektroskopia sú užitočné aj na skúmanie polymorfných foriem v tuhom stave. Napríklad polymorfné formy A a B tolbutamínu
-57poskytujú odlišné infračervené spektrá (Simmons a ďalší, 1972). Je zrejmé, že existujú významné rozdiely medzi spektrami polymorfných foriem.
6.4.2 Druhá harmonická generácia (SGH)
Znižovanie symetrie v hostiteľsko-aditívnych systémoch (kryštáloch obsahujúcich cudzie molekuly, napr. solváty), ako napríklad strata inverzie, sklz alebo dvojnásobná závitnicová symetria, ktoré by mohli zaviesť polaritu do kryštálu, sa môžu testovať prostredníctvom nelineárnych optických efektov, ako napríklad druhej harmonickej generácie, ktorá je aktívna v necentrosymetrických kryštalických formách. Podrobné zhrnutie druhej harmonickej generácie pozri v Corn a ďalší, 1994, Chem. Rev. 94: 107-125.
6.4.3 Rôntgenová difrakcia
Rôntgenová kryštalografická technika, či už sa uskutočňuje použitím jednotlivých kryštálov, alebo práškových tuhých látok, sa týka štrukturálnej analýzy a je dobre vhodná na charakterizáciu polymorfných foriem a solvátov, ako aj na rozlíšenie amorfných a kryštalických tuhých látok. V najvýhodnejších prípadoch môže viesť k úplnej determinácii štruktúry tuhej látky a determinácii spájacieho vzťahu medi jednotlivými molekulami v tuhej látke.
Výhodnou technikou na charakterizáciu kryštálov generovaných v súlade so súbormi a spôsobmi podľa vynálezu je rôntgenová difrakcia jednotlivými kryštálmi. Determinácia kryštálovej štruktúry vyžaduje determináciu jednotkových bunkových dimenzií a intenzity veľkej frakcie rozptylových lúčov z kryštálu.
Prvým krokom je výber vhodného kryštálu. Kryštály by sa mali skúmať pod mikroskopom a rozdeliť do skupín podľa vonkajšej morfológie alebo podľa habitusu kryštálu. Aby bola štúdia úplná, mal by sa skúmať každý kryštál s úplne odlišnou vonkajšou morfológiou.
Keď sa už kryštály rozdelia podľa tvaru, mal by sa najlepší kryštál prvej skupiny pripevniť adhezívom, ako napríklad lepidlom, na goniometrickú hlavu.
Jednotková bunková dimenzia sa potom stanoví fotografovaním kryštálu upevneného na precesnom fotoaparáte. Jednotkové bunkové parametre sa stanovujú z precesnej fotografie meraním vzdialenosti medzi radmi a stĺpcami miest
-58a meraním uhla medzi daným radom a stĺpcom. To sa uskutočňuje pre tri rôzne orientácie kryštálu, čím sa umožní determinácia jednotkových bunkových rozmerov.
Intenzity rozptýleného žiarenia sa najlepšie merajú použitím automatického difraktometra, ktorým je počítačom riadené zariadenie, ktoré automaticky zaznamenáva intenzity rozptýlených lúčov a intenzity pozadia rozptýlených lúčov na magnetickej páske. V tomto zariadení je rozptýlený lúč zachytávaný detektorom a intenzita sa zaznamenáva elektronicky.
Rozptylové dáta sa potom konvertujú na elektrónové hustotné mapy použitím štandardných techník, napríklad DENZP programového balíka (Otwinowski a ďalší, Methods in Enzymology 276 (1996)). Softvérové balíky, ako napríklad XPLOR (A. Brunger, X-PLOR Manual, Yale University) sú dostupné na interpretáciu týchto dát. Podrobnosti pozri v Glusker, J.P. a Trueblood, K.N. Crystal Structure Analysis, Oxford University Press, 1972.
Použiť sa môže aj rontgenová prášková difrakcia. Spôsob, ktorý sa zvyčajne používa, sa nazýva Debye-Scherrer spôsob (Shoemaker a Garland, 1962). Vzorka sa upevní na vlákno a umiestni sa na Debye-Scherrer práškový fotoaparát. Tento fotoaparát pozostáva zo zariadenia na vytváranie rovnobežného zväzku dopadajúcich lúčov, zo zastavovača lúčov a kruhovej platne, oproti ktorej je umiestnený film. V priebehu zaznamenávania fotografie rotuje vzorka v lúči. Pretože kryštáliky sú náhodne orientované, v akomkoľvek danom Bragg uhle je niekoľko častíc v rozptylovej polohe a bude produkovať práškovú líniu, ktorej intenzita je vo vzťahu k elektrónovej hustote v danej sade rovín.
Tento spôsob, spolu s precesnou fotografiou, môže byť použitý na stanovenie toho, či kryštály vytvorené v rozličných podmienkach sú polymorfnými formami, alebo sa líšia len habitusom kryštálu. Na meranie práškového vzoru kryštálu alebo kryštálov na Debye-Scherrer fotoaparáte sa vzorka rozomelie na jednotnú veľkosť (200-300 mesh). Vzorka sa potom umiestni do sklenenej kapilárnej skúmavky s priemerom 0,1 až 0,5 mm, ktorá je vyrobená z bezolovnatého skla. Na tento účel sú dostupné komerčne vyrábané kapilárne skúmavky s rozšírenými koncami. Kapilárna skúmavka sa umiestni na mosadzný špendlík a zasunie sa do držiaka na špendlíky vo valcovitom Debye-Scherrer práškovom fotoaparáte. Kapilárna skúmavka sa zaradí tak, aby prášková vzorka ostala v
-59rôntgenovom lúči na otočenie o 360°. Do fotoaparátu sa potom umiestni film a vzorka sa vystaví CuKa rontgenovým lúčom. Potom sa film vyvolá a vzorka sa porovná so vzorkou z iných kryštálov rovnakej látky. Ak sú vzorky identické, kryštály majú rovnakú vnútornú štruktúru. Ak sú vzorky rozdielne, potom majú kryštály rozličnú vnútornú štruktúru a sú polymorfnými formami.
6.4.4 Obrazové techniky na analýzu
Obrazové techniky na analýzu sú účinnými technikami, ktoré umožňujú povrchovú charakterizáciu rôznych typov materiálov. Obrazy získané použitím týchto rôznych techník umožňujú získanie informácií o vzorke, ktoré by inak neboli dostupné použitím obvyklých techník. Ak sa jedna z týchto techník použije v spojitosti s inými, mohli by sa získať komplementárne obrazy alebo dáta, ktoré by mohli pomôcť objasniť štruktúru, vlastnosť alebo správanie sa materiálu, napríklad habitus kryštálu. V závislosti na type vzorky, ktorá sa má charakterizovať, je možné do typického postupu zaradiť modifikácie alebo nastaviť rôzne experimentálne parametre, aby sa umožnila optimálna charakterizácia vzorky. Tieto rôzne techniky sú podrobnejšie diskutované nižšie.
6.4.4.1 Mikroskopia a fotomikrografia
Tento spôsob optickej obrazovej analýzy zahŕňa pozorovanie správania sa kryštálu pod mikroskopom (Kuhuert-Brandstatter, 1971). Kryštály sa zvyčajne umiestnia na mikroskopické sklíčko a prikryjú sa krycím sklíčkom. Avšak niekedy sa použije oceľový kruh so vstupnou a výstupnou rúrkou na kontrolu atmosféry.
Mikroskopické sklíčko sa často umiestňuje na horúci podstavec, čo je komerčne dostupné zariadenie na zahrievanie kryštálov, pričom je možné pozorovanie s mikroskopom. Rýchlosť zahrievania kryštálov na horúcom podstavci je zvyčajne konštantná a kontroluje sa pomocou teplotného programátora.
Kryštály sa často v priebehu zahrievania fotografujú. Fotografia je užitočná, pretože je niekedy ťažké zapamätať si vzhľad kryštálu v priebehu celej reakcie, keď ukončenie klzavých reakcií trvá týždne. Fotografia zvyčajne permanentne zachováva podrobnosti reakcie.
-60Nasledujúce typy správania sa sú výnimočne zaujímavé pre chémiu tuhého skupenstva:
1. Strata rozpúšťadla kryštalizácie.
2. Sublimácia kryštálu - kryštál pomaly mizne a kondenzuje sa na krycom sklíčku.
3. Topenie a opätovné tuhnutie, indikujúce fázovú zmenu (polymorfná transformácia) alebo reakcia tuhého stavu.
4. Chemická reakcia vyznačujúca sa vizuálnou zmenou vzhľadu kryštálu.
Detekcia straty rozpúšťadla kryštalizácie a fázovej alebo polymorfnej transformácie je dôležitá pre chemika tuhej fázy, pretože kryštály vykazujúce toto správanie môžu mať odlišnú reaktivity a odlišnú biologickú dostupnosť. Sublimácia, hoci nie je reakciou tuhého skupenstva, môže spôsobiť zmätok, v prípade neinformovanosti, čo môže nastať.
6.4.4.2 Elektrónová mikroskopia
Elektrónová mikroskopia, ktorá môže byť používaná ako optická zobrazovacia technika, je silným nástrojom na študovanie povrchových vlastností kryštálov. Vysoká rozlišovacia schopnosť elektrónovej mikroskopie sa môže použiť na vizualizáciu mriežkovitých okrajov v anorganických zlúčeninách, ale jej užitočnosť pri vizualizácii mriežkovitých okrajov organických zlúčenín sa doteraz nedokázala. Napriek tomu umožňujú elektrónové mikrografie organických kryštálov skúmanie kryštálového povrchu v priebehu reakcie. Elektrónová mikroskopia je užitočná najmä na študovanie vplyvov štrukturálnych nedokonalostí na rozpustnosť pri organických reakciách v tuhom skupenstve. Napríklad, povrchová fotooxidácia antracénu je zrejmá z elektrónových mikrografií fotených pri zväčšení 10000 krát (Thomas, 1974). Ešte zaujímavejšie je použitie elektrónovej mikroskopie, niekedy v spojitosti s optickým mikroskopom, na študovanie účinkov dislokácií a rôznych druhov defektov vo fáze vytvárania jadra produktu v priebehu reakcie v tuhom skupenstve.
Elektrónová mikroskopia je dosť užitočná aj pri štúdiách účinku veľkosti kryštálov na desolvatačné reakcie. Elektrónové mikrografie majú významné hlbšie pole ako optické mikrografie, takže ich použitím sa môže oveľa jednoduchšie stanoviť priemerná veľkosť kryštálov.
-61 Skenovacia elektrónová mikroskopia (SEM) je dobre vhodná na skúmanie topografie, ako napríklad zlomových povrchov. Umožňuje jednoduchú prípravu vzoriek, ktoré sa majú zobraziť, aby sa analyzovala mikroštruktúra materiálu. Použitým spätne rozptylového elektrónového modusu SEM je možné získať tak topografické, ako aj kryštalografické informácie a informácie o zložení. P.E.J. Flewitt & R.K. Wilk, Physical Methods for Materials Characterization, Inštitúte of Physics Publishing, Londýn (1994). Kombinácia s počítačovou automatizáciou má uľahčenú kontrolu nástrojov a spracovanie obrazu.
Transmisný elektrónový mikroskop (TEM) je jedným z najúčinnejších zariadení na mikroštrukturálnu analýzu materiálov. Pri TEM sú dva spôsoby zobrazovania obrazov, obrazy so svetlým poľom a obrazy s tmavým poľom. Prostredníctvom týchto dvoch spôsobov sa získavajú esenciálne mikroštrukturálne informácie zo vzorky. Napríklad pri spôsobe so svetlým poľom je možné pozorovať dislokácie v rôznych typoch materiálov, pretože tieto dislokácie spôsobujú posunutia kryštálovej mriežky, ktoré produkujú obrazy. Keď sa získali prvé obrazy s vysokou rozlišovacou schopnosťou použitím TEM, na základe pozorovaných vrcholov intenzity sa stanovili polohy atómov v dvojrozmerných mriežkach. V starostlivo kontrolovaných podmienkach TEM poskytuje aj kryštalografické informácie, ako napríklad o vzdialenosti rovín kryštálovej mriežky vo vzorke, Id.
Inými mikroskopickými technikami, ktoré sa môžu použiť spolu s vyššie opísanými technikami na charakterizáciu kryštálov, sú optické mikroskopické metódy, ako napríklad skenovacia optická mikroskopia blízkeho poľa (NSOM alebo SNOM) a skenovacia optická mikroskopia vzdialeného poľa. Tieto techniky, ktoré sú diskutované nižšie, umožňujú charakterizáciu materiálov prostredníctvom skenovania vzorky, aby sa získal topografický obraz vzorky. S AFM je možné získať trojrozmerný obraz povrchu s rozlíšením na úrovni atómov. Mikrotermálna analýza, ktorá poskytuje obraz o tepelnej vodivosti vzorky, poskytuje ďalšie informácie o vzorke, ako napríklad o fázových prechodoch.
6.4.4.3 Skenovacia optická mikroskopia blízkeho poľa
Skenovacia optická mikroskopia blízkeho poľa (NSOM alebo SNOM), obrazová analytická technika, je skenovacou sondovou mikroskopiou, ktorá umožňuje
-62optické zobrazenie s priestorovým rozlíšením menším ako je hranica rozptylu. Použitím NSOM je možné dosiahnuť rozlíšenie približne 50 nm, pričom najvyššie optické rozlíšenie sa dosahuje s viditeľným svetlom. NSOM bola použitá na charakterizáciu ,optických a topografických znakov takých materiálov, akými sú napríklad polymérne zmesi, zloženia, biologické materiály (použitím NSOM s vlhkou bunkou), ako napríklad proteíny, monovrstvy a jednotlivé kryštály. Pozri D.W. Pohl, Scanning rear-field optical microscopy, Advances in Optical and Electron Microscopy, 12, C.J.R. Sheppard a T. Mylvey, vyd. (Academic Press, London, 1990); E. Betzig a J.K. Trautman, Science, 257, 189 (1992); McDaniel a ďalší, Local Characterization of a two-dimensional photonic crystaľ, Phys. Rev. B, 55, 10878 (1998).
NSOM je veľmi užitočnou technikou v tom, že sa môže kombinovať s bežnými spektroskopickými a zobrazovacími technikami (napr. fluorescenčnou, absorpčnou alebo polarizačnou spektroskopiou), aby sa vytvorili obrazy s extrémne vysokým rozlíšením. Ponúka potenciál rozlíšenia spektroskopických komponentov heterogénnych materiálov v submikrónovom meradle. To umožňuje objasnenie vzťahu medzi spektroskopickými (optickými) vlastnosťami a mikroskopickou štruktúrou (topografiou). Vysoké rozlíšenie sa dosahuje vylúčením rozptylových efektov prostredníctvom použitia svetelného zdroja so sub-vlnovou dĺžkou, ktoré sa udržiava v blízkom poli povrchu vzorky. Typicky sa okrajová špička udržiava v rozsahu desiatok nanometrov nad povrchom vzorky. Takže svetlo je nútené interagovať so vzorkou pred tým ako sa rozptýli a získa sa sub-rozptylové optické (super) rozlíšenie. Získaný topografický obraz je podobný s obrazom získaným použitím bežnej kontaktnej atómovej mikroskopie.
V typickom NSOM nastavení sa jednotlivé vlákno zahrieva laserom, ako napríklad CO2 laserom, na pracovnú teplotu a pretiahne sa na jemný bod (použitím mikropipetového ťahača) merajúci v priemere približne 50 až 100 nm. Potom sa špička prostredníctvom odparovania potiahne hliníkom, aby sa vytvoril otvor na vrchole vláknovej špičky so sub-vlnovými rozmermi. Hliníkový poťah sa používa na zabránenie tomu, aby svetlo unikalo mimo strán vrcholu špičky. Použitím NSOM špičky je možné osvetliť oblasť so sub-vlnovou veľkosťou (transmisný spôsob) alebo zhromažďovať žiarenie emitované z oblasti submikrometrovej veľkosti
-63(zhromažďovací spôsob) vzorky. Priestorový rozsah osvetlenej oblasti môže byť podstatne menší ako rozsah, ktorý je možné dosiahnuť bežnými šošovkami.
NSOM bola použitá na získanie zobrazení optickej transmisie, fluorescenčnej emisie a dvojlomnosti z tenkých priesvitných vzoriek. V jednom konkrétnom spôsobe charakterizácie vzorky opúšťa laserové svetlo NSOM špičku a .ožaruje vzorku, čím spôsobuje to, že molekuly vzorky preskakujú do excitovaného stavu. Fluorescencia následne emitovaná vzorkou sa zachytáva objektívom s veľkým množstvom otvorov. Vzorka musí byť výhodne dostatočne tenká na to, aby bolo možné detegovať dostatočné množstvo svetla. To preto, že molekuly na povrchu alebo v blízkosti povrchu významnejšie ovplyvňujú intenzitu detegovaného svetla ako molekuly ponorené hlbšie pod povrchom. Ideálne sú vzorky pripravené tak, že tvoria tenké filmy na sklenených mikroskopických krycích sklíčkach alebo na ich ekvivalente. Povrchová oblasť vzorky by mala mať priemer približne 1 až 1,5 cm.
6.4.4.4 Skenovacia optická mikroskopia vzdialeného poľa
Na rozdiel od NSOM, mikroskopia vzdialeného poľa, ktorá sa tiež môže použiť ako zobrazovacia analytická technika, je obmedzená rozptylom svetla. Pri mikroskopii vzdialeného poľa je vzdialenosť medzi pozorovateľom a zdrojom svetla väčšia ako vlnová dĺžka emitovaného svetla, pričom opak je pravdou pri mikroskopii blízkeho poľa. Pri bežnej mikroskopii vzdialeného poľa, ako napríklad v bežnom mikroskope, sa získa naraz celý obraz. Takže obraz získaný jej použitím má rozlíšenie, ktoré je obmedzené vlnovou dĺžkou svetla. Ale bol vyvinutý spôsob, ktorý umožňuje získať trojrozmerné štrukturálne informácie v dĺžkovom meradle oveľa nižšom ako je Rayleighova dĺžka použitím bežnej optiky vzdialeného poľa. Spektrálnym výberom jedinej molekuly s laserovou spektroskopiou s vysokým rozlíšením a použitím CCD fotoaparátu na registrovanie priestorovej distribúcie emitovaných fotónov v troch rozmeroch, je možné rozlíšiť podrobnosti vo vzorke so sub-rozptylovým rozlíšením v troch rozmeroch. Dokázalo sa, že táto technika funguje s organickými zlúčeninami, ako napríklad pentacénom v p-terfenyle pri kryogénnych teplotách. Van Oijeu, Far-Field Fluorescence microscopy beyond the diffraction limit, J. Opt. Soc. Am, A, 16, 909 (1999).
6.4.4.5 Atómová mikroskopia
AFM, zobrazovacia analytická technika, sa používa na charakterizáciu hrubých a tenkých filmov obsahujúcich materiály v rozsahu od organických materiálov, cez keramické látky, zmesi, sklá, syntetické a biologické membrány, kovy, polyméry, až po polovodiče. AFM umožňuje získanie povrchového obrazu s atómovým rozlíšením. Umožňuje aj meranie sily v nano-Newtonovej stupnici. AFM sa líši od bežnej optickej mikroskopie v tom, že umožňuje získanie trojrozmerného zobrazenia topografie povrchu vzorky. Pozri Atomic Force Microscopy/Scanning Tunneling Microscopy, zv. 3, S.H. Cohen a M.L. Lyghtbody (vyd.) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York (1998); Binnig a ďalší, Atomic Force Microscope, Phys. Rev. Lett. 56, 930 (1986).
Pri typickej AFM skenuje ostrá špička povrch s mechanizmami spätnej väzby, ktoré umožňujú, aby piezoelektrické skenery udržiavali špičku v konštantnej sile (aby sa získali výškové informácie) alebo v konštantnej výške (aby sa získali silové informácie) nad povrchom vzorky. AFM hlava využíva optický detekčný systém, v ktorom je špička pripojená na koniec konzolového nosníka. Zostava špičky a konzolového nosníka je typicky vyrobená z kremíka alebo Si3N4. V typickej AFM zostave je diódový laser zameraný na zadnú stranu reflektívneho konzolového nosníka. Keďže špička skenuje povrch vzorky, pričom sa pohupuje hore a dole v súlade s obrysmi povrchu, laserový lúč sa odchyľuje od pripojeného konzolového nosníka do dvoj-prvkovej fotodiódy. Fotodetektor meria rozdiel v intenzitách svetla medzi horným a dolným fotodetektorom, pričom konvertuje rozdiel na volty. Spätná väzba z fotodiódového diferenčného signálu, použitím softvérom riadeného počítača, umožňuje buď udržiavanie konštantnej sily špičky, alebo jej konštantnej výšky nad vzorkou.
Používajú sa rôzne typy detekčných systémov. Spomedzi optických detekčných metód je najcitlivejšia interferometria, ale je relatívne zložitejšia ako v súčasnosti široko používaná metóda odrazeného lúča. Pri technike odrazeného lúča sa optický lúč odráža od zrkadlového povrchu zadnej strany konzolového nosníka na fotodetektor, ktorý je citlivý na polohu. Iná optická detekčná metóda využíva konzolový nosník ako jedno zo zrkadiel v dutine diódového lasera. Pohyb
-65konzolového nosníka ovplyvňuje laserový výstup a to tvorí základ pohybového detektora.
V závislosti na AFM dizajne sa používajú buď skenery na prenos vzorky pod konzolový nosník, alebo na prenos konzolového nosníka nad vzorku. Oboma spôsobmi sa môže merať lokálna výška vzorky. Trojrozmerné topografické mapy povrchu je možné konštruovať prostredníctvom zaznamenania lokálnej výšky vzorky vo vzťahu k horizontálnej polohe špičky sondy. Na získanie dobrého skenu AFM normálne využíva vibračnú izoláciu.
6.4.5 Mikro-termálna analýza
Operačné princípy mikro-termálnej analýzy (Micro-TA) sú založené na atómovej mikroskopii (AFM). Ako bolo uvedené vyššie, AFM využíva zostavu špička-konzolový nosník-laser-fotodetektor na získanie trojrozmernej mapy povrchu vzorky. Jedným rozdielom medzi pravou AFM a Micro-TA je to, že Micro-TA využíva sondu, ktorá má na špičke odporový ohrievač. Najrozšírenejšie sa používa sonda vyrobená z Wollastonového drôtu. Keď sondou preteká elektrický prúd, špička sa zahrieva. Elektrický odpor sondy umožňuje meranie teploty špičky.
Najjednoduchším spôsobom fungovania je, keď sa teplota sondy udržiava konštantná a meria sa elektrická sila potrebná na udržanie teploty. Sonda sa potom používa na skenovanie povrchu vzorky kontaktným AFM spôsobom. Keď sa sonda stretne s oblasťou vzorky, ktorá má vysokú tepelnú vodivosť, zo špičky sa do vzorky odčerpá viac tepla, ako keď má skenovaná oblasť vzorky nízku tepelnú vodivosť. Takže, čím viac elektrickej sily je potrebnej na udržanie konštantnej teploty, tým vyššia je tepelná vodivosť danej oblasti vzorky. Tak sa získa mapa tepelnej vodivosti vzorky, ktorá zobrazuje oblasti s vysokou a s nízkou tepelnou vodivosťou. Vo viaczložkovej vzorke, ako napríklad v danej liečivovej formulácii, umožňuje mapa tepelnej vodivosti vizualizovať rôzne fázy alebo fázové posuny viaczložkového systému založené na ich tepelných a topografických vlastnostiach. Proces topenia stanovený na základe termálnej mapy by pomohol pri identifikácii zlúčeniny alebo zmesi, ako napríklad liečiva. Tým je Micro-TA veľmi užitočným nástrojom na charakterizáciu organických zlúčenín, vrátane polymérov. Pozri Reading a ďalší, Thermal Analysis for the 21st Century, Američan Laboratory, 30, 13 (1998); Price a
-66ďalší, Micro-Thermal Analysis: A New Form of Analytical Microscopy, Microscopy and Analysis, 65, 17 (1998).
6.4.6 Diferenciálna termálna analýza
Diferenciálna termálna analýza (DTA) je spôsob, pri ktorom sa teplota vzorky (Ts) porovnáva s teplotou referenčnej zlúčeniny (Tv) ako funkcia zvyšujúcej sa teploty. Takže DTA termogram je vzťahom ΔΤ = Ts - Tv (teplotného rozdielu) a T. Endotermy predstavujú procesy, pri ktorých sa absorbuje, teplo, ako napríklad fázové presuny a topenie. Okrem toho, oblasť pod vrcholom je proporcionálna k uskutočnenej zmene tepla. Takže tento spôsob sa so správou kalibráciou môže použiť na stanovenie tepiel (ΔΗ) rôznych procesov, na stanovenie teplôt procesov, ako napríklad teploty topenia Tm, sa môže použiť ako presná mierka teploty topenia.
Existuje množstvo faktorov, ktoré môžu ovplyvňovať DTA krivku, vrátane rýchlosti zahrievania, atmosféry, umiestnenia držiaka na vzorku a termočlánok a veľkosti kryštálov a zostavovanie vzorky. Vo všeobecnosti, čím vyššia je rýchlosť zahrievania, tým vyššia je teplota prechodu (tzn. Tm). Zvýšená rýchlosť zahrievania zvyčajne spôsobuje aj to, že endotermy a exotermy sú ostrejšie. Atmosféra vzorky ovplyvňuje DTA krivku. Ak je atmosférou atmosféra reakčných produktov, potom by zvýšenie jej čiastočného tlaku spomalí reakciu. Tvar držiaka vzorky a lokalizácia termočlánku tiež ovplyvňujú DTA stopu. Takže dobrou myšlienkou je porovnávať len dáta merané v takmer rovnakých podmienkach. Veľkosť kryštálu a zostavenie vzorky majú dôležitý vplyv na všetky reakcie typu tuhá látka -> tuhá látka + plyn. Pri takýchto reakciách zvyčajne zväčšená veľkosť kryštálov (a tým zmenšená povrchová oblasť) znižuje rýchlosť reakcie a zvyšuje teplotu prechodu.
Dôležitým typom diferenciálnej termálnej analýzy je diferenciálna skenovacia kalorimetria (DSC). Diferenciálna skenovacia kalorimetria je spôsob veľmi podobný s DTA, v ktorom sa presne merajú ΔΗ reakcií a fázové transformácie. DSC stopa vyzerá veľmi podobne ako DTA stopa a v DSC stope je oblasť pod krivkou priamo úmerná zmene entalpie. Takže tento spôsob sa môže použiť na stanovenie entalpií rôznych procesov (Curtin a ďalší, 1969).
6.4.7 Analytické spôsoby vyžadujúce rozpustenie vzorky
Zatiaľ čo v niektorých prípadoch je nevyhnutné analyzovať produkty reakcie tuhých látok v tuhom skupenstve bez rozpustenia, mnohé najpopulárnejšie analytické spôsoby analýzy vyžadujú rozpustenie vzorky. Tieto spôsoby sú užitočné pre reakcie tuhých látok, ak sú reaktanty a produkty v roztoku stabilné. Napríklad, pri reakciách tuhých látok indukovaných teplom alebo svetlom sa obvykle odstráni teplo alebo svetlo, vzorka sa rozpustí a analyzujú sa produkty. V tejto časti je zhrnutých niekoľko dôležitých metód a sú diskutované príklady ich použitia v chémii tuhých látok.
6.4.7.1 Ultrafialová spektroskopia
Ultrafialová spektroskopia je veľmi užitočná na študovanie rýchlostí reakcií v tuhom skupenstve. Takéto štúdie vyžadujú kvantitatívne meranie množstva reaktantu alebo produktu. Pendergrass a ďalší (1974) vyvinuli ultrafialový spôsob na analyzovanie tepelnej reakcie azotribenzoylmetánu v tuhom skupenstve. V tejto reakcii sa žltá forma (H1) termálne preskupuje na červenú (H2) a bielu (H3) formu v tuhom skupenstve. Všetky tri zlúčeniny (H1, H2 a H3) majú odlišné chromofóry, takže táto reakcia sa môže analyzovať ultrafialovou spektroskopiou. Pendergrass vyvinul matricový algebrický spôsob na analyzovanie viaczložkových zmesí ultrafialovou spektroskopiou a použil ho na analyzovanie rýchlosti reakcie v tuhom skupenstve v rôznych podmienkach.
6.4.7.2 Nukleárna magnetická rezonančná (NMR) spektroskopia
Na pozorovanie NMR spektra je potrebné, aby bola vzorka umiestnená v magnetickom poli, kde sa rozdeľujú normálne degenerované jadrové energetické hladiny. Potom sa meria energia prechodu medzi týmito hladinami. Vo všeobecnosti sa na kvantitatívnu analýzu merajú protónové magnetické rezonančné spektrá, hoci niekedy sa môžu merať aj spektrá iných zložiek jadra.
Sú tri dôležité kvantity merané v NMR spektroskopii: chemický posun; spinspin párovacia konštanta a oblasť vrcholu. Chemický posun sa týka energie prechodu medzi jadrami, spin-spin párovacia konštanta sa týka magnetickej
-68interakcie medzi jadrami a oblasť vrcholu sa týka počtu jadier zodpovedných za vrchol. V kvantitatívnej NMR analýze je zaujímavá oblasť vrcholu.
Pomer oblastí rôznych vrcholov v protónovej NMR spektroskopii sa rovná pomeru protónov zodpovedných za tieto vrcholy. Pri viaczložkových zmesiach sú pomery oblastí vrcholov pre každú zložku proporcionálne tak k počtu protónov zodpovedných za vrchol, ako aj k množstvu zložky. Takže pridanie známej koncentrácie interného štandardu umožňuje stanovenie koncentrácii prítomných vzoriek. Nanešťastie, v oblasti merania sa vyskytuje niekoľko chýb a presnosť tejto metódy je zriedka lepšia ako 1 až 2 %. V prípadoch, kedy je pomer východiskovej látky a produktu žiaduci, nie je potrebné pridávať interný štandard.
6.4.7.3 Plynová chromatografia
Plynová chromatografia sa niekedy používa na štúdium rýchlosti a/alebo smeru reakcie v tuhom skupenstve. Avšak tým, že tento spôsob zahŕňa tak rozpustenie, ako aj zahrievanie vzorky, má určité dané negatíva. Zvyčajne sa nemôže použiť na študovanie tepelných reakcií v tuhom skupenstve, pretože reakcia by mohla nastať v priebehu analýzy, pri plynovej chromatografii. Plynová chromatografia je však dobre vhodná na študovanie tepelne stabilných látok a našla si využitie pri študovaní fotochemických reakcií v tuhom skupenstve, ako aj pri desolvatáciách a hydrolyzačných reakciách v tuhom skupenstve. Plynová chromatografia je rýchla, pričom typická analýza vyžaduje 5 až 30 minút, a citlivá. Citlivosť sa môže značne zvýšiť použitím hmotnostného spektrometra ako detektora.
Typická analýza postupuje v nasledujúcich krokoch:
Krok 1. Vyberie sa vhodná stacionárna fáza (kolóna).
Krok 2. Vyberie sa optimálna kolónová teplota, rýchlosť prúdenia a dĺžka kolóny. Krok 3. Zvolí sa najlepší detektor.
Krok 4. Analyzuje sa určité množstvo známych vzoriek, skonštruuje sa kalibračná krivka a analyzujú sa neznáme vzorky.
6.4.7.4 Vysokotlaková kvapalná chromatografia (HPLC)
Vysokotlaková kvapalná chromatografia je pravdepodobne najrozšírenejšie
-69používanou analytickou metódou vo farmaceutickom priemysle. Avšak tým, že je relatívne novou metódou (1965-1970), len vo veľmi malej miere je dostupná na štúdium reakcií v tuhom skupenstve.
Určitým spôsobom sa vysokotlaková kvapalná chromatografia podobá plynovej chromatografii v tom, že obsahuje injektor, kolónu a detektor. Avšak pri vysokotlakovej kvapalnej chromatografii sa nemusí zahrievať kolóna alebo vzorka, takže táto technika je užitočná na analýzu látok citlivých na teplo. Okrem toho je dostupný široký rozsah kolónových látok od oxidu kremičitého po takzvané reverzné fázové kolóny (ktorými sú účinne nepoláme kolóny). Tak ako pri plynovej chromatografii, dostupných je niekoľko detektorov. Výnimočne užitočným pre farmaceutické látky a na študovanie reakcií farmaceutických látok v tuhom skupenstve je ultrafialový detektor s premennou vlnovou dĺžkou, pretože väčšina farmaceutických látok a ich reakčných produktov absorbuje ultrafialový rozsah. Okrem toho sú dostupné extrémne citlivé fluorescenčné a elektrochemické detektory.
Typická analýza prostredníctvom HPLC prebieha nasledujúcim spôsobom: Krok 1. Výber kolóny a detektora - tieto selekcie sú zvyčajne založené na fyzikálnych vlastnostiach reaktantu a produktu.
Krok 2. Optimalizácia rýchlosti prietoku a dĺžky kolóny, aby sa získala najlepšia separácia.
Krok 3. Analýza známych zmesí reaktantu a produktu a konštrukcia kalibračnej krivky.
Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) poskytuje veľmi jednoduchú a účinnú metódu separácie. Na TLC je potrebné len minimálne vybavenie a často sa môžu dosiahnuť veľmi dobré separácie. Vo všeobecnosti je ťažké kvantifikovať TLC, takže sa zvyčajne používa ako metóda na separáciu zlúčenín.
Typické skúmanie reakcie v tuhom skupenstve s TLC prebieha nasledovne: Krok 1. Vyberie sa adsorbent (stacionárna fáza) a platne, a to buď kúpené, alebo pripravené. Zvyčajne sa používa silikagél alebo oxid hlinitý.
Krok 2. Vzorka a kontroly, ako napríklad nezreagovaná východisková látka, sa umiestnia v blízkosti dna platne a vyvíjajú sa v niekoľkých rozpúšťadlách, až kým sa neobjaví najlepšia separácia.
-70Tento postup potom poskytuje výskumníkovi dobrú informáciu o počte vytvorených produktov. Na základe týchto predbežných štúdií je často možné navrhnúť a uskutočniť účinnú preparatívnu separáciu produktov a reaktantu.
6.5 Generovanie súborov tuhých foriem
Vysoko výkonné prístupy sa používajú na generovanie veľkého počtu (väčšieho ako 10, typickejšie väčšieho ako 50 alebo 100, alebo výhodnejšie väčšieho ako 1000 alebo ešte väčšieho počtu vzoriek) paralelných kryštalizácií danej predmetnej zlúčeniny, v malom meradle. Aby sa maximalizovala diverzita jednotlivých tuhých foriem generovaných týmto prístupom, môže sa obmieňať určité množstvo parametrov, ktoré sú podrobne diskutované v časti 5.2, v rámci väčšieho počtu vzoriek.
Výhodný systém je podrobnejšie opísaný nižšie, s odvolaním sa na obrázky 2A až 2C. Obrázok 2A predstavuje schematický prehľad vysoko výkonného systému na generovanie a analýzu približne 25 000 tuhých foriem aktívneho komponentu.
Obrázok 2A znázorňuje celkový systém, ktorý pozostáva zo sérií integrovaných modulov alebo pracovných staníc. Tieto moduly môžu byť spojené priamo, prostredníctvom prístupu zostavovacích línií využívajúceho dopravníkové pásy, alebo môžu byť spojené nepriamo prostredníctvom zásahu človeka, ktorý premiestňuje látky medzi modulmi. Funkčne systém pozostáva z troch hlavných modulov: modul na generovanie vzoriek 10, modul na inkubovanie vzoriek 30 a modul na detekciu vzoriek 50. V module 10 jednotlivé vzťahové značky znamenajú: 14 sú označené platne, 16 značkovač, 18 snímač čiarového kódu, 20 rozdeľovači modul, 28 utesňovacie zariadenie. V module 30 jednotlivé vzťahové značky znázorňujú: 31 práškový rozdeľovač na očkovanie, 36 odstránenie rozpúšťadla, 37 pretrepávanie a 38 determinácia prítomnosti kryštálu. V module 50 jednotlivé vzťahové značky znázorňujú: 51 determinácia habitusu kryštálu, 52 spektroskopická analýza, 53 termálna analýza, 54 výstupný regál platní.
Ako je podrobnejšie znázornené na obrázku 2B, modul na generovanie vzoriek 10 začína značením a identifikáciou každej platne 14 (napríklad použitím vysoko rýchlostného značkovača 16 a snímača čiarového kódu 18). Označené platne 14 postupujú do rozdeľovacích sub-modulov. V prvom rozdeľovačom sub
-71 module 20 sa predmetná zlúčenina (zlúčeniny) rozdeľuje do testovacích jamiek alebo testovacích skúmaviek na platniach. Ďalšie rozdeľovacie sub-moduly 22a, 22b, 24a a 24b sa využívajú na dodanie kompozičnej diverzity. Treba poznamenať, že v každom z týchto sub-modulov musí byť minimálne jeden dispenzer, ale môže ich tam byť toľko, koľko je praktické. Jeden sub-modul 22a môže do testovacieho roztoku pridávať antirozpúšťadlo. Iný sub-modul 22b môže rozdeľovať ďalšie reakčné činidlá, ako napríklad povrchovo aktívne látky, kryštalizačné pomocné látky, atď., aby sa posilnila kryštalizácia. Kritickým komponentom jedného zo submodulov 24a alebo 24b je schopnosť rozdeľovať sub-mikrolitrové množstvá kvapaliny. Toto nanolitrové rozdeľovanie môže zahŕňať použitie vstrekovacej technológie (v akejkoľvek z jej foriem) a výhodne je kompatibilné s organickými rozpúšťadlami. Ak je to potrebné, po ukončení rozdeľovania sa platne utesnia, aby sa zabránilo odparovaniu rozpúšťadla. Utesňovacím mechanizmom 26 môže byť sklenená platňa s integrovanou chemicky kompatibilnou vrchnou tesniacou látkou (neznázornené). Tento spôsob utesnenia umožňuje optickú analýzu každého testovacieho miesta bez odstránenia utesnenia.
Utesnené platne 28 z modulu na generovanie vzoriek ďalej vstupujú do modulu na inkubovanie vzoriek 30, ktorý je znázornený na obrázku 2C. Modul na inkubovanie vzoriek 30 pozostáva zo štyroch sub-modulov. .Prvým sub-modulom je zahrievaciá komora 32. V jednom príklade použitia inkubačnej komory sa testovacie platne môžu zahrievať na teplotu (T1). Týmto zahrievaním sa rozpustia všetky zlúčeniny, ktoré sa precipitovali v predchádzajúcom procese. Po inkubovaní pri tejto zvýšenej teplote v priebehu určitého času sa každá jamka (nie je znázornené) môže analyzovať z hľadiska prítomnosti nerozpustených tuhých látok. Jamky, ktoré obsahujú tuhé látky sa označia a môžu sa prefiltrovať, alebo sa môžu previesť cez tento proces, aby sa zabránilo tomu, že sa pri konečnej analýze budú považovať za pozitívny výsledok. Po zahriati sa platne ochladia na konečnú teplotu T2 použitím ochladzovacieho sub-modulu 34. Tento ochladzovací sub-modul 34 si výhodne udržiava uniformnú teplotu na každej platni v komore (+/-1 °C). V tomto bode, ak je to želateľné, sa vzorky môžu podrobiť nukleačnému deju v nukleačnej stanici 33. Nukleačné deje zahŕňajú mechanickú stimuláciu a vystavenie zdrojom energie, ako napríklad akustickej (ultrazvukovej), elektrickej alebo laserovej energii. Nukleácia
-72zahŕňa aj pridávanie nukleačných promótorov alebo iných komponentov, ako napríklad aditív, ktoré znižujú povrchovú energiu, alebo očkovacích kryštálov predmetnej zlúčeniny. V priebehu ochladzovania sa každá vzorka analyzuje z hľadiska prítomnosti tuhej formy. Táto analýza umožňuje determináciu teploty, pri ktorej nastáva kryštalizácia alebo precipitácia. Ostatné vzťahové značky uvedené na obrázkoch 2B a 2C sú totožné so vzťahovými značkami opísanými na obrázku 2A.
Obrázky 3A až 3C sú schémami kombinačného spracovania vzoriek na vytvorenie nových polymorfných foriem (v rozsahu 10 000 kryštalizačných pokusov/farmaceutických látok). Na obrázkoch 3A až 3C sú schematicky znázornené tri typy kryštalizácie: izotermická, sprostredkovaná teplotou a odpaľovacia kryštalizácia.
Na obrázku 3A je znázornená izotermická kryštalizácia predmetnej zlúčeniny, ktorou je farmaceutická látka. Zásobné nasýtené roztoky sa pripravujú pridaním farmaceutickej látky do roztoku vo väčšom množstve ako prejde do roztoku. Farmaceutická látka sa potom napríklad pridá ku sériám rozličných rozpúšťadiel s polaritou v rozsahu od extrémne polárneho ku nepolárnemu a ich zmesiam (od 100% polárny do 100% nepolárny). Farmaceutické roztoky sa zmiešajú, potom sa prefiltrujú, aby sa odstránila nerozpustená látka. Precipitácia sa monitoruje prostredníctvom optickej hustoty použitím štandardných spektrofotometrických metód. Kryštalickosť sa skúma prostredníctvom dvojlomnosti. Kryštalické formy sa analyzujú prostredníctvom XRPD, DSC, teploty topenia (MP) a TG alebo inými prostriedkami na termálnu analýzu.
Teplotou sprostredkovaná kryštalizácia je znázornená na obrázku 3B. Zásobné nasýtené roztoky sa generujú pridaním nadbytku zlúčeniny do každého zásobného roztoku pri rôznych teplotách, napríklad 80 °C, 60 °C, 40 °C, 20 °C a 10 °C. Roztoky sa dôkladne premiešajú, potom sa prefiltrujú, aby sa odstránila akákoľvek nerozpustená látka, pričom sa udržiava pôvodná teplota. Teplota sa potom zníži, v každej jamke na odlišnú teplotu, napríklad v zásobnom roztoku s 80 °C sa zníži v deviatich stupňoch na 60 °C, v zásobnom roztoku so 60 °C sa zníži v deviatich stupňoch na 40 °C, atď. Výsledné vzorky sa potom testujú z hľadiska precipitácie, kryštalickosti a kryštalických foriem, ako je opísané na obrázku 3A. Odpaľovacia kryštalizácia je znázornená na obrázku 3C. Tak ako vpred
-73chádzajúcich dvoch príkladoch sa pripravia nasýtené zásobné roztoky pridaním nadbytku farmaceutickej látky do rozpúšťadla, zmiešaním a odstránením nerozpustenej látky. Teplota sa udržiava konštantná v priebehu celého spracovania. Potom sa môže znižovať tlak, napríklad z 0,202 MPa (2 atmosfér) na 0,101,0,0101, 0,00101 MPa (1,0,1, 0,01 ), aby sa generovali viacnásobné vzorky. S odvolaním sa späť na obrázok 2C, po ukončení ochladzovania sa odstráni rozpúšťadlo z jamiek platní, napríklad filtráciou alebo odparením, aby sa zastavil proces kryštalizácie. Odstraňovanie rozpúšťadla nastáva v treťom sub-module 30 inkubačného modulu.
Iné typy kryštalizácie zahŕňajú zavedenie precipitačného deja, ako napríklad pridanie nerozpúšťadla; jednoduché umožnenie, aby sa nasýtený roztok inkuboval určitý čas (starnutie); alebo zavedenie nukleačného deja, ako napríklad očkovanie nasýteného roztoku použitím jedného alebo viacerých kryštálov s konkrétnou štruktúrou. Očkovací kryštál slúži äko nukleačné miesto na vytvorenie ďalšej kryštalickej štruktúry. Súbor kryštalických foriem sa môže vytvoriť použitím robotického ramena na zavedenie jednotlivých rozličných očkovacích kryštálov do každej jamky obsahujúcej nasýtený farmaceutický roztok.
6.5.1 Postup na analyzovanie kryštalických foriem
S odvolaním sa späť na obrázok 2C, po odstránení rozpúšťadla sa každá jamka analyzuje z hľadiska prítomnosti kryštalickej formácie. Analýza sa uskutočňuje vo štvrtom sub-module 50.
Vo výhodnom uskutočnení tento sub-modul využíva automatickú vizuálnu technológiu. Konkrétne, obrazy sa zachytávajú prostredníctvom fotoaparátu s vysoko rýchlostným nábojovým párovacím zariadením (CCD), ktorý má palubný signálny procesor. Tento palubný procesor je schopný rýchlo spracovať digitálnu informáciu obsiahnutú v zobrazeniach testovacích skúmaviek alebo testovacích jamiek. Typicky sa generujú dve zobrazenia každej lokalizácie jamky, ktorá sa analyzuje. Tieto dve zobrazenia sa líšia len v tom, že každé je generované v rozličnej sprievodnej polarizácii svetla. Rozdiely v týchto zobrazeniach v dôsledku diferenciálneho otáčania polarizovaného svetla indukujú prítomnosť kryštálov. V jamkách, ktoré obsahujú kryštály, vizuálny systém determinuje počet kryštálov v jamke, presnú priestorovú lokalizáciu kryštálov vo vnútri jamky (napr. X a Y
-74koordináty) a veľkosť každého kryštálu. Táto informácia o veľkosti, meraná ako aspektový pomer kryštálu, zodpovedá habitusu kryštálu. Použitie on-line automatickej vizualizácie na stanovenie neprítomnosti/prítomnosti kryštálov, ako aj na získanie podrobných priestorových a morfologických informácií, má významné výhody. Po prvé, táto analýza poskytuje filtrovací prostriedok na redukciu počtu vzoriek, ktoré sa bezpodmienečne musia podrobiť hĺbkovej analýze. Toto je kritické pre funkčnú využiteľnosť systému, keďže hĺbková analýza všetkých vzoriek by bola problematická. Okrem toho sa toto prefiltrovanie dosahuje s vysokou spoľahlivosťou, že analyzované jamky skutočne obsahujú kryštály. Po druhé, priestorová informácia získaná v lokalitách kryštálov je kritická pre účinnosť, s ktorou sa môžu uskutočniť hĺbkové analýzy. Táto informácia umožňuje špecifickú analýzu jednotlivých kryštálov, ktoré sú o dva až štyri rády menšie ako jamky, v ktorých sa nachádzajú.
Tie jamky (zásobníky alebo miesta v súbore), ktoré boli identifikované ako obsahujúce kryštalické alebo iné špecifické tuhé formy zlúčeniny, ktorá sa má skrínovať, sa vyberú na analýzu použitím spektroskopických metód, ako napríklad IR, NIR alebo RAMANovej spektroskopie, ako aj XRP difraktometrie. Video optická mikroskopia a obrazová analýza sa môžu použiť na identifikáciu habitusu a veľkosti kryštálu. Analýza polarizovaným svetlom, skenovacia optická mikroskopia blízkeho poľa a skenovacia optická mikroskopia vzdialeného poľa sa môžu použiť na rozlíšenie odlišných polymorfných foriem vo vysoko výkonných spôsoboch. Dáta zhromaždené na základe veľkého počtu jednotlivých kryštalizácií sa môžu analyzovať použitím informatických protokolov, aby sa do skupín rozdelili podobné polymorfné formy, hydráty a solváty. Reprezentanti každej rodiny, ako aj osamotené kryštály sa môžu podrobiť termografickým analýzam vrátane diferenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC).
Analýza tuhých foriem ž hľadiska habitusu kryštálu sa môže uskutočňovať použitím zobrazovacích analytických techník, ako napríklad mikroskopie, fotomikrografie, elektrónovej mikroskopie, skenovacej optickej mikroskopie blízkeho poľa, skenovacej optickej mikroskopie vzdialeného poľa, atómovej mikroskopie. Analýzy týkajúce sa polymorfnej formy sa môžu uskutočňovať Ramanovou spektroskopiou alebo prostredníctvom XRD. Tuhé formy sa môžu potom skrínovať z
-75hľadiska rozpustnosti, rozpúšťania a stability, ďalšie prostriedky na analýzu zahŕňajú pH senzory, senzory iónovej sily, hmotnostné spektrometre, optické spektrometre, zariadenia na meranie zakalenosti, kalorimetre, infračervené alebo ultrafialové spektrometre, polarimetre, snímače rádioaktivity, zariadenia na meranie vodivosti a tepla rozpúšťania.
Zhromaždené dáta sa môžu analyzovať použitím informatiky. Informatické protokoly umožňujú vysoko výkonné analyzovanie spektroskopických, difraktometrických a termálnych analýz, a tým umožňujú identifikáciu kryštalických foriem, ktoré patria do rovnakej polymorfnej rodiny. Tieto informatické nástroje uľahčujú identifikáciu podmienok, ktoré definujú výskyt domén (tzn. termodynamických a kinetických parametrov), ktoré spôsobujú vznik špecifickej kryštalickej formy.
Vzorky sa potom kategorizujú. Vzorky sa môžu rozdeliť napríklad do nasledujúcich skupín:
a. jamky neobsahujúce žiadny precipitát;
b. jamky obsahujúce jedinú polymorfnú formu;
c. jamky obsahujúce zmes polymorfných foriem;
d. jamky obsahujúce amorfné formy farmaceutickej látky; a
e. jamky obsahujúce zmesi kategórií b až d.
Ak je to želateľné, vybrané vzorky sa môžu pripraviť a analyzovať vo veľkom meradle, napríklad tak, že sa zoberie dané množstvo a sleduje sa, koľko z neho prejde do roztoku za daný čas. Kryštály sa vyselektujú na podrobnejšiu analýzu použitím XRPD, DSC a TG.
6.6 Súbory tuhých foriem na identifikáciu tuhých foriem s výhodnými vlastnosťami
V jednom uskutočnení tu diskutovaných spôsobov je cieľom zistiť a/alebo identifikovať tuhé formy s najželateľnejšími vlastnosťami. Reprezentatívne vlastnosti zahŕňajú chemickú a/alebo fyzikálnu stabilitu zlúčenín, ako napríklad farmaceutických látok a/alebo farmaceutických formulácií v priebehu výroby, balenia, distribúcie, uskladňovania a podávania (to sa týka tak predmetnej zlúčeniny, ako aj formulácie ako celku a jej zložiek); farmaceutický príjem z gastrointestinálneho traktu alebo zo sliznice alebo prostredníctvom iného spôsobu podania; farmaceutický polčas rozpadu po podaní pacientovi; farmaceutické vlastnosti;
-76dodávacie kinetiky a iné faktory, ktoré determinujú účinnosť a ekonomickosť farmaceutickej látky. Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz stabilita chemickú stabilitu a odolnosť tuhého skupenstva voči zmene, ktorá je napríklad vo forme zmeny skupenstva alebo polymorfnej tranzície. V niektorých prípadoch môže mať farmaceutická látka jedinú vlastnosť, ktorá negatívne ovplyvňuje príjem, ako napríklad hydrofóbnosť alebo nízku rozpustnosť. V iných prípadoch to môže byť kombinácia vlastností. Z toho vyplýva, že skríningový proces sa typicky bude meniť aspoň čo sa týka jedného komponentu vzorky a/alebo jedného procesného parametra, a typickejšie sa bude meniť viacero komponentov formulácie a/alebo viacero procesných parametrov a vyberú sa na základe jednej alebo viacerých vlastností tuhej formy ako celku.
Spôsob je užitočný na kryštalizáciu zlúčeniny, ktorá sa bráni kryštalizácii, ako napríklad CILISTATIN™, alebo na definovanie ďalších polymorfných foriem monomorfných zlúčenín, ako napríklad aspirínu. Spôsob sa môže použiť aj na odhalenie ďalších polymorfných foriem známych polymorfných zlúčenín, ako napríklad chloramfenikolu, metylprednizolónu alebo barbitalu, alebo na ovplyvnenie distribúcie polymorfných foriem vo farmaceutickej látke so známym kryštalickým polymorfizmom.
Ak je napríklad pôvodná predmetná zlúčenina, farmaceutickou látkou, pre ktorú je charakteristický slabý orálny príjem, rozpustnosť určitého počtu kryštalických foriem pripravených očkovaním, môže sa simultánne pripraviť a testovať rekryštalizácia farmaceutickej látky v určitom rozsahu koncentrácií solí, pH, nosičov alebo koncentrácií farmaceutickej látky. Rozpustnosť je možné jednoducho skúmať napríklad meraním optickej hustoty polymorfnej formy rozpustenej v známej koncentrácii rozpúšťadla, ako napríklad tlmenej vody, alebo meraním optickej hustoty vzorkového filtrátu prejdeného cez filter na spodku súboru použitím vákua, pričom nerozpustená farmaceutická látka ostáva v jamkách súboru. Keď sa už identifikujú pravé polymorfné formy, potom sa vzorky testujú z hľadiska ďalších vlastností, ako napríklad rozpúšťania (napríklad vo vode), rozpustnosti, absorbancie (voliteľne špecifickej pre farmaceutickú látku) a stability.
Ideálny kryštál alebo inú tuhú formu zlúčeniny je možné definovať v závislosti na konkrétnej koncovej aplikácii zlúčeniny. Tieto výstupové vlastnosti zahŕňajú
-77farmaceutický príjem a dodávanie, rozpúšťanie, chemickú stabilitu v tuhom skupenstve, farmaceutické spracovanie a výrobu, správanie sa v suspenziách, optické vlastnosti, aerodynamické vlastnosti, elektrické vlastnosti, akustické vlastnosti, potiahnutie a ko-kryštalizáciu s inými zlúčeninami. Kryštálový habitus konkrétnej zlúčeniny bude napríklad ovplyvňovať celkový tvar, veľkosť a hmotnosť častíc odvodených od tejto látky. To naopak bude ovplyvňovať iné vlastnosti, ako napríklad aerodynamické vlastnosti, ktoré sa týkajú dodávania farmaceutickej látky do pľúc. Rozsah, v akom sú častice navzájom od seba oddelené, ich schopnosť suspendovať sa vo vzduchu a ich schopnosť vypadnúť zo suspenzie a uložiť sa v správnej lokalite ľudských dýchacích ciest, sú všetko vlastnosti, ktoré sú jednoznačne ovplyvnené kryštalickou formou. Ideálnou kryštalickou formou by v tomto prípade bola forma, ktorá optimalizuje schopnosť látky dosiahnuť optimálne dodanie farmaceutickej látky do dýchacích ciest použitím príslušného medicínskeho zariadenia (inhalátora). Podobným spôsobom je možné identifikovať ideálnu kryštalickú formu pre každý z vyššie uvedených výstupov. Najlepšie práškové prietokové vlastnosti sa dosahujú s rovnouhlými kryštálmi s veľkosťou v desiatkach pm. Kryštály s veľkou povrchovou oblasťou majú najvyššie rýchlosti rozpúšťania.
Vo výhodnom uskutočnení sa na selekciu optimálnych kryštalických foriem na orálne podávanie farmaceutickej látky navrhol systém využívajúci tu uvedený opis, ktorý zahŕňa testovanie kryštalických foriem založené na fyzikálnych parametroch, ako napríklad absorpcii, biologickej dostupnosti, permeabilite alebo metabolizme, použitím jednoduchého, rýchleho, in vitro testovania. V najvýhodnejšom uskutočnení sa rôzne kryštalické formy najprv skrínujú z hľadiska rozpustnosti meraním rýchlosti rozpúšťania každej vzorky. Rozpustnosť sa môže merať použitím štandardnej technológie, ako napríklad použitím optickej hustoty alebo kolorimetrie. Tí kandidáti, ktorí vyzerajú sľubne, sa potom skrínujú na permeabilitu - priechodnosť do gastrointestinálneho traktu - použitím systému, akým je napríklad Ussingova komora. Absorpcia sa môže merať použitím in vitro testu, ako napríklad použitím Ussingovej komory obsahujúcej HT Caco-2/MS skonštruované bunky (Lennemas, H., J. Pharm. Sci. 87(4), 403-410, apríl 1998). Tak ako sa používa v tomto kontexte, permeabilita vo všeobecnosti označuje permeabilitu črevnej steny vo vzťahu k farmaceutickej látke, tzn. to, ako veľa
-78farmaceutickej látky cez ňu prejde. Potom sa testuje metabolizmus zlúčenín použitím in vitro testov. Metabolizmus sa môže merať použitím tráviacich enzýmov a bunkových línií, ako napríklad pečeňových bunkových línií, z ktorých sa dá odvodiť účinok pečene na metabolizmus farmaceutickej látky.
In vitro skrínovanie, tak ako sa používa tu, zahŕňa testovanie akéhokoľvek počtu fyziologických alebo biologických aktivít, či už známych alebo neskôr zistených. Nové kryštalické formy sa môžu skrínovať z hľadiska známej aktivity farmaceutickej látky. Alternatívne, keďže zmena v kryštalickej forme môže zmeniť aj biologickú aktivitu, môže sa každá farmaceutická kryštalická forma podrobiť aj, alebo alternatívne, akumulovaným in vitro skríningových testom na viacnásobné aktivity, ako napríklad protibakteriálnu aktivitu, protivírusovú aktivitu, protiplesňovú aktivitu, protiparazitickú aktivitu, cytoterapeutickú aktivitu (najmä aktivitu proti jednému alebo viacerým typom rakovinových alebo nádorových buniek), menenie metabolickej funkcie eukaryotických buniek, naväzovanie na špecifické receptory, modulovanie zápalu a/alebo imunomoduláciu, moduláciu angiogenézy, anticholinergnú aktivitu, a modulovanie hladín alebo aktivity enzýmov. Testovanie metabolickej funkcie zahŕňa sacharidový metabolizmus, príjem cholesterolu, lipidový metabolizmus a reguláciu tlaku krvi, aminokyselinový metabolizmus, nukleozidový/nukleotidový metabolizmus, vytváranie amyloidu a dopamínovú reguláciu. Zlúčeniny sa môžu skrínovať aj z hľadiska dodávacích parametrov, napríklad na dodávanie do pľúc je potrebné sledovať aerodynamické parametre vrátane konformácie, celkovej povrchovej oblasti a hustoty.
Tieto skríningové testy zahŕňajú akékoľvek v súčasnosti známe testy, a testy, ktoré sa vyvinú neskôr. Typicky je počiatočným skríningovým testom in vitro test, ktorý sa rutinne používa v oblasti. Výhodné testy vedú k vysoko spoľahlivým a reprodukovateľným výsledkom, môžu sa uskutočňovať rýchlo a poskytujú výsledky, na základe ktorých sa dajú predpokladať in vivo výsledky. Známych je množstvo in vitro skríningových testov. Napríklad receptorový väzobný test ako primárny farmaceutický skríning je opisovaný v Creese, I. Neurotransmitter Receptor Binding, str. 189-233 (Yamamura a ďalší, vyd.) (2. vyd. 1985). Iným príkladom je test na detegovanie cytoterapeutickej aktivity voči rakovine.
-79Po in vitro skrínovaní, sa kryštalické formy, ktoré boli identifikované ako formy s optimálnymi vlastnosťami, testujú na jednom alebo viacerých zvieracích alebo tkanivových modeloch a bezpodmienečne aj na ľuďoch. Bezpečnosť sa hodnotí u zvierat LD50 meraniami a iným toxikologickými metódami hodnotenia (pečeňové funkčné testy, hematokrit, atď.). Účinnosť sa hodnotí na zvieracích modeloch špecifických pre ten typ problému, ktorého liečba sa študuje.
6.7 Súbory na identifikáciu podmienok a aditív na rozlíšenie enantiomérov racemátov prostredníctvom priamej kryštalizácie
Chirálne komponenty, ktoré môžu existovať ako konglomeráty kryštálov sa môžu enantiomérne rozlíšiť prostredníctvom kryštalizácie. Konglomerátové správanie znamená, že v určitých kryštalizačných podmienkach sa budú tvoriť opticky čisté, diskrétne kryštály alebo klastre kryštálov oboch enantiomérov, hoci vo veľkom množstve je konglomerát opticky neutrálny. Racemické chirálne zlúčeniny, ktoré vykazujú konglomerátové správanie, sa môžu enantiomérne rozlíšiť prostredníctvom preferenčnej kryštalizácie (tzn. kryštalizácie jedného enantioméru zo supernasýteného roztoku alebo racemátu, napríklad prostredníctvom naočkovania čistého enantioméru do roztoku). Je samozrejmé, že pred tým, ako sa môže použiť preferenčná kryštalizácia, je nevyhnutné určiť, že zlúčenina vykazuje konglomerátové správanie. Na to je možné využiť tu opísaný vynález na vysoko výkonný skríning na zistenie vhodných podmienok, ako napríklad času, teploty, rozpúšťadlových zmesí a aditív, atď., ktoré vedú ku konglomerátu. Dobre známe vlastnosti, ktoré sa môžu u zlúčenín testovať, aby sa stanovilo, či sú potenciálnymi konglomerátmi zahŕňajú: (1) teplotu topenia (ak teplota topenia jedného enantioméru presahuje teplotu topenia racemátu o 25 °C alebo, viac, pravdepodobnosť, že zlúčenina môže vytvárať konglomerát je vysoká); (2) demonštrovanie spontánneho rozlíšenia prostredníctvom merania obmedzenej optickej rotácie roztoku pripraveného z jediného kryštálu, prostredníctvom róntgenovej analýzy jediného kryštálu alebo IR analýzy jediného kryštálu v tuhom skupenstve v porovnaní so spektrom racemátu (ak je IR jediného kryštálu v tuhom skupenstve identická s IR racemátu, existuje vysoká pravdepodobnosť, že zlúčenina je konglomerát); alebo (3) správanie sa jedného z enantiomérov pri
-80rozpúšťaní v nasýtenom roztoku racemátu. Z nerozpustnosti vyplýva konglomerátové správanie. Eliel a ďalší, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994), str. 301, ktorá je tu zahrnutá jej citáciou. Takže súbor sa môže pripraviť na stanovenie konglomerátového správania konkrétnej predmetnej zlúčeniny, prostredníctvom prípravy vzoriek obsahujúcich predmetnú zlúčeninu, a rôzne komponenty, rozpúšťadlá a rozpúšťadlové zmesi. Napríklad, súbor sa môže pripraviť menením rozpúšťadiel, rozpúšťadlových zmesí a koncentrácií rozpúšťadiel v rámci vzoriek s cieľom nájsť konkrétny rozpúšťadlový systém (systémy), ktorý poskytuje najlepšie výsledky. Výhodne sa jedna alebo viacero vzoriek líši od jednej alebo viacerých vzoriek:
(a) množstvom alebo koncentráciou predmetnej zlúčeniny;
(b) identitou jedného alebo viacerých komponentov;
(c) množstvom alebo koncentráciou jedného alebo viacerých komponentov;
(d) fyzikálnym stavom jedného alebo viacerých komponentov; alebo (e) hodnotou pH.
Vzorky napríklad môžu obsahovať jeden alebo viacero z nasledujúcich komponentov v rôznych koncentráciách: excipienty; rozpúšťadlá; soli; kyseliny; zásady; plyny; malé molekuly, ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny; veľké molekuly, ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové a polynukleotidové konjugáty, proteíny, peptidy, peptidomimetiká a polysacharidy; farmaceutické látky; doplnky výživy; alternatívne liečivá; výživové látky; senzorické zlúčeniny; agrochemické látky; aktívny komponent konzumnej formulácie; a aktívny komponent priemyselnej formulácie; kryštalizačné aditíva, ako napríklad aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu a aditíva, ktoré ovplyvňujú polymorfnú formu; aditíva, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálov; aditíva, ktoré štrukturálne stabilizujú kryštalické alebo amorfné tuhé formy; aditíva, ktoré rozpúšťajú tuhé formy a aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo formovanie tuhej formy; opticky aktívne rozpúšťadlá; opticky aktívne reakčné činidlá a opticky aktívne katalyzátory.
Súbor sa potom spracuje v súlade s cieľom experimentu, napríklad prostredníctvom nastavenia hodnoty teploty; nastavenia času inkubovania;
-81 nastavenia pH; nastavenia množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenia množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov; pridaním jedného alebo viacerých ďalších komponentov; nukleáciou (napr. použitím opticky čistého očkovacieho kryštálu na indukovanie preferenčnej kryštalizácie); alebo kontrolou odparovania jedného alebo viacerých komponentov, ako napríklad rozpúšťadla (napr. nastavením hodnoty tlaku alebo nastavením odparovacej povrchovej oblasti); alebo kombináciou vyššie uvedeného.
Po spracovaní v súlade s metódami opísanými vyššie, v časti 4.5, sa vzorky môžu analyzovať ako je opísané v časti 6.4., najprv tak, aby sa identifikovali tie vzorky, ktoré obsahujú kryštály, potom, aby sa identifikovali tie kryštály, ktoré vykazujú konglomerátové správanie, napr. vytváranie jednotlivých enantiomérne čistých kryštálových agregátov. Výhodne sa analýza uskutočňuje použitím on-line automatického vybavenia. Vzorka sa môže napríklad prefiltrovať a na prefiltrovanom materiáli sa môže uskutočniť IR analýza v tuhom skupenstve alebo rôntgenové práškové rozptylové štúdie. Alternatívne sa na filtráte môžu uskutočniť optické rotačné testy, v prípadoch, keď sa na indukciu preferenčnej kryštalizácie pridal opticky čistý očkovací kryštál.
6.8 Súbor na identifikáciu podmienok na rozlíšenie enantiomérov prostredníctvom diastereomérov
Rozlíšenie enantiomérov racemickej zmesi chirálnej zlúčeniny sa môže uskutočňovať: (1) konverziou na diastereomérny pár prostredníctvom pôsobenia enantiomérne čistej chirálnej látky, (2) preferenčnou kryštalizáciou jedného diastereoméru, po ktorej nasleduje (3) konverzia rozlíšeného diastereoméru na opticky aktívny enantiomér. Neutrálne zlúčeniny sa, môžu konvertovať na diastereomérne páry priamou syntézou alebo vytvorením inklúzií, zatiaľ čo kyslé a zásadité zlúčeniny sa môžu konvertovať na diastereomérne soli. Nájdenie vhodných reakčných činidiel a kryštalizačných podmienok na vytvorenie diastereomérneho páru môže zahŕňať testovanie stoviek reakčných činidiel, ktoré môžu tvoriť soli, reakčných produktov, komplexov prenášajúcich náboj alebo inklúzií s predmetnou zlúčeninou. Takéto testovanie sa môže jednoducho uskutočniť použitím tu opísaných vysoko výkonných súborov a spôsobov. Takže každá vzorka v súbore
-82podľa vynálezu môže byť miniatúrnou reakčnou nádobou, ktorá zahŕňa reakciu medzi predmetnou zlúčeninou, a opticky čistou zlúčeninou. Vzorky sa potom analyzujú z hľadiska vytvorenia tuhej látky, a z hľadiska toho, či nastalo vytvorenie a/alebo preferenčná kryštalizácia jedného diastereoméru diastereomérneho páru. Keď sa už nájdu diastereomérne páry, vynález poskytuje spôsoby na testovanie veľkého počtu komponentov, rozpúšťadiel a podmienok, aby sa zistili optimálne podmienky na preferenčnú kryštalizáciu jedného diastereoméru z diastereomérneho páru. Napríklad, súbor sa môže pripraviť menením rozpúšťadiel, rozpúšťadlových zmesí a koncentrácií rozpúšťadiel v rámci vzoriek s cieľom nájsť konkrétny rozpúšťadlový systém (systémy), ktorý poskytuje najlepšie výsledky. Výhodne sa jedna alebo viacero vzoriek líši od jednej alebo viacerých vzoriek:
(a) množstvom alebo koncentráciou diastereomérneho derivátu predmetnej zlúčeniny;
(b) identitou diastereomérneho derivátu predmetnej zlúčeniny;
(c) identitou jedného alebo viacerých komponentov;
(d) množstvom alebo koncentráciou jedného alebo viacerých komponentov;
(e) fyzikálnym stavom jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) hodnotou pH.
Vzorky napríklad môžu obsahovať jeden alebo viacero z nasledujúcich komponentov v rôznych koncentráciách: excipienty; rozpúšťadlá; soli; kyseliny; zásady; plyny; malé molekuly, ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny; veľké molekuly, ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové a polynukleotidové konjugáty, proteíny, peptidy, peptidomimetiká a polysacharidy; farmaceutické látky; doplnky výživy; alternatívne liečivá; výživové látky; senzorické zlúčeniny; agrochemické látky; aktívny komponent konzumnej formulácie; a aktívny komponent priemyselnej formulácie; kryštalizačné aditíva, ako napríklad aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu a aditíva, ktoré ovplyvňujú polymorfnú formu; aditíva, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálov; aditíva, ktoré štrukturálne stabilizujú kryštalické alebo amorfné tuhé formy; aditíva, ktoré rozpúšťajú tuhé formy a aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo formovanie tuhej
-83formy; opticky aktívne rozpúšťadlá; opticky aktívne reakčné činidlá a opticky aktívne katalyzátory.
Súbor sa potom spracuje tak ako je opísané vyššie, v časti 4.5, v súlade s cieľom experimentu, napríklad prostredníctvom nastavenia hodnoty teploty; nastavenia času inkubovania; nastavenia pH; nastavenia množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenia množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov; pridaním jedného alebo viacerých ďalších komponentov; nukleáciou (napr. použitím opticky čistého očkovacieho kryštálu na indukovanie preferenčnej kryštalizácie); alebo kontrolou odparovania jedného alebo viacerých komponentov, ako napríklad rozpúšťadla (napr. nastavením hodnoty tlaku alebo nastavením odparovacej povrchovej oblasti); alebo kombináciou vyššie uvedeného.
Po spracovaní sa vzorky môžu analyzovať ako je opísané v časti 6.4., najprv tak, aby sa identifikovali tie vzorky, ktoré obsahujú kryštály. Tieto kryštály sa môžu ďalej analyzovať dobre známymi spôsobmi na stanovenie toho, či sú diastereoméme obohatené. Výhodne sa analýza uskutočňuje použitím on-line automatického vybavenia. Vzorky sa môžu napríklad prefiltrovať a môžu sa uskutočňovať analytické metódy, ako napríklad HPLC, plynová chromatografia a kvapalná chromatografická hmotnostné spektroskopia (LC-MS), aby sa stanovila diastereoméma čistota. Alternatívne sa diastereomér môže konvertovať späť na enantiomér dobre známymi metódami v závislosti na jeho identite a môže sa uskutočniť analýza optickej aktivity, ako napríklad chirálna fázová HPLC, chirálna fázová plynová chromatografia, chirálna fázová kvapalná chromatografia/-hmotnostná spektroskopia (LC-MS) a meranie optickej rotácie.
6.9 Súbory na identifikáciu podmienok, zlúčenín alebo zložení, ktoré zabraňujú alebo inhibujú kryštalizáciu, precipitáciu, vytváranie alebo ukladanie tuhých foriem
V oddelenom uskutočnení je vynález užitočný na objavovanie alebo optimalizáciu podmienok, zlúčenín alebo zložení, ktoré zabraňujú alebo inhibujú kryštalizáciu, precipitáciu, vytváranie alebo ukladanie tuhých foriem. Môže sa napríklad pripraviť súbor obsahujúci vzorky s príslušným médiom (kombinácia komponentov výhodne zahŕňajúca rozpúšťadlo ako jeden z komponentov) a
-84rozpustenou predmetnou zlúčeninou. Súbor sa potom spracuje. Ak je to želateľné, konkrétne vzorky sa spracujú v rôznych podmienkach, vrátane, ale bez obmedzenia na nastavenie teploty; nastavenie času; nastavenie pH; nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny; nastavenie množstva alebo koncentrácie komponentu; identita komponentu (pridávanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov); nastavenie rýchlosti odstraňovania rozpúšťadla; zavedenie nukleačného deja; zavedenie precipitačného deja; riadenie odparovania rozpúšťadla (napr. nastavením hodnoty tlaku alebo nastavením odparovacej povrchovej oblasti) alebo nastavenie zloženia rozpúšťadla alebo ich kombináciu. Výhodne sa jedna alebo viacero vzoriek líši od jednej alebo viacerých iných vzoriek:
(a) množstvom alebo koncentráciou predmetnej zlúčeniny;
(b) identitou jedného alebo viacerých komponentov;
(c) množstvom alebo koncentráciou jedného alebo viacerých komponentov;
(d) fyzikálnym stavom jedného alebo viacerých komponentov; alebo (e) hodnotou pH.
Vzorky napríklad môžu obsahovať jeden alebo viacero z nasledujúcich komponentov v rôznych koncentráciách: excipienty; rozpúšťadlá; soli; kyseliny; zásady; plyny; malé molekuly, ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny; veľké molekuly, ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové a polynukleotidové konjugáty, proteíny, peptidy, peptidomimetiká a polysacharidy; farmaceutické látky; doplnky výživy; alternatívne liečivá; výživové látky; senzorické zlúčeniny; agrochemické látky; aktívny komponent konzumnej formulácie; a aktívny komponent priemyselnej formulácie; kryštalizačné aditíva, ako napríklad aditíva, ktoré podporujú a/alebô kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu a aditíva, ktoré ovplyvňujú polymorfnú formu; aditíva, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálov; aditíva, ktoré štrukturálne stabilizujú kryštalické alebo amorfné tuhé formy; aditíva, ktoré rozpúšťajú tuhé formy a aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo formovanie tuhej formy; opticky aktívne rozpúšťadlá alebo opticky aktívne reakčné činidlá.
Po spracovaní v súlade s opisom uvedeným v časti 4.5, sa vzorky môžu analyzovať spôsobmi uvedenými v časti 6.4, aby sa identifikovali tie vzorky, ktoré obsahujú tuhú formu a tie vzorky, ktoré ju neobsahujú. Vzorky, ktoré neobsahujú
-85tuhé formy, sú predpokladom podmienok, zlúčenín alebo zložení, ktoré zabraňujú alebo inhibujú kryštalizáciu, precipitáciu, vytváranie alebo ukladanie tuhých foriem.
Pozitívne vzorky sa môžu ďalej analyzovať, aby sa stanovili štrukturálne, fyzikálne, farmakologické alebo chemické vlastnosti tuhej formy.
6.10 Súbory na identifikáciu podmienok, zlúčenín alebo zložení, ktoré podporujú rozpúšťanie, deštrukciu alebo rozpad tuhých foriem
V inom uskutočnení je vynález užitočný na objavovanie alebo optimalizáciu podmienok, zlúčenín alebo zložení, ktoré podporujú rozpúšťanie deštrukciu alebo rozpad anorganických a organických tuhých foriem. V tomto uskutočnení sa pripravuje súbor obsahujúci vzorky s príslušným médiom a tuhou formou predmetnej zlúčeniny. Potom, ak je to želateľné, sa pridávajú rôzne komponenty v rôznych koncentráciách, ku vybraným vzorkám a vzorky sa spracujú. Konkrétne vzorky sa môžu spracovávať v rôznych podmienkach. Výhodne sa jedna alebo viacero vzoriek líšia od jednej alebo viacerých vzoriek:
(a) množstvom alebo koncentráciou predmetnej zlúčeniny;
(b) fyzikálnym stavom predmetnej zlúčeniny;
(c) identitou jedného alebo viacerých komponentov;
(d) množstvom alebo koncentráciou jedného alebo viacerých komponentov;
(e) fyzikálnym stavom jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) hodnotou pH.
Vzorky napríklad môžu obsahovať jeden alebo viacero z nasledujúcich komponentov v rôznych koncentráciách: excipienty; rozpúšťadlá; soli; kyseliny; zásady; plyny; malé molekuly, ako napríklad hormóny, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny; veľké molekuly, ako napríklad oligonukleotidy, polynukleotidy, oligonukleotidové a polynukleotidové konjugáty, proteíny, peptidy, peptidomimetiká a polysacharidy; farmaceutické látky; doplnky výživy; alternatívne liečivá; výživové látky; senzorické zlúčeniny; agrochemické látky; aktívny komponent konzumnej formulácie; a aktívny komponent priemyselnej formulácie; kryštalizačné aditíva, ako napríklad aditíva, ktoré podporujú a/alebo kontrolujú vytváranie jadra, aditíva, ktoré ovplyvňujú habitus kryštálu a aditíva, ktoré ovplyvňujú polymorfnú formu; aditíva, ktoré ovplyvňujú veľkosť častíc alebo kryštálov; aditíva, ktoré
-86štrukturálne stabilizujú kryštalické alebo amorfné tuhé formy; aditíva, ktoré rozpúšťajú tuhé formy a aditíva, ktoré inhibujú kryštalizáciu alebo formovanie tuhej formy; opticky aktívne rozpúšťadlá a opticky aktívne reakčné činidlá.
Po spracovaní v súlade s opisom uvedeným v časti 4.5, sa vzorky môžu analyzovať spôsobmi uvedenými v časti 6.4, aby sa identifikovali pozitívne vzorky, tzn. vzorky, v ktorých tuhá forma predmetnej zlúčeniny zmenila fyzikálny stav, napríklad tým, že sa čiastočne alebo úplne rozpustila, alebo fragmentovaním, zvýšením pomeru povrchu a objemu, polymorfným posunom, zmenou habitusu kryštálu, alebo sa inak stala fyzikálne, štrukturálne alebo chemicky odlišnou. Takže je možné merať alebo determinovať jednu alebo viacero štrukturálnych, fyzikálnych, farmakologických alebo chemických vlastností predmetnej zlúčeniny.
Nasledujúci príklad podrobnejšie ilustruje spôsob a súbory podľa predloženého vynálezu. Musí byť zrejmé, že predložený vynález nie je obmedzený na konkrétne podrobnosti nižšie uvedeného príkladu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je schéma vysoko výkonného spôsobu prípravy súborov tuhých foriem predmetnej zlúčeniny a analyzovania jednotlivých vzoriek.
Obrázok 2A je podrobnejšou schémou systému na vysokovýkonné kombinačné miešanie komponentov, na inkubovanie a dynamickú analýzu vzoriek a na podrobnú charakterizáciu vedúcich kandidátov.
Obrázok 2B je schémou podrobností modulu na prípravu vzoriek, ktorý je znázornený na obrázku 2A.
Obrázok 2C je schémou podrobností modulov inkubovania a dynamického skenovania a podrobnej charakterizácie, ktoré sú znázornené na obrázku 2A.
Obrázky 3A až 3C sú schémami procesov na generovanie súborov rozličných polymorfných alebo kryštalických foriem použitím izotermickej kryštalizácie (obrázok 3A), teplotou sprostredkovanej kryštalizácie (obrázok 3B) a odparovacej kryštalizácie (obrázok 3C).
Obrázok 4 sa týka príkladu a znázorňuje závislosť Ramanovej intenzity ako funkciu vlnočtu pre reprezentatívne glycínové kryštály rastúce v meniacom sa
-87rozpúšťadle a za meniacich aditívnych podmienok, ako je opísané v príklade: (A1) čistá voda, (B1) 4 v/o kyseliny octovej, (C1) 6 v/o kyseliny siričitej, (D1) 0,1 % hmotn. Triton X-100 a (F1) 0,1 % hmotn. DL-serínu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava a identifikáciu glycínových kryštálov
Pripravil sa zásobný roztok glycínu rozpustením 240 g glycínu v jednom litri deionizovanej vody. Príslušné množstvo (278 μΙ) tohto zásobného roztoku sa rozdelilo do jednotlivých 0,75ml sklenených nádobiek umiestnených v 8x12 radoch (celkový počet nádobiek je 96). Každá nádobka sa označila podľa jej polohy v súbore, pričom stĺpce boli označované číslami 1 až 12 a rady písmenami A až H. Odparením vo vákuu sa odstránilo rozpúšťadlo, čím sa v každej nádobke získal tuhý glycín. Do každej nádobky sa pridalo 200 μΙ rozpúšťadla. Zvolenými rozpúšťadlami boli vodné roztoky s rozličným pH, pričom pH každého roztoku bolo nastavené použitím kyseliny octovej, kyseliny sírovej a/alebo hydroxidu amónneho. Kryštalizačné aditíva boli zvolené z knižnice pozostávajúcej z a-aminokyselín buď vo forme čistých enantiomérov, alebo ako racemické zmesi a boli ampifilné. Vybrané kryštalické aditíva zahŕňali DL-alanín, DL-serín, L-treonín, L-fenylalanín a Triton X-100. Všetky kryštalizačné aditíva dodávala firma Sigma Chemicals, Inc. Koncentrácia kryštalizačných aditív bola buď 0,1, alebo 10,0 % hmotn., vztiahnuté na suchú hmotnosť glycínu. V tabuľke 6.1 je uvedené konkrétne zloženie každej nádobky tohto 96-nádobkového súboru. Naformulované testovacie nádobky sa zahrievali na 80 °C približne 30 minút pri teplote riadenej zahrievacím/ochladzovacím blokom, aby sa glycín rozpustil. Po ukončení rozpúšťania glycínu sa vzorky ochladili na laboratórnu teplotu (25 °C) rýchlosťou 1 °C za minútu, čím vznikli kryštály s rôznou formou/habitusom. Kryštály sa izolovali z jednotlivých nádobiek dekantovaním supernatantu a charakterizovali sa použitím kryštálovej laserovej Ramanovej spektroskopie a digitálnej optickej mikroskopie.
Výsledky
Obsah každej jamky 96-jamkového súboru je sumarizovaný v tabuľke 6.2.
-88Laserové Ramanove spektrá reprezentatívnych, náhodne orientovaných glycínových kryštálov sa merali pri laboratórnej teplote použitím Bruker FT Ramanového spektrometra, model RES 100/S (Bruker Optics, Inc.). Ramanova intenzita sa zaznačila do grafu ako funkcia vlnovej dĺžky na obrázku 4 pre reprezentatívne vzorky. Spektrá získané pre vzorky A1, B1, D1 a F1 zodpovedali spektrám štandardného glycínu. Zistenie nových Ramanových vrcholov, napríklad pri vlnových dĺžkach 863 a 975, vo vzorke C1, indikuje rozdiel v štruktúre kryštálu oproti kryštálom A1, B1, D1 a F1, z čoho vyplýva odlišná polymorfná štruktúra kryštálu C1. Rozličné habitusy kryštálu boli pozorované pre kryštály rastúce z rozličných formulácií. Tieto výsledky demonštrujú schopnosť pripraviť habitus kryštálu na objednávku prostredníctvom kontroly kryštalizačnej formulácie, ako je znázornené v tabuľke 6.1 a v tabuľke 6.2, nižšie.
Tabuľka 6.1 Formulácie v jednotlivých nádobkách 96-nádobkového súboru (v/o znamená objemové percentá)
nádoba č. glycín (g) kone, glycínu (g/ml) supernasýt. (%) rozpúšťadlo kryštalizač. aditívum koncentr. kryštál iz. aditíva (% hmotn.) hmotnosť kryštál, aditíva rozpúšťadlo (μΙ)
A1 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A2 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A3 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A4 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A5 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A6 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A7 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A8 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A9 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A10 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A11 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
A12 0,06672 0,3336 32,9 deinoniz. voda žiadne 0 0 200
B1 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
B2 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
B3 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
B4 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β5 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β6 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β7 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β8 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β9 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β10 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β11 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
Β12 0,06672 0,3336 32,9 4 v/o roztok kys. octovej žiadne 0 0 200
C1 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C2 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C3 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C4 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C5 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C6 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C7 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C8 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C9 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C10 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C11 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
C12 0,06672 0,3336 32,9 6 v/o roztok kys. sírovej žiadne 0 0 200
D1 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda TritonX-100 0,10 0,006672 200
D2 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D3 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda TritonX-100 0,10 0,006672 200
D4 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D5 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D6 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D7 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D8 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D9 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D10 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D11 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D12 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
Ε1 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanln 0,10 0,006672 200
Ε2 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanin 0,10 0,006672 200
Ε3 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanín 0,10 0,006672 200
Ε4 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanín 0,10 0,006672 200
Ε5 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanín 0,10 0,006672 200
Ε6 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanin 0,10 0,006672 200
Ε7 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanín 10,00 0,6672 200
Ε8 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanln 10,00 0,6672 200
Ε9 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanín 10,00 0,6672 200
Ε10 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanín 10,00 0,6672 200
Ε11 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanin 10,00 0,6672 200
Ε12 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-alanln 10,00 0,6672 200
F1 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F2 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serín 0,10 0,006672 2Q0
F3 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F4 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F5 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F6 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F7 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F8 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F9 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serín 10,00 0,6672 200
F10 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F11 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F12 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda DL-serin 10,00 0,6672 200
G1 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G2 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonln 0,10 0,006672 200
G3 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G4 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G5 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonín 0,10 0,006672 200
G6 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G7 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonln 10,00 0,6672 200
G8 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonín 10,00 0,6672 200
G9 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonín 10,00 0,6672 200
G10 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonín 10,00 0,6672 200
G11 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonín 10,00 0,6672 200
G12 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-treonín 10,00 0,6672 200
Η1 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanin 0,10 0,006672 200
H2 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 0,10 0,006672 200
H3 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 0,10 0,006672 200
H4 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanln 0,10 0,006672 200
H5 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanin 0,10 0,006672 200
H6 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 0,10 0,006672 200
H7 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 10,00 0,6672 200
H8 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 10,00 0,6672 200
H9 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 10,00 0,6672 200
H10 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-feny!alanin 10,00 0,6672 200
H11 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 10,00 0,6672 200
H12 0,06672 0,3336 32,9 deioniz. voda L-fenylalanín 10,00 0,6672 200
Tabuľka 6.2 Zhrnutie konečného obsahu testovacích nádobiek
Nádoba č. Opis tuhého skupenstva Relatívna populácia kryštálov Farba kryštálu Habitus kryštálu Farba supernatantu
A1 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A2 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A3 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A4 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A5 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A6 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A7 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A8 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A9 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A10 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A11 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
A12 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
B1 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B2 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B3 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B4 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B5 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B6 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B7 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B8 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B9 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B10 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B11 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
B12 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná hranol/trigonálny číry
C1 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C2 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C3 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C4 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C5 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C6 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C7 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C8 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C9 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C10 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický' číry
C11 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
C12 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/nepriehľadná prizmatický číry
D1 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D2 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D3 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D4 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D5 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D6 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D7 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D8 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D9 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D10 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D11 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
D12 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná bipyramidálny číry
E1 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý Číry
E2 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E3 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E4 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E5 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E6 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E7 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E8 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E9 kryštalické veľká (>30 kiyštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E10 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E11 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
E12 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F1 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F2 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F3 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F4 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F5 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F6 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F7 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F8 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F9 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F10 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F11 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
F12 kryštalické veľká (>30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý číry
G1 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G2 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G3 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G4 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G5 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G6 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G7 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G8 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G9 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G10 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G11 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
G12 kryštalické malá (<5 kryštálov) biela/priehľadná prizmatický číry
H1 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý svetlo žltá
H2 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý svetlo žltá
H3 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý svetlo žltá
H4 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý svetlo žltá
H5 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý svetlo žltá
H6 kryštalické stredná (10-30 kryštálov) biela/priehľadná platňovitý svetlo žltá
H7 amorfné n/a biela/priehľadná prášok svetlo žltá
H8 amorfné n/a biela/priehľadná prášok svetlo žltá
H9 amorfné n/a biela/priehľadná prášok svetlo žltá
H10 amorfné n/a biela/priehľadná prášok svetlo žltá
H11 amorfné n/a biela/priehľadná prášok svetlo žltá
H12 amorfné n/a biela/priehľadná prášok svetlo žltá
Hoci predložený vynález bol podrobne opísaný s odvolaním sa na určité výhodné uskutočnenia, možné sú aj iné uskutočnenia. Preto myšlienka a rozsah priložených nárokov nemajú byť obmedzené na opis tu obsiahnutých výhodných uskutočnení. Modifikácie a obmeny tu opísaného vynálezu budú pre priemerného odborníka v oblasti zrejmé na základe predchádzajúceho podrobného opisu a takéto modifikácie a obmeny sú mienené ako spadajúce do rozsahu pripojených nárokov.
Citovaných bolo množstvo publikácii, ktorých kompletné opisy sú tu zahrnuté.

Claims (156)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Súbor vzoriek obsahujúcich viaceré rozličné tuhé formy jedinej predmetnej zlúčeniny, pričom každá vzorka obsahuje predmetnú zlúčeninu, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je malá molekula a aspoň dve vzorky obsahujú tuhé formy predmetnej zlúčeniny, pričom tieto dve tuhé formy sa líšia fyzikálnym stavom.
  2. 2. Súbor obsahujúci aspoň 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a aspoň jeden komponent, vyzn a čuj ú c i sa t ý m, že:
    (a) množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) aspoň jedna zo vzoriek obsahuje tuhú formu predmetnej zlúčeniny.
  3. 3. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  4. 4. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  5. 5. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  6. 6. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich:
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) PH.
  7. 7. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka, senzorický materiál, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie alebo aktívny komponent priemyselnej formulácie.
  8. 8. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou je farmaceutická látka.
  9. 9. Súbor podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
  10. 10. Súbor podľa nároku 8, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  11. 11. Súbor podľa nároku 2, vyzn a č u j ú c i sa t ý m , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorické zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
  12. 12. Súbor podľa nároku 2, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že každá vzorka sa spracováva použitím sady procesných parametrov.
  13. 13. Súbor podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že procesné parametre zahŕňajú aspoň jeden z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo kombinácia z vyššie uvedeného.
  14. 14. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že tuhá forma predmetnej zlúčeniny je amorfná alebo kryštalická.
  15. 15. Súbor podľa nároku 14, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že amorfnou alebo kryštalickou formou predmetnej zlúčeniny, je soľ, hydrát, anhydrát, ko-kryštál, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát alebo inklúzia.
  16. 16. Súbor podľa nároku 2, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že obsahuje dve alebo viacero rozličných polymorfných foriem predmetnej zlúčeniny.
  17. 17. Súbor podľa nároku 2, ktorý obsahuje dve alebo viac kryštalických foriem, vyznačujúci sa tým, že aspoň dve kryštalické formy majú rozdielny habitus kryštálu.
  18. 18. Súbor podľa nároku 2, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že obsahuje aspoň 48 vzoriek.
  19. 19. Súbor podľa nároku 2, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že obsahuje aspoň 96 vzoriek.
  20. 20. Súbor podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že obsahuje aspoň 1000 vzoriek.
  21. 21. Súbor podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň 10 000 vzoriek.
  22. 22. Spôsob prípravy súboru viacerých rozličných tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a aspoň jeden komponent, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek na generovanie súboru obsahujúceho aspoň dve tuhé formy predmetnej zlúčeniny.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  27. 27. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorická zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že spracovanie vzorky zahŕňa aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že aspoň jedna tuhá forma predmetnej zlúčeniny je amorfná alebo kryštalická.
  30. 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že amorfnou alebo kryštalickou formou predmetnej zlúčeniny, je soľ, hydrát, anhydrát, ko-kryštál, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát alebo inklúzia.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že súbor obsahuje dve alebo viacero rozličných polymorfných foriem predmetnej zlúčeniny.
  32. 32. Spôsob podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , súbor obsahuje dve alebo viacero kryštalických foriem predmetnej zlúčeniny, pričom aspoň dve kryštalické formy majú rozdielny habitus kryštálu.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka, senzorický materiál, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie alebo aktívny komponent priemyselnej formulácie.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou je farmaceutická látka.
  35. 35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
  36. 36. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  37. 37. Spôsob podľa nároku 22, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 1000 vzoriek.
  38. 38. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 10 000 vzoriek.
  39. 39. Spôsob skríningu viacerých rozličných tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek na generovanie súboru, v ktorom aspoň dve zo spracovaných vzoriek obsahujú tuhú formu predmetnej zlúčeniny; a
    -100 (c) analyzovanie spracovaných vzoriek na detegovanie aspoň jednej tuhej formy.
  40. 40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  42. 42. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa t ý m , že spracované vzorky sa analyzujú na stanovenie toho, či je tuhá forma amorfná alebo kryštalická.
  45. 45. Spôsob podľa nároku 44, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že spracované vzorky sa analyzujú prostredníctvom vizuálneho skúmania, video-optickou mikroskopiou, zobrazovacou analýzou, analýzou polarizovaným svetlom, skenovacou optickou mikroskopiou blízkeho poľa, skenovacou optickou mikroskopiou vzdialeného poľa, atómovou mikroskopiou alebo mikro-termálnou analýzou.
    - 101 -
  46. 46. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa analyzovanie detegovanej tuhej formy infračervenou spektroskopiou, spektroskopiou v blízkosti infračerveného spektra, Ramanovou spektroskopiou, NMR, rôntgenovou difrakciou, prostredníctvom neutrónového rozptylu, práškovou rôntgenovou, difrakciou, svetelnou mikroskopiou, prostredníctvom druhej harmonickej generácie alebo elektrónovou mikroskopiou.
  47. 47. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa analyzovanie detegovanej tuhej formy diferenciálnou skenovacou kalorimetriou alebo termálnou gravimetrickou analýzou.
  48. 49. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorická zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
  49. 50. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa t ý m , že spracovanie vzorky zahŕňa aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo
    -102 - (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  50. 51. Spôsob podľa nároku 39, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že aspoň jedna tuhá forma predmetnej zlúčeniny je amorfná alebo kryštalická.
  51. 52. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že amorfnou alebo kryštalickou formou predmetnej zlúčeniny, je soľ, hydrát, anhydrát, ko-kryštál, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát alebo inklúzia.
  52. 53. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že súbor obsahuje dve alebo viacero rozličných polymorfných foriem predmetnej zlúčeniny.
  53. 54. Spôsob podľa nároku 39, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , súbor obsahuje dve alebo viacero kryštalických foriem predmetnej zlúčeniny, pričom aspoň dve kryštalické formy majú rozdielny habitus kryštálu.
  54. 55. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka.
  55. 56. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
  56. 57. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  57. 58. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že paralelne sa analyzuje najmenej približne 1000 vzoriek.
  58. 59. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že paralelne sa analyzuje najmenej približne 10 000 vzoriek.
    -103-
  59. 60. Spôsob identifikácie optimálnych tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) selekciu najmenej jednej tuhej formy predmetnej zlúčeniny, nachádzajúcu sa v súbore obsahujúcom najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a najmenej jeden komponent, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) analyzovanie tuhej formy.
  60. 61. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  61. 62. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  62. 63. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  63. 64. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že optimálne tuhé formy majú veľký pomer povrchu a objemu.
  64. 65. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich:
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  65. 66. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že tuhá forma predmetnej zlúčeniny, je amorfná alebo kryštalická.
    - 104-
  66. 67. Spôsob podľa nároku 66, vyznačujúci sa tým, že amorfnou alebo kryštalickou formou predmetnej zlúčeniny, je soľ, hydrát, anhydrát, ko-kryštál, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát alebo inklúzia.
  67. 68. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že súbor obsahuje dve alebo viacero rozličných polymorfných foriem predmetnej zlúčeniny.
  68. 69. Spôsob podľa nároku 60, v y z n a č u j ú c i sa tý m , súbor obsahuje dve alebo viacero kryštalických foriem predmetnej zlúčeniny, pričom kryštalické formy majú rozdielny habitus kryštálu.
  69. 70. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že tuhá forma sa analyzuje infračervenou spektroskopiou, spektroskopiou v blízkosti infračerveného spektra, Ramanovou spektroskopiou, NMR, róntgenovou difrakciou, prostredníctvom neutrónového rozptylu, práškovou róntgenovou difrakciou, svetelnou mikroskopiou, elektrónovou mikroskopiou, prostredníctvom druhej harmonickej generácie, diferenciálnou skenovacou kalorimetriou alebo termálnou i
    gravimetrickou analýzou.
  70. 71. Spôsob podľa nároku 60, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že tuhá forma sa analyzuje in vitro testom.
  71. 72. Spôsob podľa nároku 60, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorická zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
    -105-
  72. 73. Spôsob podľa nároku 60, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka, senzorický materiál, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie alebo aktívny komponent priemyselnej formulácie.
  73. 74. Spôsob podľa nároku 60, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že každá vzorka v súbore sa spracováva použitím sady procesných parametrov.
  74. 75. Spôsob podľa nároku 74, vyznačujúci sa tým, že sada procesných parametrov zahŕňa aspoň jeden z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  75. 76. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že súbor obsahuje dve alebo viacero rozličných polymorfných foriem predmetnej zlúčeniny.
  76. 77. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že súbor obsahuje dve alebo viacero kryštalických foriem predmetnej zlúčeniny, pričom aspoň dve kryštalické formy majú odlišný habitus kryštálu.
  77. 78. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka.
    -106-
  78. 79. Spôsob podľa nároku 78, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
  79. 80. Spôsob podľa nároku 78, vyznačujúci sa tým, že
    I farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  80. 81. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci obsahuje najmenej 48 vzoriek.
  81. 82. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci obsahuje najmenej 96 vzoriek.
  82. 83. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci analyzuje najmenej približne 10 tuhých foriem.
  83. 84. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci analyzuje najmenej približne 100 tuhých foriem.
  84. 85. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci analyzuje najmenej približne 1000 tuhých foriem.
    sa t ý m , že súbor sa t ý m , že súbor t ý m , že paralelne sa t ý m , že paralelne sa t ý m , že paralelne sa
  85. 86. Spôsob stanovenia sady podmienok a/alebo komponentov na produkciu konkrétnych tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g;
    (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek na generovanie súboru, v ktorom aspoň jedna zo spracovaných vzoriek obsahuje tuhú formu predmetnej zlúčeniny; a (c) selektovanie vzoriek v tuhej forme na identifikovanie sád podmienok a/alebo komponentov.
    - 107-
  86. 87. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  87. 88. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  88. 89. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  89. 90. Spôsob podľa nároku 86, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že požadovaná tuhá forma má veľký pomer povrchu a objemu.
  90. 91. Spôsob podľa nároku 86, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  91. 92. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vzorky zahŕňa aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo
    -108- (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  92. 93. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že tuhá forma predmetnej zlúčeniny, je amorfná alebo kryštalická.
  93. 94. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že amorfnou alebo kryštalickou formou predmetnej zlúčeniny, je soľ, hydrát, anhydrát, ko-kryštál, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát alebo inklúzia.
  94. 95. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že súbor obsahuje dve alebo viacero rozličných polymorfných foriem predmetnej zlúčeniny.
  95. 96. Spôsob podľa nároku 86, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , súbor obsahuje dve alebo viacero kryštalických foriem predmetnej zlúčeniny, pričom aspoň dve z kryštalických foriem majú rozdielny habitus kryštálu.
  96. 97. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa t ý m , že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka, senzorický materiál, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie alebo aktívny komponent priemyselnej formulácie.
  97. 98. Spôsob podľa nároku 86, vyznačujúci sa t ý m , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorická zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
    - 109-
  98. 99. Spôsob podľa nároku 86, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka.
  99. 100. Spôsob podľa nároku 99, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula.
  100. 101. Spôsob podľa nároku 99, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  101. 102. Spôsob podľa nároku 86, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 1000 vzoriek.
  102. 103. Spôsob podľa nároku 86, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 10 000 vzoriek.
  103. 104. Spôsob skríningu podmienok a/alebo komponentov na kompatibilitu s jednou alebo viacerými vybranými tuhými formami predmetnej zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, v tuhej alebo rozpustenej forme, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g;
    (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek na generovanie súboru uvedených vybraných tuhých foriem; a (c) analyzovanie súboru.
  104. 105. Spôsob podľa nároku 104, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  105. 106. Spôsob podľa nároku 104, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
    -110-
  106. 107. Spôsob podľa nároku 104, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  107. 108. Spôsob podľa nároku 104, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  108. 109. Spôsob podľa nároku 104, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vzorky zahŕňa aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  109. 110. Spôsob podľa nároku 104, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že vybranou tuhou formou predmetnej zlúčeniny, je soľ, hydrát, anhydrát, ko-kryštál, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát alebo inklúzia.
  110. 111. Spôsob podľa nároku 104, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy,
    -111 - výživová látka, senzorický materiál, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie alebo aktívny komponent priemyselnej formulácie.
  111. 112. Spôsob podľa nároku 104, v y z n a č u j ú c i sa tým , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorická zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
    113. Spôsob podľa nároku 104, vyznačujúci s a tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka. 114. Spôsob podľa nároku 113, vyznačujúci s a tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula. 115. Spôsob podľa nároku 113, vyznačujúci s a tým, že
    farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  112. 116. Spôsob podľa nároku 104, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 1000 vzoriek.
  113. 117. Spôsob podľa nároku 104, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 10000 vzoriek.
  114. 118. Systém na identifikáciu optimálnych tuhých foriem predmetnej zlúčeniny, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že zahŕňa:
    -112- (a) automatický distribučný mechanizmus vhodný na prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g;
    (b) systém vhodný na spracovanie vzoriek na generovanie súboru obsahujúceho aspoň jednu tuhú formu predmetnej zlúčeniny; a (c) detektor na detegovanie tuhej formy.
  115. 119. Systém podľa nároku 118, vyznačujú ci sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  116. 120. Systém podľa nároku 118, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  117. 121. Systém podľa nároku 118, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  118. 122. Systém podľa nároku 118, vyznačujúci sa t ý m , že optimálne tuhé formy majú veľký pomer povrchu a objemu.
  119. 123. Systém podľa nároku 118, vyznačujúci sa tým, že automatický distribučný systém je schopný dodávať a detektor je schopný detegovať nanogramové množstvá predmetnej zlúčeniny.
  120. 124. Systém podľa nároku 118, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že detektorom je video-optický mikroskop, obrazový analyzátor, optický mikroskop alebo polarimeter.
  121. 125. Systém podľa nároku 118, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje analyzátor na analyzovanie detegovaných tuhých foriem.
    -113-
  122. 126. Systém podľa nároku 125, vyznačujúci sa tým, že analyzátorom je infračervený spektrofotometer, druhý harmonický generačný optický spektrometer, hmotnostný spektrometer, nukleárny magnetický rezonančný spektrometer, spektrometer na analyzovanie v blízkosti infračerveného spektra, Ramanov spektrofotometer, rontgenový práškový difraktometer, diferenciálny skenovací kalorimeter, termálny gravimetrický analyzátor, svetelný mikroskop alebo elektrónový mikroskop.
  123. 127. Systém podľa nároku 125, vyznačujúci sa tým, že analyzátorom je in vitro test.
  124. 128. Spôsob stanovenia sady procesných parametrov a/alebo komponentov na inhibíciu vytvárania tuhej formy predmetnej zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek použitím sady procesných parametrov; a (c) selekciu spracovaných vzoriek, ktoré neobsahujú tuhú formu, na identifikáciu sady procesných parametrov a/alebo komponentov.
  125. 129. Spôsob podľa nároku 128, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  126. 130. Spôsob podľa nároku 128, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  127. 131. Spôsob podľa nároku 128, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
    -114-
  128. 132. Spôsob podľa nároku 128, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  129. 133. Spôsob podľa nároku 128, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vzoriek zahŕňä aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  130. 134. Spôsob podľa nároku 128, v y z n a č u j ú c i sa tý m , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorická zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky
    -115- aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
  131. 135. Spôsob podľa nároku 128, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka alebo agrochemická látka.
    136. Spôsob podľa nároku 128, vyznačujúci s a tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka. 137. Spôsob podľa nároku 136, vyznačujúci s a tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula. 138. Spôsob podľa nároku 136, vyznačujúci s a tým, že
    farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  132. 139. Spôsob podľa nároku 128, vyznačujúci sa t ý m , že paralelne sa analyzuje najmenej približne 1000 vzoriek.
  133. 140. Spôsob podľa nároku 128, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa analyzuje najmenej približne 10 000 vzoriek.
  134. 141. Spôsob stanovenia sady procesných parametrov a/alebo komponentov na rozpúšťanie alebo čiastočné rozpúšťanie tuhej formy predmetnej zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek použitím sady procesných parametrov; a
    -116- (c) selekciu spracovaných vzoriek, v ktorých sa tuhá forma rozpustila alebo čiastočne rozpustila, na identifikáciu sady procesných parametrov a/alebo komponentov.
  135. 142. Spôsob podľa nároku 141, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  136. 143. Spôsob podľa nároku 141, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  137. 144. Spôsob podľa nároku 141, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
  138. 145. Spôsob podľa nároku 141, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  139. 146. Spôsob podľa nároku 141, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vzoriek zahŕňa aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    -117- (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  140. 147. Spôsob podľa nároku 141, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorické zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
  141. 148. Spôsob podľa nároku 141, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka alebo agrochemická látka.
    149. Spôsob podľa nároku 141, vyznačujúci predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka. s a tým, že 150. Spôsob podľa nároku 149, vyznačujúci sa tým, že farmaceutickou látkou je malá molekula. . 151. Spôsob podľa nároku 149, vyznačujúci s a tým, že
    farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  142. 152. Spôsob podľa nároku 141, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa analyzuje najmenej približne 10 000 vzoriek.
    -118-
  143. 153. Spôsob stanovenia podmienok a/alebo komponentov, ktoré produkujú predmetnú zlúčeninu, alebo jej diastereomérny derivát v stereomérne obohatenej alebo konglomerátovej forme, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa:
    (a) prípravu najmenej 24 vzoriek, z ktorých každá obsahuje predmetnú zlúčeninu, alebo jej diastereomérny derivát a jeden alebo viacero komponentov, pričom množstvo predmetnej zlúčeniny, alebo jej diastereomérneho derivátu je v každej vzorke menšie ako približne 1 g; a (b) spracovanie najmenej 24 vzoriek na generovanie súboru, v ktorom aspoň jedna zo spracovaných vzoriek obsahuje predmetnú zlúčeninu, alebo jej diastereomérny derivát v stereomérne obohatenej alebo konglomerátovej forme; a (c) selekciu stereomérne obohatených alebo konglomerátových vzoriek na identifikáciu sady podmienok a/alebo komponentov.
  144. 154. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna zo spracovaných vzoriek obsahuje predmetnú zlúčeninu, v enantiomérne obohatenej forme.
  145. 155. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna zo spracovaných vzoriek obsahuje diastereomérny derivát v diastereomérne obohatenej forme.
  146. 156. Spôsob podľa nároku 153, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 miligramov.
  147. 157. Spôsob podľa nároku 153, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 mikrogramov.
  148. 158. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že množstvo predmetnej zlúčeniny, je v každej vzorke menšie ako približne 100 nanogramov.
    -119-
  149. 159. Spôsob podľa nároku 153, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že jedna alebo viacero spracovaných vzoriek sa líši od jednej alebo viacerých spracovaných vzoriek aspoň jedným z nasledujúcich :
    (a) množstvo alebo koncentrácia predmetnej zlúčeniny;
    (b) fyzikálny stav tuhej formy predmetnej zlúčeniny;
    (c) identita jedného alebo viacerých komponentov;
    (d) množstvo alebo koncentrácia jedného alebo viacerých komponentov;
    (e) fyzikálny stav jedného alebo viacerých komponentov; alebo (f) pH.
  150. 160. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vzoriek zahŕňa aspoň jedno z nasledujúcich:
    (a) nastavenie hodnoty teploty;
    (b) nastavenie času;
    (c) nastavenie pH;
    (d) nastavenie množstva alebo koncentrácie predmetnej zlúčeniny;
    (e) nastavenie množstva alebo koncentrácie jedného alebo viacerých komponentov;
    (f) pridanie jedného alebo viacerých ďalších komponentov;
    (g) vytváranie jadra;
    (h) precipitácia; alebo (i) kontrola odparovania jedného alebo viacerých komponentov; alebo ich kombináciu.
  151. 161. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka, alternatívne liečivo, doplnok výživy, výživová látka, senzorický materiál, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej formulácie alebo aktívny komponent priemyselnej formulácie.
  152. 162. Spôsob podľa nároku 153, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že jeden alebo viac komponentov je excipient, rozpúšťadlo, nerozpúšťadlo, soľ, kyselina, zásada, plyn, farmaceutická látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, výživová látka, senzorické zlúčenina, agrochemická látka, aktívny komponent konzumnej
    -120- formulácie, aktívny komponent priemyselnej formulácie, kryštalizačné aditíva, aditívum, ktoré ovplyvňuje veľkosť častíc alebo kryštálov, aditívum, ktoré štrukturálne stabilizuje kryštalické alebo amorfné tuhé formy, aditívum, ktoré rozpúšťa tuhé formy, aditívum, ktoré inhibuje kryštalizáciu alebo precipitáciu, opticky aktívne rozpúšťadlo, opticky aktívne reakčné činidlo alebo opticky aktívny katalyzátor.
    163. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci s a tým, že predmetnou zlúčeninou, je farmaceutická látka. 164. Spôsob podľa nároku 163, vyznačujúci s a tým , že farmaceutickou látkou je malá molekula. 165. Spôsob podľa nároku 163, vyznačujúci s a tým, že
    farmaceutickou látkou je oligonukleotid, polynukleotid, oligonukleotidový konjugát, polynukleotidový konjugát, proteín, peptid, peptidomimetikum alebo polysacharid.
  153. 166. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že zostava obsahuje aspoň 48 vzoriek.
  154. 167. Spôsob podľa nároku 153, vyznačujúci sa tým, že zostava obsahuje aspoň 96 vzoriek.
  155. 168. Spôsob podľa nároku 153, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 1000 vzoriek.
  156. 169. Spôsob podľa nároku 153, vyz n a č u j ú c i sa t ý m , že paralelne sa spracováva najmenej približne 10 000 vzoriek.
SK974-2002A 2000-01-07 2001-01-08 High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms SK9742002A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17504700P 2000-01-07 2000-01-07
US19682100P 2000-04-13 2000-04-13
US22153900P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/US2001/000531 WO2001051919A2 (en) 2000-01-07 2001-01-08 High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9742002A3 true SK9742002A3 (en) 2003-02-04

Family

ID=27390493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK974-2002A SK9742002A3 (en) 2000-01-07 2001-01-08 High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20020048610A1 (sk)
EP (1) EP1248869A2 (sk)
JP (1) JP2003519698A (sk)
KR (1) KR20020071931A (sk)
AU (1) AU2930501A (sk)
BR (1) BR0107456A (sk)
CA (1) CA2396079A1 (sk)
CZ (1) CZ20022332A3 (sk)
IL (1) IL150524A0 (sk)
MX (1) MXPA02006660A (sk)
NZ (1) NZ519984A (sk)
SK (1) SK9742002A3 (sk)
WO (1) WO2001051919A2 (sk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106990075A (zh) * 2017-03-03 2017-07-28 西北大学 一种用于单个悬浮颗粒的二次谐波成像方法和装置

Families Citing this family (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7250305B2 (en) * 2001-07-30 2007-07-31 Uab Research Foundation Use of dye to distinguish salt and protein crystals under microcrystallization conditions
WO2000060345A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US20030022383A1 (en) * 1999-04-06 2003-01-30 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US7247490B2 (en) * 1999-04-06 2007-07-24 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US7244396B2 (en) * 1999-04-06 2007-07-17 Uab Research Foundation Method for preparation of microarrays for screening of crystal growth conditions
US7214540B2 (en) * 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
US7108970B2 (en) * 2000-01-07 2006-09-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
US20070020662A1 (en) * 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput experimental processing and digital analysis of comparative samples for a compound of interest
US20070021929A1 (en) * 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computing methods for control of high-throughput experimental processing, digital analysis, and re-arraying comparative samples in computer-designed arrays
US20040252299A9 (en) 2000-01-07 2004-12-16 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
US20050095696A9 (en) * 2000-01-07 2005-05-05 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
GB0008563D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Cambridge Discovery Chemistry Investigating different physical and/or chemical forms of materials
EP1172646A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-16 Universiteit Leiden Screening crystallisation conditions of organic compounds
US20080182293A1 (en) * 2000-07-14 2008-07-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput transdermal experimental processing and digital analysis of comparative samples
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6750064B2 (en) * 2000-12-28 2004-06-15 S.S.C.I. Inc. Methods of screening for possible solid forms
US7670429B2 (en) * 2001-04-05 2010-03-02 The California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US20060129329A1 (en) * 2001-04-09 2006-06-15 Kobylecki Ryszard J Investigating different physical and/or chemical forms of materials
US6733586B2 (en) 2001-07-31 2004-05-11 Illinois Institute Of Technology High throughput non-photochemical laser induced nucleation
EP1467205A1 (en) * 2001-08-10 2004-10-13 Symyx Technologies Polymorph characterization
WO2003014732A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Symyx Technologies, Inc. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
WO2003023409A2 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
CA2461349C (en) * 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
JP3759891B2 (ja) * 2001-09-27 2006-03-29 独立行政法人理化学研究所 タンパク質の結晶化方法及び装置
EP1308716A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-07 Avantium International B.V. Method for performing a transmission diffraction analysis
AU2002334987A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-28 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US6881363B2 (en) * 2001-12-07 2005-04-19 Symyx Technologies, Inc. High throughput preparation and analysis of materials
US6860940B2 (en) 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
WO2003101392A2 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004078161A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US6919556B1 (en) 2002-02-22 2005-07-19 Monocle Technologies, Inc. System and method for monitoring and evaluating solid and semi-solid materials
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
GB0206819D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Univ Glasgow A crystallisation system and method
US6968037B2 (en) 2002-04-10 2005-11-22 Bristol-Myers Squibb Co. High throughput X-ray diffraction filter sample holder
US7205413B2 (en) 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
DE60332339D1 (de) * 2002-05-07 2010-06-10 Univ New York State Res Found "High througput" Methode, um Biomolekülanlieferung Formulierungen zu kennzeichnen
US20070026528A1 (en) * 2002-05-30 2007-02-01 Delucas Lawrence J Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2003103579A2 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput methods and systems for screening of compounds to treat/prevent kidney disorders
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004005898A1 (en) * 2002-07-10 2004-01-15 Uab Research Foundation Method for distinguishing between biomolecule and non-biomolecule crystals
EP1534239A2 (en) * 2002-08-05 2005-06-01 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized particles with polymorph control and new polymorph of itraconazole
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7270952B2 (en) * 2002-09-24 2007-09-18 Intel Corporation Detecting molecular binding by monitoring feedback controlled cantilever deflections
EP1558931B1 (en) * 2002-11-04 2007-06-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Analysis of pharmaceutical solubility and stability
US20100210027A9 (en) * 2002-11-04 2010-08-19 Hongming Chen Method for determining effect of preformulation forms on their dissolution rates
AU2003287509A1 (en) * 2002-11-04 2004-06-07 Transform Pharmaceuticals, Inc. Methods of manipulating small amounts of solids
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
JP5021934B2 (ja) * 2002-12-30 2012-09-12 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
CA2514092C (en) 2003-01-21 2013-03-19 S.S.C.I., Inc. Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent
EP1631260A2 (en) * 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7024955B2 (en) * 2003-03-01 2006-04-11 Symyx Technologies, Inc. Methods and systems for dissolution testing
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
WO2005000786A1 (en) * 2003-05-23 2005-01-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
US20040241742A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Peck Bill J. Ligand array processing methods that include a low surface tension fluid deposition step and compositions for practicing the same
US20040241668A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Amorese Douglas A. Ligand array assays that include a low surface tension fluid wash step and compositions for practicing the same
US20040241880A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Leproust Eric M. Ligand array assays having reduced fluorescent dye degradation and compositions for practicing the same
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7892354B2 (en) 2003-10-06 2011-02-22 Solvias Ag Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US20070287194A1 (en) 2004-03-12 2007-12-13 S.S.C.I., Inc Screening For Solid Forms By Ultrasound Crystallization And Cocrystallization Using Ultrasound
US7541357B2 (en) 2004-07-15 2009-06-02 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP4648398B2 (ja) * 2004-11-12 2011-03-09 シンジェンタ リミテッド 高速大量処理モードにおける製剤の調合及び特性評価
US20060140821A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Rosso Victor W Powder X-ray diffraction sample holder
US20090208919A1 (en) * 2005-01-21 2009-08-20 Argylla Technologies, Llp Particle matrix for storage of biomolecules
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
WO2006114705A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Automated birefringence analysis and targeting system
AR057649A1 (es) * 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
KR20080027340A (ko) * 2005-06-14 2008-03-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7722838B2 (en) * 2005-07-19 2010-05-25 Grahn - Monde Groupe De Reflexion & D'action System and device for prevention and neutralization of bioactive substances and generating an aroma-producing substance
EP1951235B1 (en) 2005-09-20 2010-03-10 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Novel crystal forms of irinotecan hydrochloride
US20070104721A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Wyeth Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor,herceptin, and/or hki-272
AU2006311650B2 (en) 2005-11-08 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2007059515A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International, Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
EP1968578A4 (en) 2005-12-14 2011-02-23 Makhteshim Chem Works Ltd POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF 5-AMINO-L- [2,6-DICHLORO-4- (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL] -4- [(TRIFLUOROMETHYL) SULFINYL] -IH-PYRAZOLE-3-CARBONITRIL
GB0525559D0 (en) * 2005-12-15 2006-01-25 Oxford Diffraction Ltd In-situ crystalline material screening apparatus and method
GB0601406D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
EP1999440A2 (en) 2006-02-27 2008-12-10 Chemimage Corporation System and method for spectral unmixing in a fiber array spectral translator based polymorph screening system
US8158957B2 (en) 2006-03-02 2012-04-17 Chemimage Corporation System and method for structured illumination and collection for improved optical confocality of raman fiber array spectral translator imaging and interactive raman probing
WO2008118112A1 (en) * 2006-03-02 2008-10-02 Chemimage Corporation System and method for structured illumination and collection for improved optical confocality of raman fiber array spectral translator imaging and interactive raman probing
WO2007103894A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Chemimage Corporation System and method for fiber array spectral translator based polymorph screening
US20110009623A1 (en) * 2006-03-20 2011-01-13 Worcester Polytechnic Institute Selective growth of stable polymorphs
CA2810295C (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7840300B2 (en) * 2006-05-31 2010-11-23 Robert Arthur Harker Full spectrum lapidary 3D image scanner and method
KR20090035716A (ko) * 2006-07-25 2009-04-10 아보트 러보러터리즈 라파마이신 유사체의 결정형 형태
KR101667534B1 (ko) * 2006-09-22 2016-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
WO2008039472A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
MX2009003299A (es) * 2006-09-28 2009-04-09 Lundbeck & Co As H [2-(6-fluor-1h-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina para el tratamiento de trastornos afectivos.
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US20120138862A1 (en) * 2007-01-16 2012-06-07 Genvault Corporation Nanoparticles useful for biomolecule storage
EP2125226A2 (en) * 2007-01-26 2009-12-02 Biodot, Inc. Non-contact positive dispense solid powder sampling apparatus and method
JP4674910B2 (ja) * 2007-03-29 2011-04-20 セキテクノトロン株式会社 ラマン分光法による結晶多形の自動判定方法及びその装置
BRPI0809471A2 (pt) † 2007-04-05 2014-09-09 Pfizer Prod Inc Formas cristalinas inéditas de um inibidor vegf-r
US20090081721A1 (en) * 2007-04-11 2009-03-26 The Regents Of The University Of California High-throughput cell assays
US8037945B2 (en) * 2007-04-13 2011-10-18 Savannah River Nuclear Solutions, Llc Atomic force microscope with combined FTIR-Raman spectroscopy having a micro thermal analyzer
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8018588B2 (en) * 2007-06-06 2011-09-13 Aptuit, Inc. Sample holder and sample preparation device
US20090010388A1 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Stahly Barbara C Microplate and methods of using the same
DE102007034854A1 (de) * 2007-07-24 2009-01-29 Jpk Instruments Ag Verfahren und Vorrichtung zur automatisierten Messung und Kombination von Bildaufnahme und Kraftmessung
US20090031826A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Dow Global Technologies Inc. High-Throughput Sample Preparation and Analysis for Differential Scanning Calorimetry
RS53144B (en) 2007-08-22 2014-06-30 Astrazeneca Ab. DERIVATES CYCLOPROPIL AMIDA
EP2044934A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Dispersion of poloxamer-protein particles, methods of manufacturing and uses thereof
CA3006332A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Abbvie Ireland Unlimited Company 2-((r)-2-methylpyrrolidin-2-yl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 1
EP2727921B1 (en) * 2007-10-12 2017-04-19 AbbVie Ireland Unlimited Company 2-((R)-2-methylpyrrolidin-2-YL)-1H-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 2
US8022216B2 (en) * 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
WO2009059605A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 University Of Copenhagen Small scale solid state screening
US20090155920A1 (en) * 2007-11-12 2009-06-18 Symyx Technologies, Inc. High throughput dissolution and precipitation apparatus and method
SI2639222T1 (sl) 2007-12-07 2016-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proces za izdelavo cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojskih kislin
RS55559B1 (sr) 2007-12-07 2017-05-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline
KR20100113542A (ko) * 2008-01-01 2010-10-21 시플라 리미티드 보센탄, 그의 결정다형 형태 및 그의 염의 합성 방법
KR101674382B1 (ko) * 2008-02-25 2016-11-09 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 리팍시민의 형태 및 이의 용도
US8486956B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
US20090218489A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Douglas William Akers Systems and methods for material treatment and characterization employing positron annihilation
RU2010139315A (ru) * 2008-03-17 2012-04-27 Биал - Портела Энд Ка., С.А. (Pt) Кристаллические формы 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-пиридин-3-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола
CN103550214A (zh) * 2008-03-26 2014-02-05 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
US7968541B2 (en) * 2008-03-27 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of N-[[4-fluoro-2-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-C][1,4]-oxazine-2-carboxamide, sodium salt monohydrate
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US20090312360A1 (en) 2008-06-17 2009-12-17 Wyeth Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine
US20100011889A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Biodot, Inc. Handheld powder handling devices and related methods
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
CN105963313A (zh) 2008-08-04 2016-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
EA018603B1 (ru) * 2008-09-16 2013-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Кристаллические формы 2-тиазолил-4-хинолинилоксипроизводного, активного ингибитора hcv
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
JP5289989B2 (ja) * 2009-01-27 2013-09-11 日本分光株式会社 位相差測定装置
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
NZ595143A (en) 2009-04-06 2014-01-31 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US20110066386A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-17 Chien-Chong Hong Anesthetic sensing optical microfluidic chip system
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
CN102712629B (zh) * 2009-11-27 2016-10-12 基酶有限公司 作为葡糖神经酰胺合酶的抑制剂的无定型和结晶形式的Genz112638半酒石酸盐
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
KR20130004296A (ko) 2010-02-18 2013-01-09 아스트라제네카 아베 시클로프로필 아미드 유도체의 제조 방법 및 그와 관련된 중간체
NZ602108A (en) * 2010-02-18 2014-09-26 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
GB201004677D0 (en) * 2010-03-19 2010-05-05 Vantia Ltd New salt
KR20150092354A (ko) * 2010-03-23 2015-08-12 시가 테크놀로지스, 인크. 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법
SI3150198T1 (sl) 2010-04-07 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline in dajanje le-teh
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
EP2576592A1 (en) * 2010-06-07 2013-04-10 Telik, Inc. Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form d
ES2802243T3 (es) 2010-06-24 2021-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes
JP5780721B2 (ja) * 2010-08-06 2015-09-16 日京テクノス株式会社 タンパク質結晶成長装置、及びその方法
TW201221128A (en) * 2010-09-01 2012-06-01 Portola Pharm Inc Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2646434B1 (en) * 2010-12-03 2019-05-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions, dosage forms and new forms of the compound of formula (i), and methods of use thereof
TWI530489B (zh) * 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
DE102011103751A1 (de) * 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
EP2722331B1 (en) * 2011-06-16 2017-09-06 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Crystal of pyrroloquinolinequinone disodium salt, and method for producing same
PL2729461T3 (pl) * 2011-07-08 2016-06-30 Sanofi Sa Polimorfy chlorowodorku 6-(piperydyn-4-ylooksy)-2H-izochinolin-1-onu
JP6357100B2 (ja) * 2011-07-08 2018-07-11 サノフイ ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US8633324B2 (en) * 2011-07-29 2014-01-21 Medicinova, Inc. Denibulin di-hydrochloride
EP2805144A4 (en) * 2012-01-17 2015-09-09 Scripps Research Inst PREPARATION OF ORDERED SAMPLE SETS ON A GRID FOR ELECTRONIC MICROSCOPY
JP2015508751A (ja) * 2012-01-26 2015-03-23 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション ［（２ｒ，３ｓ，４ｒ，５ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法
IN2014DN07105A (sk) * 2012-03-05 2015-04-24 Gilead Calistoga Llc
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN103360450B (zh) * 2012-04-01 2016-05-11 浙江海正药业股份有限公司 人参皂苷c-k的两种晶型及其制备方法
CN106146598A (zh) 2012-04-01 2016-11-23 浙江海正药业股份有限公司 人参皂苷c‑k化合物多晶型及其制备方法
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
JP6573550B2 (ja) * 2012-07-12 2019-09-11 アッヴィ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｃｖ阻害剤の結晶形
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
EP2878598B1 (en) 2012-07-25 2019-06-19 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Crystalline form of 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile
CN102746258B (zh) * 2012-07-25 2015-02-04 重庆泰濠制药有限公司 卡巴他赛的结晶形式及其制备方法
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2014150258A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20190041548A (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2661125T3 (es) * 2013-04-10 2018-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de preparación de un atropisómero de un derivado de pirrol
ES2656699T3 (es) * 2013-06-09 2018-02-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Formas polimorfas de maleato de Icotinib y utilizaciones de las mismas
KR102270538B1 (ko) * 2013-06-09 2021-06-29 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
DE202013103650U1 (de) 2013-08-12 2013-09-23 Aspect Imaging Ltd. Nichtinvasives MRT-System zur Analyse der Qualität von festen Nahrungsmittelprodukten, die von einem flexiblen Aluminiumfolienumschlag umhüllt sind
JP5680161B1 (ja) * 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
WO2015071761A2 (en) * 2013-11-11 2015-05-21 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms b, c, and d of canagliflozin
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
EP3578546A1 (en) * 2013-11-15 2019-12-11 Akebia Therapeutics Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2934534A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
PT3083630T (pt) 2013-12-20 2019-11-15 Gilead Calistoga Llc Procedimentos para inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
WO2015120133A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2015129603A1 (ja) * 2014-02-25 2015-09-03 第一三共株式会社 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤の高純度結晶
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3871515A1 (en) 2014-05-27 2021-09-01 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US11300531B2 (en) 2014-06-25 2022-04-12 Aspect Ai Ltd. Accurate water cut measurement
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105399771B (zh) * 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
PT3215511T (pt) 2014-11-06 2024-05-22 Bial R&D Invest S A Pirazolo(1,5-a)pirimidinas substituídas e a sua utilização no tratamento de distúrbios médicos
BR112017010406B1 (pt) 2014-11-18 2021-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated processo de realização de teste de alta produtividade de cromatografia líquida de alta eficiência
BR112017012646A2 (pt) 2014-12-16 2018-01-02 Celgene Corporation Formas sólidas compreendendo (1e, 4e)-2-amino- n,n-dipropil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil) fenil)-3h- benzo[b]azepina-4-carboxamida, composições das mesmas, e uso das mesmas
KR20170113553A (ko) * 2014-12-23 2017-10-12 세레코 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
JP6428414B2 (ja) * 2015-03-19 2018-11-28 株式会社島津製作所 オートサンプラ
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
CN105693699B (zh) * 2015-03-30 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 托吡司他的晶型及其制备方法
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
ES2781458T3 (es) * 2015-08-10 2020-09-02 Sandoz Ag Forma C de avibactam sódico
JP6651310B2 (ja) * 2015-08-28 2020-02-19 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノ粒子及びその製造方法
JP6684557B2 (ja) * 2015-08-28 2020-04-22 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノ粒子のスクリーニング方法及びスクリーニングシステム
WO2017038511A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノ粒子のスクリーニング方法及びスクリーニングシステム、並びに、ナノ粒子及びその製造方法
EP4338735A3 (en) 2015-11-25 2024-06-19 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
SG10201912511WA (en) 2015-12-04 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
ES2918674T3 (es) * 2015-12-29 2022-07-19 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd Sal de derivado de morfolina y forma cristalina de la misma, así como método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma
US20170275330A1 (en) * 2016-03-28 2017-09-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Polymorphic forms of an oxysterol and methods of making them
WO2017192930A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
RU2621187C1 (ru) * 2016-05-13 2017-06-01 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новая кристаллическая солевая форма 2,2-диметил-6-((4-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2н-пиридо[3,2-в][1,4]оксазин-3(4н)-она для медицинского применения
AU2017276758A1 (en) 2016-06-10 2018-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of Linagliptin and metformin
JP6676491B2 (ja) * 2016-07-13 2020-04-08 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
CN109415327A (zh) * 2016-07-05 2019-03-01 株式会社德山 阿齐沙坦中间体、阿齐沙坦及它们的制造方法
EP3273239A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-24 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Procedure of analysis of glycosaminoglycans, heparins and their derivatives by nuclear magnetic resonance
JP2019524853A (ja) * 2016-08-23 2019-09-05 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 結晶性１９−ノルｃ３，３−二置換ｃ２１−ｎ−ピラゾリルステロイド
RU2019106531A (ru) * 2016-08-25 2020-09-25 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Кристалл соли производного хиназолина
JP7129973B2 (ja) * 2016-10-20 2022-09-02 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ブロモドメイン阻害剤
US11384114B2 (en) * 2016-12-09 2022-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Polymorphic forms of an oxysterol and methods of making them
CN110139904A (zh) * 2016-12-30 2019-08-16 涂层国外知识产权有限公司 用于配方信息生成的系统和方法
CN106770400B (zh) * 2017-01-06 2023-08-15 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种用于小角中子散射谱仪的自动换样装置
SG11201906819VA (en) * 2017-01-26 2019-08-27 Ono Pharmaceutical Co Ethane-sulfonate salt of quinoline derivative
CN116730921A (zh) * 2017-02-17 2023-09-12 文涵治疗有限公司 Ag-10的制备方法、其中间体及其盐
US10345251B2 (en) 2017-02-23 2019-07-09 Aspect Imaging Ltd. Portable NMR device for detecting an oil concentration in water
US10625233B2 (en) * 2017-04-04 2020-04-21 Tannas Company Testing pharmaceuticals and related substances
KR101856444B1 (ko) 2017-04-20 2018-05-10 압타바이오 주식회사 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
RU2019142591A (ru) * 2017-06-29 2021-07-29 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
KR20200044872A (ko) * 2017-08-21 2020-04-29 디쉬맨 카보젠 아믹스 리미티드 옥테니딘 기반의 화합물들
EP3681865A1 (en) 2017-09-05 2020-07-22 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
JP2020533396A (ja) 2017-09-15 2020-11-19 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド Ｇｓｋ１２７８８６３の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途
EP3695839A4 (en) 2017-10-13 2021-07-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. THERAPEUTIC AGENT FOR SOLID CANCERS, WHICH CONTAINS AN AXL INHIBITOR AS AN ACTIVE SUBSTANCE
CN112236138B (zh) * 2017-12-05 2024-05-31 赛诺维信制药公司 晶体形式及其制备方法
JP2021506926A (ja) * 2017-12-20 2021-02-22 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の塩及びその使用
EP3728265A1 (en) * 2017-12-21 2020-10-28 BIAL - BioTech Investments, Inc. Crystalline substituted cyclohexyl pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compound and therapeutic uses thereof
CN111936467B (zh) * 2018-03-02 2022-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
RS63338B1 (sr) 2018-03-15 2022-07-29 Bayer Ag Proces pripreme dva derivata 4-{[(2s)-2-{4-[5-hloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2h)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida
US20210018482A1 (en) * 2018-03-19 2021-01-21 Trustees Of Boston University Systems, devices, and methods for ultrasonic agitation mediated kinetic release testing of compounds
EP3793993A4 (en) * 2018-05-14 2022-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited PHARMACEUTICAL SALTS OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHOD OF TREATMENT OF CONDITIONS
AU2019297421A1 (en) * 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD 1901-2HCL
EP3826989A1 (en) * 2018-07-25 2021-06-02 Orion Corporation 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile solvates and crystalline forms thereof
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP7372259B2 (ja) * 2018-08-14 2023-10-31 ナフォーミックス テクノロジーズ リミテッド 結晶トラニラスト塩およびこれらの医薬的な使用
MA53238A (fr) 2018-08-17 2022-04-13 Eidos Therapeutics Inc Formules d'ag10
AU2019346585A1 (en) * 2018-09-26 2021-04-29 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2020071236A1 (ja) 2018-10-03 2020-04-09 ソニー株式会社 情報処理装置、スケジューリング方法及びプログラム
TW202028208A (zh) * 2018-10-09 2020-08-01 瑞士商諾華公司 N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺固體形式
US20220003722A1 (en) * 2018-10-15 2022-01-06 Shimadzu Corporation Chromatographic control device, chromatographic system, chromatographic control method and chromatographic control program
MX2021004487A (es) * 2018-10-19 2021-06-04 Hoffmann La Roche Nuevas formas de derivados de pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, su formulacion y su proceso de elaboracion.
CA3118069C (en) * 2018-11-01 2023-05-23 Yamasa Corporation Crystal of cyclic-di-amp sodium salt
CN109613151A (zh) * 2018-11-14 2019-04-12 温州科技职业学院 一种检测固态肥料中生长调节剂的预处理方法以及检测液态肥料中生长调节剂的预处理方法
KR20210099066A (ko) * 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
CN111285862A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 江苏恩华药业股份有限公司 一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法
CN109685157A (zh) * 2019-01-02 2019-04-26 辽宁工程技术大学 一种对结构面产状进行分组的方法
WO2020143793A1 (zh) * 2019-01-10 2020-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
JP7451538B2 (ja) * 2019-01-11 2024-03-18 ▲ユ▼展新藥生技股分有限公司 ケタミンパモエート及びその使用
CN111454318A (zh) * 2019-01-20 2020-07-28 浙江易众化工有限公司 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法
US20230167096A1 (en) * 2019-04-11 2023-06-01 Mei Pharma, Inc. Voruciclib polymorphs and methods of making and using thereof
RU2712766C1 (ru) * 2019-04-17 2020-01-31 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (Южный федеральный университет) Способ оценки влияния адсорбирующихся газов на поверхность материалов
US11407735B2 (en) * 2019-05-16 2022-08-09 Novartis Ag Crystalline forms of N-[4-(Chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
CN114929696A (zh) * 2019-05-24 2022-08-19 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物的晶型及其制备方法和用途
BR112021024506A2 (pt) 2019-06-06 2022-01-18 Genfleet Therapeutics Shanghai Inc Sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (i) ou um polimorfo do mesmo, composição farmacêutica, uso do sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (i) ou um polimorfo do mesmo e método de preparação para o sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (i) ou um polimorfo do mesmo
EP3992192A4 (en) * 2019-07-22 2022-08-17 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. DOMINANT SALT FORMS OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AND CRYSTAL FORMS THEREOF
CN112345486B (zh) * 2019-08-08 2022-06-14 湖南中烟工业有限责任公司 一种基于近红外光谱技术的单体香原料溶液所用溶剂的判定方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
JP7410693B2 (ja) * 2019-11-18 2024-01-10 花王株式会社 ベースメイク塗膜の解析方法
CN111455455A (zh) * 2020-02-29 2020-07-28 武汉大学 具有在线监测功能的晶体生长装置
CN111323382B (zh) * 2020-03-23 2023-03-14 巴彦淖尔市医院 一种前列腺癌治疗药剂的鉴别装备及其方法
CN112466413B (zh) * 2020-12-04 2024-04-12 南通海智医药科技有限公司 小分子药物特定晶形的分子调控方法
CN112733137B (zh) * 2020-12-24 2021-11-16 哈尔滨工业大学 一种面向漏洞检测的二进制代码相似性分析方法
WO2023204303A1 (ja) * 2022-04-22 2023-10-26 大鵬薬品工業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US342268A (en) * 1886-05-18 Machine
US61599A (en) * 1867-01-29 Improvement in geinding-mills
US49771A (en) * 1865-09-05 Improvement in wagon-brakes
DE1598738C3 (de) * 1965-01-05 1974-07-18 Karl-Heinz Dipl.-Phys. 1000 Berlin Meinig Automatischer Probenwechsler zur Messung der Aktivitätskonzentration von flüssigen, in Reagenzgläsern aufgenommenen radioaktiven Proben
US3899011A (en) * 1972-08-18 1975-08-12 Pfizer Disc dispenser
SE380099B (sk) * 1974-02-07 1975-10-27 Monega Anstalt
US4399687A (en) * 1980-12-23 1983-08-23 Carter Collins Apparatus for analyzing and identifying odorants
US4835711A (en) * 1986-05-30 1989-05-30 Zymark Corporation Quickly reconfigurable robotic system
US4877745A (en) * 1986-11-17 1989-10-31 Abbott Laboratories Apparatus and process for reagent fluid dispensing and printing
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
AU7454691A (en) * 1990-03-02 1991-09-18 Tekmar Company Analyzer transport device
US5417923A (en) * 1991-04-24 1995-05-23 Pfizer Inc. Assay tray assembly
EP0607262A1 (en) * 1991-10-09 1994-07-27 Schering Corporation Crystal forming device and automated crystallization system
DE69224380T2 (de) * 1992-08-04 1998-05-20 Hewlett Packard Gmbh Vorrichtung zur Behandlung von Fiolen in einem "Analyseapparat"
JP3488465B2 (ja) * 1993-10-28 2004-01-19 ヒューストン・アドバンスド・リサーチ・センター 結合反応を別々に検出する微細加工フロースルー多孔性装置
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5705333A (en) * 1994-08-05 1998-01-06 The Regents Of The University Of California Peptide-based nucleic acid mimics(PENAMS)
US5463564A (en) * 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
US7166470B2 (en) * 1994-10-18 2007-01-23 Symyx Technologies, Inc. Formation of combinatorial arrays of materials using solution-based methodologies
US5985356A (en) * 1994-10-18 1999-11-16 The Regents Of The University Of California Combinatorial synthesis of novel materials
US5658802A (en) * 1995-09-07 1997-08-19 Microfab Technologies, Inc. Method and apparatus for making miniaturized diagnostic arrays
US5763278A (en) * 1995-11-01 1998-06-09 Tecan Ag Automated pipetting of small volumes
US5746982A (en) * 1996-02-29 1998-05-05 Advanced Chemtech, Inc. Apparatus for automated synthesis of chemical compounds
US5832182A (en) * 1996-04-24 1998-11-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and system for data clustering for very large databases
GB2313188B (en) * 1996-05-17 1999-10-20 Pfizer Ltd Spectrophotometric analysis
US6175816B1 (en) * 1997-05-23 2001-01-16 Advanced Life Sciences, Inc. Use of automated technology in chemical process research and development
US5985214A (en) * 1997-05-16 1999-11-16 Aurora Biosciences Corporation Systems and methods for rapidly identifying useful chemicals in liquid samples
US6003029A (en) * 1997-08-22 1999-12-14 International Business Machines Corporation Automatic subspace clustering of high dimensional data for data mining applications
ATE219847T1 (de) * 1997-09-05 2002-07-15 Accelrys Inc Interaktionsmodellierung mit atomaren parametern und anisotropischer dipol-polarisierbarkeit
US5999255A (en) * 1997-10-09 1999-12-07 Solutia Inc. Method and apparatus for measuring Raman spectra and physical properties in-situ
US5928952A (en) * 1997-11-05 1999-07-27 Zymark Corporation Scheduled system and method for processing chemical products
US6323132B1 (en) * 1998-01-13 2001-11-27 Applied Materials, Inc. Etching methods for anisotropic platinum profile
US6100901A (en) * 1998-06-22 2000-08-08 International Business Machines Corporation Method and apparatus for cluster exploration and visualization
US6267935B1 (en) * 1998-06-26 2001-07-31 University Of Washington Crystallization media
US20020001816A1 (en) * 1998-10-26 2002-01-03 Bruker Analytik Gmbh Method of verifying the synthesis of organic molecules using nuclear magnetic resonance spectroscopy
US5956137A (en) * 1998-11-05 1999-09-21 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. In-line process monitoring using micro-raman spectroscopy
US5965137A (en) * 1998-11-16 1999-10-12 Advanced Medical Instruments Insect repellent composition and method for inhibiting the transmission and treatment of symptoms of vector-borne diseases
US6485692B1 (en) * 1998-12-04 2002-11-26 Symyx Technologies, Inc. Continuous feed parallel reactor
US6477479B1 (en) * 1998-12-11 2002-11-05 Symyx Technologies Sensor array for rapid materials characterization
CA2356623C (en) * 1998-12-23 2005-10-18 Medispectra, Inc. Systems and methods for optical examination of samples
US6140643A (en) * 1999-03-09 2000-10-31 Exxonmobil Upstream Research Company Method for identification of unknown substances
US6487523B2 (en) * 1999-04-07 2002-11-26 Battelle Memorial Institute Model for spectral and chromatographic data
US6296673B1 (en) * 1999-06-18 2001-10-02 The Regents Of The University Of California Methods and apparatus for performing array microcrystallizations
US6327334B1 (en) * 1999-11-18 2001-12-04 Uop Llc Method of rapidly screening X-ray powder diffraction patterns
US20020061599A1 (en) * 1999-12-30 2002-05-23 Elling Christian E. Method of identifying ligands of biological target molecules
US6333501B1 (en) * 2000-01-27 2001-12-25 Perkin-Elmer Corporation Methods, apparatus, and articles of manufacture for performing spectral calibration
US6907350B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method, system and apparatus for handling information on chemical substances
GB0008563D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Cambridge Discovery Chemistry Investigating different physical and/or chemical forms of materials
US20010036640A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 D'amico Kevin L. System and methods for the high throughput screening of polymorphs
US6664067B1 (en) * 2000-05-26 2003-12-16 Symyx Technologies, Inc. Instrument for high throughput measurement of material physical properties and method of using same
GB0016459D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Pattern Recognition Systems As Method
US6878492B2 (en) * 2000-07-10 2005-04-12 Showa Denko Kabushiki Kaisha Polymerizable composition and use thereof
US20030022234A1 (en) * 2001-05-31 2003-01-30 Cawse James Norman Method and system to conduct a combinatorial high throughput screening experiment
WO2003014732A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Symyx Technologies, Inc. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106990075A (zh) * 2017-03-03 2017-07-28 西北大学 一种用于单个悬浮颗粒的二次谐波成像方法和装置
CN106990075B (zh) * 2017-03-03 2019-07-09 西北大学 一种用于单个悬浮颗粒的二次谐波成像方法和装置

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001051919A2 (en) 2001-07-19
NZ519984A (en) 2004-03-26
CZ20022332A3 (cs) 2003-01-15
BR0107456A (pt) 2002-10-08
IL150524A0 (en) 2003-02-12
KR20020071931A (ko) 2002-09-13
MXPA02006660A (es) 2002-12-13
AU2930501A (en) 2001-07-24
US20020048610A1 (en) 2002-04-25
JP2003519698A (ja) 2003-06-24
CA2396079A1 (en) 2001-07-19
US20050191614A1 (en) 2005-09-01
US20030162226A1 (en) 2003-08-28
WO2001051919A3 (en) 2001-12-20
WO2001051919A9 (en) 2002-03-14
EP1248869A2 (en) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9742002A3 (en) High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
Llinàs et al. Polymorph control: past, present and future
US20050118637A9 (en) Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
US20030059837A1 (en) Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
AU2001277887B2 (en) System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
Sultana et al. Microfluidic continuous seeded crystallization: Extraction of growth kinetics and impact of impurity on morphology
Kim et al. Formation of nanosized organic molecular crystals on engineered surfaces
US20040239044A1 (en) Sealing system with flow channels
Lau Preformulation studies
US7172859B2 (en) System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
WO2002093297A2 (en) Methods for high-throughput screening and computer modelling of pharmaceutical compounds
CA2441931A1 (en) Method and system for high-throughput screening
Katsumi et al. Molecular aggregation dynamics via a liquid-like cluster intermediate during heterogeneous evaporation as revealed by hyperspectral camera fluorescence imaging
ZA200205291B (en) High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms.
Fellah et al. Crystallization and Polymorphism under Nanoconfinement
López Burgos et al. Role of Heteronucleants in Melt Crystallization of Crystalline Solid Dispersions
WO2005105293A1 (en) Method and apparatus of screening polymorphs of a substance
US9089850B2 (en) Method and apparatus for separation of pharmaceutical materials on the basis of their density
Powell Improving continuous crystallisation using process analytical technologies: design of a novel periodic flow process
Horstman Crystallization of active pharmaceutical ingredients using microfluidic platforms and meniscus-guided coating
CA2379160A1 (en) Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions
US20080182293A1 (en) Computerized control of high-throughput transdermal experimental processing and digital analysis of comparative samples
US20060040394A1 (en) Method of searching for and generating polymrophs of a substance