JP2010518023A - ドーパミンD2受容体遮断剤とノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびノルエピネフリンα2受容体遮断剤との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルコールおよび/または他の物質乱用または依存の治療、ならびにそのような治療に用いる組成物に関する。
本発明者は、本発明者の以前に提出した特許出願である、2007年12月11日提出のUSSN 61/007,117および2007年2月1日提出のUSSN 60/887,657からの優先権を主張し、これらの内容はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
物質使用障害(すなわち、物質乱用または物質依存)は、統合失調症の患者でよく起こり、その臨床経過を悪化させる。一般に乱用される物質には、アルコール、大麻およびコカインが含まれ、そのような乱用は一般の集団で見られる率の3倍を超える率で発生する。さらに、喫煙は統合失調症患者の75%よりも多くで見られる。統合失調症を治療するためによく用いられる標準的または典型的な抗精神病薬は、この集団における物質の使用を減らす助けにはならないようである。しかし、本発明者らのグループおよび他のグループからのデータは、非定型的な抗精神病薬のクロザピンはこの集団におけるアルコール、大麻およびコカイン乱用を制限するようであるが、その毒性が広範な使用を制限することを示唆している。
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本発明者らは、一連の動物実験に基づき、ドーパミンD2受容体遮断(典型的には弱い遮断)とノルエピネフリン再取り込み阻害(すなわち、ノルエピネフリン輸送体の阻害)との組み合わせを示す薬剤が、アルコールおよび/もしくは他の物質乱用/依存を有する、またはそのリスクが高い患者(アルコールおよび/または他の物質乱用/依存と、統合失調症または双極性障害などの併発する精神障害の両方を有する患者を含む)に対する有用な治療法であることを見いだした。そのような薬剤におけるノルエピネフリンα2受容体遮断(クロザピンの特性でもある)の存在(他の効果、すなわち、ドーパミンD2受容体遮断およびノルエピネフリン再取り込み阻害との組み合わせで)も、そのような個人におけるアルコール(または他の物質)乱用を制限する助けとなりうる。この文脈における乱用物質には、アルコールのみならず、ヘロインおよびoxyContin(商標)を含むオピオイド、大麻、コカイン、アンフェタミン、タバコなども含まれる。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を添付の図面および以下の説明において示す。本発明の他の特徴、目的、および利点はこの説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明者らの実験において用いた動物モデルには、シリアンゴールデンハムスター(Mesocricetus auratus, Harlan Inc.)およびアルコールを好むPラット(Indiana University)が含まれる。動物は両方とも2つの液体から選ばせると水よりもアルコール溶液を好み、1日に大量のアルコールを消費する。しかし、ハムスターはアルコールに対する生来の嗜好性を有する非近交系齧歯類であるが、Pラットは高いアルコール嗜好性を有するラットの選択的交配により多世代にわたって育種した。ハムスターおよびPラットは両方とも、アルコール中毒の治療薬をスクリーニングするためにアルコール研究者によって用いられてきた。Keung, W.M. and B.L. Vallee, Daidzin and daidzein suppress free-choice ethanol intake by Syrian golden hamsters. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993. 90(21): p. 10008-12; McBride, W.J. and T.K. Li, Animal models of alcoholism: neurobiology of high alcohol-drinking behavior in rodents. Crit Rev Neurobiol, 1998. 12(4): p. 339-69.
1つの試験において、本発明者らはクロザピン(CLOZ)が媒体(VEH)よりもシリアンゴールデンハムスターの慢性的飲酒を劇的に低減させるが、典型的な抗精神病薬のハロペリドール(HAL)は低減させないことを示した(図1)。Green, A.I., et al., Clozapine reduces alcohol drinking in Syrian golden hamsters. Psychiatry Res, 2004. 128(1): p. 9-20. 試験したハロペリドールのどの用量も、ハムスターの飲酒に効果がなかった。さらに、データ未発表のもう1つの試験において、図2から明らかであるとおり、本発明者らはクロザピンのこの効果が長期的で、少なくとも1ヶ月間持続することを示した。
もう1つの試験において、本発明者らはクロザピン(CLOZ)が、媒体(VEH)およびハロペリドール(HAL)と比べて、アルコールを好むPラットの飲酒の誘導も低減させることを示した(図3)。これは、アルコール嗜好性(アルコールの瓶から消費した液体の%)を見ることにより最も劇的に認められる-図4。クロザピンは飲酒の誘導中のアルコール嗜好性を劇的に低減させる。
実施例5(図5)において、本発明者らはクロザピン(この場合は低用量)がハムスターの飲酒の誘導も鈍らせることを示した。本発明者らは図5に、低用量のクロザピンにラクロプリド(RACL、強力なD2/D3受容体アンタゴニスト)を加えることにより、ハムスターによる飲酒の誘導に対するクロザピンのこの効果が失われることも示した。この知見は、飲酒に対するクロザピンの効果がその弱いD2受容体遮断能力に少なくとも部分的に関連しているという本発明者らの主張と一致している。
ハムスターにおいて、前述のとおり、ハロペリドールは慢性飲酒に対してほんのわずかの効果しかない。しかし、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤のデシプラミン(DMI)を低用量ハロペリドール(HAL)に加えると、飲酒をデシプラミン単独よりも低減させる(図6)。このことは、弱いドーパミンD2受容体遮断剤にノルエピネフリン再取り込み阻害剤を加えると飲酒を低減させるという本発明者らの主張を裏付けている。
低用量ハロペリドールはPラットによる飲酒の誘導を鈍らせるのに最低限の能力しか有していない。しかし、α2受容体遮断剤のイダゾキサン(IDAZ)を低用量ハロペリドールに加えると、飲酒の誘導を鈍らせるハロペリドールの能力をわずかに増大させる。しかし、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤のデシプラミン(DMI)をこれら2つの薬物に加えると、飲酒およびアルコール嗜好性を低減させるそれらの能力を劇的に増大させる(図7および8)。この効果は、強力なノルエピネフリンα2受容体遮断剤およびノルエピネフリン再取り込み阻害剤と合わせた弱いドーパミンD2受容体遮断効果は飲酒を低減させるであろうという本発明者らの主張と一致している。
最後に、本発明者らは、強力なドーパミンD2受容体遮断能力を有する薬物であるリスペリドン(RISP)の低用量が、ハムスター(慢性飲酒)およびPラット(飲酒の誘導)の両方で飲酒に対してわずかな効果しかないことを示した。本発明者らはさらに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤のデシプラミン(DMI)をリスペリドンに加えると、リスペリドンの飲酒を制限する作用を引き出すことも示した。さらに、本発明者らがハムスターとPラットの両方で認めたこの効果は、デシプラミン単独よりも劇的である(図9、10、および11)。この効果は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と合わせた弱いD2受容体遮断剤(低用量のリスペリドンであるがために弱い)は飲酒を低減させるであろうという本発明者らの主張と一致している。さらに、リスペリドンはノルエピネフリンα2受容体(D2受容体と同様)の遮断剤でもあるため、そのα2受容体の遮断(そのD2受容体遮断と組み合わせて)は、DMIがリスペリドンを飲酒を低減させる薬物に変換させる一因となっていると考えられる。
Claims (12)
- 下記の組み合わせを示す組成物を患者に投与することにより、アルコールもしくは他の物質の乱用もしくは依存を有するかまたはそのリスクを有する患者を治療する方法:
(a)ドーパミンD2受容体遮断(拮抗作用);および
(b)ノルエピネフリン再取り込み阻害。 - 組成物がノルエピネフリンα2受容体遮断(拮抗作用)をさらに示す、請求項1記載の方法。
- 乱用物質に下記の1つまたは複数が含まれる、請求項1記載の方法:アルコール、1つまたは複数のオピオイド、大麻、コカイン、アンフェタミン、タバコ。
- オピオイドがヘロイン、oxyContin(商標)、または両方である、請求項3記載の方法。
- D2受容体遮断が、弱いドーパミンD2受容体アンタゴニスト(遮断剤)である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 患者が統合失調症または双極性障害などの併発する精神障害を示さない、請求項1記載の方法。
- 患者が統合失調症または双極性障害などの併発する精神障害を示す、請求項1記載の方法。
- 組成物が、ドーパミンD2受容体アンタゴニスト活性として、リスペリドン、パリペリドン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、イロペリドン、デスメチルクロザピン、フルフェナジン、クロルプロマジン、トリフルオペリジン、モリンドン、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、ラクロプリド、スルピリド、アミスルピリドからなる群より選択される薬物を含む、請求項1記載の方法。
- 組成物が、ノルエピネフリンα2受容体アンタゴニストとして、イダゾキサン、ヨヒンビン、アチパメゾール、ミルタザピン、ミアンセリン、メトキシイダゾキサン、フェノキシベンザミン、ブスピロン、ミアンセリンを含む、請求項2記載の方法。
- 組成物が、ノルエピネフリン再取り込み阻害として、デシプラミン、レボキセチン、ノルトリプチリン、アタモキセチン、マプロチリン、ニソキセチン、ノミフェンシン、イミプラミン、ブプロピオン、ケタミン、ビシファジン、n-デスアルキルクエチアピンを含む、請求項1記載の方法。
- (a)ドーパミンD2受容体遮断(拮抗作用);および(b)ノルエピネフリン再取り込み阻害を含む、薬剤。
- ノルエピネフリンα2受容体遮断(拮抗作用)をさらに含む、請求項11記載の薬剤。
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