EA018788B1

EA018788B1 - Лиганд с широким спектром фармакологической активности и его применение

Info

Publication number: EA018788B1
Application number: EA201100157A
Authority: EA
Inventors: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО; Александр Васильевич ИВАЩЕНКО; Николай Филиппович САВЧУК
Original assignee: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Priority date: 2008-08-22
Filing date: 2009-08-03
Publication date: 2013-10-30
Also published as: RU2374245C1; EP2327703A4; JP2012500790A; US20110136853A1; EA201100157A1; WO2010024717A1; EP2327703A1

Abstract

Данное изобретение относится к новому лиганду с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, представляющему собой 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1Изобретение также относится к применению 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 по п.1 для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, улучшения умственных способностей людей и теплокровных животных.

Description

Изобретение также относится к применению 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 по π. 1 для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, улучшения умственных способностей людей и теплокровных животных.

Область техники

Данное изобретение относится к новому лиганду с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к ОРСК рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, способу лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе нейродегенеративных заболеваний (НЗ) и когнитивных расстройств (КР) людей и теплокровных животных.

Предшествующий уровень техники

Разработка эффективных средств для лечения заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и КР, интенсивно ведется на протяжении многих лет. Известен целый ряд лекарств и кандидатов в лекарства для лечения НЗ и КР, механизм действия которых связан с их способностью взаимодействовать с одним или несколькими рецепторами, в том числе адреноцепторами, допаминовыми рецепторами, гистаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами и др. Роль адренергических рецепторов была установлена для многих заболеваний центральной нервной системы, таких как психические заболевания, мигрени, нарушения сна, нервозность, шизофрения и т.д. [С.1. ΖΗβη^, Ь.У. Нап, С.\У. Уар, ΖΑ. Л, Ζ. V. Сао апй Υ.Ζ. СЛеп, ТЛегареиЛе Тагдей Ргодгекк οί ТЛеЛ Ехр1огаЛои апй 1пуе§йдайоп οί ТЛеЛ СЛагайепкйск. РЛагтасо1 Кеу. 58:259-279, 2006]. Допаминовые рецепторы играют ключевую роль во многих процессах центральной нервной системы, включая контроль мотивации, обучение, локомоторные функции, а также в модуляции нейроэндокринной сигнализации. Допаминовые рецепторы являются признанными нейрологическими мишенями для психотропных лекарств, таких как антипсихотики (рецепторные антагонисты) и психостимуляторы (непрямые агонисты допаминовых рецепторов) [СЛаиЙ 1., Сгееидагй Р. (2004). ТЛе пеигоЫо1оду ок йоратше йдпайпд. АгсЛ №иго1. 61 (5): 641-4].

Известно большое количество лигандов (антагонистав или/и агонистов) и на их основе лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности, включающим взаимодействие с α-адреноцепторами. Это позволяет использовать такого рода лекарства в широком диапазоне терапевтического действия. Например, (3аК,10сК)-2-метил-1,2,3,3а,4,5,6,10с-октагидропирроло[3,4-с]карбазол А является антагонистом а_1А-адреноцепторов, а_1В-адреноцепторов, а_1В-адреноцепторов и агонистом а₂-адреноцепторов. Это соединение является неопиоидным анальгетиком |\νϋ 1999065911].

СЫга1

N

Н

А

Антагонисты центральных а₂-адреноцепторов усиливают высвобождение норадреналина путем блокировки пресинаптических а₂-рецепторов, которые служат для негативного контроля высвобождения этого нейротрансмиттера. Благодаря способности увеличивать концентрацию норадреналина, α₂антагонисты могут быть использованы для лечения или профилактики депрессии. Они также потенциально полезны для лечения болезни Альцгеймера и расстройств памяти, так как известно, что α₂антагонисты способствуют высвобождению ацетилхолина [Теллез и др. 1. ИеигосЛет. 1997, 68, 778-785].

Спектр рецепторной активности талипексол дигидрохлорида В, находящегося на рынке с 1996 г в качестве лекарства для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к допаминовым Ό₂ рецепторам и допаминовым ауторецепторам, агонистическую активность к а₂-адреноцепторам [Берингер Ингелхаим, И8 3804849].

В

Спектр рецепторной активности Пардопрунокса С, находящегося в III фазе клинических испытаний как лекарства для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к 5-НЦ_А рецепторам и частичной агонистической активностью к допаминовым Ό₂ рецепторам агонистическую активность к α₁адреноцепторам и антагонистическую активность к а₂-адреноцепторам [Солвэй, νθ 2005107754].

- 1 018788

I сн₃ с

Разработка эффективных средств для лечения болезней и состояний ЦНС и других нейродегенеративных заболеваний интенсивно ведется на протяжении многих лет. Одним из подходов создания этого типа лекарств является использование лигандов (антагонистов или/и агонистов) допаминовых (Б) рецепторов, например агонистов Б! рецепторов [патент Новартис БЕ 3402392 - лекарство для лечения болезни Паркинсона (БП); патент Университета Нос Каролайна и др. \УО 2006012640 - антипсихотическое лекарство, лекарство для лечения БП и др.; патент ГлаксоСмитКлайн, \УО 2007022173 - лекарство для лечения гипертонии], антагонистов Б₁ рецепторов [патент НовоНордиск ЛИ 8936359 - лекарство для лечения расстройства сна, алкогольной и никотиновой зависимости; антипсихотическое лекарство], агонистов Б₂рецепторов [патент ГлаксоСмитКлайн, \УО 1996039136 - антидепрессант, лекарство для лечения БП и др.; патент Эббота и др. \УО 2002024202 - лекарство для лечения БП, лекарство для лечения женского сексуального расстройства и др.].

Известно большое количество лигандов, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности. Например, агонистов Б₁ и агонистов Б₂ рецепторов [патент Марука и др. ДР 1988033377 лекарство для лечения БП], агонистов Б! и антагонистов Б₂ рецепторов [патент Шанхайского института медицинских материалов ΟΝ 1603324 - антипсихотическое лекарство], антагонистов Б! и антагонистов Б₂ рецепторов [патент Шеринг-Плоуг \УО 1999044615 - лекарство против ожирения, лекарство против алкогольной и кокаиновой зависимостей].

Известны лиганды, проявляющие выраженную активность по отношению к допаминовым рецепторам, в сочетании с аффинностью по отношению к серотониновым 5-НТ рецепторам, которые перспективны в лекарственных препаратах для терапии депрессий, тревожных состояний и психозов [патент Янсен Фарм., И8 6506768 В2, 2003].

Лиганды, обладающие широким спектром рецептор-специфичной активности, используются для создания лекарств с широким диапазоном терапевтического действия. В табл. 1 представлены некоторые примеры лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, механизм действия которых основан на широком спектре рецепторной активности.

- 2 018788

Таблица 1

Известные лиганды с широким спектром рецептор-специфичной активности

Формула, название	Патент	Терапевтическая	Фаза	Механизм
	группа		действия

но_
η Ч				Агонист Н₃
^нсЛо	АстраЗенека		Фаза
рецептора,
ΨΟ	Бронходиллятор	III
ч	агонист рг-
1	2006031181
ΓΪΙ				адреноцептора

Сибенадет
				Агонист Э?
Л				рецептора,
N'/.4 А / Н-С1 η₂ν ^{н С\|}	Берингер Ингелхаим	Лечение БП	На рынке с	агонист 02- адреноцептора,
	и8 3804849		1996 г.	агонист
Талипексол				допаминового
дигидрохлорид				ауторецептора
Н.СаДхч II т Ί		Лечение		Антагонист О₂
	Джонсон и		На
Джонсон	аутизма,	рецептора,
руЧД о	Антидепрессант,	рынке с	антагонист
Ж)
/у
V	2000023057	Антипсихотик и	1993 г.	5-НТ_2А
Е		др.		рецептора
Рисперидон
ОН
Η₃Ο N^1 <··Ν·'·-Аг^м	Джонсон и			Антагонист Оз
Джонсон,		На
о о Ύ	рецептора,
Янссен	Антипсихотик	рынке с
				антагонист 5-
р	\νο		1997 г.	НТ2 рецептора
р	2007044234
Палиперидон
сн₃
Н.С...Ь1.3				Антагонист ϋ;
,—00	Янссен, Эвотек	Антипсихотик	Фаза 11	рецептора, антагонист
	ЕР 0196132,
V			5-НТ_2А
ЕР 0453042
Е				рецептора
Окаперидон

Шионоги,			Антагонист ϋ?
ж	Люндбек,		На	рецептора,
Эббот	Антипсихотик	рынке с	антагонист
ό	\\Ό		2006 г.	5-НТ2А
V Е	1997039752			рецептора
Сертиндол

О				Антагонист О?
	Вайт			рецептора,
	Фармацевтика	Антипсихотик	Фаза 1	антагонист
^с\|тгР	из 4636563			5-НТ2А
''-''•''-Ν
н				рецептора
Карватролин

- 3 018788

_лон № 0 АзЪ Куэтипин фумарат	АстраЗенека \νο 2002062346	Лечение алкогольной зависимости, расстройства сна, психических расстройств и др.	На рынке с 1997 г.	Антагонист ϋ₂рецептора, антагонист 5-НТ_2Арецептора
0 ΗΝ'χ^ΟΗ, н Λν ί Ύ 'ри^СНз N--- ^н сн₃	Новартис СВ 2206115	Антипсихотик	Фаза II	Частичный агонист ϋ₂рецептора, антагонист ϋ[ рецептора, частичный агонист 5-НТ]а рецептора
сн₃N ^Н/—ν^Η Азенапин малеат	Органон, Пфайзер у/о 2006040314	Антипсихотик, Биполярное расстройство	Фаза III	Антагонист ϋι рецептора, антагонист ϋ₂рецептора, антагонист 5НТ₂ рецептора
С1 ΜΝΗ кА₀ Арипипразол	Отсука и др. ΨΟ 2004060374	Аутизм. Антидепрессант, Алкогольная зависимость, Биполярное расстройство, Кокаиновая зависимость, Антипсихотик	На рынке с 2002 г.	Частичный агонист ϋ₂рецептора, частичный агонист 5-НТ]д рецептора, антагонист 5НТ₂ рецептора
с г 1 СНз Пардопрунокс	Солвэй ΨΟ 2005107754	БП	Фаза III	Частичный агонист ϋ₂рецептора, агонист 5-НТ]а рецептора, антагонист а₂адреноцептора, агонист αιадреноцептора
.сн, д-м р х> 8В-737050А	ГлаксоСмит Кляйн У/О 2003068752	Антипсихотик	Фаза II	Антагонист ϋ₂рецептора, антагонист ϋ₃рецептора, антагонист 5НТб рецептора, антагонист 5-НТ_2арецептора, антагонист 5-НТ_2Срецептора
рн₃ С οΧτ Локсапин сукцинат	Вайт Фармацевтика ΨΟ 2005023243	Мигрень, Антипсихотик, Депрессии	На рынке с 1975 г.	Антагонист ϋ₂рецептора, лиганд Э] рецептора, лиганд ϋ₃рецептора, лиганд Эд рецептора, антагонист 5НТ₂ рецептора

- 4 018788

Один из наиболее перспективных подходов к лечению болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний основан на использовании эффективных антагонистов, активных по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам |Но1спх 1., Раи\уе1к Р.1., Οίαζ 1.Б., Мегсе Я., Собоиу X., Виксйшапп Н. Меб1с1иа1 сйетШгу 81га1ец1ез !о 5-НТ₆ гесерЮг йдаибк ак ро1еиПа1 содшйуе еийаисетк аиб аийоЬекйу адеи!к. Эгид Экс. Тобау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ое'татб С, Майтек М.-Р., йеГе'уге К., Мк.|ие1 М.-С, Уетде' Ό., ЬаиГитеу Ь., Эоисе! Е., Натои М., Е1 Мекйка^у 8. 1ттиио-1оса11кайои оГ кегоФши 5-НТ₆ гесерЮг-йке та!епа1 1и 1йе та! сео1га1 иетуоик кук!ет. Вташ Яекеатсй. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Эа^кои Ь.А., Ыдиуеи Н.р.. Ы Р. Тйе 5-НТ₆ гесерЮг аи1адошк1 8В-271046 ке1есйуе1у еийаисек ехсйаФту иеи^оΐ^аη8пщДоо 1и 1йе га! Ггои!а1 сойех аиб Ырросатрик. №игоркусйорйагтасо1оду. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучениязапоминания-воспроизведения [Ео1еу А.О., Мшрйу Кб., Ηίτκΐ \У.Э., ОаЯадйег Н.С., Надаи И, Ир1ои Ν., \Уа1к11 Е.8., Яедаи СМ. Тйе 5-НТ(6) гесерЮг аШадошк! 8В-271046 теуеткек ксоро1атте-б1кгир1еб соикойбайои оГ а рак81уе ауо1баисе !акк аиб атейопйек крайа1 !акк бейсйк т адеб га1к. №игоркусйорйаттасо1оду. 2004; 29:93-100. Я1етег С, Воггош Е., ЬеуеЕТгаГй В., Матйи ЕЯ., Ро11 8., Ройет Я.Н., Вок М. 1иГ1иеисе оГ 1йе 5-НТ6 гесерЮг ои асе1у1сйойие ге1еаке ш 1йе сойех: рйагтасо1одюа1 сйа^асΐе^^ζайои оГ 4-(2-Ьгото-6ругго11бш-1-у1-рупбше-4-ки1Гоиу1)рйеиу1атше, а ро!еи! аиб ке1есйуе 5-НТ₆ гесерЮг аШадошкй 1. Меб. Сйет. 2003; 46:1273-1276. Кшд М.У., \Уоо11еу М.Ь., Торйат 1.А., 81е1дШ АЛ., Магкбеи С.А., Еоие К.С. 5НТ6 гесерЮг аШадошкй геуегке бе1ау-береибеи! бейсйк т иоуе1 ой)ес1 б^сйтзиайои Ьу египтсй-щ соикойбайои аи еГГес! кеикйгуе 1о NМ^А гесерЮг агИадошкт. №игорйаттасо1оду 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Ео1еу А.О., Мигрйу Кб., Н1гк1 \У.Э., Сайадйег Н.С., Надаи 16., Ир1ои Ν., \Уа1кй Р.8., Яедаи СМ. Тйе 5-НТ(6) гесерЮг агИадошк! 8В-271046 геуегкек ксоро1атте-б1ктир1еб соикойбайои оГ а ракктуе ауо1баисе !акк аиб атейопйек крайа1 !акк беДсйк т адеб га1к. №игоркусйорйагтасо1оду. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Но1ещ 1., Раи^е1к Рб., Οίηζ 1.Й., Мегсе Я., Собоиу X., Виксйтаии Н. Мебюша1 сйепикйу к1га1ед1ек !о 5-НТ₆ гесерЮг йдаибк ак ро!еийа1 содшйуе еийаисетк аиб аийоЬекйу адеи!к. Эгид Э1кс. Тобау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время значительное число лигандов серотониновых 5-НТ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные активные начала для лечения различных заболеваний ЦНС [ййр://т1едтйу.ргоик.сот].

В основе фармакологического эффекта противоаллергических препаратов лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Са⁺ становится избыточным в результате различных патологических процессов. К этому классу веществ относятся антигистаминные препараты и, в частности, Мебгидролин или Диазолин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т. 1. с. 280].

Диазолин - 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат является лигандом (блокатором) Н1-рецепторов, обладает противоаллергическим действием, уменьшает отек слизистых оболочек. Диазолин в качестве противоаллергического лекарственного препарата находится на рынке уже более 60 лет [Нот1еш, и.; Несй1, О. Меб. аиб Сйет., АЬйаиб1 теб.-сйет. Еогксйиидкк1айеи ЕатЬеиГаЬпкеи Вауег (1956), 5, 267-280. Харкевич, Д.А. Фармакология и Токсикология (1957), 20(6), 46-51]. Использование Диазолина для лечения заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и КР, неизвестно.

Изобретение относится к новому лиганду, включающему в спектр фармакологической активности ОРСЯ рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры. Предметом данного изобретения являются также лекарственное начало, фармацевтическая композиция и способ ее получения, лекарственное средство и способ лечения и предупреждения различных заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и КР.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

Агонисты означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

Анксиолитик или Транквилизатор означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.

Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецептора

- 5 018788 ми и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

Антидепрессант означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

Антипсихотик означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.

Вещества, вызывающие зависимость означают лекарственные средства, наркотики, психоактивные и физиологически активные вещества, способные вызывать привыкание и зависимость, такие как алкоголь, никотин, амфетамины или сходные по действию симпатомиметики, кофеин и его аналоги, каннабиноиды, кокаин и его аналоги, галлюциногены, ингаляторные вещества, опиаты, фенциклидин и его аналоги, анаболики, снотворные и седативные препараты, а также любые другие природные, полусинтетические, синтетические или биотехнологические вещества или смеси веществ, способные вызывать привыкание и зависимость.

Депрессия означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.

Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (содшйуе Шюгбсг) означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аде-а550С1а1еб тетогу 1траптеп1, ААМ1); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (ιηίΐά содпйгуе 1тра1гтеп1, МС1); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (айепйоп бейсй йурегасйуйу Шюгйег. АЭ/ΗΌ); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.

Лекарственное начало (лекарственное вещество, бгид-8иЬ81апсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лиганды (от латинского йдо - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные антагонистически или/и агонистически взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал. Лиганды могут использоваться для экспериментального исследования физиологических процессов ίη у1уо и ίη уйго в качестве фармакологических инструментов или в качестве лекарственного начала.

Нейродегенеративное заболевание (НЗ) означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит (коровье бешенство, Сген1хГе1й-1акоЬ П18еа8е); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит;

- 6 018788 энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

Ноотропы или ноотропики, они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

Расстройства, вызванные химическими веществами (киЬйапсе-геШей ййогйсг) означают расстройства, связанные с употреблением веществ (киЬйаисе ике йЕогйег). такие как, зависимость от веществ, например от лекарственных препаратов, алкоголя, наркотиков (аййюйоп, киЬйапсе йерепйепсе), патологическая тяга (киЬйапсе стаутд) и злоупотребление (киЬйапсе аЬике); и расстройства, индуцированные химическими веществами, такие как интоксикация (киЬйапсе Ш1ох1са1юп), абстиненция или синдром отмены (киЬйаисе М1Мтата1), делирий (киЬйапсе-тйисей йе1шит), деменция (киЬйапсе-тйисей регыйтд йетепйа), амнестические расстройства (киЬйапсе-тйисей регаШтд атиеыс йЕогйег), психотические расстройства (киЬйапсе-тйисей ркусйойс йЕотйег), расстройства настроения (киЬйапсе-тйисей тоой йЕогйег), тревожные расстройства (киЬйапсе-шйисей апх1е!у йЕотйег), сексуальные дисфункции (киЬйапсе-тйисей §ехиа1 йуДипсйоп), расстройства сна (киЬйапсе-тйисей §1еер йщотйет), нарушения восприятия (8иЬ81апсе-тйисей регаШтд регсерйоп ййогйег йакйЬаскк).

Рецепторы (от латинского теареге - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

Психические расстройства (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию);

алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

Психотические заболевания - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

Тревожные расстройства (апх1е!у) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

- 7 018788

Шизофрения означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (Ашепсап РкусЫайтс ΛδδοοίηΙίοη: ίη: Ωίαβηοδίίο апб 81а118(1са1 Мапиа1 оГ Меп1а1 Пкотбега, IV Ебйюп, \Уа51ппд1оп Э.С. 2000) или в Международной классификации (1п(егпаПопа1 81а118(1са1 ОахмПсабоп οί Пкеакек апб Ие1а1еб НеаПП РтоЫешз) или любые другие известные формы.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя лекарственное начало (или несколько таковых) и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Предметом настоящего изобретения является новый лиганд с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к ОРСК рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, в том числе адреноцепторам, допаминовым рецепторам, серотониновым рецепторам, гистаминовым рецепторам, сигма рецепторам, моноаминовым транспортерам и ионным каналам, представляющий собой 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1.

Предметом данного изобретения является применение 3-метил-9-бензил-1,2,3,4тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 для лечения и предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств людей и теплокровных животных.

Более предпочтительным является применение 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; болезни (хореи) Гантингтона; рассеянного склероза; мозжечковой дегенерации; амиотрофического латерального склероза; деменции с тельцами Леви; спинальной мускульной атрофии; периферической нейропатии; губчатого энцефалита (коровье бешенство, СтеиШе1б-1акоЬ Океане); СПИД

- 8 018788 ассоциированной деменции; мультиинфарктной деменции; лобно-височной деменции; лейкоэнцефалопатии (болезни исчезающего белого вещества); хронических нейродегенеративных заболеваний; инсульта; ишемического, реперфузионного и гипоксического повреждения мозга; эпилепсии; церебральной ишемии; глаукомы; черепно-мозговой травмы; синдрома Дауна; энцефаломиелита; менингита; энцефалита; нейробластомы; шизофрении; депрессии; патологических состояний и расстройств, развивающихся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов; инфекционных и онкологических заболеваний головного мозга, а также нейрональных повреждений, ассоциированных с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями.

Более предпочтительным является применение 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 для предупреждения и/или лечения нарушения (ослабления) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве; старческого слабоумия; возрастного расстройства памяти (аде-а88ос1а1еб тетогу 1тра1гтеи1, ААМ1); дисметаболической энцефалопатии; психогенных нарушений памяти; амнезии; амнестических расстройств; транзиторной глобальной амнезии; диссоциативной амнезии; васкулярной деменции; легких (или умеренных) когнитивных нарушений (тйб содтРме 1тра1гтеи1, МС1); синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (айеийои бейсй йуретасйуйу бкотбет, АЭ/ΗΌ); когнитивных нарушений, сопровождающих психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; деменции при гипотиреоидизме; деменции, индуцированной алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменции, сопровождающей нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковой дегенерации и амиотрофического латерального склероза; когнитивных расстройств, развивающихся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушений когнитивных функций, ассоциированных с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, животных и людей, заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, или фармацевтической композиции, содержащей новое лекарственное начало, или лекарственного начала, представляющего собой лиганд формулы 1 в эффективном количестве.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного начала формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг лекарственного начала формулы 1 предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта лекарственный препарат может приниматься несколько раз в течение определенного промежутка времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Лучший вариант осуществления изобретения

Изобретение поясняется чертежами.

Фиг. 1 - профиль фармакологической активности 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 (10 цМ) на панели терапевтических мишеней (ОРСК рецепторы, ионные каналы и транспортеры) в условиях радиолигандного связывания лигандов;

фиг. 2 - улучшение памяти у самцов мышей линии ВАЬВ/с, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг. Отличие от группы получавший сколомин *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 ΑΝΟνΑ Ь8-тест Фишера;

фиг. 3 - улучшение памяти у самцов мышей линии ВАЬВ/с, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

фиг. 4 - улучшение памяти у самцов мышей линии ВАЬВ/с, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Число заходов в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

фиг. 5 - улучшение памяти у самцов мышей линии ВАЬВ/с, нарушенной МК-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (СИ-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

- 9 018788 фиг. 6 - улучшение памяти у самцов мышей линии ВЛЬВ/с, нарушенной МК-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

фиг. 7 - улучшение памяти у самцов мышей линии ВЛЬВ/с, нарушенной МК-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Число заходов в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

фиг. 8 - поведение самцов мышей линии ВЛЬВ/с под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте. Число заходов в открытые рукава. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

фиг. 9 - поведение самцов мышей линии ВЛЬВ/с под действием лекарственного начала формулы 1 (С'П-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте. Число дефекаций. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг;

фиг. 10 - поведение самцов мышей линии ВЛЬВ/с под действием лекарственного начала формулы 1 (СЬ-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте. Общее число заходов в рукава. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Определение профиля фармакологической активности лиганда формулы 1 на панели потенциальных терапевтических мишеней, включая ОРСК рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры и др. Испытания проводились на фирме ΜΌ8 Рйагша 8егуюе§ |1И1р://\\л\л\\тЙ5р5.сот| в дубликатах при концентрации лиганда 10 μΜ по вытеснению соответствующего радиоактивномеченного лиганда. Результаты испытаний, выраженные в процентах вытеснения лиганда (%), представлены в табл. 2 и на фиг. 1.

Таблица 2

Результаты испытаний фармакологической активности лиганда формулы 1 на панели молекулярных терапевтических мишеней

№	Мишень	Источник	% вытеснения радиоактивномеченного лиганда
1	Адренергический «ια	крыса	70
2	Адренергический аш	крыса	70
3	Адренергический Ию	человек	77
4	Адренергический а₂А	человек	100
5	Адренергический β₂	человек	76
6	Кальциевый канал Шипа, Бенаотиазепин	крыса	65
7	Допаминовый О[	человек	62
8	Допаминовый О₂ь	человек	51
9	Допаминовый О₂з	человек	60
10	Допаминовый О;	человек	80
11	Гистаминовый Н,	человек	97
12	Г истаминовый Н₂	человек	97
13	Серотониновый 5-НТ\|в	человек	64*
14	Серотониновый 5-НТ₂д	человек	68
15	Серотониновый 5-НТ₂в	человек	52
16	Серотониновый 5-НТ₂с	человек	79

- 10 018788

17	Серотониновый 5-НТб	человек	79
18	Серотониновый 5-НТ7	человек	76
19	Сигма σι	человек	75
20	Сигма 02	крыса	52
21	Натриевый канал, Сайт 2	крыса	93
22	Транспортер допаминовый (ПАТ)	человек	99
23	Транспортер норэпинефриновый (ΝΕΤ)	человек	67

Результаты испытаний (табл. 2, фиг. 1) показывают, что лиганд формулы 1 обладает широким спектром фармакологической активности и взаимодействует с рядом ранее неучтенных мишеней, в том числе с адренергическими, допаминовыми, серотониновыми и другими рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами.

Пример 2. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 3. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 3-метил-9бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 3-метил-9-бензил-1,2,3,4тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Пример 5. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) лекарственного начала формулы 1 (СБ-008-0397) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Использовалась челночная камера (Идо ВакИе. Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВЛЬВ/с весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с 3-метил-9-бензил-1,2,3,4тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонатом формулы 1 (СБ-008-0397). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали и животное в течение 3 с получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 ч животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 мин.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием белого шума интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.

Способность 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 (СБ-008-0397) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.

Полученные результаты, представленные на фиг. 2, 3 и 4, свидетельствуют о способности 3-метил9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 (СБ-008-0397) оказывать ноотропное действие.

Пример 6. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной МК-801) лекарственного начала формулы 1 (СБ-008-0397) в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0,1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с 3-метил-9-бензил-1,2,3,4тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 (СБ-008-0397).

- 11 018788

Полученные результаты, представленные на фиг. 5-7, свидетельствуют о способности 3-метил-9бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 (СЭ-008-0397) оказывать ноотропное действие.

Пример 7. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие лекарственного начала формулы 1 (СИ-8-397) в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте. Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 мин регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).

Полученные результаты (фиг. 8-10) свидетельствуют о том, что лекарственное начало формулы 1 (СЭ-8-397) проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с Буспироном и Лоразепамом.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 в качестве лиганда со спектром одновременной рецепторной активности по отношению к адренергическим α1Α, α1Β, α1_Ο, α₂Α, β2, допаминовым О_2Ь, О₂₃, Ээ, серотониновым 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ₆, 5-НТ₇, сигма α_1; α₂ рецепторам, к натриевым каналам, моноаминовым транспортерам [норэпинефриновый (ΝΕΤ) и допаминовый (ΌΑΤ)]
2. Применение 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 по п.1 для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, улучшения умственных способностей.
3. Применение по п.2 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гантингтона и шизофрении.