JP2011519920A - 2−アミノ−3−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド−ピリミジン−セロトニン5−HT6受容体アンタゴニスト、調製のための方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式A2:Ar=アリール、ヘテロシクリル;R1=H、アルキル、アルキルチオ;R2=H、アルキル、ハロゲン;R3=H、アルキル、ヒドロキシアルキル;R4及びR5=H;NR4R5=ピペラジニルである。
“アゴニスト”は、規定された種類の受容体と結合し、その特異的シグナル伝達を活発に促進し、そしてこれによって細胞の生物学的回答を起こすリガンドを意味する。
“抗精神病剤”は、精神病性疾病の治療を意図する治療剤を意味する。
“アリール”は、6−14個の炭素原子、主として6ないし10個のC原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。フェニル、置換されたフェニル、ナフチル又は置換されたナフチルは、アリール基の典型である。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と縮合することができる。
“ヘテロアリール”は、5−14個の、好ましくは5から10個までの炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味し、ここにおいて、一つ又はそれより多い炭化水素は、一つ又はそれより多いN、S或いはOのような異種原子によって置換されている。“ヘテロシクロアルキル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、N、O又はS原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。ヘテロアリール環のN原子は、N−オキシドに酸化されていることができる。ヘテロアリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル(thriazolyl)、1,2,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリル等は、ヘテロアリールラジカルの典型である。
“認知障害又は認知機能の障害”は、記銘力、記憶、心理、認知、教育、言語、精神、実行及び創造能力、時間及び空間的見当識;特にAD、パーキンソン及びハンチントン病、老人性認知症;加齢関連記憶障害、AAMIに伴う認識障害;代謝異状性脳障害;精神的記憶障害;健忘症;健忘性障害;一過性全健忘症;解離性健忘症;血管性認知症;軽度又は中度の認知機能障害(MCI);注意欠陥多動性疾患(AD/HD);精神病、癲癇、譫妄、自閉症、精神病、ダウン症候群、双極性障害及び鬱病に伴う認知障害;AIDS関連認知症;甲状腺機能障害における認知症;依存性及び神経毒を起こすアルコール、物質に関係する認知症;神経変性疾患、例えば小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症に伴う認知症;大脳性発作、感染及び腫瘍学的脳疾患、並びに外傷性脳損傷に関係する認知障害;自己免疫性及び内分泌性疾患に伴う認知機能損傷、等を含む精神的能力の障害(低下)を意味する。
“向知性薬”又は“向知性剤”(神経代謝性刺激物質)は、認知高揚のために服用される医薬である。
Arは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、水素、所望により置換されていてもよいC1−C3アルキル、C1−C4アルコキシカルボニルであり;
R2は、水素、ハロゲン又は所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
R1 3及びR2 3は、所望により同様であってもよい:水素、所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルであるか、又は
R1 3及びR2 3は、これらが接続している窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよいアザヘテロシクリルを形成する。
R1、R2及びR1 3は、全て上述のとおりであり;
R4は、水素、一つ又は二つの所望により同一であってもよいハロゲン原子、C1−C3アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ基である。
2−メチルアミノ−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(1)、
2−メチルアミノ−5−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(2)、
2−メチルアミノ−7−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(3)、
2−メチルアミノ−5,7−ジメチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(4)、
2−メチルアミノ−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(5)、
2−メチルアミノ−5−メチル−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(6)、
2−メチルアミノ−7−メチル−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(7)、
2−メチルアミノ−5,7−ジメチル−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(8)、
2−メチルアミノ−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(9)、
2−メチルアミノ−5−メチル−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(10)、
2−メチルアミノ−7−メチル−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(11)、
2−メチルアミノ−5,7−ジメチル−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(12)、及び
医薬的に受容可能な塩及び/又はこれらの水和物である。
本発明の目的は、新規なセロトニン5−HT6受容体アンタゴニストの開発である。
考慮中の目的は、一般式1の2−アミノ−3−スルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン及び一般式2の2−アミノ−3−スルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び/又は水和物である、セロトニン5−HT6受容体アンタゴニストによって達成される。
考慮中の目的は、式1、1.1、1.1(1)、1.1(2)、1.1(3)、1.1(4)、1.1(5)、1.1(6)、1.1(7)、1.1(8)、1.1(9)、1.1(10)、1.1(11)、1.1(12)の2−アミノ−3−スルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン、及び一般式2の2−アミノ−3−スルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び/又は水和物である、セロトニン5−HT6受容体アンタゴニストによって達成される。
本発明によれば、好ましい医薬は、アルツハイマー病及びハンチントン病の治療並びに予防を意図する医薬である。
本発明によれば、好ましい医薬は、精神能力亢進のための向知性を与える医薬である。
本発明によれば、好ましい医薬は、更に肥満症の治療及び予防のための医薬である。
0.005molのアミノピラゾール3及び0.0055molの対応するβ−ジカルボニル化合物4の5mlの酢酸中の混合物を、4時間沸騰した。冷却後、沈澱した固体を濾過して取出し、メタノール及び水で洗浄した。必要な場合、生成物を適当な溶媒からの再結晶化、又はクロマトグラフ的精製、或いはクロマトグラフ的分離にかけた。2−アミノ−3−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド−ピリミジン1、2の収率は、30%−85%の範囲内である。表2は、新規な2−アミノ−3−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド−ピリミジン1、2の幾つかの例、そのLCMS及びNMRデータを示す。
一般式1及び2の化合物を、セロトニンによる5−HT6受容体の活性化を防止するその能力に対して試験した。セロトニンによるその活性化が、細胞内cAMPの濃度の増加に導く、人工的に発現した5−HT6受容体を伴うHEK293細胞(ヒト胎児腎臓の細胞)を使用した。細胞内cAMPの含有量は、試薬キットLANCE cAMP(Perkin Elmer)を使用して、キットの製造業者によって記載された方法[http://las.perkinelmer.com/content/Manuals]によって決定した。化合物の有効性は、セロトニンによって誘導される細胞内cAMPの含有量を減少するその能力によって推定した。
セロトニン5−HT6受容体と相互作用するその潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行った。この目的のために、膜検体を、組換えヒト5−HT6受容体を発現しているHeLa細胞から、ガラスホモジナイザー中のその均質化、その後の細胞膜の、細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの分画遠心による分離によって調製した。5−HT6受容体に結合する試験された化合物の決定は、[Monsma FJ Jr,Shen Y,Ward RP,Hamblin MW and Sibley DR,Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs.Mol Pharmacol.43:320−327,1993]中に記載されている方法によって行った。好ましい態様において、膜標本を、放射性リガンド(1.5nMの[3H]リゼルグ酸ジエチルアミド)と共に、試験される化合物を含まない、及びその存在中で、120分間37℃で、mMのトリス−HCl、pH7.4、150mMのNaCl、2mMのアスコルビン酸、0.001%のBSAからなる培地中でインキュベートした。インキュベーション後、試料を真空中でガラス繊維濾紙G/F(Millipor,USA)で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターMicroBeta 340(PerkinElmer,USA)によって測定した。全体の結合の30%を構成する非特異的結合を、膜標本の放射性リガンドとの、5μMのセロトニン(5−HT)の存在中のインキュベーションによって決定した。メチオテピンを、正の対照として使用した。試験化合物の受容体への結合を、放射性リガンドを置換するその能力によって決定し、そして置換のパーセントによって表示した。置換のパーセントを以下の式によって計算した:
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
上記式中:IC50は−受容体へのリガンド結合の50%を置き換える、試験化合物濃度nMである;[L]は−リガンド濃度である;KDは−リガンドの解離定数である。
1600mgのデンプン、1600mgの粉砕ラクトース、400mgのタルク及び100mgの2−メチルアミノ−7−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン塩酸塩1.1(3)・HClを一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒状物を顆粒に粉砕し、そして篩を通して、14−16メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ560mgの重量の適した形態の錠剤に成形した。本発明によれば、薬物物質として一般式1、2の他の化合物を含んでなる医薬を、類似の方法で調製することができた。
2−メチルアミノ−7−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン塩酸塩1.1(3)・HCl及びラクトース粉末を、2:1の比で注意深く混合した。得られた粉末状の混合物を、適した大きさのゼラチンカプセルに、カプセル当り300mgによって充填した。
500mgの2−メチルアミノ−7−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン塩酸塩1.1(3)・HCl、300mgのクロロブタノール、2mlのプロピレングリコール、及び100mlの注射用水を一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、そして1mlのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。
二つの区分からなるシャトルチャンバー(Ugo Basile,Italy)を使用した。一つの区分の壁は不透明であり、一方他の区分は、透明なカバーを有していた。区分は、縦の扉によって部分的に一致することができる穴によって接続されていた。床は横方向の金属棒で作られ、それにはDC電流のパルスを与えることができた。実験は、体重20−24グラムのBALB/c系の成長したオスのマウスで行った。
スコポラミンは、暗区分への最初の進入の潜在時間の増加、明区分中のより長期の滞在、及び暗区分への進入回数の減少をもたらす訓練の妨害(記憶喪失)を起こす。
試験を実施例7のように行った。試験の一日目、訓練の30分前に、マウスにMK−801(0.1mg/kg)の生理学的溶液を小腸内に注射した。並行して、活性成分1.1(3)・HClと組合わせたMK−801の生理学的溶液を、マウスの独立のグループに訓練前に小腸内に注射した。
Claims (18)
- 以下の一般式1の置換された2−アミノ−3−アリールスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン、及び以下の一般式2の置換された2−アミノ−3−アリールスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び/又は水和物:
Arは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、水素、所望により置換されていてもよいC1−C3アルキル、C1−C4アルキルオキシカルボニルであり;
R2は、水素、ハロゲン又は所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
R1 3及びR2 3は、所望により同様であってもよい:水素、所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルであるか、又は
R1 3及びR2 3は、これらが接続している窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよいアザヘテロシクリルを形成する。 - 以下の式:
2−メチルアミノ−5−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(2)、
2−メチルアミノ−7−メチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(3)、
2−メチルアミノ−5,7−ジメチル−3−フェニルスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(4)、
2−メチルアミノ−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(5)、
2−メチルアミノ−5−メチル−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(6)、
2−メチルアミノ−7−メチル−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(7)、
2−メチルアミノ−5,7−ジメチル−3−(3−クロロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(8)、
2−メチルアミノ−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(9)、
2−メチルアミノ−5−メチル−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(10)、
2−メチルアミノ−7−メチル−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(11)、
2−メチルアミノ−5,7−ジメチル−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン 1.1(12)
及び医薬的に受容可能なこれらの塩及び/又は水和物である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1−3のいずれか1項に記載の化合物である、セロトニン5−HT6受容体のアンタゴニスト。
- 請求項5に記載のセロトニン5−HT6受容体アンタゴニストである、セロトニン5−HT6受容体を阻害する特性を保有する生理学的に活性な化合物の特性の研究のための“分子ツール”。
- 請求項1−3のいずれか1項に記載の一般式1の置換された2−アミノ−3−アリールスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−e]ピリミジン又は一般式2の置換された2−アミノ−3−アリールスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン並びに医薬的に受容可能な塩及び/又はこれらの水和物の少なくとも一つである、医薬組成物及び医薬のための薬物物質。
- ヒト及び温血動物における中枢神経系の各種の症状及び疾病の治療並びに予防のための、有効な量の請求項7に記載の薬物物質を含んでなる医薬組成物。
- 請求項7に記載の薬物物質を、不活性な充填剤及び/又は希釈剤と混合することによる、請求項8に記載の医薬組成物の調製のための方法。
- 各種の中枢神経系の疾病、特にその病因が5−HT6受容体に関係する認知障害及び神経変性疾患の予防並びに治療のための、有効な量の請求項7に記載の薬物物質又は請求項8に記載の医薬組成物を含んでなる、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病の予防及び治療のための、請求項10に記載の医薬。
- 精神障害及び統合失調症の予防及び治療のための、請求項10に記載の医薬。
- 不安障害の予防及び治療のための、請求項10に記載の医薬(抗不安剤)。
- 精神能力亢進を含む多動障害の予防及び治療のための、請求項10に記載の医薬(向知性剤)。
- 肥満症の予防及び治療のための、請求項10に記載の医薬。
- 5−HT6受容体に病因が関係するヒト及び動物における中枢神経系の各種の疾病の予防及び治療のための、請求項7に記載の薬物物質、又は請求項8に記載の医薬組成物、或いは請求項10−15のいずれか1項に記載の医薬を含む治療キット。
- ヒト及び動物における神経性疾患、神経変性及び認知障害の予防及び治療のための、特にアルツハイマー病、パーキンソン及びハンチントン病、精神障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症及び肥満症の予防及び治療のための、請求項16に記載の治療キット。
- セロトニン5−HT6受容体に病因が関係するヒト及び動物における各種のCNS疾病の予防及び治療のための、請求項7に記載の薬物物質、若しくは請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項10−15のいずれか1項に記載の医薬、或いは請求項16、17のいずれか1項に記載の治療キットの投与からなる方法。
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