CN114929231A - 咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物用于预防、减轻或治疗发育性残疾的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、减轻或治疗发育性残疾的用途。

Description

咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物用于预防、减轻或治疗发育 性残疾的用途
技术领域
本发明涉及化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、减轻或治疗发育障碍的用途：
[化学式1]
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
在化学式1中，X、Z、R1和R2如本文所定义。
背景技术
发育障碍包括例如脆性X综合征(FXS)、Angelman综合征和Rett综合征，并且这些发育障碍的治疗是有限的。
脆性X综合征是一种遗传性障碍，是孤独症最常见的单一遗传原因，并且是智力残疾的遗传原因，尤其是在男孩中。脆性X综合征是由X染色体上发现的Fmr1 (脆性X智力低下1)基因中的突变引起的。Fmr1基因是第一个鉴定的孤独症相关基因，且编码脆性X智力低下蛋白(FMRP)，一种调节翻译的RNA结合蛋白。换句话说，称为FMRP的蛋白由Fmr1基因产生，并且该蛋白是正常脑发育所必需的，缺乏该蛋白导致脆性X综合征(来源：疾病控制和预防中心(Center for Disease Control and Prevention))。当存在在Fmr1基因的5'非翻译区中CGG三核苷酸重复的扩增时，通常发生功能丧失。这种扩增表现为X染色体上的弱或“脆性样”末端。
脆性X综合征在男性和女性中都有发生，但女性的其症状与男性中的症状相比相对较好，并且在男性中发病率也较高。根据另一报道，该疾病在4,600名男性中1名和8,000名女性中1名中发生(来源：Genetics Home Reference, National Library ofMedicine)。
脆性X综合征的症状包括发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍(不能适当地目光接触、焦虑、注意力和注意力集中问题、手的摆动、不思考的说话或动作、运动过度、人格容易兴奋)、癫痫发作等。在脆性X综合征的严重程度中，男性具有严重的智力残疾，一些女性具有正常范围的智力或一些女性具有智力残疾。孤独症谱系障碍经常发生在患有脆性X综合征的人中(来源：疾病控制和预防中心)。此外，脆性X综合征有癫痫发作的危险，并且已知约14%的男性和约4%的女性经历癫痫发作(Berry-Kravis等人，2010, "Seizuresin Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses". Am JIntellect Dev Disabil. 115 (6): 461–72)。对于脆性X综合征的诊断，Fmr1基因异常通过使用血液的DNA测试来诊断。
Angelman综合征是当染色体15上的特定基因没有被基因遗传时发生的疾病。Angelman综合征的症状包括发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍(不能适当地目光接触、焦虑、注意力和注意力集中问题、手的摆动、不思考的说话或动作、运动过度、人格容易兴奋)、癫痫发作等。此外，孤独症谱系障碍经常发生在患有Angelman综合征的人中。
Rett综合征是由MECP2基因中的基因突变引起的疾病。Rett综合征的症状包括发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍(不能适当地目光接触、焦虑、注意力和注意力集中问题、手的摆动、不思考的说话或动作、运动过度、人格容易兴奋)、癫痫发作等。此外，患有Rett综合征患者的症状与孤独症谱系障碍的症状相似。
另外，代表性发育障碍如广泛性发育障碍、孤独症、孤独症谱系障碍、脆性X-相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Asperger综合征、儿童崩解性障碍、Landau-Kleffner综合征、Prader-Willi综合征、22q11.2缺失综合征、迟发性运动障碍、癫痫和Williams综合征也表现出与脆性X综合征、Angelman综合征和Rett综合征共同的症状。换句话说，包括脆性X综合征、Angelman综合征和Rett综合征的发育障碍通常表现出诸如发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍(不能适当地目光接触、焦虑、注意力和注意力集中问题、手的摆动、不思考的说话或动作、运动过度、人格容易兴奋)和癫痫发作的症状。
迄今为止还没有开发出用于这种发育障碍的合适治疗剂。
发明内容
[技术问题]
本发明的一个目的是提供一种预防、减轻或治疗发育障碍的方法。
本发明的另一个目的是提供化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、减轻或治疗发育障碍的用途。
[化学式1]
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
在化学式1中，X、Z、R1和R2如本文所定义。
[问题的解决方案]
本发明提供了用于预防、减轻或治疗发育障碍的药物，其包含治疗有效量的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
[化学式1]
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
在化学式1中，
X为CH或N；
Z为O或S；
R1为C6-C12芳基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基-C1-C5烷基和二(C1-C5烷基)氨基-C1-C5烷基；或具有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；
R2为未取代的或被一个或多个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的C6-C12芳基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
本发明还提供了用于减轻或治疗脆性X综合征的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及另外的一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于减轻或治疗脆性X综合征的方法，其包括给予受试者治疗有效量的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
本发明还提供化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于减轻或治疗脆性X综合征的用途。
根据本发明的一个实施方案，化学式1中的R1为苯基，其未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基和C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基，其未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代。
根据本发明的另一个实施方案，化学式1中的R2为苯基，其未被取代或被1-5个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代；或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其未被取代或被1至3个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
根据本发明的另一个实施方案，在化学式1中，
X为CH或N；
Z是O；
R1为未取代的苯基或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基和C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基；或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至9-元不饱和杂环基，其未被取代或被1或2个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；以及
R2为未取代的苯基或被1-5个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的苯基；或具有1或2个氮原子的6元杂芳基，其未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
根据本发明的另一个实施方案，在化学式1中，
R1为未取代的苯基或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基和C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基；未取代的或被1或2个卤素取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或被1或2个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代，和
R2为未取代的苯基或被1-5个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的苯基；或未取代的或被1或2个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代的吡啶基。
根据本发明的另一个实施方案，在化学式1中，
X是CH；
Z是O；
R1为未取代的苯基或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基和C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；以及
R2为吡啶基，其未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
根据本发明的化学式1的化合物的代表包括：
6-(2-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-苯氧基甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-甲氧基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-甲基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,3-二氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氨基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氨基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氨基-6-甲基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氨基-4-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氯-4-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-二甲基氨基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氯-4-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-羟基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-羟基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3,4-二氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-甲氧基-4-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(7-氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-羟甲基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基噻吩基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氨基-4-氟苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氟吡啶-3-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(6-氟吡啶-3-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-甲基吡啶-3-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(6-氯吡啶-3-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氟吡啶-4-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氯吡啶-4-基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氯苯基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(5-氟-2-吡啶基)-2-苯氧基甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-3-羟基苯基)-2-(3-氟苯氧基甲基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氨基苯基)-2-(3-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(3-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-甲基吡啶-3-基)-2-(3-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-氟苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(6-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
4-[[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]甲氧基]苯酚；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-氟-5-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯酚；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-氟-2-[2-[(3-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯酚；
5-氟-2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯酚；
6-(4-氟苯基)-2-[(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯酚；
6-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
4-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-3-甲氧基-苄腈；
6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-氟-5-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
6-(2，6-二氟-3-吡啶基)-2-[(3-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-2-甲基-苯胺；
4,5-二氟-2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-5-甲基-苯胺；
5-氯-2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-4-甲基-苯胺；
5-氟-2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(4-甲基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-(6-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-(2-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(5,6-二氟-3-吡啶基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-2-甲氧基-苯胺；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(5-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(5-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氯-3-吡啶基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(5-氯-3-吡啶基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-醇；
6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-(5-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
4-[2-[(3-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-3-甲氧基-苄腈；
[5-氟-2-[2-[(3-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；
[5-氟-2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；
6-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[2-[(3-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-4-甲基-苯胺；
5-氟-2-[2-[(3-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
6-(4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,3-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(7-氟-2H-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-乙基苯基)-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,3-二氟苯基)-2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(4-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二甲基苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-(2-吡啶氧基甲基)-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(5-氟-2-吡啶基)-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-氟-5-[2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
2-氟-5-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
[5-氟-2-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；
3-甲氧基-4-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苄腈；
4-[2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-3-甲氧基-苄腈；
6-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
[5-氟-2-[2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；
4-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苄腈；
6-[4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
[2-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-5-(三氟甲基)苯基]甲醇；
6-(2-异丙基苯基)-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
4-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-3-(三氟甲基)苯甲醛；
6-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-羟基苯基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-甲基苯基)-2-(5-氟-吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(5-氟-吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-羟基苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氟吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(6-氟吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2,3-二氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-羟基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(2-羟基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-羟甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(2-氯-4-吡啶基)氧基甲基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基甲基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(2-氟-4-吡啶基)氧基甲基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5-氟-2-[2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
5-氟-2-[2-[(2-氟-4-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯胺；
[5-氟-2-[2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；
2-(2,4-二氟苯基)-6-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(2,4-二氟苯基)-6-((吡啶-4-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(2,4-二氟苯基)-6-((吡啶-2-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((吡啶-4-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(2-甲基苯基)-6-((吡啶-4-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(2,4-二氟苯基)-6-((2-氟吡啶-4-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-((2-氟吡啶-4-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(2-甲基苯基)-6-((2-氟吡啶-4-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-6-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
氨基甲酸[5-氟-2-[2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲酯；
氨基甲酸[5-氟-2-[2-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲酯；
氨基甲酸[5-氟-2-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲酯；
乙酸[5-氟-2-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲酯；
6-[2-(氯甲基)-4-氟-苯基]-2-[(4-氟苯氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-[4-氟-2-(氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；以及
6-[4-氟-2-(氟甲基)苯基]-2-[(4-氟苯氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶。
更具体地说，本发明的化学式1的化合物的代表包括：
6-(4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
[5-氟-2-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；以及
6-[4-氟-2-(氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。
化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物可使用已知化合物或可由其由化合物合成领域普通技术人员容易地从其制备的化合物合成来制备。特别地，制备化学式1的化合物的方法详细描述于国际专利公开号WO 2016/137260A1中，其通过引用并入本文。化学式1的化合物可以通过上述文献中描述的方法化学合成，但是这仅仅是为了提供一个示例性方法，而不是为了限制本发明的范围，因为单元操作的顺序可以根据需要选择性地改变。
化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物可用于预防、减轻或治疗发育障碍。
化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物还可用于预防、减轻或治疗发育障碍的症状。
在实施方案中，其中所述发育障碍选自广泛性发育障碍、孤独症、孤独症谱系障碍、脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍、表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍、脆性X-相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Asperger综合征、由Asperger综合征引起的发育障碍、表现出与Asperger综合征的症状类似的症状的发育障碍、儿童崩解性障碍、由儿童崩解性障碍引起的发育障碍、表现出与儿童崩解性障碍的症状类似的症状的发育障碍、Landau-Kleffner综合征、由Landau-Kleffner综合征引起的发育障碍、表现出与Landau-Kleffner综合征的症状类似的症状的发育障碍、Prader-Willi综合征、由Prader-Willi综合征引起的发育障碍、表现出与Prader-Willi综合征的症状类似的症状的发育障碍、22q11.2缺失综合征、由22q11.2缺失综合征引起的发育障碍、表现出与22q11.2缺失综合征的症状类似的症状的发育障碍、迟发性运动障碍、由迟发性运动障碍引起的发育障碍、表现出与迟发性运动障碍的症状类似的症状的发育障碍、癫痫、由癫痫引起的发育障碍、表现出与癫痫的症状类似的症状的发育障碍、Williams综合征、由Williams综合征引起的发育障碍和表现出与Williams综合征的症状类似的症状的发育障碍。
在实施方案中，所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍和表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍。
在实施方案中，所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍和表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍。
在实施方案中，表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍、表现出与Asperger综合征的症状残疾类似的症状残疾的发育障碍、表现出与儿童崩解性障碍的症状类似的症状的发育障碍、表现出与Landau-Kleffner综合征的症状类似的症状的发育障碍、表现出与Prader-Willi综合征的症状类似的症状的发育障碍、表现出与22q11.2缺失型综合征的症状类似的症状的发育障碍、表现出与迟发性运动障碍的症状类似的症状的发育障碍、表现出与癫痫的症状类似的症状的发育障碍和表现出与Williams综合征的症状类似的症状的发育障碍可以指表现出包括发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍(不能适当地目光接触、焦虑、注意力和注意力集中问题、手的摆动、不思考的说话或动作、运动过度、人格容易兴奋)和癫痫发作症状的疾病。
在实施方案中，化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物可用于预防、减轻或治疗脆性X综合征。
在实施方案中，化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物还可用于预防、减轻或治疗脆性X综合征的症状。
因此，根据本发明的实施方案的药物或药物组合物可用于预防、减轻或治疗脆性X综合征的症状，所述症状包括但不限于发育延迟、学习能力丧失、社会行为障碍和癫痫发作。
根据本发明的实施方案的药物或药物组合物还可以用于预防、减轻或治疗由脆性X综合征引起的孤独症谱系障碍或表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的孤独症谱系障碍。
化学式1的化合物对脆性X综合征的功效可以使用已知模型验证。例如，Fmr1基因敲除小鼠模型显示在脆性X综合征中观察到的几种临床症状，因此用作验证药物功效的手段，用于研究疾病的机制和开发治疗剂(Bakker等人，1994, "Fmr1 knockout mice: Amodel to study fragile X mental retardation", Cell, 15;78(1):23-33)。该小鼠模型的典型表型包括听源性癫痫发作、运动过度、包括视觉记忆、空间记忆和恐惧记忆的认知缺陷、注意力集中缺陷障碍等(Reinhard等人，Neurobiol Learn Mem. 2019年10月;164:107042)。
用于减轻或治疗疾病的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物的剂量通常根据疾病的严重程度、以及待治疗的受试者的体重和代谢状态而变化。对于个体患者，“治疗有效量”是指足以实现上述药理学作用，即治疗作用的量。作为化学式1的化合物的治疗有效量，当对哺乳动物(包括人)给药时，该化合物在药物组合物中的含量可以是0.1-500 mg/kg (体重)，优选0.5-100 mg/kg (体重) /天。这样的药物组合物可以一天一次给药或一天分成两次或更多次给药。
本发明的化合物可以通过用于治疗剂给药的常规方法给药，例如口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。
根据本发明的实施方案的药物或药物组合物可以含有治疗有效量的化合物，其选自本发明的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，以及这些的组合。
药学上可接受的盐包括其酸或碱加成盐和立体化学异构形式。盐包括保持待给药对象中母体化合物的活性并且不引起不希望的作用的任何盐，并且没有特别限制。这种盐包括无机盐和有机盐，可以是例如以下的盐：乙酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、邻苯二甲酸、鞣酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、esylic acid、乳酸、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐(bitartaric acid)、草酸、丁酸、依地酸钙、camsylic acid、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、依地酸、甲苯磺酸、edisylic acid、esylic acid、富马酸、gluceptic acid、帕莫酸(pamoic acid)、葡糖酸、乙醇酰基阿散酸(glycollylarsanilic acid)、甲基硝酸、聚半乳糖醛酸、hexylresorcinoic acid、丙二酸、hydrobamic acid、盐酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、扁桃酸、estolic acid、粘酸、napsylic acid、粘康酸、对-硝基甲磺酸、hexamic acid、泛酸、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、水杨酸、氨磺酸、磺胺酸、甲磺酸或theoclic acid。此外，碱式盐的形式包括，例如，碱金属和碱土金属盐，如铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；例如，与有机碱的盐，如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐；例如，与氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。盐形式也可以通过用合适的碱或酸处理而转化为游离形式。术语“加成盐”包括化学式1的化合物及其盐可以形成的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物和醇化物。
根据本发明的实施方案的药物或药物组合物可以用于口服或肠胃外给药，优选用于口服给药。在肠胃外给药的情况下，药物或药物组合物可以用于肠胃外给药，例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、阴道给药、肺内给药或直肠给药。在口服给药的情况下，本发明的药物或药物组合物可以根据本领域已知的方法配制成粉末、颗粒、片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、悬浮液、糯米纸囊剂等形式。根据实施方案的药物组合物可以被配制成未包衣的或用活性剂包衣的或被保护以免在胃中降解。组合物可以通过任何能够将活性剂转运至靶细胞的装置来给药。给药途径可以根据待治疗的受试者的一般状况和年龄、治疗状况的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的实施方案的药物或药物组合物的合适剂量根据诸如配制方法、给药模式以及患者的年龄、体重、性别、病理状况、食物、给药时间、给药途径、排泄速率和反应敏感性的因素而变化。普通熟练的医师可以容易地确定并开出有效用于所需治疗或预防的剂量。根据实施方案的药物组合物可以以一个或几个剂量给药，例如，可以以每天1至4次的分开剂量给药。根据实施方案的药物组合物可以含有0.1至500 mg/kg (体重)，优选0.5至100mg/kg (体重)的化学式1的化合物。
根据本发明实施方案的药物或药物组合物可以根据本发明所属领域的普通技术人员容易实施的方法，通过使用药学上可接受的载体和/或填充剂配制或通过包含在多剂量容器中而以单位剂量形式制备。在这种情况下，制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液的形式，可以是提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊的形式，并且可以另外含有分散剂或稳定剂。药物组合物可以栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂或皮肤贴剂的形式给药。可以制备药物组合物用于给予哺乳动物，更优选用于给予人。
药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂或润滑剂中的一种或多种。药学上可接受的载体可以选自盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇或其任何混合物。
在实施方案中，作为合适的填充剂，可以使用糖(例如，右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇和木糖醇)、淀粉水解产物(例如，糊精和麦芽糖糊精)、纤维素或纤维素衍生物(例如，微晶纤维素)或其任何混合物，但是填充剂不限于此。
在实施方案中，作为合适的粘合剂，可以使用硅酸铝镁、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、胶、蔗糖、淀粉糊或其任何混合物，但是粘合剂不限于此。
在实施方案中，作为合适的防腐剂，可以使用苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸盐、羟基苯甲酸酯、EDTA或其任何混合物，但是防腐剂不限于此。
在实施方案中，作为合适的崩解剂，可以使用淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其任何混合物，但是崩解剂不限于此。
在实施方案中，作为合适的甜味剂，可以使用三氯蔗糖、糖精、糖精钠或钾或钙、安赛蜜、环拉酸钾盐或钠盐、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其任何混合物，但是甜味剂不限于此。
在实施方案中，作为合适的助流剂，可以使用二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石等，但是助流剂不限于此。
在实施方案中，作为合适的润滑剂，可以使用长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其任何混合物，但是润滑剂不限于此。
化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物可以与另外的药物一起使用，用于减轻或治疗发育障碍。
因此，本发明的药物或药物组合物可以是含有化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物和治疗有效量的作为活性成分的这种另外的药物的组合制剂。
这些另外的药物包括，例如，兴奋剂(例如，哌甲酯、胍法辛、安非他明和lisdexamfetamine)和抗抑郁药(例如，氟西汀、文拉法辛、舍曲林、帕罗西汀、度洛西汀和依他普仑)，和/或抗精神病药(例如，利培酮、喹硫平、阿立哌唑和奥氮平)，抗癫痫药(例如，cenobamate、卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、苯妥英、丙戊酸盐、托吡酯、苯巴比妥、加巴喷丁和氨己烯酸)，和抗焦虑药(例如，利眠宁、地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、替马西泮、氟西泮、三唑仑、氯拉卓酸、普瑞帕林和丁螺环酮)。
在实施方案中，当本发明的药物或药物组合物是上述组合制剂时，组合制剂中化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物[组分(a) ]与另外的药物[组分(b) ]的混合重量比(a：b)可以是例如在1,000:1至1:1,000、或500:1至1:500、或100:1至1:100、或50:1至1:50、或10:1至1:10的范围内，但不限于此。
因此，根据本发明实施方案的药物或药物组合物可以进一步包含选自兴奋剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和抗焦虑药的一种或多种药物。
更具体地说，兴奋剂可以是选自哌甲酯、胍法辛、安非他明和lisdexamfetamine中的一种或多种。
更具体地说，抗抑郁药可以是选自氟西汀、文拉法辛、舍曲林、帕罗西汀、度洛西汀和依他普仑中的一种或多种。
更具体地，抗精神病药可以是选自利培酮、喹硫平、阿立哌唑和奥氮平中的一种或多种。
更具体地，抗癫痫药可以是选自由cenobamate、卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、苯妥英、丙戊酸盐、托吡酯、苯巴比妥、加巴喷丁和氨己烯酸组成的组中的一种或多种。
更具体地说，抗焦虑药可以是选自利眠宁、地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、替马西泮、氟西泮、三唑仑、氯拉卓酸、普瑞帕林和丁螺环酮中的一种或多种。
如本文所用，术语“预防”是指降低或消除患上疾病的可能性。
如本文所用，术语“减轻”是指缓解疾病和/或其伴随症状的全部或部分。
如本文所用，术语“治疗”是指消除疾病和/或其伴随症状的全部或部分。
本文所用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)，最优选人类，它们是治疗、观察或实验的对象。
本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中诱导生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，这是研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的，包括减轻待治疗的疾病或障碍的症状。
本文所用术语“组合物”包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
[发明的效果]
本发明的药物和药物组合物可以有效地预防、减轻或治疗发育障碍。
[附图的简要说明]
图1是显示在使用Fmr1基因敲除小鼠模型进行的情境恐惧条件化实验中长期(6周)给予测试化合物(2 mg/kg，一天两次)对降低恐惧条件化的影响的结果。
图2是显示在旷场测试中长期(6周)给予测试化合物(2 mg/kg，一天两次)对Fmr1基因敲除小鼠模型的影响的结果。
图3是显示在埋珠测试中，测试化合物(2 mg/kg，一天两次)长期(6周)给药对Fmr1基因敲除小鼠模型的影响的结果。
具体实施方式
以下，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明一个或多个实施方案，并且本发明的范围不限于此。
制备实施例：测试化合物的制备
根据国际公开号WO 2016/137260的实施例113中描述的方法，制备6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(测试化合物)。
实施例1：Fmr1基因敲除小鼠模型中听源性癫痫发作的抗惊厥功效实验、情境恐惧条件化实验、旷场测试和埋珠测试
Fmr1基因敲除小鼠模型用作脆性X综合征动物模型。该模型由于Fmr1基因破坏而缺乏FMRP蛋白。该小鼠模型的典型表型包括听源性癫痫发作、运动过度、认知缺陷、注意力集中缺陷障碍等。
实验动物
实验中使用来源于从Jackson Laboratories进口的早期组的雄性Fmr1 C57 BL/6J敲除小鼠。将实验动物在控光环境中饲养(照射12小时/不照射12小时)并保持在21℃±2℃的温度和约55%±5%的相对湿度下。食物和水是随意进食的。通过脆性X综合征药物验证倡议(FRAXA-DVI)在Fmr1基因敲除小鼠模型中进行了对听源性癫痫发作的抗惊厥功效实验、情境恐惧条件化实验、旷场测试和埋珠测试。将小鼠随机分组，在光照下进行测试。
药物
将测试化合物溶解在DW (蒸馏水)中的10% DMSO (二甲基亚砜) + 30% PEG 300中，以2 mg/kg的剂量腹膜内给药，每天两次，持续6周。向对照组给予载体(在DW (蒸馏水)中的10% DMSO (二甲亚砜) + 30% PEG 300)。
测试组
1. 野生型小鼠-给予载体
2. Fmr1基因敲除小鼠-给予载体
3. 野生型小鼠-给予2 mg/kg的测试化合物
4. Fmr1基因敲除小鼠-给予2 mg/kg的测试化合物
每组使用十只小鼠。
听源性癫痫发作测试
在以2 mg/kg的剂量腹膜内给药载体或测试化合物，每天两次，持续6周之后，将小鼠放置在室中并暴露于警报。根据癫痫发作的强度，通过以下标准以数字方式评价测试期间小鼠的反应，并且还观察存活率。
0：无反应
1：疯狂地跑和跳
2：阵挛性癫痫发作
3：阵挛强直癫痫发作
4：强直性癫痫发作
5：呼吸停止
情境恐惧条件化实验
在以2 mg/kg的剂量腹膜内给药载体或测试化合物，每天两次，持续6周之后，分别进行训练和功效测试。每次更换小鼠时，用70%乙醇清洁该室。将小鼠置于条件室中，施加电击(非条件刺激)。为了对情境记忆进行药物功效测试，将小鼠置于相同的室中，然后在没有电击或其它障碍的情况下放置5分钟，观察到僵立行为(freezing behavior)（定义为除呼吸外的运动完全丧失）。
旷场测试
在以2 mg/kg的剂量腹膜内给药载体或测试化合物，每天两次，持续6周之后，进行旷场测试以观察不怕驶出旷场中心的小鼠的功效行为。在测试之前，使小鼠适应实验室环境，然后置于旷场的中心以测量它们的活动。通过由于小鼠的移动造成的水平梁的断裂来测量小鼠穿过旷场中心的次数。每次更换小鼠时清洁测试室。
埋珠测试
在以2 mg/kg的剂量腹膜内给药载体或测试化合物，每天两次，持续6周之后，进行海马功能依赖性埋珠测试。在小鼠笼子中，将16个透明珠以4 × 4排列放置，使得将2/3的珠掩盖在垫子中，放置小鼠并留30分钟，然后计数小鼠埋的珠的数目。
统计分析
在通过ANOVA进行数据分析后，当p＜0.05时，将效果定义为显著的。所有结果表示为平均值±SEM。
测试结果
使用测试化合物对听源性癫痫发作的抗惊厥功效测试的结果总结于表1中。
[表1]使用测试化合物对听源性癫痫发作的抗惊厥功效测试的结果
测试组 疯狂地跑 3点或更多点的癫痫发作 存活率 对听源性癫痫发作的易感性
野生型 - 载体 0/10 0/10 10/10 0%
Fmr1 基因敲除 - 载体 9/10 8/10 2/10 90%
野生型 - 测试 化合物 0/10 0/10 10/10 0%
Fmr1 基因敲除 - 测试 化合物 6/10 5/10 5/10 60%
在野生型小鼠中，在载体给予组和测试化合物给予组中没有小鼠显示听源性癫痫发作表型。在Fmr1基因敲除小鼠的载体给予组中，有九只疯狂地跑的小鼠，其中八只小鼠显示3点或更多点的癫痫发作，并且八只小鼠全部由于呼吸停止而死亡。对听源性癫痫发作的易感性是疯狂地跑的小鼠的比例，因此，在Fmr1基因敲除小鼠的载体处理组中对听源性癫痫发作的易感性是90%。在Fmr1基因敲除小鼠的测试化合物给予组中，有六只疯狂地跑的小鼠，其中五只小鼠出现3点或更多点的的癫痫发作，五只小鼠全部因呼吸停止而死亡。因此，对听源性癫痫发作的易感性是60%。由此发现，在Fmr1基因敲除小鼠中，测试化合物给予组的对听源性癫痫发作的易感性从90%（这是载体给予组的对听源性癫痫发作的易感性）降低至60%。
在图1中说明了在情境恐惧条件化实验期间的僵立行为的百分比。ANOVA分析的结果是，给予载体的Fmr1基因敲除小鼠与野生型小鼠相比显示显著降低的僵立行为。在Fmr1基因敲除小鼠中，与载体给予组相比，测试化合物给予组显示显著增加的僵立行为，并且显示僵立行为的程度与给予载体的野生型小鼠的程度相似。即，结果表明Fmr1基因敲除小鼠恐惧学习能力提高。
旷场测试的结果是，小鼠越过中心的次数如图2所示，给予载体的Fmr1基因敲除小鼠和给予测试化合物的Fmr1基因敲除小鼠的P值均为0.0001或更低，并且与野生型小鼠相比，运动显著增加。
埋珠测试的结果，图3中显示了被埋的珠的数目。给予载体的Fmr1基因敲除小鼠比野生型小鼠埋了更多的珠。Fmr1基因敲除小鼠的测试化合物给予组与野生型小鼠相比也显示统计学差异，但与Fmr1基因敲除小鼠的载体给予组相比，在Fmr1基因敲除小鼠的测试化合物给予组中埋的珠的数目增加。

Claims (45)

1. 一种用于预防、减轻或治疗发育障碍的药物，其包含治疗有效量的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
在化学式1中，
X为CH或N；
Z为O或S；
R1为C6-C12芳基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基-C1-C5烷基和二(C1-C5烷基)氨基-C1-C5烷基；或具有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；
R2为未取代的或被一个或多个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的C6-C12芳基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
2. 根据权利要求1的药物，其中R1为苯基，其未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基和C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基，其未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代。
3. 根据权利要求1的药物，其中R2为苯基，其未被取代或被1-5个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代；或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其未被取代或被1至3个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1的药物，其中
X为CH或N；
Z是O；
R1为未取代的苯基或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基和C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基；或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至9-元不饱和杂环基，其未被取代或被1或2个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；以及
R2为未取代的苯基或被1-5个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的苯基；或具有1或2个氮原子的6元杂芳基，其未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
5. 根据权利要求1的药物，其中
R1为未取代的苯基或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基和C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基；未取代的或被1或2个卤素取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或被1或2个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代，和
R2为未取代的苯基或被1-5个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的苯基；或未取代的或被1或2个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代的吡啶基。
6.根据权利要求1的药物，其中
X是CH；
Z是O；
R1为未取代的苯基或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基和C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；以及
R2为吡啶基，其未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
7.根据权利要求1的药物，其中化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物选自以下化合物：
6-(4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
6-(4-氟苯基)-2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
[5-氟-2-[2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基]甲醇；以及
6-[4-氟-2-(氟甲基)苯基]-2-(2-吡啶氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。
8. 根据权利要求1的药物，其中所述发育障碍选自广泛性发育障碍、孤独症、孤独症谱系障碍、脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍、表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍、脆性X-相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Asperger综合征、由Asperger综合征引起的发育障碍、表现出与Asperger综合征的症状类似的症状的发育障碍、儿童崩解性障碍(childhood disintegrativedisorder)、由儿童崩解性障碍引起的发育障碍、表现出与儿童崩解性障碍的症状类似的症状的发育障碍、Landau-Kleffner综合征、由Landau-Kleffner综合征引起的发育障碍、表现出与Landau-Kleffner综合征的症状类似的症状的发育障碍、Prader-Willi综合征、由Prader-Willi综合征引起的发育障碍、表现出与Prader-Willi综合征的症状类似的症状的发育障碍、22q11.2缺失综合征、由22q11.2缺失综合征引起的发育障碍、表现出与22q11.2缺失综合征的症状类似的症状的发育障碍、迟发性运动障碍、由迟发性运动障碍引起的发育障碍、表现出与迟发性运动障碍的症状类似的症状的发育障碍、癫痫、由癫痫引起的发育障碍、表现出与癫痫的症状类似的症状的发育障碍、Williams综合征、由Williams综合征引起的发育障碍和表现出与Williams综合征的症状类似的症状的发育障碍。
9.根据权利要求1的药物，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍和表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍。
10.根据权利要求1的药物，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍和表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍。
11.根据权利要求1的药物，其用于预防、减轻或治疗发育障碍的症状。
12.根据权利要求11的药物，其中所述发育障碍的症状是发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍或癫痫发作。
13.根据权利要求1的药物，其被制备用于给予哺乳动物。
14. 根据权利要求1的药物，其包含0.1至500 mg/kg (体重)的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物。
15.根据权利要求1的药物，其用于口服给药或用于选自静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、阴道给药、肺内给药和直肠给药的肠胃外给药。
16.根据权利要求1的药物，其还包含一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和抗焦虑药的药物。
17. 一种用于预防、减轻或治疗发育障碍的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及另外的一种或多种药学上可接受的载体：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
在化学式1中，
X为CH或N；
Z为O或S；
R1为C6-C12芳基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基-C1-C5烷基和二(C1-C5烷基)氨基-C1-C5烷基；或具有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；
R2为未取代的或被一个或多个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的C6-C12芳基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述发育障碍选自广泛性发育障碍、孤独症、孤独症谱系障碍、脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍、表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍、脆性X-相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Asperger综合征、由Asperger综合征引起的发育障碍、表现出与Asperger综合征的症状类似的症状的发育障碍、儿童崩解性障碍、由儿童崩解性障碍引起的发育障碍、表现出与儿童崩解性障碍的症状类似的症状的发育障碍、Landau-Kleffner综合征、由Landau-Kleffner综合征引起的发育障碍、表现出与Landau-Kleffner综合征的症状类似的症状的发育障碍、Prader-Willi综合征、由Prader-Willi综合征引起的发育障碍、表现出与Prader-Willi综合征的症状类似的症状的发育障碍、22q11.2缺失综合征、由22q11.2缺失综合征引起的发育障碍、表现出与22q11.2缺失综合征的症状类似的症状的发育障碍、迟发性运动障碍、由迟发性运动障碍引起的发育障碍、表现出与迟发性运动障碍的症状类似的症状的发育障碍、癫痫、由癫痫引起的发育障碍、表现出与癫痫的症状类似的症状的发育障碍、Williams综合征、由Williams综合征引起的发育障碍和表现出与Williams综合征的症状类似的症状的发育障碍。
19.根据权利要求17的药物组合物，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍和表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍。
20.根据权利要求17的药物组合物，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍和表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍。
21.根据权利要求17的药物组合物，其用于预防、减轻或治疗发育障碍的症状。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述发育障碍的症状是发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍或癫痫发作。
23.根据权利要求17的药物组合物，其被制备用于给予哺乳动物。
24. 根据权利要求17的药物组合物，其包含0.1至500 mg/kg (体重)的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物。
25.根据权利要求17的药物组合物，其用于口服给药或用于选自静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、阴道给药、肺内给药和直肠给药的肠胃外给药。
26.根据权利要求17的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是选自填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和润滑剂中的一种或多种。
27.根据权利要求17的药物组合物，其还包含一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和抗焦虑药的药物。
28. 一种用于预防、减轻或治疗受试者的发育障碍的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在化学式1中，
X为CH或N；
Z为O或S；
R1为C6-C12芳基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基-C1-C5烷基和二(C1-C5烷基)氨基-C1-C5烷基；或具有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；
R2为未取代的或被一个或多个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的C6-C12芳基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
29.根据权利要求28的方法，其中所述发育障碍选自广泛性发育障碍、孤独症、孤独症谱系障碍、脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍、表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍、脆性X-相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Asperger综合征、由Asperger综合征引起的发育障碍、表现出与Asperger综合征的症状类似的症状的发育障碍、儿童崩解性障碍、由儿童崩解性障碍引起的发育障碍、表现出与儿童崩解性障碍的症状类似的症状的发育障碍、Landau-Kleffner综合征、由Landau-Kleffner综合征引起的发育障碍、表现出与Landau-Kleffner综合征的症状类似的症状的发育障碍、Prader-Willi综合征、由Prader-Willi综合征引起的发育障碍、表现出与Prader-Willi综合征的症状类似的症状的发育障碍、22q11.2缺失综合征、由22q11.2缺失综合征引起的发育障碍、表现出与22q11.2缺失综合征的症状类似的症状的发育障碍、迟发性运动障碍、由迟发性运动障碍引起的发育障碍、表现出与迟发性运动障碍的症状类似的症状的发育障碍、癫痫、由癫痫引起的发育障碍、表现出与癫痫的症状类似的症状的发育障碍、Williams综合征、由Williams综合征引起的发育障碍和表现出与Williams综合征的症状类似的症状的发育障碍。
30.根据权利要求28的方法，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍和表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍。
31.根据权利要求28的方法，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍和表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍。
32.根据权利要求28的方法，其用于预防、减轻或治疗发育障碍的症状。
33.根据权利要求32的方法，其中所述发育障碍的症状是发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍或癫痫发作。
34.根据权利要求28的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
35. 根据权利要求28的方法，其中给予0.1至500 mg/kg (体重)的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物。
36.根据权利要求28的方法，其中另外给予一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和抗焦虑药的药物。
37. 化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、减轻或治疗发育障碍的用途：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在化学式1中，
X为CH或N；
Z为O或S；
R1为C6-C12芳基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、氰基、甲酰基、卤素-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C (O) O-C1-C5烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基-C1-C5烷基和二(C1-C5烷基)氨基-C1-C5烷基；或具有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素-C1-C5烷基的取代基取代；
R2为未取代的或被一个或多个选自卤素、氘、羟基和C1-C5烷基的取代基取代的C6-C12芳基；或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元不饱和杂环基，其未被取代或被一个或多个选自卤素和C1-C5烷基的取代基取代。
38.根据权利要求37的用途，其中所述发育障碍选自广泛性发育障碍、孤独症、孤独症谱系障碍、脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍、表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍、脆性X-相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Asperger综合征、由Asperger综合征引起的发育障碍、表现出与Asperger综合征的症状类似的症状的发育障碍、儿童崩解性障碍、由儿童崩解性障碍引起的发育障碍、表现出与儿童崩解性障碍的症状类似的症状的发育障碍、Landau-Kleffner综合征、由Landau-Kleffner综合征引起的发育障碍、表现出与Landau-Kleffner综合征的症状类似的症状的发育障碍、Prader-Willi综合征、由Prader-Willi综合征引起的发育障碍、表现出与Prader-Willi综合征的症状类似的症状的发育障碍、22q11.2缺失综合征、由22q11.2缺失综合征引起的发育障碍、表现出与22q11.2缺失综合征的症状类似的症状的发育障碍、迟发性运动障碍、由迟发性运动障碍引起的发育障碍、表现出与迟发性运动障碍的症状类似的症状的发育障碍、癫痫、由癫痫引起的发育障碍、表现出与癫痫的症状类似的症状的发育障碍、Williams综合征、由Williams综合征引起的发育障碍和表现出与Williams综合征的症状类似的症状的发育障碍。
39.根据权利要求37的用途，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍、表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍、Angelman综合征、由Angelman综合征引起的发育障碍、表现出与Angelman综合征的症状类似的症状的发育障碍、Rett综合征、由Rett综合征引起的发育障碍和表现出与Rett综合征的症状类似的症状的发育障碍。
40.根据权利要求37的用途，其中所述发育障碍选自脆性X综合征、由脆性X综合征引起的发育障碍和表现出与脆性X综合征的症状类似的症状的发育障碍。
41.根据权利要求37的用途，其用于预防、减轻或治疗发育障碍的症状。
42.根据权利要求41的用途，其中所述发育障碍的症状是发育延迟、学习能力丧失、智力残疾、社会行为障碍或癫痫发作。
43.根据权利要求37的用途，其用于给予哺乳动物。
44. 根据权利要求37的用途，其中使用0.1-500 mg/kg (体重)的化学式1的咪唑并嘧啶或咪唑并三嗪化合物。
45.根据权利要求37的用途，其中另外使用一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和抗焦虑药的药物。
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