WO2021080313A1 - 발달 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 용도 - Google Patents

발달 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 용도 Download PDF

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disorder
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조남륜
정찬미
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the use of an imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for preventing, alleviating or treating a developmental disorder.
  • an imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 below or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for preventing, alleviating or treating a developmental disorder.
  • Developmental disorders include, for example, fragile X syndrome (FXS), Angelman syndrome, and Rett syndrome, and treatment for such developmental disorders is limited.
  • FXS fragile X syndrome
  • Angelman syndrome Angelman syndrome
  • Rett syndrome Rett syndrome
  • Fragile X syndrome is a genetic disorder and is the single most common genetic cause of autism, especially among boys. Fragile X syndrome is caused by mutations in the Fragile X mental retardation 1 (Fmr1) gene present in the X chromosome.
  • the Fmr1 gene is the first autism-related gene identified and encodes the fragile X mental retardation protein (FMRP), an RNA-binding protein that regulates translation.
  • FMRP fragile X mental retardation protein
  • a protein called FMRP is made by the Fmr1 gene, which is a protein necessary for normal brain development, and this protein is not sufficiently produced in Fragile X syndrome (Source: Center for Disease Control and Prevention). This functional loss typically occurs when there is an expansion of CGG trinucleotide repeats in the 5'untranslated region of the Fmr1 gene. This expansion appears as a weak or “fragile-like” end on the X chromosome.
  • Fragile X syndrome occurs in both men and women, but compared to men, women have relatively better symptoms than men, and the incidence is higher in men. According to another report, the disease occurs at a rate of 1 in 4,600 men and 1 in 8,000 women (Source: Genetics Home Reference, National Library of Medicine).
  • Symptoms of Fragile X Syndrome include developmental delays, learning disability, intellectual disability, and socio-behavioral disorders (failed eye contact, anxiety, problems with attention, flapping hands. , Speaking or acting without thinking, being overactive, easily aroused), seizure, etc. Men have severe to severe intellectual disability, while women have some normal range intelligence or some have intellectual disability. Autism spectrum disorder occurs frequently in people with Fragile X Syndrome (Source: Center for Disease Control and Prevention). In addition, there is a risk of seizure in the fragile X syndrome, and it is known that about 14% of men and about 4% of women experience seizures (Berry-Kravis et al., 2010, "Seizures in Fragile). X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses". Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 461-72). For the diagnosis of fragile X syndrome, an abnormality in the Fmr1 gene is diagnosed through a DNA test using blood.
  • Angelman syndrome is a disease that occurs when a specific gene on chromosome 15 is not inherited genetically. Symptoms of Angelman's syndrome include developmental delay, learning disabilities, intellectual disabilities, and socio-behavioral disorders (difficulty making eye contact, anxiety, problems with attention, flapping hands, speaking or acting without thinking, being overactive. , Easily aroused personality), seizures, etc. In addition, autism spectrum disorder frequently occurs in people with Angelman's syndrome.
  • Rat syndrome is a disease caused by a gene mutation in the MECP2 gene. Symptoms of Let's Syndrome include developmental delay, learning disabilities, intellectual disability, socio-behavioral disorders (difficulty making eye contact, anxiety, problems with attention, flapping hands, speaking or acting without thinking, being overactive, Easily aroused), seizures, etc. In addition, people with Let's syndrome exhibit symptoms similar to autism spectrum disorder.
  • pervasive developmental disorder autism, autistic spectrum disorder, Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS), Asperger's syndrome syndrome), childhood disintegrative disorder, Landau-Kleffner Syndrome, Prader-Willi Syndrome, chromosome 22 11.2 deletion syndrome (22q11.2 deletion syndrome) , Delayed movement disorder (tardive dyskinesia), seizure disorder, and Williams syndrome (Williams syndrome) and other typical developmental disorders also exhibit symptoms in common with the symptoms of the fragile X syndrome, Angelman syndrome, and Let's syndrome.
  • developmental disorders including Fragile X syndrome, Angelman syndrome, and Let's syndrome
  • developmental delay symptoms such as developmental delay, learning disabilities, intellectual disabilities, and social behavioral disorders (difficulties in eye contact, anxiety, problems with attention concentration, hand movements). Fluttering, thinking or acting without thinking, being overly active, being easily agitated), and seizures in common.
  • the present invention is to provide a method for preventing, alleviating or treating developmental disorders.
  • the present invention relates to the use of an imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof for the prevention, alleviation or treatment of developmental disorders. I'm trying to provide:
  • the present invention comprises a therapeutically effective amount of an imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of developmental disorders Provides:
  • X is CH or N
  • Z is O or S
  • R 1 is halo, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, amino, di(C 1 -C 5 alkyl)amino, cyano, formyl, halo-C 1 -C 5 alkyl, hydroxy-C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy-C 1 -C 5 alkyl, carbamoyloxy-C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl-C(O )OC 1 -C 5 alkyl, 5 or 6 membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl and di(C 1 -C 5 alkyl)amino- having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S C 6 -C 12 aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from C 1 -C 5 alkyl; Or 1 selected from N, O and S, un
  • R 2 is C 6 -C 12 aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halo, deuterium, hydroxy and C 1 -C 5 alkyl; Or 5 to 12 membered unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halo and C 1 -C 5 alkyl.
  • the present invention comprises a therapeutically effective amount of the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and additionally a pharmaceutically acceptable carrier It provides a pharmaceutical composition for alleviation or treatment of fragile X syndrome, comprising one or more.
  • the present invention comprises administering a therapeutically effective amount of an imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof to a subject to be treated, It provides a method for alleviating or treating the syndrome.
  • the present invention provides a use of the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof in the alleviation or treatment of fragile X syndrome. .
  • R 1 is halo, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, amino, di(C 1- C 5 alkyl) amino, cyano, formyl, halo-C 1 -C 5 alkyl, hydroxy-C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy-C 1 -C 5 alkyl, carbamoyloxy-C Phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 -C 5 alkyl and C 1 -C 5 alkyl-C(O)OC 1 -C 5 alkyl; Or selected from N, O and S, unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from halo, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy and halo-C 1 -C 5 alkyl Is
  • R 2 is phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents selected from halo, deuterium, hydroxy and C 1 -C 5 alkyl; Or 5 or 6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from halo and C 1 -C 5 alkyl.
  • X is CH or N
  • Z is O
  • R 1 is halo, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, amino, di(C 1 -C 5 alkyl)amino, cyano, formyl, halo -C 1 -C 5 alkyl, hydroxy-C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy-C 1 -C 5 alkyl, carbamoyloxy-C 1 -C 5 alkyl and C 1 -C 5 alkyl- Phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from C(O)OC 1 -C 5 alkyl; Or unsubstituted or unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from halo, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy and halo-C 1 -C 5 alkyl, N, O and 5 to 9 member
  • R 2 is phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents selected from halo, deuterium, hydroxy and C 1 -C 5 alkyl; Or a 6-membered heteroaryl having 1 or 2 nitrogen atoms, unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from halo and C 1 -C 5 alkyl.
  • R 1 is halo, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, amino, di(C 1 -C 5 alkyl)amino, cyano, formyl, halo -C 1 -C 5 alkyl, hydroxy-C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy-C 1 -C 5 alkyl, carbamoyloxy-C 1 -C 5 alkyl and C 1 -C 5 alkyl- Phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from C(O)OC 1 -C 5 alkyl; 1,3-benzodioxolyl unsubstituted or substituted with 1 or 2 halo; Or pyridyl or pyrimidinyl unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from halo, hydroxy, C 1 -C 5 al
  • R 2 is phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents selected from halo, deuterium, hydroxy and C 1 -C 5 alkyl; Or pyridyl unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from halo and C 1 -C 5 alkyl.
  • X is CH
  • Z is O
  • R 1 is halo, hydroxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, amino, halo-C 1 -C 5 alkyl, hydroxy-C 1 -C 5 alkyl And phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 5 alkoxy-C 1 -C 5 alkyl;
  • R 2 is pyridyl unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from halo and C 1 -C 5 alkyl.
  • Representatives of the compounds of formula 1 according to the present invention include:
  • representatives of the compounds of formula 1 according to the present invention include:
  • the preparation of the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 can be carried out by using known compounds or compounds that can be easily prepared from those of ordinary skill in the art for compound synthesis. Can be manufactured.
  • the method for preparing the compound of Formula 1 is described in detail in International Publication No. WO 2016/137260 A1, and the document is incorporated herein by reference.
  • the compound of Formula 1 may be chemically synthesized by the method described in the above document, but this is only to present one exemplary method, and the order of unit operations may be selectively changed as necessary, and the scope of the invention I'm not trying to limit it.
  • the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 may be used in the prevention, alleviation or treatment of developmental disorders.
  • the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 can also be applied to the prevention, alleviation or treatment of symptoms of developmental disorders.
  • the developmental disorder is pervasive developmental disorder, autism, autistic spectrum disorder, fragile X syndrome, developmental disorder caused by fragile X syndrome, fragile X syndrome Developmental disorders with symptoms similar to those of, Angelman syndrome, developmental disorders caused by Angelman's syndrome, Developmental disorders with symptoms similar to Angelman's syndrome, Rett syndrome, Developmental disorders caused by Rett syndrome, Rett syndrome-like symptoms Developmental disorders showing symptoms, Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS), Asperger's syndrome, developmental disorders caused by Asperger's syndrome, developmental disorders with symptoms similar to Asperger's syndrome , Childhood disintegrative disorder, developmental disorder caused by childhood disintegrative disorder, developmental disorder with symptoms similar to childhood disintegrative disorder, Landau-Kleffner Syndrome, Landau-Kleffner Developmental disorders caused by the syndrome, developmental disorders with symptoms similar to Landau-Crefner syndrome, Prader-Willi Syndrome, developmental disorders caused by Prader-Willi syndrome, Symptoms similar to Prader-
  • the developmental disorder is fragile X syndrome, a developmental disorder caused by fragile X syndrome, a developmental disorder exhibiting symptoms similar to fragile X syndrome, Angelman syndrome, a developmental disorder caused by Angelman syndrome, Angelman It is selected from the group consisting of a developmental disorder showing symptoms similar to the syndrome, Rett syndrome, a developmental disorder caused by Rett syndrome, and a developmental disorder showing symptoms similar to Rett syndrome.
  • the developmental disorder is selected from the group consisting of fragile X syndrome, a developmental disorder caused by fragile X syndrome, and a developmental disorder exhibiting symptoms similar to fragile X syndrome.
  • a developmental disorder showing symptoms similar to Fragile X syndrome includes developmental delays, learning disabilities, intellectual disabilities, and socio-behavioral disorders (difficulty eye contact , Anxiety, problems with attention concentration, flapping hands, speaking or acting without thinking, excessively active, easily aroused personality), and seizures.
  • the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 may be used to prevent, alleviate, or treat fragile X syndrome.
  • the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 may also be applied to the prevention, alleviation or treatment of symptoms of fragile X syndrome.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may be used to prevent, alleviate or treat symptoms of fragile X syndrome, and the symptoms include developmental delay, learning disabilities, socio-behavioral disorders, and seizures. It is not limited thereto.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may be used to prevent, alleviate, or treat an autism spectrum disorder caused by Fragile X Syndrome, or an autism spectrum disorder exhibiting symptoms similar to Fragile X Syndrome.
  • the efficacy of the compound of Formula 1 on the fragile X syndrome can be confirmed using a known model.
  • the Fmr1 gene-deficient mouse model exhibits several clinical symptoms observed in fragile X syndrome, and is thus used as a means for validating drug efficacy for research on disease mechanisms and development of therapeutic agents (Bakker et al., 1994, “ Fmr1 knockout mice: A model to study fragile X mental retardation”, Cell, 15;78(1):23-33).
  • Typical phenotypes of this mouse model include audiogenic seizure, locomotor activity, visual memory, spatial memory, cognitive deficit including fear memory, and impaired concentration ( Reinhard et al., Neurobiol Learn Mem. 2019 Oct;164:107042).
  • the dosage of the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 for alleviation or treatment of the disease will generally vary depending on the severity of the disease, the body weight and the metabolic state of the subject to be treated.
  • a "therapeutically effective amount" for an individual patient means an amount sufficient to achieve the aforementioned pharmacological effect, ie a therapeutic effect.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula 1 when administered to mammals, including humans, 0.1 to 500 mg/kg (body weight) per day, preferably 0.5 to 100 mg/kg (body weight), may be included in the pharmaceutical composition, and such pharmaceutical compositions are administered in divided doses once or twice a day Can be.
  • the compounds of the present invention can be administered by conventional methods used for administration of therapeutic agents, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention comprises a therapeutically effective amount of an imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and combinations thereof. It may include a compound selected from the group consisting of.
  • the pharmaceutically acceptable salts include addition salts of acids or bases and stereochemically isomeric forms thereof.
  • the salt includes any salt that maintains the activity of the parent compound in the object to be administered and does not cause undesirable effects, and is not particularly limited.
  • Such salts include inorganic and organic salts, for example acetic acid, nitric acid, aspartic acid, sulfonic acid, sulfonic acid, maleic acid, glutamic acid, formic acid, succinic acid, phosphoric acid, phthalic acid, tannic acid, tartaric acid, hydrobromic acid.
  • alkali and alkaline earth metal salts such as ammonium salt, lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt and calcium salt, for example, benzathine, N-methyl-D- And salts with organic bases such as glucamine and hydrabamine salts, and salts with amino acids such as arginine and lysine.
  • the salt form can also be converted to the free form by treatment with a suitable base or acid.
  • additional salt includes a compound of formula 1 and a solvate which salts thereof may form. Such solvates are, for example, hydrates, alcoholates.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may be for oral or parenteral administration, and preferably may be for oral administration.
  • parenteral administration it may be for parenteral administration such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration, vaginal administration, intrapulmonary administration, or rectal administration.
  • parenteral administration the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention is formulated in the form of powders, granules, tablets, pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, suspensions, wafers, etc. according to methods known in the art. It can be angry.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be formulated as an uncoated tablet, or coated with an active agent or to be protected from degradation in the stomach.
  • the composition may be administered by any device capable of moving the active substance to the target cell.
  • the route of administration may vary depending on the general condition and age of the subject to be treated, the nature of the treatment condition and the active ingredient selected.
  • a suitable dosage of the drug or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may include formulation method, mode of administration, age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, route of administration, excretion rate, and response sensitivity. It varies by factors, and usually a skilled practitioner can easily determine and prescribe an effective dosage for the desired treatment or prophylaxis.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may be administered in one or several doses, for example, it may be administered once to four times a day.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may contain 0.1 to 500 mg/kg (body weight), preferably 0.5 to 100 mg/kg (body weight) of the compound of Formula 1.
  • the drug or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention is prepared by using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily carried out by a person having ordinary knowledge in the art. It can be prepared in a unit dosage form by formulation, or can be prepared by incorporating it into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in an oil or aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, granule, tablet or capsule, and may additionally include a dispersant or a stabilizer.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of a suppository, spray, ointment, cream, gel, inhalant or skin patch.
  • the pharmaceutical composition may be prepared for mammalian administration, more preferably for human administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid, and excipients, antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweetening agents, flavoring agents, lubricants, release controlling agents, wetting agents, It may be one or more selected from stabilizers, suspending agents and lubricants.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures thereof.
  • suitable fillers include sugars (e.g. dextrose, sucrose, maltose and lactose), starches (e.g. corn starch), sugar-alcohols (e.g. mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol and Xylitol), starch hydrolysates (eg, dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (eg, microcrystalline cellulose), or mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • sugars e.g. dextrose, sucrose, maltose and lactose
  • starches e.g. corn starch
  • sugar-alcohols e.g. mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol and Xylitol
  • starch hydrolysates eg, dextrin and maltodextrin
  • cellulose or cellulose derivatives eg, micro
  • magnesium aluminum silicate, povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gums, water Cross, starch paste, or a mixture thereof may be used, but is not limited thereto.
  • suitable preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorbutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof. May be used, but is not limited thereto.
  • starch glycolate sodium salt cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked carboxymethylcellulose, starch, microcrystalline cellulose, or a mixture thereof may be used. However, it is not limited thereto.
  • sucralose as a suitable sweetening agent, sucralose, saccharin, sodium or potassium or calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose, or a mixture thereof may be used, but Not limited.
  • silica, colloidal silicon dioxide, talc, or the like may be used as an appropriate glidant, but is not limited thereto.
  • long-chain fatty acids and salts thereof such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof may be used, but are not limited thereto.
  • the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 may be used together with an additional drug for alleviation or treatment of developmental disorders.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention may be a combination preparation comprising the imidazopyrimidine or imidazotriazine compound of Formula 1 and such additional drugs as a therapeutically effective amount of the active ingredient.
  • Such additional drugs include, for example, stimulants (e.g., methylphenidate, guanfacine, amphetamine, lisdexamfetamine, etc.) and antidepressants (e.g., fluoxetine). (fluoxetine), venlafaxine, sertraline, paroxetine, duloxetine, escitalopram, etc.), and/or antipsychotics (e.g., risperidone ( risperidone), quetiapine, aripiprazole, olanzapine, etc.), antiepileptic drugs (e.g.
  • anti-anxiety drugs e.g., chloro Diazepoxide, diazepam, oxazepam, clonazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, flurazepam , Triazolam, clorazepate, pregabalin, buspirone, etc.
  • the blending weight ratio (a:b) of component (b)] is, for example, 1,000:1 to 1:1,000, or 500:1 to 1:500, or 100:1 to 1:100, or 50:1 to 1: 50, or may be in the range of 10:1 to 1:10, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may further include one or more drugs selected from the group consisting of stimulants, antidepressants, antipsychotics, antiepileptic agents, and anti-anxiety agents.
  • the stimulant may be at least one selected from the group consisting of methylphenidate, guanfacin, amphetamine, and risdexamphetamine.
  • the antidepressant may be at least one selected from the group consisting of fluoxetine, venlafaxine, sertraline, paroxetine, duloxetine and esquitalopram.
  • the antipsychotic agent may be at least one selected from the group consisting of risperidone, quatiapine, aripiprazole, and olanzapine.
  • the anti-epileptic agent may be at least one selected from the group consisting of cenovamate, carbamazepine, levetiracetam, lamotrigine, phenytoin, valproate, topiramate, phenobarbital, gabapentin, and vigabatrin.
  • the anti-anxiety agents are chlordiazepoxide, diazepam, oxazepam, clonazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam ), flurazepam, triazolam, clorazepate, pregabalin, and buspirone.
  • treat As used herein, the terms “treat”, “treating” and “treatment” are to eliminate all or part of the disease and/or its accompanying symptoms.
  • the term "subject” is an animal, preferably a mammal (e.g., primates (e.g., humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs , Cat, rabbit, rat, mouse, etc.), most preferably human.
  • primates e.g., humans
  • cattle, sheep, goats horses, dogs , Cat, rabbit, rat, mouse, etc.
  • most preferably human most preferably human.
  • the term "therapeutically effective amount” is sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, and includes alleviating the symptoms of the disease or disorder being treated. It means the amount of active compound or pharmaceutical agent that induces a reaction.
  • composition includes products comprising a specified amount of the specified ingredients and any product produced directly or indirectly from a combination of the specified amounts of the specified ingredient.
  • compositions according to the present invention can effectively prevent, alleviate or treat developmental disorders.
  • FIG. 1 shows fear conditioning with reduced long-term administration (6 weeks) of a test compound (2 mg/kg, twice a day) in an experiment conducted using an Fmr1 gene-deficient mouse model ( This is a result showing the effect on fear conditioning).
  • 3 is a result showing the effect of long-term administration (6 weeks) of a test compound (2 mg/kg, twice a day) on the marble burying test in the Fmr1 gene-deficient mouse model.
  • Example 1 Anticonvulsant efficacy experiment for audiogenic seizure in Fmr1 gene deficient mouse model, contextual fear conditioning experiment, open field test, and marble burying ) Inspection
  • An Fmr1 gene knockout mouse model was used as an animal model of fragile X syndrome, and this model lacks FMRP protein due to destruction of the Fmr1 gene.
  • Typical phenotypes of this mouse model include audiogenic seizure, locomotor activity, cognitive deficit, and concentration disorder.
  • Fmr1 C57BL/6J knock-out gene-deficient mouse derived from an early colony imported from Jackson Laboratories was used in the experiment. Experimental animals were raised in a controlled environment (12 hours illumination/12 hours non-illumination) and maintained at a temperature of 21 ⁇ 2°C and a relative humidity of about 55 ⁇ 5%. Food and water were provided to be eaten at will. Fragile tests for anticonvulsant efficacy, contextual fear conditioning tests, open field tests, and marble burying tests for audiogenic seizure in the Fmr1 gene-deficient mouse model. X Syndrome Drug Validation Initiative (FRAXA-DVI). Mice were randomly divided into groups and the tests were performed under lighting.
  • test compound was dissolved in 10% dimethylsulfoxide (DMSO) + 30% PEG 300 in distilled water (DW), and a dose of 2 mg/kg was administered intraperitoneally for 6 weeks twice a day.
  • vehicle 10% dimethylsulfoxide (DMSO) + 30% PEG 300 in DW (distilled water)
  • mice per group were used.
  • mice After the vehicle or test compound was administered intraperitoneally at a dose of 2 mg/kg twice a day for 6 weeks, the mice were placed in a chamber and exposed to the sound of a horn. During the test, the response of the mouse was evaluated by being quantified according to the following criteria according to the intensity of the seizure, and the survival rate was also observed.
  • the vehicle or test compound was administered intraperitoneally at a dose of 2 mg/kg twice a day for 6 weeks, followed by training and drug efficacy testing, respectively.
  • the chamber was cleaned with 70% ethanol per mouse change. Put the mouse in the conditioned chamber, apply electric shock shock (unconditioned stimulus), put the mouse in the same chamber to conduct a drug efficacy test on environmental memory, and leave it for 5 minutes without shock or other obstruction. We observed freezing behavior, defined as complete loss of movement except for breathing.
  • mice After administration of the vehicle or the test compound twice a day intraperitoneally at a dose of 2 mg/kg for 6 weeks, an open field test was performed to observe the medicinal behavior of the mice advancing to the center of the open intestine without fear. Before the test, the mice were acclimated to the laboratory and placed in the center of the open field to measure the activity of the mice. The number of times the mouse crosses the center of the open field was measured due to the breakage of the horizontal light beam caused by the movement of the mouse. The test space was cleaned every time the mouse was replaced.
  • a hippocampal function-dependent bead burial test was performed.
  • 16 transparent beads are placed in a 4 X 4 arrangement with 2/3 immersed in the bedding. Insert the mouse and let it sit for 30 minutes, then check the number of beads embedded by the mouse.
  • Table 1 summarizes the anticonvulsant efficacy test results of the test compound for auditory seizures.
  • Fig. 1 shows the freezing rate (percent) during the environmental fear conditioning experiment.
  • Fmr1 gene-deficient mice to which vehicle was administered showed significantly reduced behavioral arrest compared to wild-type mice, and Fmr1 gene-deficient mice showed significantly increased behavioral arrest in the test compound administration group compared to the vehicle administration group. They showed similar degree of behavioral arrest as the wild-type mice administered. In other words, it was shown that the Fmr1 gene deficient mice improved the impaired fear learning ability.
  • the number of beads buried as a result of the bead burrowing test is shown in FIG. 3.
  • the test compound-administered group of Fmr1 gene-deficient mice also showed statistical differences compared to wild-type mice, but the number of buried beads increased compared to the vehicle-administered group of Fmr1 gene-deficient mice.

Abstract

본 발명은 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 발달 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

발달 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 용도
본 발명은 발달 장애(developmental disorder)를 예방, 경감 또는 치료하기 위한 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014400-appb-I000001
상기 화학식 1에서 X, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
발달 장애는, 예컨대, 취약 X 증후군(fragile X syndrome, FXS), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 렛 증후군(Rett syndrome)을 포함하며, 이러한 발달 장애에 대한 치료는 제한적이다.
취약 엑스 증후군은 유전 질환으로서 자폐증의 가장 흔한 단일 유전자 원인이며, 특히 소년들 사이의 지적 장애의 유전적 원인이다. 취약 엑스 증후군은 X 염색체(chromosome)에 존재하는 Fmr1(fragile X mental retardation 1) 유전자의 변이에 의해 발생한다. Fmr1 유전자는 최초로 동정된 자폐증-관련 유전자로, 번역(translation)을 조절하는 RNA 결합 단백질인 취약 엑스 정신 지체 단백질(fragile X mental retardation protein, FMRP)을 코딩한다. 즉, Fmr1 유전자에 의해 FMRP라는 단백질이 만들어지며 이 단백질은 정상적인 뇌 발달에 필요한 단백질인데, 취약 엑스 증후군에서는 이 단백질이 충분히 만들어지지 않게 된다(출처: Center for Disease Control and Prevention). 이러한 기능적 상실은 전형적으로 Fmr1 유전자의 5' 비번역 영역에서 CGG 트리뉴클레오티드 반복의 확장(expansion)이 있을 때 발생한다. 이 확장은 X 염색체 상에 약하거나 또는 “취약 유사(fragile-like)” 말단으로 나타난다.
취약 엑스 증후군은 남성과 여성 모두에게서 발생하나 남성에 비해 여성들이 가지는 증상은 남성 대비 상대적으로 양호한 편이며, 발생빈도도 남성에서 더 높다. 또 다른 보고에 의하면, 이 질환은 남성 4,600명 중 1명, 여성 8,000명 중 1명의 비율로 발생한다(출처: Genetics Home Reference, National Library of Medicine).
취약 엑스 증후군의 증상은 발달 지연(developmental delays), 학습 장애(learning disability), 지적 장애(intellectual disability), 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임, 쉽게 흥분하는 성격), 발작(seizure) 등을 포함한다. 남성은 중증도에서 중증의 지적 장애를 가지며, 여성은 일부는 정상범주 지능을 가지거나 일부는 지적 장애를 가진다. 취약 엑스 증후군을 가진 사람에게서 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)가 빈번히 발생한다(출처: Center for Disease Control and Prevention). 또한 취약 엑스 증후군에서는 발작(seizure) 발생에 대한 위험성을 가지고 있으며, 남성의 약 14%, 여성의 약 4%에서 발작을 경험하는 것으로 알려져 있다(Berry-Kravis et al., 2010, "Seizures in Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses". Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 461-72). 취약 엑스 증후군의 진단을 위해서는 혈액을 이용한 DNA 검사를 통해 Fmr1 유전자의 이상을 진단하게 된다.
엔젤만 증후군은 유전적으로 15번 염색체의 특정 유전자를 물려받지 못한 경우 나타나는 질병이다. 엔젤만 증후군의 증상은 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임, 쉽게 흥분하는 성격), 발작 등을 포함한다. 또한, 엔젤만 증후군을 가진 사람에게서 자폐 범주성 장애가 빈번히 발생한다.
렛 증후군은 MECP2 유전자의 유전자 돌연변이에 기인한 질병이다. 렛 증후군의 증상은 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임, 쉽게 흥분하는 성격), 발작 등을 포함한다. 또한, 렛 증후군을 가진 사람은 자폐 범주성 장애와 유사한 증상을 나타낸다.
이외에, 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 자폐 장애(autism), 자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 취약 엑스로 인한 진전 운동실조증(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; FXTAS), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 프라더 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 발작 장애, 및 윌리암스 증후군(Williams syndrome) 등 대표적인 발달 장애 또한 상기 취약 엑스 증후군, 엔젤만 증후군 및 렛 증후군의 증상과 공통된 증상을 나타낸다. 즉, 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 및 렛 증후군을 비롯한 발달 장애는 그 증상으로서 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임, 쉽게 흥분하는 성격), 발작 등을 공통적으로 나타낸다.
이와 같은 발달 장애에 대한 적합한 치료제는 현재까지 개발되고 있지 않은 실정이다.
본 발명은 발달 장애를 예방, 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 발달 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위해 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014400-appb-I000002
상기 화학식 1에서 X, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 발달 장애의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014400-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O 또는 S이며;
R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 취약 엑스 증후군의 경감 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 취약 엑스 증후군을 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 취약 엑스 증후군의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1이 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 불포화 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R2가 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O이며;
R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 비치환 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔일; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고,
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
X는 CH이고;
Z는 O이며;
R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R2는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 것에는 다음의 것이 포함된다:
6-(2-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-페녹시메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-아미노페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-아미노페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-아미노-6-메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-디메틸아미노페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-히드록시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-히드록시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메톡시-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(7-플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸티오페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-아미노-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-2- 페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-2- 페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-클로로피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-피리딜)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)-이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-아미노페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-메틸피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,6-디메틸페닐)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(6-플루오로-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]메톡시]페놀;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-플루오로-5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-플루오로-2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-플루오로-4-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-메톡시-벤조니트릴;
6-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-플루오로-5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
6-(2,6-디플루오로-3-피리딜)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-2-메틸-아닐린;
4,5-디플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-5-메틸-아닐린;
5-클로로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4-메틸-아닐린;
5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(4-메틸-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-플루오로-4-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(6-플루오로-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-플루오로-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5,6-디플루오로-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-2-메톡시-아닐린;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-플루오로-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-클로로-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-메톡시-3-피리딜) 이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-올;
6-(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(6-메틸-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-플루오로-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-메톡시-벤조니트릴;
[5-플루오로-2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
[5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
6-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-메톡시-4-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4-메틸-아닐린;
5-플루오로-2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(7-플루오로-2H-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-에틸페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디메틸페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(2-피리딜옥시메틸)-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-피리딜)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-플루오로-5-[2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-플루오로-5-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
3-메톡시-4-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조니트릴;
4-[2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-메톡시-벤조니트릴;
6-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[5-플루오로-2-[2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
4-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조니트릴;
6-[4-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올;
6-(2-이소프로필페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드;
6-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-(5-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(6-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-클로로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-히드록시페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(2-클로로-4-피리딜)옥시메틸]-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(2-플루오로-4-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-플루오로-2-[2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
5-플루오로-2-[2-[(2-플루오로-4-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
[5-플루오로-2-[2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(페녹시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-((피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-((피리딘-2-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로페닐)-6-((피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2-메틸페닐)-6-((피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2-메틸페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
[5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 카바메이트;
[5-플루오로-2-[2-(페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 카바메이트;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 카바메이트;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 아세테이트;
6-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-페닐]-2-[(4-플루오로페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 및
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 것에는 다음의 것이 포함된다:
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올; 및
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2016/137260 A1에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 발달 장애의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 또한 발달 장애의 증상들의 예방, 경감 또는 치료에 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 발달 장애는 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 자폐 장애(autism), 자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 취약 엑스로 인한 진전 운동실조증(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; FXTAS), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 아스퍼거 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 아스퍼거 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아동기 붕괴성 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 랜도-크레프너 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 프라더 윌리 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 지연성 운동 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 지연성 운동 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 발작 장애, 발작 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 발작 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 윌리암스 증후군(Williams syndrome), 윌리암스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 윌리암스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 발달 장애는 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 발달 장애는 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아스퍼거 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 지연성 운동 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 발작 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애 및 윌리암스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애는 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임, 쉽게 흥분하는 성격), 발작 등을 포함하는 증상을 보이는 질환을 의미할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 취약 엑스 증후군의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 또한 취약 엑스 증후군의 증상들의 예방, 경감 또는 치료에 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 취약 엑스 증후군의 증상을 예방, 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있으며, 상기 증상은 발달 지연, 학습 장애, 사회행동학적 장애 및 발작을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 자폐 스펙트럼 장애, 또는 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 자폐 스펙트럼 장애를 예방, 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 화학식 1 화합물의 취약 엑스 증후군에 대한 효능은 공지의 모델을 이용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, Fmr1 유전자 결손 마우스 모델은 취약 엑스 증후군에서 관찰되는 여러 임상 증상들을 나타내고 있어 질환에 대한 기전 연구 및 치료제 개발을 위한 약물 효능 검증을 위한 수단으로 이용되고 있다 (Bakker et al., 1994, “Fmr1 knockout mice: A model to study fragile X mental retardation”, Cell, 15;78(1):23-33). 이 마우스 모델이 가지는 전형적인 표현형(phenotype)은 청각성 발작(audiogenic seizure), 과도한 활동성(locomotor activity), 시각 기억, 공간 기억, 공포 기억을 비롯한 인지기능장애(cognitive deficit) 및 집중력 장애 등이 있다(Reinhard et al., Neurobiol Learn Mem. 2019 Oct;164:107042).
상기 질환의 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료학적 유효량은 사람을 포함하는 포유류에 투여 시, 하루에 0.1 내지 500 mg/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/㎏(체중)으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 또는 테오클릭산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 1 의 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여용일 수 있고, 바람직하게는 경구 투여용일 수 있다. 비경구 투여용인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 또는 직장내 투여 등의 비경구 투여용일 수 있다. 경구 투여용인 경우, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은 당 업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 500 mg/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/㎏(체중) 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 페이스트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은, 발달 장애의 경감 또는 치료를 위한 추가의 약물과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은, 치료학적 유효량의 활성 성분으로서, 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물 및 그러한 추가의 약물을 포함하는 복합제제일 수 있다.
그러한 추가의 약물로는, 예컨대, 각성제(예를 들면, 메틸페니데이트(methylphenidate), 구안파신(guanfacine), 암페타민(amphetamine), 리스덱삼페타민(lisdexamfetamine) 등) 및 항우울제(예를 들면, 플루옥세틴(fluoxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 서트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 둘록세틴(duloxetine), 에스키탈로프람(escitalopram) 등), 및/또는 항정신제(예를 들면, 리스페리돈(risperidone), 쿼티아핀(quetiapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 올란자핀(olanzapine) 등), 항전간제(예를 들면, 세노바메이트(cenobamate), 카바마제핀(carbamazepine), 레베티라세탐(levetiracetam), 라모트리긴(lamotrigine), 페니토인(phenytoin), 발프로에이트(valproate), 토피라메이트(topiramate), 페노바르비탈(phenobarbital), 가바펜틴(gabapentin), 비가바트린(vigabatrin) 등), 항불안제(예를들면, 클로로디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 클로나제팜(clonazepam), 알프라졸람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam), 테마제팜(temazepam), 플루라제팜(flurazepam), 트리아졸람(triazolam), 클로라제페이트(clorazepate), 프레가발린(pregabalin), 부스피론(buspirone) 등)를 들 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물이 상기한 복합제제인 경우, 그 복합제제에서 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물[성분 (a)] 및 추가의 약물[성분 (b)]의 배합 중량비(a:b)는, 예컨대, 1,000:1 내지 1:1,000, 또는 500:1 내지 1:500, 또는 100:1 내지 1:100, 또는 50:1 내지 1:50, 또는 10:1 내지 1:10의 범위 내에 있을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 각성제, 항우울제, 항정신제, 항전간제, 및 항불안제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 각성제는 메틸페니데이트, 구안파신, 암페타민 및 리스덱삼페타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 항우울제는 플루옥세틴, 벤라팍신, 서트랄린, 파록세틴, 둘록세틴 및 에스키탈로프람으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 항정신제는 리스페리돈, 쿼티아핀, 아리피프라졸 및 올란자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 항전간제는 세노바메이트, 카바마제핀, 레베티라세탐, 라모트리긴, 페니토인, 발프로에이트, 토피라메이트, 페노바르비탈, 가바펜틴 및 비가바트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 항불안제는 클로로디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 클로나제팜(clonazepam), 알프라졸람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam), 테마제팜(temazepam), 플루라제팜(flurazepam), 트리아졸람(triazolam), 클로라제페이트(clorazepate), 프레가발린(pregabalin), 및 부스피론(buspirone)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 “예방하다(prevent)”, “예방하는(preventing)” 및 “예방(prevention)”은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 발달 장애를 효율적으로 예방, 경감 또는 치료할 수 있다.
도 1은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 환경적 공포 조건화(contextual fear conditioning) 실험에서, 시험 화합물(2 mg/kg, 하루 두 번)의 장기 투여(6주)가 감소된 공포 조건화(fear conditioning)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 2는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서 시험 화합물(2 mg/kg, 하루 두 번)의 장기 투여(6주)가 개방장(open field) 검사에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 3은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서 시험 화합물(2 mg/kg, 하루 두 번)의 장기 투여(6주)가 구슬 파묻기(marble burying) 검사에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 시험 화합물의 제조
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘(시험 화합물)을 국제공개번호 WO 2016/137260호의 실시예 113에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서의 청각성 발작(audiogenic seizure)에 대한 항경련 효능 실험, 환경적 공포 조건화(contextual fear conditioning) 실험, 개방장(open field) 검사 및 구슬 파묻기(marble burying) 검사
취약 엑스 증후군의 동물 모델로 Fmr1 유전자 결손(knockout) 마우스 모델을 사용하였으며, 이 모델은 Fmr1 유전자의 파괴로 인해 FMRP 단백질이 결핍되어 있다. 이 마우스 모델이 가지는 전형적인 표현형(phenotype)은 청각성 발작(audiogenic seizure), 과도한 활동성(locomotor activity), 인지기능장애(cognitive deficit) 및 집중력장애 등이 있다.
실험동물
Jackson Laboratories로부터 들여온 초기 군종에서 유래한 수컷 Fmr1 C57BL/6J knock-out 유전자 결손 마우스가 실험에 사용되었다. 실험동물은 조명이 조절되는 환경(12시간 조명/12시간 비조명) 하에 키워졌으며 21±2℃의 온도와 약 55±5% 상대습도에서 유지되었다. 먹이와 물은 임의로 먹을 수 있게 제공되었다. Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서의 청각성 발작(audiogenic seizure)에 대한 항경련 효능 시험, 환경적 공포 조건화(contextual fear conditioning) 실험, 개방장(open field) 검사 및 구슬 파묻기(marble burying) 검사는 Fragile X Syndrome Drug Validation Initiative (FRAXA-DVI)에서 수행되었다. 마우스들은 무작위로 각 군으로 나뉘어졌고 시험은 조명하에서 수행되었다.
약물
시험 화합물은 10% DMSO(dimethylsulfoxide) + 30% PEG 300 in DW(distilled water)에 용해되었으며, 하루에 두 번씩 2 mg/kg 용량이 6주간 복강으로 투여되었다. 대조군으로는 비히클(10% DMSO(dimethylsulfoxide) + 30% PEG 300 in DW(distilled water)을 투여하였다.
시험군
1. 야생형 마우스 - 비히클 투여
2. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 비히클 투여
3. 야생형 마우스 - 시험 화합물 2 mg/kg 투여
4. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 시험 화합물 2 mg/kg 투여
군당 10마리의 마우스가 사용되었다.
청각성 발작 시험
비히클 또는 시험 화합물을 하루에 두 번씩 2 mg/kg 용량을 6주간 복강으로 투여한 후에, 마우스를 챔버에 넣어 경적 소리에 노출시켰다. 시험 동안 마우스의 반응은 발작의 강도에 따라 아래와 같은 기준으로 수치화되어 평가하였고, 또한 생존율을 관찰하였다.
0: 무반응
1: 거칠게 달림과 점핑(wild running and jumping)
2: 간대성 발작(clonic seizures)
3: 강직-간대성 발작(clonic-tonic seizures)
4: 강직성 발작(tonic seizures)
5: 호흡정지(respiratory arrest)
환경적 공포 조건화 실험
비히클 또는 시험 화합물을 하루에 두 번씩 2 mg/kg 용량을 6주간 복강으로 투여한 후에 각각 훈련(training)과 약효확인시험을 실시하였다. 챔버는 마우스 교체마다 70% 에탄올을 이용해 청소되었다. 조건화 챔버에 마우스를 넣고 전기자극 쇼크(비조건화 자극, unconditioned stimulus)를 가하고, 환경적 기억(contextual memory)에 대한 약효시험을 수행하기 위해 동일한 챔버에 마우스를 넣은 뒤 쇼크나 다른 방해물 없이 5분간 두고 숨쉬는 것을 제외한 움직임의 완벽한 상실로 정의되는 행동정지(freezing behavior)를 관찰하였다.
개방장 검사
비히클 또는 시험 화합물을 하루에 두 번씩 2 mg/kg 용량을 6주간 복강으로 투여한 후에 두려움 없이 개방장의 중심부로 나서는 마우스의 약효 행동을 관찰하기 위해 개방장 검사를 실시하였다. 검사 전 마우스를 실험실에 적응시킨 후 개방장의 중앙에 놓아 마우스의 활동을 측정하였다. 마우스의 움직임에 의한 수평 광선의 깨짐으로 마우스가 개방장의 중심부를 가로지르는 횟수가 측정되었다. 시험 수행 공간은 마우스 교체시마다 청소되었다.
구슬 파묻기 검사
비히클 또는 시험 화합물을 하루에 두 번씩 2 mg/kg 용량을 6주간 복강으로 투여한 후에 해마 기능에 의존적인 (hippocampal function- dependent) 구슬 파묻기 검사를 실시하였다. 마우스 케이지 안에 16개의 투명한 구슬을 4 X 4 배열로 베딩(bedding)에 2/3가 잠기게 놓는다. 마우스를 넣고 30분 동안 두었다가 마우스가 파묻은 구슬의 개수를 확인한다.
통계 분석
데이터는 ANOVA로 분석 후, p<0.05인 경우에 효과가 유의적인 것으로 규정되었다. 모든 결과는 평균값 ± SEM로 표현되었다.
시험 결과
청각성 발작에 대한 시험 화합물의 항경련 효능 시험 결과를 요약하면 표 1과 같다.
[표 1]
청각성 발작에 대한 시험화합물의 항경련 효능 시험 결과
Figure PCTKR2020014400-appb-I000004
야생형 마우스에서는 비히클 투여군과 시험 화합물 투여군에서 청각적 발작 징후를 보이는 마우스가 없었다. Fmr1 유전자 결손 마우스의 비히클 투여군에서 거칠게 달린 마우스는 9마리였고, 그 중에서 3점 이상 발작을 보인 마우스는 8마리로 모두 호흡정지까지 발생하여 사망하였다. 청각성 발작 취약성은 거칠게 달린 마우스의 비율이며, 따라서 Fmr1 유전자 결손 마우스의 비히클 투여군에서 청각성 발작 취약성은 90%였다. Fmr1 유전자 결손 마우스의 시험 화합물 투여군에서는 거칠게 달린 마우스는 6마리였고, 그 중에서 3점 이상 발작을 보인 마우스는 5마리로 모두 호흡정지까지 발생하여 사망하였다. 따라서 청각성 발작 취약성은 60%였다. 이로부터 Fmr1 유전자 결손 마우스에서 비히클 투여군 대비 시험 화합물 투여군의 청각성 발작 취약성은 90%에서 60%로 감소됨을 보였다.
환경적 공포 조건화 실험 동안의 행동정지(freezing) 비율(percent)을 도 1에 나타내었다. ANOVA 분석 결과, 비히클이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스는 야생형 마우스 대비 유의적으로 감소된 행동정지를 보였고, Fmr1 유전자 결손 마우스에서 비히클 투여군 대비 시험 화합물 투여군에서 유의적으로 증가된 행동정지를 보였으며, 비히클이 투여된 야생형 마우스와 유사한 정도의 행동정지를 보였다. 즉, Fmr1 유전자 결손 마우스에서 손상된 공포 학습 능력을 개선시켜주는 결과를 보였다.
개방장 검사 결과로 중심부를 가로지른 횟수를 도 2에 나타내었다. 비히클이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스 및 시험 화합물이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스 모두, 야생형 마우스 대비 P값이 0.0001 이하 수준으로 유의적인 움직임의 증가를 보였다.
구슬 파묻기 검사 결과로 파묻은 구슬의 갯수를 도 3에 나타내었다. 비히클이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스는 야생형 마우스 대비 구슬을 더 많이 파묻었다. Fmr1 유전자 결손 마우스의 시험 화합물 투여군 역시 야생형 마우스 대비 통계적인 차이를 보여주었으나, Fmr1 유전자 결손 마우스의 비히클 투여군 대비해서는 파묻은 구슬의 수가 증가하였다.

Claims (45)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 발달 장애(developmental disorder)의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014400-appb-I000005
    상기 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Z는 O 또는 S이며;
    R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
    R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 불포화 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2가 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 X는 CH 또는 N이고;
    상기 Z는 O이며;
    상기 R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 불포화 헤테로사이클릴이고;
    상기 R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔일; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고,
    상기 R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 X는 CH이고;
    상기 Z는 O이며;
    상기 R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    상기 R2는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물이 다음의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제:
    6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    [5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올; 및
    6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘.
  8. 제1항에 있어서, 발달 장애가 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 자폐 장애(autism), 자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 취약 엑스로 인한 진전 운동실조증(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; FXTAS), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 아스퍼거 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 아스퍼거 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아동기 붕괴성 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 랜도-크레프너 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 프라더 윌리 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 지연성 운동 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 지연성 운동 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 발작 장애(seizure disorder), 발작 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 발작 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 윌리암스 증후군(Williams syndrome), 윌리암스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 윌리암스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  9. 제1항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  10. 제1항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  11. 제1항에 있어서, 발달 장애의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 약제.
  12. 제11항에 있어서, 발달 장애의 증상이 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 약제.
  13. 제1항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것인 약제.
  14. 제1항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물을 포함하는 약제.
  15. 제1항에 있어서, 경구 투여용, 또는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 비경구 투여용인 것인 약제.
  16. 제1항에 있어서, 각성제, 항우울제, 항정신제, 항전간제, 및 항불안제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 더 포함하는 약제.
  17. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 발달 장애(developmental disorder)의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014400-appb-I000006
    상기 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Z는 O 또는 S이며;
    R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
    R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다.
  18. 제17항에 있어서, 발달 장애가 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 자폐 장애(autism), 자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 취약 엑스로 인한 진전 운동실조증(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; FXTAS), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 아스퍼거 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 아스퍼거 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아동기 붕괴성 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 랜도-크레프너 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 프라더 윌리 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 지연성 운동 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 지연성 운동 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 발작 장애(seizure disorder), 발작 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 발작 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 윌리암스 증후군(Williams syndrome), 윌리암스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 윌리암스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 발달 장애의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 발달 장애의 증상이 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 약제학적 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것인 약제학적 조성물.
  24. 제17항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제17항에 있어서, 경구 투여용, 또는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 비경구 투여용인 것인 약제학적 조성물.
  26. 제17항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 각성제, 항우울제, 항정신제, 항전간제, 및 항불안제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발달 장애(developmental disorder)를 예방, 경감 또는 치료하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014400-appb-I000007
    상기 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Z는 O 또는 S이며;
    R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
    R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다.
  29. 제28항에 있어서, 발달 장애가 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 자폐 장애(autism), 자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 취약 엑스로 인한 진전 운동실조증(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; FXTAS), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 아스퍼거 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 아스퍼거 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아동기 붕괴성 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 랜도-크레프너 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 프라더 윌리 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 지연성 운동 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 지연성 운동 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 발작 장애(seizure disorder), 발작 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 발작 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 윌리암스 증후군(Williams syndrome), 윌리암스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 윌리암스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 발달 장애의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 발달 장애의 증상이 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 상기 대상체가 포유 동물인 방법.
  35. 제28항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물이 투여되는 방법.
  36. 제28항에 있어서, 각성제, 항우울제, 항정신제, 항전간제, 및 항불안제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물이 추가로 투여되는 방법.
  37. 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 발달 장애(developmental disorder)의 예방, 경감 또는 치료용 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014400-appb-I000008
    상기 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Z는 O 또는 S이며;
    R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
    R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다.
  38. 제37항에 있어서, 발달 장애가 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 자폐 장애(autism), 자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 취약 엑스로 인한 진전 운동실조증(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; FXTAS), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 아스퍼거 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 아스퍼거 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아동기 붕괴성 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner Syndrome), 랜도-크레프너 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 랜도-크레프너 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 프라더 윌리 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 프라더 윌리 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 22번 염색체 11.2위치 결손 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 지연성 운동 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 지연성 운동 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 발작 장애(seizure disorder), 발작 장애를 원인으로 하는 발달 장애, 발작 장애와 유사 증상을 보이는 발달 장애, 윌리암스 증후군(Williams syndrome), 윌리암스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 윌리암스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  39. 제37항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 엔젤만 증후군, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 발달 장애, 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애, 레트 증후군, 레트 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 레트 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  40. 제37항에 있어서, 발달 장애가 취약 엑스 증후군, 취약 엑스 증후군을 원인으로 하는 발달 장애 및 취약 엑스 증후군과 유사 증상을 보이는 발달 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  41. 제37항에 있어서, 발달 장애의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 용도.
  42. 제41항에 있어서, 발달 장애의 증상이 발달 지연, 학습 장애, 지적 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 용도.
  43. 제37항에 있어서, 포유 동물 투여용인 용도.
  44. 제37항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물이 사용되는 용도.
  45. 제37항에 있어서, 각성제, 항우울제, 항정신제, 항전간제, 및 항불안제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물이 추가로 사용되는 용도.
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