CN101489552A - 三氟甲基取代的苯甲酰胺类在治疗神经学障碍中的用途 - Google Patents

三氟甲基取代的苯甲酰胺类在治疗神经学障碍中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用本发明化合物、包括三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物及其盐以及包含这些的药物组合物治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的方法。本发明还涉及通过对细胞或对象施用有效量的本发明化合物以调节细胞中Eph受体活性、刺激神经再生和逆转神经元变性。

Description

三氟甲基取代的苯甲酰胺类在治疗神经学障碍中的用途
发明背景
成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)的损伤通常特征在于轴突损伤，包括已断轴突不能向其靶点再生，导致具有所述损伤的对象永久性瘫痪。目前还没有对已遭受这种CNS相关创伤如脊髓损伤(SCI)的患者的疗法，其经常伴有致虚弱的临床病症如截瘫或四肢麻痹。
成人CNS中的大量抑制性影响阻碍轴突再生(例如损伤后)，在这些抑制性影响中有抑制性髓磷脂蛋白质和神经胶质癜痕的形成。虽然识别与髓磷脂抑制相关的分子(例如Nogo、髓磷脂相关糖蛋白(MAG)和少突胶质细胞-髓磷脂糖蛋白(OMgp))已经取得重要的进展，但对于作为神经胶质细胞响应于损伤而形成的神经胶质癜痕相对知之甚少。(GrandPre，T.等人(2000)Nature，403(6768)：439；Fournier，A.E.等人(2001)Nature409(6818)：341；Wang，K.C.等人(2002)Nature 417(6892)：941；和Wang，K.C.等人(2002)Nature 420(6911)：74)。神经胶质癜痕化的特征在于星形细胞神经胶质增生，其中正常静态的星形细胞响应于损伤而增殖且生长肥厚，并以别的方式形成对轴突再生的物理和化学屏障。(Silver，J.等人(2004)NatRev Neurosci 5(2)：146；和Morgenstern，D.A.等人(2002)Prog Brain Res.137：313)。尽管多种神经胶质细胞有助于癜痕形成，但是认为星形细胞响应(即星形细胞神经胶质增生)是这种情况发生的主要机理。
Eph受体酪氨酸激酶亚族被认为是跨膜受体酪氨酸激酶的最大亚族，并且它们与其配体ephrins很可能通过调节细胞间排斥而负责支配适合的细胞迁移和神经发育期间的定位。(Pasquale，E.(1997)Curr.Opin.CellBiol.9：608-615)(Orioli和Klein(1997)Trends in Genetics 13：354-359)。Eph受体密切相关，并且当与它们的ephrin配体结合时活跃地发送信号(它们的作用由细胞之间的接触介导)，以此它们能够前向和双向发送信号。(Murai，K.K.等人(2003)J Cell Sci.116：2823)。
Eph受体是已知的神经发育调节剂，在调节迁移细胞或轴突、建立发育中脑的不同区域中的组织结构和地形图以及调节突触形成和可塑性中扮演角色。Eph受体、包括EphA4和EphA7在脊髓损伤或传入神经阻滞后被上调。(Miranda等人(1999)Exp Neurol 156：218；Willson，等人(2002)Cell Transplantation 11：229)；因此，它们的抑制作用被视为治疗神经学障碍的潜在治疗性策略。
由于SCI的复杂性和多因素属性，一直需要迈向治疗或改善因脊髓损伤引起的并发症的重要步骤。已进行体内研究以通过阻断髓磷脂抑制剂(GrandPre，T.等人(2002)Nature 417(6888)：547；Kim，J.E.等人(2003)Neuron 38(2)：187)、硫酸软骨素蛋白聚糖类(Bradbury，E.J.等人(2002)Nature 416(6881)：636)或上述两者的下游信号分子(Fournier，A.E.等人(2003)J Neurosci.23(4)：1416；和Sivasankaran，R.等人(2004)Nat Neurosci.7(3)：261)评价SCI后的修复，但是收效甚微。然而，试验性抑制Eph受体已显示损伤后的大量轴突再生和受抑制的星形细胞神经胶质增生，导致神经胶质癜痕形成急剧减少，使这些受体成为脊髓损伤和中风的理想治疗性靶点，这也导致轴突损伤和神经胶质增生。因此，为阻断Eph受体功能而设计的策略和疗法预示治疗CNS相关障碍的重大进展，并很可能导致神经损伤如SCI、中风和其他神经退行性障碍后的修复得到极大改善。
发明概述
本发明涉及使用本发明化合物治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的方法，以及使用包含本发明化合物的药物制剂治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的方法。
本发明还涉及通过使细胞与有效量的本发明化合物接触而调节细胞中Eph受体活性的方法。在某些实施方案中，可在体外或体内调节Eph受体。
本发明还涉及刺激和促进神经再生(如脊髓损伤后的轴突再生)并且逆转由于创伤性损伤、低氧状态或梗塞所致的神经元变性(例如在中风中，或作为多发性硬化和其他神经退行性疾病的潜在原因的神经变性)的方法。可实现这个的一种方法是通过对哺乳动物施用足以刺激和促进神经再生(如轴突再生)或逆转神经元变性的量的本发明化合物。本发明化合物可被递送至正常细胞和受损细胞。在一些实施方案中，本发明化合物抑制Eph受体的磷酸化。在其他的实施方案中，本发明化合物抑制ephrin配体与Eph受体的结合。
本发明还涉及递送治疗剂至细胞的方法，如经由缀合物，其中包含与本发明化合物连接的治疗剂(例如连接试剂)。
如本文和PCT申请WO06/015859(其内容在此引入作为参考)中所述，本发明化合物如三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物尤其可用作蛋白质激酶抑制剂，因而用于治疗蛋白质激酶相关障碍。举例来说，本发明化合物可用作受体酪氨酸激酶抑制剂，如Ephrin受体激酶抑制剂，因此可用于治疗例如神经学损伤和障碍。
附图简述
图1显示EphA4受体依赖性磷酸化的抑制(来自进行EphA4免疫沉淀、继而磷酸-酪氨酸蛋白质印迹分析的样品)。图1的1道和2道显示对照(未经处理)和血清饥饿后ephrinB3-Fc刺激的细胞的EphA4磷酸化。所有其他道表示在不同浓度(如所示)供试Eph抑制剂存在下用ephrinB3-Fc刺激的细胞的样品。
图2显示用实验方法测定的神经突生长抑制的图解表示法。Y轴显示以微米计的平均神经突长度。各棒从左至右表示髓磷脂、PDL和供试本发明化合物。
图3A和3B分别显示Eph受体抑制剂阻断由细胞因子(TGF-α、LIF和IFN)诱导的星形细胞迁移的实验性测定的照片和图解表示法。图3A从左至右分别表示无血清、细胞因子和细胞因子+化合物3。图3B中，Y轴显示与对照(无血清＝1)比较的细胞迁移相对面积。各棒从左至右表示无血清、细胞因子和细胞因子+10nM化合物3。
图4验证了Eph受体抑制剂体内阻断小鼠脑中的EphA4磷酸化(对脑匀浆溶胞产物进行EphA4免疫沉淀，继而磷酸-酪氨酸蛋白质印迹分析)。给予动物i.v剂量的有关化合物，在给药(0.25小时或1小时)后25分钟或1小时将动物处死，摘除脑部，进行EphA4免疫沉淀，继而进行磷酸-酪氨酸蛋白质印迹分析。四只动物用作对照，而对于每种药物于每时间点使用三只动物。化合物3显示位于自顶部的第二位。
发明详述
本发明特别涉及式I的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物或者存在一个或多个成盐基团时的其(优选药学上可接受的)盐，
Figure A200780026623D00151
其中：
R1是氢或-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
R2是氢或-CH2-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
条件是R1和R2的至少一个是氢；
R3是卤素或C1-C7-烷基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623D00161
和
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；
且R5是氢、C1-C7-烷基或未取代的或取代的苯基；
A是-C(＝O)-NH-(其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接)或-NH-C(＝O)-(其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接)；
Z是CH或N；且
Q是-S-或-CH＝CH-。
在本发明的优选实施方案中，本发明化合物选自下组：N-(3-异喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(“化合物1”)、N-(4-甲基-3-喹唑啉-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(“化合物2”)、3-异喹啉-7-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(“化合物3”)、4-甲基-3-喹唑啉-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(“化合物4”)、N-(3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(“化合物5”)、3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(“化合物6”)、N-(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(“化合物7”)、4-甲基-3-酞嗪-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(“化合物8”)、N-(3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(“化合物9”)和3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(“化合物10”)。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物用于治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的方法。
在本发明的另一个实施方案中，从本发明化合物制备的药物组合物用于治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的方法。所述药物组合物优选包含本发明的化合物和可接受的药物载体。载体在本文更详细地描述。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于接触细胞以便调节其中Eph受体的活性。细胞可与有效量的本发明化合物在体外或体内接触以调节其中的Eph受体。
在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物用于刺激或促进神经再生(如轴突再生)并且逆转由于创伤性损伤、中风、多发性硬化或神经退行性疾病所致的神经元变性的方法。可实现这个的一种方法是通过对哺乳动物施用足以刺激和促进神经再生(如轴突再生)或逆转神经元变性的量的本发明化合物。本发明化合物可被递送至正常细胞和受损细胞。在一些实施方案中，本发明化合物抑制Eph受体的磷酸化。在其他的实施方案中，本发明化合物抑制ephrin配体与Eph受体的结合。
在本发明的再一个实施方案中，本发明化合物用于例如经由包含与本发明化合物连接的治疗剂的缀合物递送所述治疗剂至细胞的方法。如本文更详细所述，治疗剂可以是连接试剂。
定义
除非另有说明，在上文和在下文所用的一般术语或符号优选在本公开的范围内具有下述含义：
本文所用的“Eph受体”表示属于Eph家族的受体酪氨酸激酶，包括EphA2、EphA4、EphA5、EphA7、EphB2和EphB4。例如，该家族在Pasquale，E.(1997)Curr.Opin.Cell Biol.9：608-615；和Orioli和Klein(1997)Trends in Genetics 13：354-359中综述。
“Eph受体相关损伤和障碍”包括神经学损伤和障碍，包括但不限于脊髓损伤(SCI)；四肢麻痹、偏瘫和截瘫，包括损伤引起的和遗传性形式；神经病变；和CNS相关障碍(例如细菌和病毒性脑膜炎)。
“Eph受体相关损伤和障碍”也包括因低氧状态或因梗塞如在中风中引起的神经元变性。这种状态可导致运动、感觉和认知功能缺陷，这在很大程度上归因于受损的轴突不能再生和经受突触重组。与SCI一样，中风后在梗塞部位形成神经胶质癜痕，并且抑制EphA4(例如用本发明化合物)可抑制癜痕形成，因而能够改善再生和联接重组。使用星形细胞-海马神经元共培养的中风的体外模型已显示星形细胞间的间隙连接对低氧应激后的神经元存活非常重要。(Blanc，E.M.等人(1998)J Neurochem，70(3)：958)。由于已知Eph受体涉及于间隙连接处的信号发送，这表明EphA4在缺血性中风中的另一个潜在意义(Mellitzer，G.等人(1999)Nature，400(6739)：77)。
本文所用的术语“治疗”包括预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病抑制性治疗，包括治疗处于神经学障碍危险的患者以及患病和受损伤的患者。该术语进一步包括用于延缓所述疾病进展的治疗。
下述缩写在本文用于表示本申请中的常用术语(括弧内)，包括但不限于实例部分：DMSO(二甲基亚砜)；ES-MS(电喷雾质谱法)；EtOAc(乙酸乙酯)；HPLC(高压液相色谱法)；mL(毫升)；NMR(核磁共振)；RT(室温)；AtRET(以分钟计的HPLC保留时间(方法A))；BtRET(以分钟计的HPLC保留时间(方法B))；CtRET(以分钟计的HPLC保留时间(方法C))；DtRET(以分钟计的HPLC保留时间(方法D))；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TMSCI(三甲基氯硅烷)。
在使用与键垂直的波浪线的所有情况下，这表示给定部分与相应分子其余部分连接的键。
术语“低级”或“C1-C7-”定义具有至多且包括最大值7个碳原子、尤其是至多且包括最大值4个碳原子的部分，所述部分是支链或直链的。例如，低级或C1-C7-烷基是正戊基、正己基或正庚基，或者优选C1-C4-烷基，尤其如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
未取代的或取代的苯基为未取代的或被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基独立选自任何一个或多个包括下列的官能团：卤素、低级烷基、取代的低级烷基如卤代低级烷基如三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单取代或二取代的氨基如单-或二-低级烷基氨基、氨基低级烷氧基；低级烷酰基氨基；脒基、硝基、氰基、氰基-低级烷基、羧基、酯化的羧基、尤其是低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基、低级烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基如N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、磺酰胺基、苯磺酰胺基、硫基(sulfono)、苯基、苯基-低级烷基如苯甲基、苯氧基、苯基-低级烷氧基如苯甲氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基如三氟甲磺酰基、二羟基硼烷基(-B(OH)2)、在环的相邻C原子连接的低级亚烷基二氧基如亚甲基二氧基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基或-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同且独立为H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或Ra和Rb与N原子一起形成3至8元含有1-4个氮、氧或硫原子的杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基)。
本文所用的“本发明化合物”包括式(I)化合物，包括三氟甲基取代的苯甲酰胺。本发明化合物还指本文称为“化合物[数字]”的那些化合物。编号化合物的进一步定义可见于本申请的实施例部分。
“芳基”是具有6至14个碳原子的芳香族基团，尤其是苯基、萘基、茚基、薁基或蒽基，且为未取代的或被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基选自任何下文定义的官能团，且包括：卤素、低级烷基、取代的烷基、卤代低级烷基如三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单取代或二取代的氨基、氨基低级烷基、氨基低级烷氧基；乙酰基氨基；脒基、卤素、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、酯化的羧基、尤其是低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代-或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基甲酸酯类、烷基氨基甲酸酯类、脒基、胍基、脲、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、磺氨基、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸酯、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基如尤其是三氟甲磺酰基、二羟基硼烷基(-B(OH)2)、杂环基，和在环的相邻C原子连接的低级亚烷基二氧基如亚甲基二氧基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基或-NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同且独立为H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和R5与N原子一起形成3至8元含有1-4个氮、氧或硫原子的杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基)。
芳基更优选是未取代的或被一个或两个选自增溶基的取代基独立取代的苯基，所述增溶基选自下组：卤素(如Cl或Br)；羟基；低级烷基(如C1-C3低级烷基)；芳基(如苯基或苄基)；氨基；氨基低级烷基(如二甲氨基)；乙酰基氨基；氨基低级烷氧基(如乙氧胺)；低级烷基(如甲基)；烷氧基(如甲氧基或苄氧基，其中苄基环可被取代或未取代，如3，4-二氯苄氧基)；磺氨基；取代或未取代的磺酰胺(如苯磺酰胺、氯苯磺酰胺或2，3-二氯苯磺酰胺)；取代的或未取代的磺酸酯(如氯代-苯基磺酸酯)；取代的脲(如3-三氟甲基-苯基脲或4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基-脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯类(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同且独立为H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和R5与N原子一起形成3至8元含有1-4个氮、氧或硫原子的杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)。
杂芳基优选是单环的，但可以是二环或三环的，且包括3-24个、优选4-16个环原子，其中至少一个或多个、优选一个至四个环碳被选自O、N或S的杂原子替代。优选杂环基选自吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噻吩基、苯并噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基、中氮茚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基(furazanyl)和苯并[d]吡唑基。
更优选杂芳基选自吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或苯并噻吩基。
杂芳基可为未取代的或被一个或多个选自如上对芳基取代基所定义的基团的取代基、最优选被羟基、卤素、低级烷基如甲基或者低级烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。
本文所用的“脂肪族的”是指任何非芳香族基于碳的基团。脂肪族残基的实例包括取代的或未取代的烷基、环烷基、链烯基和炔基。
“烷基”包括低级烷基，优选至多7个碳原子、优选1至5且包括5个碳原子的烷基，并且是直链或支链的；优选低级烷基是戊基如正戊基、丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
环烷基优选是环戊基、环己基或环庚基，并且可为未取代的或被一个或多个、尤其是一个或两个选自如上对芳基取代基所定义的基团的取代基、最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代。
链烯基和炔基优选具有至多7个、优选1至5个且包括5个碳原子，并且可以是直链或支链的。
烷基、环烷基、链烯基和炔基可为取代的或未取代的，并且当取代时可具有至多3个取代基，所述取代基包括其他的烷基、环烷基、链烯基、炔基、任何上述对芳基所定义的取代基或者任何下述的官能团。
“卤代”或“卤素”优选是氟、氯、溴或碘，最优选是氟、氯或溴。
本文所用的术语“连接原子或基团”包括烷基(如-CH2-)；氧基-O-；酮基-CO-；硫基-S-；磺酰基-SO2-；亚砜-SO-；胺-NH-或-NR-；羧酸；醇；酯(-COO-)；酰胺(-CONR-、-CONHR’-)；磺酰胺(-SO2NH-、-SO2NR’-)；砜(-SO2-)；亚砜(-SO-)；氨基；脲(-NH-CO-NH-、-NR-CO-NH-、-NH-CO-NR-、-NR-CO-NR-)；醚(-O-)；氨基甲酸酯类(-NH-CO-O-、-NR-CO-O-)；或反向酰胺、磺酰胺和酯(-NH-CO-、-NR-CO-、-NH-SO2-、-NR-SO2-、-OOC-)。
本文所用的术语“官能团”包括：羧酸；羟基；卤素；氰基(-CN)；醚(-OR)；酮(-CO-R)；酯(-COOR)；酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONRR’)；硫醚(-SR)；磺酰胺(-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NRR’)；砜(-SO2-R)；亚砜(-SO-R)；胺(-NHR，NR’R)；脲(-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHR)；醚(-O-R)；卤素；氨基甲酸酯(-NH-CO-OR)；醛官能(-CHO)；还有反向酰胺；磺酰胺和酯(-NH-CO-R、-NH-SO2-R、-OOC-R)；
R和R’相同或不同，可以是H或是如上所定义的任何脂肪族、芳基或杂芳基部分。
盐尤其是式1化合物的药学上可接受的盐。它们可在存在成盐基团如碱性基团或酸性基团时形成，它们例如在pH范围为4至10的水溶液中以至少部分解离的形式存在或者可尤其以固体形式分离。
优选与有机酸或无机酸由具有碱性氮原子的式I化合物形成这种盐如酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。例如，合适的无机酸是卤酸如氢氯酸、硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其他有机质子酸如抗坏血酸。
在带负电荷的基团如羧基或磺基存在下，还可与碱形成盐如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或者与氨或合适的有机胺如叔单胺、例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺或者杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成铵盐。
当碱性基团和酸性基团在同一分子存在时，式I化合物还可形成内盐。
为了分离或纯化目的，还可能使用药学上不可接受的盐如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，只能使用药学上可接受的盐或游离化合物(适合时包含在药物制剂中)，因此优选这些。
鉴于游离形态和盐形式、包括例如可在所述化合物或其盐的纯化或鉴定中用作中间体的那些盐的化合物之间的密切关系，在上文和下文中任何提及的“化合物”、尤其是式I化合物应适当且权宜地且如果没有另外提及地理解成也指其一种或多种盐或游离化合物和一种或多种其盐的混合物。
在复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等时，这也用来表示单一化合物、盐、药物制剂、疾病等；反之亦然。
鉴于游离形态和那些其盐的形式、包括例如可在所述化合物的纯化或鉴定中用作中间体的那些盐、互变异构体或互变异构混合物和其盐的化合物之间的密切关系，在上文和下文中任何提及的“化合物”、尤其是式(I)化合物应适当且权宜地且如果没有另外提及地理解成也指这些化合物、尤其是式(I)化合物的相应互变异构体、这些化合物、尤其是式(I)化合物的互变异构体混合物、或任何这些的盐。
在提及“化合物...、其互变异构体；或其盐”等时，这表示“化合物...、其互变异构体；或化合物或互变异构体的盐”。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能，环上饱和键原子上的取代基可以以顺-(＝Z-)或反-(＝E-)形式存在。因此，该化合物可以以异构体混合物或优选以纯异构体、优选以对映体纯非对映体或纯对映体存在。
式(I)化合物具有有价值的药理学性质并且可用于治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍，例如用作治疗神经学疾病的药物。
CNS-相关损伤和障碍
中枢神经系统的损伤通常导致受损轴突的再生非常有限(如果有)，随后导致机能的永久性损伤。尽管一些CNS神经元表现为丧失出生后再生神经突的内在能力；很多其他神经元如皮质脊髓束(CST)神经元表现为能够再生，但是损伤部位的环境抑制它们这么做。(Goldberg等人，(2002)Science296：1860)。CNS再生的主要障碍是存在髓磷脂抑制剂和星形细胞神经胶质增生。
成人CNS中的大量抑制性影响阻碍轴突再生，在这些抑制性影响中有抑制性髓磷脂蛋白质和神经胶质癜痕的形成。虽然识别与髓磷脂抑制相关的分子(例如Nogo、髓磷脂相关糖蛋白(MAG)和少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(OMgp))已经取得重要进展，但是靶向那些蛋白以用于治疗或改善神经学障碍仍是不完整的解决办法。脊髓损伤后阻断个体的髓磷脂蛋白质或它们体内共同的受体可导致部分轴突再生，并伴随功能修复的改善；但是，仅有一少部分轴突再生，从而为更完整的治疗解决方案扫清其他再生障碍的需要更突出。(Simonen M.等人(2003)Neuron 38：201；Zheng B.等人(2003)Neuron 38：213)。
神经胶质癜痕形成的主要组分是星形细胞神经胶质增生，其中正常静态的星形细胞对损伤显示强烈响应。(Stichel CC等人(1998)Cell Tissue Res294：1)。它们变得肥大、增殖、上调胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，并且在损伤部位和从损伤部位延伸形成胶质过程的密集网络。同时，星形细胞分泌多种细胞因子，产生细胞粘附和细胞外基质分子，其中一些对再生有抑制性(例如硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG)和IV型胶原)。阻断所述星形细胞产物的沉积，可促进轴突再生。(Stitchel CC等人)。
由于迄今为止，大多数所尝试的脊髓损伤相关疗法已集中于克服髓磷脂抑制剂或神经胶质癜痕的组分，针对抑制Eph受体的活性剂(例如本发明化合物)代表了促进神经再生的新策略。
Eph受体和Ephrins
Eph受体酪氨酸激酶亚族表现为是跨膜受体酪氨酸激酶的最大亚族，它们与其配体ephrins很可能通过调节细胞间排斥而负责支配适合的细胞迁移和神经发育期间的定位。(Pasquale，E.(1997)Curr.Opin.Cell Biol.9：608-615)(Orioli和Klein(1997)Trends in Genetics 13：354-359)。Eph家族负责皮质脊髓束和前连合(anterior commissure)的形成。(Kullander K.等人(2001a)Neuron 29：73；Henkemeyer M等人(1996)Cell 86：35)。
Eph受体密切相关，当与它们的ephrin配体结合时活跃地发送信号(它们的作用由细胞之间的接触介导)，以此它们能够同时前向和双向发送信号。(Murai，K.K.等人(2003)J Cell Sci.116(14)：2823)。
这些受体的特征在于3个功能结构域：细胞内酪氨酸激酶催化结构域、单一跨膜结构域和细胞外配体结合结构域。
配体ephrin通过Eph受体的结合诱导酪氨酸残基的磷酸化，这建立了含有SH2结构域的信号蛋白的结合位点并激活信号途径序列。认为ephrin通过将聚簇并诱导自磷酸化而激活Eph受体，然而认为可溶性单体ephrin抑制Eph受体激活。(Davis等人(1994)Science 266：816)。
依据序列同源性，将十六种已知的Eph受体分成两个亚组(EphA和EphB)。EphA受体优先结合糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接的ephrin-A配体，而EphB受体优先结合跨膜ephin-B配体。但是，ephrin配体具有相当的泛宿主性，趋于在它们激活Eph受体中缺少选择性。(Murai，K.等人(2003)Molecular and Cellular Neuroscience 24：1000)。例如，除ephrin A配体家族成员之外，EphA4可结合配体ephrins B2和B3(因而被该配体激活)。
根据在参考文献中的发现，Eph受体家族成员及其ephrin配体被关注作为用于治疗神经学障碍和损伤的治疗靶点，包括作为促进轴突再生的靶点。例如，因为Eph-ephrin信号传导经由接触排斥表现为调节轴突导向，从而诱导神经元生长锥的瓦解(Wahl S.等人(2000)J Cell Biol 149：263；Kullander等人)，这种家族的成员在成人中于神经损伤后被上调(Moreno-Flores MT等人(1999)Neuroscience 91：193；Willson CA等人(2002)Cell Transplant 11：229)，所以Eph受体的异常表达或缺失能证明在测定成人CNS损伤结果中是非常重要的。
EphA4
EphA4是EphA家族的受体酪氨酸激酶，它在发育个成人神经系统中具有重要功能。除神经发育期间其已知的表达模式之外(Mori，T.等人(1995)Brain Res Mol Brain Res 29：325；Ohta，K.等人(1996)Mechanisms ofDevelopment 54：59；Soans，C.等人(1994)Oncogene 9：3353)，EphA4在显示广泛突触重建的脑区域中表达(Murai，K.等人(2003)Nature Neurosci6：153)。在成人中，EphA4于海马和皮质-对学习和记忆重要的两个脑结构中富集。该受体还富集于迁移神经嵴细胞、生长轴突突起和显示广泛可塑性的成熟脑结构(Murai等人)。
最近研究使EphA4牵涉于脊髓损伤的两个关键方面，即轴突抑制和星形细胞神经胶质增生。(Goldshmit，Y.等人(2004)J Neurosci.24(45)：10064)。Goldshmit比较了野生型和EphA4-/-小鼠脊髓半切除术后的神经再生，发现后者的全面功能改善：特征为缺少星形细胞神经胶质增生和同侧轴突的再生。关于观察到的改善所依据的机理，该实验(以及参考文献)证实了Eph受体在轴突再生中的三种作用：
如体外试验所证实，第一是由EphA4介导的神经突生长对星形细胞结合至轴突上的受体-配体的直接抑制。这种EphA4的作用可提供在IFN存在下观察到的神经突生长对星形细胞的抑制的机理，Goldshmit已显示所述机理上调EphA4表达。(Fok-Seang J.等人(1998)Eur J Neurosci 10：2400)。这些结果表明：除其他抑制性组分如细胞外基质和髓磷脂衍生的分子之外，EphA4仍是星形细胞神经胶质增生时产生的另一直接抑制性分子。
较少观察到的第二机理是可通过激活再生轴突上的EphA4，类似于在E16皮质神经元上。然而，曾发现EphA4仅在星形细胞和运动神经元上高度表达，并且以低水平存在于受损成人脊髓的下行轴突上。
EphA4发挥抑制性作用所依据的第三机理牵涉其在激活星形细胞、导致神经胶质增生和形成胶质癜痕中的重要作用。这种激活表现为依赖于对细胞因子刺激的反应性且可依赖于Rho激活。这种细胞因子诱导的反应可归因于星形细胞上EphA4受体表达的上调，使配体结合和受体激活增强。还可能细胞因子诱导的星形细胞增殖和肥大可由EphA4的反式激活引起，如对于FGF2-和PDGF-诱导的EphrinB分子的磷酸化所显示(Chong等人，(2000)Mol Cell Biol 20：724)，从而导致Rho激活和细胞骨架重排。神经胶质激活的差异似乎是星形细胞特异性的，因为巨噬细胞-小神经胶质细胞激活中没有明显差异。已报道Ephs和Ephrins在星形细胞和除神经胶质癜痕的成纤维细胞以外的脑膜成纤维细胞之间的相互作用中起作用。(Bundesen LQ等人(2003)J Neurosci 23：7789)。
制备方法
式I化合物通过类似于对其他化合物在本领域中大体上已知的方法来制备，优选如下制备：
使式II的代硼酸衍生物
Figure A200780026623D00271
其中D1和D2是羟基或取代的羟基，或者与连接的硼原子和两个连接的氧原子一起形成式IIA的环，
Figure A200780026623D00272
其中E是亚烷基、取代的亚烷基、未取代或取代的亚环烷基、未取代或取代的亚二环烷基或者未取代或取代的亚三环烷基，
与式III的偶联伴侣(coupling partner)反应，
R4-L            (III)
其中R4如上文或下文对式I化合物所定义，且L是离去基团；
并且如需要，将式I化合物转化成不同的式I化合物、将可获得的式I化合物的盐转化成游离化合物或不同的盐，和/或将可获得的式I游离化合物转化成其盐。
该反应优选在例如Suzuki-Miyaura交叉偶联的常规条件下进行(参见例如Miyaura等人，Chem.Rev.95，2457(1995))，在合适的(优选无水＝绝对)溶剂、例如醚如乙二醇二甲醚或二噁烷、烃如己烷或甲苯或醇如乙醇或者其任何两种或更多种的混合物存在下，在催化剂、尤其贵金属络合催化剂如铱、铑或者优选钯催化剂如四(三苯基膦)-钯(Pd(PPh3)4)(其例如也可从钯盐如醋酸钯和络合物配体如三苯基膦原位形成)存在下，优选在碱存在下，例如金属的酸加成盐如无机酸的碱金属盐，例如(如钠或钾)磷酸盐或碳酸盐、或碳酸的碱金属盐如(例如钠或钾)低级烷酸盐、如醋酸盐，优选在升高的温度，例如25℃至回流温度的温度、例如75至95℃。该反应优选在惰性气体如氮或氩下进行。
如果D1和D2各自为取代的羟基，那么取代的羟基优选为烷氧基，尤其是低级烷氧基、芳氧基，尤其是苯氧基，其中未取代或取代的苯基如上所定义，或者环烷基氧基，其中环烷基优选为C3-C8-环烷基如环戊基或环己基。
如果(优选)D1和D2与连接的硼原子和氧原子一起形成如上所示的式IIA的环，那么E优选在两个不同碳原子上携带结合至硼原子的两个氧原子，所述两个不同碳原子是空间上邻近或毗邻的碳原子如邻位(“1，2-”)或以“1，3”-位(相对于彼此)。
亚烷基优选是经由如适才所述、优选邻位或以“1，3”-位的两个不同碳原子连接的无支链的C2-C12-、优选C2-C7亚烷基部分，例如亚乙基或亚丙基，广义上为亚丁基、亚戊基或亚己基。取代的亚烷基(优选)优选是如上所定义的无支链的低级亚烷基部分，其为未取代的或被一个或多个、尤其最多4个取代基取代，所述取代基优选独立选自低级烷基如甲基或乙基、例如1-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、(优选)2，2-二甲基亚丙基(亚新戊基)或(尤其优选)1，1，2，2-四甲基亚乙基，或者在本发明的更广意义上为羟基，如2-羟基-亚丙基或羟基-低级烷基如羟甲基，例如1-羟甲基-亚乙基。
未取代或取代的亚环烷基优选是经由对W所述的、优选邻位或以“1，3”-位的两个不同碳原子连接的C3-C12-、更优选C3-C8-亚环烷基，如亚环己基或亚环戊基。未取代或取代的亚二环烷基优选是经由对E所述的、优选邻位或以“1，3”-位的两个不同碳原子连接的C5-C12-亚二环烷基。实例是亚蒎基(2，3-(2，6，6-三甲基-二环[3.1.1]庚烷)。未取代的或取代的亚三环烷基优选是经由对E所述的、优选邻位或以“1，3”-位的两个不同碳原子连接的C8-C12-亚三环烷基。
未取代或取代的亚环烷基、未取代或取代的亚二环烷基或未取代或取代的亚三环烷基可以是未取代的或被一个或多个、尤其最多三个取代基取代，所述取代基独立选自低级烷基如甲基或乙基、羟基、羟基-低级烷基如甲氧基，或者经由氧原子连接的单-或低聚糖基(“低聚糖基”优选包含最多五个糖基部分)。
式III化合物中的离去基团L优选是卤素、尤其是碘、溴(优选)或氯、全氟烷基磺酰氧基(例如-O-SO2-(CfF2f+1)，其中f＝1、2或4)。
大体而言，使用具有离去基团L代替式IIA基团的式II化合物和作为反应伴侣的携带以上给出的式IIA基团代替离去基团L的式III化合物，也可能替代性地制备式I化合物。由此，反应条件类似于对上述给出的式II和III化合物的反应所述的那些。
任选的反应和转化
式I化合物可转化成不同的式I化合物。例如，低级烷氧基羰基取代基可通过皂化作用转化成羧基，硝基取代基可氢化至氨基。
具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法制备。例如，含有酸性基团的式I化合物的盐可例如通过用下述处理化合物而形成：金属化合物，如合适的有机羧酸的碱金属盐、例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾；相应的钙化合物或氨或合适的有机胺，优选使用化学计算量或仅少量过量的成盐剂。式I化合物的酸加成盐以常规方法获得，例如将该化合物用酸或合适的阴离子交换试剂处理。含有酸性和碱性成盐基团如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐例如可通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂处理而形成。
式I化合物的盐可以以常规方法转化成游离化合物；金属盐和铵盐例如可通过用合适的酸处理而转化，酸加成盐例如可通过用合适碱性剂处理而转化。在两种情况下，均可以使用合适的离子交换剂。
中间体和最终产物可依照标准方法、例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等来处理和/或纯化。
原料
例如，原料优选可如下制备：
式II的代硼酸衍生物优选如下制备：
使式IV化合物
Figure A200780026623D00301
其中R1、R2、R3、A、Q和Z如上文对式I化合物所定义，且G是离去基团，尤其如上文对式III化合物的离去基团L所定义，
与式VA或VB的二硼化合物在常规反应条件下反应，
或
Figure A200780026623D00311
其中D1和D2如上文对式II化合物所定义，且D3是如上在式II下所定义的取代的羟基，
所述常规反应条件是：在合适的(优选无水＝绝对)溶剂，例如醚如乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷、烃如己烷或醇如乙醇或者其任何两种或更多种的混合物存在下，在贵金属络合催化剂如铱、铑或者优选钯、例如优选1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)络合催化剂存在下，且优选在碱如金属的酸加成盐如无机酸的碱金属盐如(如钠或钾)碳酸盐、或碳酸的碱金属盐如(例如钠或钾)低级烷酸盐如醋酸盐存在下，在优选的温度例如20℃至回流温度、例如75℃至反应混合物的回流温度。反应优选在惰性气体如氮或氩下进行。备选地，式IV化合物可首先例如用正丁基锂锂化，然后使所得锂化产物与式VB化合物在常规反应条件下反应。
式IV的原料-其中R1、R2、R3、Q和Z如上文或下文对式I化合物所定义且G是离去基团且A是-C(＝O)-NH-(其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接)-优选如下制备：
使式VI的碳酸的反应性衍生物
Figure A200780026623D00312
其中R1和R2如对式I化合物所定义，
与式VII的氨基碱反应，
Figure A200780026623D00313
其中Q、Z和R3如对式I化合物所定义，且G是如在式IV下所定义的离去基团，
反应在合适的溶剂例如腈如乙腈中、优选在0至50℃、例如20至40℃的温度、优选在碱例如叔氮碱如三-低级烷基胺、例如三乙胺存在下进行。将活性衍生物原位转化为反应性衍生物，例如通过将式IV和V的化合物溶解于合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或者两种或更多种这种溶剂的混合物中，并通过加入合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉和原位形成优选的式III碳酸的反应性衍生物的合适的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)；或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。关于其他可能的偶联剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。将该反应混合物优选在约-20至50℃、尤其0℃至室温的温度搅拌，得到式IV化合物。备选地，式VI的碳酸以反应性衍生物例如以碳酸卤如氯化物、以与碳酸如C1-C7-烷酸的酐、以活性酯或者以碱金属盐形式如钠盐、锂盐或钾盐使用。在两种情况下，反应可优选在惰性气体如氮或氩下进行。
式IV的原料-其中R1、R2、R3、Q和Z如上文或下文对式I化合物所定义且G是离去基团且A是-NH-C(＝O)-(其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接)-可从式VIII碳酸的反应性衍生物(原位形成或直接存在，参见使用上述式VI碳酸的反应性衍生物的类似反应条件)合成，
Figure A200780026623D00321
其中R3、Q和Z如对式I化合物所定义且G是如式IV下所定义的离去基团，
其与式IX的氨基化合物反应，
Figure A200780026623D00331
其中R1和R2如对式I化合物所定义，其中所用反应条件类似于本文对式VI和VII化合物的反应所述的那些。
例如，其中L是全氟烷基磺酰氧基离去基团的式III化合物可如下制备：使其中存在羟基代替L的相应化合物与相应的全氟烷基磺酸酐例如在合适的溶剂如卤化烃、例如二氯甲烷中、在(优选叔氮)碱如三-低级烷基胺、例如三乙胺存在下、在优选-10℃至50℃、例如0℃至25℃的温度反应。例如，其中L为卤素的式III化合物可通过使存在羟基代替L的相应前体化合物与卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺在浓硫酸/三氟乙酸中、在优选0℃至40℃、例如室温的温度反应而制备。
其他原料如式V、VI、VII、VIII和IX的原料是已知的、可以类似于本领域已知的方法获得和/或市售可得、尤其通过或以类似于实施例中给出的方法而获得。
一般方法条件
一般而言，下述应用于上文和下文中提及的所有方法，但是优选上述或下述明确提及的反应条件。
在任何上文和下文提及的反应中，即使没有明确提及，适当或需要时可使用保护基以保护不旨在参与给定反应的功能团，并且它们可在适当或所需的阶段引入和/或移除。因此，无论没有特别提及保护和/或去保护的反应在本说明书中何处描述，均可能包括涉及使用保护基的反应。
在本文的范围内，除非上下文另有说明，只有易去除的、不是特定所需的式I终产物的组成部分的基团被指定为“保护基”。用这种保护基保护功能团、保护基本身以及适于去除它们的反应例如在下述标准参考书中描述：J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，Londonand New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第3版，Wiley，New York 1999；“肽”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“有机化学的方法”，Houben Weyl，第4版，卷15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽、蛋白质”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982，以及Jochen Lehmann，“碳水化合物的化学：单糖及衍生物”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特性是它们例如可通过溶剂分解、还原、光分解或可选地在生理条件下(例如通过酶裂解)容易地移除(即没有出现所不需要的二次反应)。
所有上述方法步骤可在本身已知的反应条件下进行，优选明确提及的那些：在缺乏或通常存在溶剂或稀释剂、优选对所用试剂惰性并溶解它们的溶剂或稀释剂下，在缺乏或存在催化剂、缩合或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型阳离子交换剂下，取决于反应和/或反应物的性质在降低的、正常或升高的温度如约-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃的温度范围内、例如在-80℃至-60℃、在室温、在-20℃至40℃或在回流温度，在大气压或在密闭容器中、酌情在压力下，和/或在惰性气氛例如在氩或氮气氛下。
可从中选择适于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括明确提及的那些或例如水、酯如低级烷酸低级烷基酯如乙酸乙酯、醚如脂肪族醚如乙醚或环醚如四氢呋喃或二噁烷、液体芳香族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐如低级链烷酸如乙酸酐、环烃、直链烃或支链烃如环己烷、己烷或异戊烷，或这些的混合物例如水溶液，除非在该方法描述中另有指出。这种溶剂混合物也可以用于例如通过色谱法或分配法的处理。
在任何情况下包括游离化合物和/或存在成盐基团时的其盐的术语化合物还可以以水合物形式获得，或者它们的晶体例如可包括用于结晶的溶剂、形成溶剂合物。可存在不同的晶型。
本发明还涉及方法的那些形式，其中在所述方法的任何阶段以中间体可获得的化合物用作原料并进行剩余的方法步骤，或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物形式如受保护形式或盐形式使用，或者通过根据本发明的方法可获得的化合物在方法条件下产生并原位进一步处理。在本发明的方法中，优选使用生成所述优选式I化合物的那些原料。特别优选与实施例中提及的那些相同或类似的反应条件。
根据本发明的优选实施方案
在下述优选的实施方案中，任何一种或多种一般表达可被上文和下文所提供的相应的更具体的定义所替换，因而产生更强优选的本发明实施方案。
本发明的优选实施方案涉及式I化合物或其(优选药学上可接受的)盐或其用途，其中Q是-CH＝CH-且R1、R2、R3、R4、R5、A和Z如对式I化合物所定义。
本发明的另一个优选实施方案涉及式I化合物或其(优选药学上可接受的)盐或其用途，其中A是-C(＝O)-NH-(其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接)且R1、R2、R3、R4、R5、Q和Z如对式I化合物所定义。
另一个优选实施方案涉及式I化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其中R1和R2的一个是氢且另一个是氢或选自下列的部分：
Figure A200780026623D00351
和
Figure A200780026623D00353
Figure A200780026623D00354
和
Figure A200780026623D00355
其中“Alk”是烷基，优选低级烷基，更优选甲基或乙基；且R3、R4、R5、A、Q和Z如上文或下文对式I化合物所定义。
本发明更优选涉及式I化合物或存在一个或多个成盐基团时的其(优选药学上可接受的)盐，其中：
R1和R2各自是氢；
R3是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623D00361
Figure A200780026623D00362
和
Figure A200780026623D00363
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；
且R5是氢、C1-C7-烷基或苯基；
(其中R4优选是
Figure A200780026623D00364
Figure A200780026623D00365
或
Figure A200780026623D00366
             )
A是-C(＝O)-NH-(其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接)或-NH-C(＝O)-(其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接)；
Z是CH；且
Q是-CH＝CH-。
本发明的优选实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途(如上所定义)；其中Q是S且R1、R2、R3、R4、R5、A和Z如上文或下文对式I化合物所定义。
还优选式I化合物或其药学上可接受的盐的用途(如上所定义)，其中A是-NH-C(＝O)-(其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接)且R1、R2、R3、R4、R5、Q和Z如上文或下文对式I化合物所定义。
尤其优选式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的药物制剂中的用途。还优选如上所述用于治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物在治疗性(在本发明更广义上还预防性)治疗Eph受体相关(例如神经学)损伤和障碍中的用途。
例如，本发明的药理学上可接受的化合物可用于制备药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及或混合有大量的一种或多种无机或有机、固体或液体、药学上可接受的载体。
本发明还涉及适于对温血动物、尤其是人(或者得自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，如淋巴细胞)施用、用于治疗或在本发明更广义上防止(＝预防)响应于激酶活性抑制的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的对所述抑制有效的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，尤其处于其中或连同至少一种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物是用于对温血动物(尤其是人)肠内如鼻、直肠或口腔或胃肠外如肌内或静脉内施用的那些，它们包含单独或与大量的药学上可接受的载体一起的有效剂量的药理学活性化合物。活性成分的剂量取决于温血动物的物种、体重、年龄和个体状态、个体药动学数据、待治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗响应于激酶抑制的疾病的方法；其包括尤其对由于一种提及的疾病而需要这种治疗的温血动物如人施用(对抗提及的疾病)预防或者尤其治疗有效量的根据本发明的式(I)化合物。
对温血动物如约70kg体重的人施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选为约3mg至约10g、更优选约10mg至约1.5g、最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分成1-3个例如可以是相同大小的单次剂量。通常，儿童接受成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。例如，根据本发明的药物组合物可以是单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片或胶囊的形式。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如借助于常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法。
优选使用活性成分的溶液以及悬液、尤其等渗水溶液或悬液，例如在包含单独或与载体如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下，这类溶液或悬液可能在使用前制备。药物组合物可以是无菌的和/或可包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并以本身已知的方式制备，例如借助于常规溶解法或冻干法。所述溶液或悬液可包含增粘物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯酮或明胶。
油中的悬液包含通常用于注射目的植物油、合成油或半合成油作为油组分。就此可提及尤其是液态脂肪酸酯，其包含作为酸组分的具有8-22个、尤其12-22个碳原子的长链脂肪酸，如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相应的不饱和酸如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如需要，添加抗氧化剂如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。那些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且是单-或多-羟基例如单-、二-或三-羟基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但尤其是乙二醇或丙三醇。因此，提及脂肪酸酯的下列实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol812”(具有C8至C12链长度的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但优选植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更优选花生油。
注射组合物在无菌条件下以常规方式制备；同样的情形适用于将组合物引入至安瓿或小瓶且密封容器。
用于口服施用的药物组合物可如下获得：将活性成分与固体载体合并，如需要将所得混合物制粒，并且如需要或必要在加入适当赋形剂后将混合物加工成片、糖衣丸芯或胶囊。还可能将它们掺入塑料载体以使活性成分以测定量扩散或释放。
合适的载体尤其是填充剂如糖、例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂如使用例如玉米、小麦、稻或马铃薯淀粉的淀粉糊剂、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或(如需要)崩解剂如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有合适的、任选肠溶的包衣，其中尤其使用可包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或者合适有机溶剂中的包衣溶液，或者为制备肠溶包衣使用合适的纤维素制品溶液，如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊是由明胶制成的干充填胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干充填胶囊可包含颗粒形式的活性成分和例如填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁、和(如需要)稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶解于或悬浮于合适的油性赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，加入稳定剂和/或抗菌剂也是可能的。染料或色素可加至片或糖衣丸包衣或胶囊壳中，例如用于识别目的或以指示活性成分的不同剂量。
组合
本发明化合物还可有利地与已知克服过程生长抑制的其他活性剂组合，如Rho激酶抑制剂；经典PKC同工型抑制剂；NogoA或Nogo受体阻断抗体；软骨素酶ABC或使GAG侧链从蛋白聚糖断裂的其他试剂；和增加神经元内在生长能力的活性剂(例如cAMP和bcl-2)。
作为非限制性实例，本发明化合物可用于与能够阻断髓磷脂抑制剂Nogo、髓磷脂相关糖蛋白(MAG)或少突胶质细胞-髓磷脂糖蛋白OMgp的活性剂的组合疗法。
通过代码编号、通用名或商标名识别的活性剂的结构可来自标准纲要的现行版“默克索引”或数据库如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
可用于与式(I)化合物组合的上述提及的化合物可如本领域所述如在上文引用的参考文献中所述而制备和施用。
下列实施例仅为说明性的，而不用来以任何方式限制本权利要求的范围。
实施例
实施例1-12：合成
下列实施例使用本文列出的缩写以及除非另有说明的下述条件：未给出温度时反应在环境温度(室温)进行；例如洗脱剂或溶剂混合物中的溶剂比例以体积比(v/v)给出。
例如，洗脱剂或溶剂混合物中的溶剂比例以体积比体积(v/v)或体积百分比给出。温度以摄氏度测量。除非另有说明，反应在RT进行。Rf值表示每种物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比值，它使用各自命名的溶剂系统通过薄层色谱法在硅胶薄层板上测定(Merck，Darmstadt，德国)。
当提及HPLC时，分析型HPLC条件如下：
柱：(70×4.0mm)HPLC柱CC 70/4Nucleosil 100-3 C18(3μm平均粒度，含有用十八烷基硅烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，德国)。通过UV吸收于215nm检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：1ml/分钟。
梯度：20％→100％a)在b)中5分钟+1分钟100％a)。a)：乙腈+0.1％TFA；b)：水+0.1％TFA。
其他HPLC条件：
HPLC(GRAD3)：
柱：(250×4.6mm)填充有反相材料C18-Nucleosil(5μm平均粒度，含有用十八烷基硅烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，德国)。通过UV吸收于215nm检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：1ml/分钟。
梯度：5％→40％a)在b)中7.5分钟+7分钟40％a)。a)：乙腈+0.1％TFA；b)：水+0.1％TFA。
所用缩略形式和缩写具有下列定义：
conc.：浓缩的；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；MS-ES：质谱法(电喷雾)；h：小时；Me：甲基；min：分钟；mL：毫升；m.p.：溶点；RT：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃(经Na/二苯甲酮蒸馏)；TLC：薄层色谱法；tR：保留时间。
实施例1：N-(3-异喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物1)
Figure A200780026623D00411
向N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(1.74g，4.3mmol)和三氟甲磺酸异喹啉-7-基酯(1.081g，3.9mmol)在28mL干二噁烷中的溶液加入1.23g(5.79mmol)磷酸钾，通过将缓慢的氮流通入悬液15分钟将该溶液脱气。加入0.232g(0.33mmol)四(三苯基膦)钯后，将混合物加热10小时至90℃。再加入相同量的催化剂和磷酸钾，然后将混合物在90℃搅拌17小时。将反应混合物冷却，经HyfloSuper 
Figure A200780026623D0042162411QIETU
(Fluka，Buchs，Switzerland)过滤，用二噁烷洗涤残余物。将合并的二噁烷溶液蒸发，棕色残余物在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)装置上使用120g硅胶柱通过色谱法纯化。使用叔丁基甲基醚/己烷1:1至4:1的梯度。将纯部分集合并蒸发，得到标题化合物，为粉红色泡沫；Rf(叔丁基甲基醚)＝0.32；HPLC tR＝3.24分钟；MS-ES+：(M+H)+＝407。
步骤1.1：N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3- 三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A200780026623D00421
将氮通入5.0g(14mmol)N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺和3.42g(34.5mmol)醋酸钾在50mL THF中的混合物达约20分钟。加入4.06mg(16mmol)双(频哪醇合(pinacolato))二硼后，加入6mol％1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(700mg，0.8mmol)，将所得混合物在回流下加热18小时。然后将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释。用浓氯化钠溶液洗涤混合物后，用硫酸钠干燥乙酸乙酯相并蒸发。粗品使用二氯甲烷作为溶剂经快速色谱法纯化。得到标题化合物，为无色固体；m.p.148-152℃；Rf(二氯甲烷)＝0.36；HPLC tR＝4.82分钟；MS-ES+：(M+H)+＝406。
步骤1.2：N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A200780026623D00422
在RT用12.2mL(78mmol)三乙胺、随后用7.8g(42.9mmol)3-溴-4-甲基-苯胺逐滴处理5.8mL(39mmol)3-三氟甲基-苯甲酰氯在80mL乙腈中的溶液。缓慢加入3-三氟甲基-苯胺期间，温度升至约30℃。将混合物在室温搅拌10小时，然后冷却至0℃。加入水(100mL)，将所得沉淀滤去，用水洗涤并干燥。将固体悬浮于己烷中，搅拌几分钟，过滤并再次干燥，得到标题化合物，为无色固体；m.p.153-155℃；HPLC tR＝4.54分钟。
步骤1.3：三氟甲磺酸异喹啉-7-基酯
将5.8g(0.04mol)7-羟基喹啉和6.68mL(0.048mol)三乙胺在100mL二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，用7.26mL(0.044mol)三氟-磺酸酐逐滴处理30分钟。完全加入后，移开冷却浴，将暗色混合物于室温搅拌1.5小时。将反应混合物倾入100mL冰水中，经Hyflo Super 
Figure A200780026623D0042162411QIETU
(基于硅藻土的助滤剂；可得自Fluka，Buchs，Switzerland)过滤该二相混合物。将有机层分离，用50mL 10％柠檬酸、50mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到棕色树脂。使用二氯甲烷/乙酸乙酯100:2.5至100:5经快速色谱法纯化。将纯部分集合并蒸发，得到橙色油。HPLC tR＝2.35分钟；Rf(叔丁基甲基醚)＝0.38；MS-ES+：(M+H)+＝278。
实施例2：N-(4-甲基-3-喹唑啉-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物2)
Figure A200780026623D00432
将N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(0.456g，1.125mmol)和6-溴-喹唑啉(0.157g，0.75mmol)在3mL甲苯和0.375mL乙醇中的混合物用0.75mL2摩尔碳酸钠溶液处理，通过将氮通入混合物5分钟使所得混合物脱气。加入醋酸钯(0.0075g，0.034mmol)和三苯基膦(0.0293g，0.117mmol)后，将混合物在90℃搅拌2小时。再加入相同量的醋酸钯和三苯基膦，然后将混合物在90℃搅拌6小时。将反应混合物冷却，加至10mL乙酸乙酯和4mL水中。经Hyflo Super
Figure A200780026623D00441
(Fluka，Buchs，Switzerland)过滤该二相混合物，将有机层分离，用硫酸钠干燥，蒸发，得到棕色树脂。将粗品在Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)装置上使用40g硅胶柱通过色谱法纯化。使用二氯甲烷/甲醇100:1至100:15的梯度。使用40g硅胶柱和叔丁基甲基醚作为溶剂在相同系统上对富集的部分重新色谱分析。将纯部分集合并蒸发，得到标题化合物，为褐色泡沫；Rf(二氯甲烷/乙醇9:1)＝0.56；HPLC tR＝3.23分钟；MS-ES+：(M+H)+＝408。
步骤2.1：6-溴-喹唑啉
Figure A200780026623D00442
将三氟乙酸(10mL)放置于装备有温度计和机械搅拌器的反应容器中。在20℃，加入喹唑啉(2.6g，0.020mol)，然后加入3.4mL96％硫酸。然后分5份加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.8g，0.027mol)，每次加入间隔30分钟。完全加入后，将黄色混合物在RT搅拌17小时。在旋转蒸发仪(旋转蒸发器)上将三氟乙酸去除，将残余物倾至20g碎冰上。通过加入30％氢氧化钠溶液将混合物的pH调节至～8-9。将所得悬液用40mL乙酸乙酯稀释，过滤。将有机层分离，用20mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。使用乙酸乙酯/己烷1:3至1:2对残余物进行快速色谱法，得到标题化合物，为无色晶体。m.p.155-156℃；HPLC tR＝1.29分钟；Rf(乙酸乙酯/己烷3:2)＝0.36；MS-ES+：(M+H)+＝210.9。
实施例3：3-异喹啉-7-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物3)
Figure A200780026623D00451
使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺作为不同的原料，使用如实施例1中所述的相同操作，除了不需要第二次添加催化剂。得到标题化合物，为无色固体；m.p.189-191℃；HPLC tR＝3.30分钟；Rf(乙酸乙酯/二氯甲烷1:4)＝0.21；MS-ES+：(M+H)+＝407。
步骤3.1：4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(3-三氟 甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A200780026623D00452
使用如实施例1步骤1.1中所述的相同操作，但用3-溴-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺作为原料。反应时间为8小时。得到标题化合物，为褐色固体；m.p.157-159℃；Rf(二氯甲烷)＝0.36；HPLC tR＝4.93分钟；MS-ES+：(M+H)+＝406。
步骤3.2：3-溴-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
在RT用12.6g(120mmol)三乙胺、随后用8.3mL(66mmol)3-三氟甲基-苯胺逐滴处理14g(60mmol)3-溴-4-甲基-苯甲酰氯在120mL乙腈中的溶液。缓慢加入3-三氟甲基-苯胺期间，温度升至约35℃。将混合物在室温搅拌5小时，然后用乙酸乙酯稀释。将所得混合物相继用饱和碳酸氢钠溶液、IN盐酸和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，得到棕色油，将其从乙醚/石油醚结晶，得到标题化合物，为无色固体；m.p.157-158℃；HPLC tR＝4.63分钟；Rf(二氯甲烷)＝0.75。
实施例4：4-甲基-3-喹唑啉-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物4)
Figure A200780026623D00462
使用实施例3.1的标题化合物作为不同的原料，使用如实施例2中所述的相同操作，除了不需要第二次添加催化剂。得到标题化合物，为无色泡沫；HPLC tR＝3.31分钟；Rf(叔丁基甲醚)＝0.21；MS-ES+：(M+H)+＝408。
实施例5：N-(3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物 5)
Figure A200780026623D00471
使用6-溴-苯并噻唑作为不同的原料，使用如实施例2中所述的相同操作，除了不需要第二次添加催化剂。反应时间2小时，通过快速色谱法纯化。得到标题化合物，为无色固体；m.p.94-96℃；HPLC tR＝4.58分钟；Rf(二氯甲烷/乙醇98:2)＝0.3；MS-ES+：(M+H)+＝413。
实施例6：3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物 6)
Figure A200780026623D00472
使用6-溴-苯并噻唑和实施例3.1的标题化合物作为原料，使用如实施例2中所述的相同操作，除了不需要第二次添加催化剂。反应时间3小时。得到标题化合物，为无色固体；m.p.102-104℃；HPLC tR＝4.66分钟；Rf(二氯甲烷/乙醇98:2)＝0.3；MS-ES+：(M+H)+＝413。
实施例7：N-(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物7)
Figure A200780026623D00473
使用如实施例2中所述的相同操作，除了不需要第二次添加催化剂。反应时间3小时。得到标题化合物，为无色固体；m.p.205-206℃；HPLCtR＝3.34分钟；MS-ES+：(M+H)+＝408。
原料如下制备：
步骤7.1：6-溴-酚嗪
在0℃和氮下于40分钟内将1.0g(4.7mmol)4-溴-苯-1，2-二甲醛在4mL乙醇和4ml二氯甲烷中的溶液逐滴加至水合肼(0.684mL，14.1mmol)在4.7mL乙醇中的溶液。将所得悬液在0℃搅拌1小时，然后将溶剂蒸发。用20mL甲苯搅拌晶状物质并再次将溶剂蒸发。用二氯甲烷重复该操作。最后在真空下于60℃干燥产物8小时，得到标题化合物，为无色晶体：m.p.140-143℃，HPLC tR＝1.49分钟；ME-ES+：(M+H)+＝210.9。
步骤7.2：4-溴-苯-1，2-二甲醛
Figure A200780026623D00482
按照O.Farooq，Synthesis 10，1035-1037(1994)的操作，通过(4-溴-2-羟甲基-苯基)-甲醇的Swern氧化反应合成标题化合物，得到微黄色晶体：m.p.97-100℃；MS-ES+：(M+H)+＝210.9+212.9。
步骤7.3：3-(4-溴-2-羟甲基-苯基)甲醇
Figure A200780026623D00483
在0℃将1.394g(36.8mmol)硼氢化钠分10份加至3g(12.2mmol)4-溴-酞酸在24mL1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。搅拌15分钟后，于10分钟内加入4.61mL(36.5mmol)三氟化硼乙醚合物在8mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在0℃搅拌10分钟后，使混合物升温至RT并继续搅拌2小时。然后将反应混合物缓慢加至40g碎冰上，用乙酸乙酯蒸发水性混合物。将合并的乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余的黄色油(粗物质)在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)色谱装置上使用120g硅胶柱通过色谱法纯化。使用二氯甲烷/乙酸乙酯0→50％乙酸乙酯的梯度。得到标题化合物，为油状，静置结晶：m.p.79-81℃，HPLC tR＝1.94分钟，MS-ES+：(M+H)+＝214+216。
实施例8：4-甲基-3-酞嗪-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物8)
Figure A200780026623D00491
使用如实施例7中所述的相同操作。标题化合物：m.p.270-272℃；HPLC tR＝3.43分钟；Rf(二氯甲烷/乙醇)＝0.32；MS-ES+(M+H)+＝408。
实施例9：N-(3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物 9)
Figure A200780026623D00492
用5-溴-苯并噻唑开始，使用如实施例2中所述的相同操作。反应时间总共4小时。得到标题化合物，为无色固体。M.p.90-93℃，HPLC tR＝4.54分钟；Rf(二氯甲烷/乙醇)＝0.30；MS-ES+：(M+H)+＝413。
原料如下制备：
步骤9.1：5-溴-苯并噻唑
Figure A200780026623D00493
在0℃通过缓慢加入1.19g(0.0195mmol)亚硝酸钠在11mL水中的溶液，将18mL35％氢溴酸溶液中的4-氨基-苯并噻唑(3.0g，0.02mol)重氮化。在0℃搅拌1小时后，将棕色溶液逐滴加至3.3g(0.023mol)CuBr在45mL35％氢溴酸溶液中的暗色溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时、在RT搅拌2小时、然后在90℃搅拌2小时。将混合物冷却至RT，然后倾至20g碎冰。将浓氨水加至该混合物以使其为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物使用二氯甲烷/石油醚作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化。得到标题化合物，为固体：m.p.104-106℃，HPLC tR＝3.44分钟；Rf(二氯甲烷/石油醚)＝0.30。
步骤9.2：5-氨基-苯并噻唑
Figure A200780026623D00501
将溶解于160mL甲醇和160mL THF中的经纯化的5-硝基-苯并噻唑(7.2g，0.04mol，参见WO98/23612，实施例7A)在1.6g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氢化。滤去催化剂，浓缩滤液，残余的油使用二氯甲醇/甲醇97:3作为洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化。得到标题化合物，为无色固体：m.p.76-78℃，HPLC tR＝0.76分钟；MS-ES+：(M+H)+＝151；Rf(二氯甲烷/甲醇97:3)＝0.76。
实施例10：3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(化合物 10)
Figure A200780026623D00502
使用如实施例9中所述的相同操作。标题化合物：m.p.200-202℃，HPLC tR＝4.62分钟；Rf(二氯甲烷/乙醇98:2)＝0.30；MS-ES+：(M+H)+＝413。
实施例11：软胶囊
5000粒软明胶胶囊如下制备，每粒包含作为活性成分的0.05g任一前述实施例中所提及的一种式I化合物：
组成：
活性成分：250g
Lauroglycol：2升
制备方法：将粉状活性成分悬浮于
Figure A200780026623D00511
(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)，在湿式粉碎机中研磨，产生约1至3μm的粒度。然后使用胶囊充填机将0.419g的各份混合物引入软明胶胶囊。
实施例12：包含式I化合物的片剂
按照标准操作、以下列组成制备包含作为活性成分的100mg实施例1至10的任一式I化合物的片剂：
组成：
活性成分：100mg；晶状乳糖：240mg；Avicel：80mg；PVPPXL：20mg；Aerosil：2mg；硬脂酸镁：5mg，共计：447mg
制备：将活性成分与载体材料混合，借助压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
Figure A200780026623D00512
是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。
Figure A200780026623D00513
是二氧化硅(Degussa，德国)。
实施例13：EphA4模式和作用机理
为了区分ephrin在轴突再生环境下能够做到的前向和双向信号发送，在经纯化的星形细胞中产生并过表达野生型慢病毒载体和激酶死亡EphA4。将皮质神经元接种在两个星形细胞群上，测定并比较神经突生长。测试已经被证实阻断EphA4与相关配体的相互作用、因而抑制受体激活(Murai，K.K.等人(2003)Mol Cell Neurosci 24(4)：1000页)的生物肽在星形细胞/皮质神经元培养系统中的EphA4抑制性活性。通过使用RNA干扰剔除ephrin而系统性阻断神经元中候选ephrin表达，或者通过使用显性失活ephrin构建体并随后接种于野生型星形细胞上，完成神经元配体/ephrin介导的EphA4抑制的鉴定。这些试验共同阐明了EphA4激活的方式。
为了阐明由EphA4激活触发的细胞内事件，使用细胞因子诱导的星形细胞激活以探讨被激活的精确信号发送途径。将经培养的星形细胞在EphA4阻断肽存在或不存在下用炎性细胞因子(其已显示涉及激活星形细胞)LIF或IFN处理，将细胞溶解，使用合适的磷酸抗体通过蛋白质印迹分析法分析主要信号发送途径(MAPK、PI3K、JNK、STAT、RhoA)的激活。在市售可得的主要信号发送途径的药理学抑制剂和EphA4抑制性肽的存在或不存在下，通过培养星形细胞上或在CNS髓磷脂或脊髓提取液上的皮质神经元，评价涉及EphA4抑制神经突生长的信号发送。
实施例14：自磷酸化和配体依赖性磷酸化测定
原始星形细胞培养物从新生小鼠皮质建立，并纯化以便得到约95-98％纯的星形细胞培养物。为检测自磷酸化，在药理学抑制剂存在或不存在下孵育细胞，然后直接溶解并进行免疫沉淀和蛋白质印迹分析。对于配体依赖性磷酸化(如图1所示)，然后将培养物血清饥饿36小时以减少基底受体磷酸化，然后在以不同浓度添加的候选激酶抑制剂或阻断肽的存在或不存在下用关连配体的可溶形式刺激不同长度的时间。将细胞溶解，随后胞溶产物进行EphA4免疫沉淀，继而使用磷酸-酪氨酸抗体用Western分析受体磷酸化的水平。
实施例15：神经突生长/轴突再生的体外测定
该测定用于评价在星形细胞上表达的Eph受体对胚胎皮质神经元的神经突生长的抑制，或者存在于髓磷脂的ephrin配体对出生后皮质神经元的神经突生长抑制。将出生后(P3)皮质神经元接种在4孔室载玻片或96孔板中的固定化CNS髓磷脂上。将药理学抑制剂加至培养基，测量每一条件下每种神经元的最长神经突长度，与任何药理学活性剂不存在下的髓磷脂的平均神经突长度比较。图2描述了用化合物3和其他化合物(所有在100nM浓度测试)在接种于CNS髓磷脂上的皮质培养物中观察到的神经突生长作用的定量。
实施例16：星形细胞神经胶质增生-星形细胞划伤(Scratch Wound)的体外测定
测定星形细胞从新生C57BL/6小鼠(P1-P2)的大脑皮质制备。将细胞保持在含有10％FBS的Dulbecco改良Eagle培养基中。将4-7周龄星形细胞在用聚-D-赖氨酸涂包被的用于划伤测定的2孔室载玻片中接种至融合，并血清饥饿。血清饥饿后48小时，将星形细胞单层用无菌200μl吸头划痕，用PBS洗涤两次以去除细胞碎片。将条件培养基(+/-细胞因子)加至受伤的星形细胞。划痕后以10X放大倍数捕获划痕的显微图像，并考虑将划痕后0.24小时、48小时或72小时作为时间点，将划痕的相同区域成像，用含有1μg/ml DAPI的甲醇固定，以监控星形细胞的迁移和增殖。
实施例17：机理的验证
本试验证实了本发明化合物跨过血脑屏障并有效阻断EphA4受体在体内的磷酸化。对雄性NMRI小鼠以10mg/kg体重的剂量注射有关化合物，在给药后25分钟或1小时(如图4所示，0.25小时或1小时)处死。将脑摘除，称重每一脑的一半并在合适体积的溶解缓冲液中匀浆30秒(10秒脉冲和10秒断开-3次)。将匀浆物以12,000g旋转30分钟。评价上清液的蛋白量(使用BCA)，对每种条件的等量蛋白进行EphA4免疫沉淀，继而磷酸-酪氨酸蛋白质印迹分析。使用四只对照动物，而对于每一供试化合物每时间点使用三只试验动物。
实施例18：高通量筛选(HTS)
可进行高通量筛选以寻找EphA4活性的选择性和特异性药理学抑制剂。与本发明化合物一样，这类化合物包括阻断EphA4与其配体的相互作用和/或特异性阻断EphA4激酶激活的结合拮抗剂或激酶抑制剂。与本发明化合物一样，这类化合物可用作有效阻断神经胶质增生和轴突再生背景下EphA4活性的抑制剂。
实施例19：小鼠SCI模型中的体内靶向验证
现有的EphA4抑制性肽/来自本文所述HTS的命中物(hit)、例如本发明化合物可用于体内脊髓损伤(SCI)试验以确定它们促进轴突再生的效力。将小鼠分成三组：未受损组；载体输注受损组；和药物/肽输注受损组。受损组的动物经受脊髓半切除手术。将药物或载体(例如包含一种本发明化合物)经由渗透泵鞘内施用，使用顺行性示踪物追踪受损轴突的解剖学再生。可进行适当的行为和电生理学测定以评价感觉和运动功能的功能修复。
除上述的SCI模型试验之外，当Nogo信号发送受损时，也可测试EphA4抑制剂如本发明化合物，以观察这是否导致使功能修复改善的协同效应。

Claims (33)

1.治疗Eph受体相关损伤或障碍的方法，包括对需要这种治疗的温血动物、尤其是人施用式(I)化合物或存在一个或多个成盐基团时的其盐：
Figure A200780026623C00021
其中：
R1是氢或-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
R2是氢或-CH2-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
条件是R1和R2的至少一个是氢；
R3是卤素或C1-C7-烷基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623C00022
和
Figure A200780026623C00023
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；且
R5是氢、C1-C7-烷基或未取代的或取代的苯基；
A是-C(＝O)-NH-，其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接，或-NH-C(＝O)-，其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接；
Z是CH或N；且
Q是-S-或-CH＝CH-。
2.根据权利要求1的方法，进一步包括施用式I化合物或其优选药学上可接受的盐，其中Q是-CH＝CH-且R1、R2、R3、R4、R5、A和Z如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的方法，进一步包括施用式I化合物或其优选药学上可接受的盐，其中A是-C(＝O)-NH-，其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接，且R1、R2、R3、R4、R5、Q和Z如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1的方法，进一步包括施用式I化合物或其优选药学上可接受的盐，其中R1和R2的一个是氢，且另一个是氢或选自下列的部分：
Figure A200780026623C00031
和
Figure A200780026623C00033
和
其中“Alk”是烷基，优选低级烷基，更优选甲基或乙基；且R3、R4、R5、A、Q和Z如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1的方法，进一步包括施用式I化合物或存在一个或多个成盐基团时的其优选药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自是氢；
R3是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623C00042
和
Figure A200780026623C00043
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；
且R5是氢、C1-C7-烷基或苯基；
(其中R4优选是
Figure A200780026623C00044
Figure A200780026623C00045
或
Figure A200780026623C00046
A是-C(＝O)-NH-(其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接)或-NH-C(＝O)-(其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接)；
Z是CH；且
Q是-CH＝CH-。
6.根据权利要求1的方法，进一步包括施用式I化合物或存在成盐基团时的其药学上可接受的盐，选自下组：
N-(3-异喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
N-(4-甲基-3-喹唑啉-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
3-异喹啉-7-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
4-甲基-3-喹唑啉-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
N-(3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
N-(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
4-甲基-3-酞嗪-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
N-(3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和
3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-苯甲酰胺。
7.根据权利要求1的方法，进一步包括选自化合物1-10的化合物。
8.根据权利要求1的方法，其中待治疗的疾病是神经退行性疾病。
9.根据权利要求1的方法，其中Eph受体相关损伤或障碍是四肢麻痹、偏瘫和截瘫。
10.权利要求9的方法，其中四肢麻痹、偏瘫和截瘫由损伤或创伤引起。
11.权利要求9的方法，其中四肢麻痹、偏瘫和截瘫由遗传疾病引起。
12.根据权利要求1的方法，其中待治疗的损伤是脊髓损伤或起因于脊髓损伤。
13.根据权利要求1的方法，其中待治疗的损伤起因于脑梗塞如在中风中。
14.治疗Eph受体相关损伤或障碍的方法，包括对需要这种治疗的温血动物、尤其是人施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物：
Figure A200780026623C00061
其中：
R1是氢或-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
R2是氢或-CH2-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
条件是R1和R2的至少一个是氢；
R3是卤素或C1-C7-烷基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623C00062
和
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；且
R5是氢、C1-C7-烷基或未取代的或取代的苯基；
A是-C(＝O)-NH-，其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接，或-NH-C(＝O)-，其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接；
Z是CH或N；且
Q是-S-或-CH＝CH-；
或一个或多个成盐基团存在时的其盐。
15.根据权利要求14的方法，进一步包括施用包含式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中Q是-CH＝CH-且R1、R2、R3、R4、R5、A和Z如权利要求14所定义。
16.根据权利要求14的方法，进一步包括施用包含式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中A是-C(＝O)-NH-，其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接且R1、R2、R3、R4、R5、Q和Z如权利要求14所定义。
17.根据权利要求14的方法，进一步包括施用包含式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中R1和R2的一个是氢且另一个是氢或选自下列的部分：
Figure A200780026623C00071
和
Figure A200780026623C00072
Figure A200780026623C00073
Figure A200780026623C00074
和
Figure A200780026623C00075
其中“Alk”是烷基，优选低级烷基，更优选甲基或乙基；且R3、R4、R5、A、Q和Z如权利要求1所定义。
18.根据权利要求14的方法，进一步包括施用式I化合物或存在一个或多个成盐基团时的其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自是氢；
R3是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623C00081
Figure A200780026623C00082
和
Figure A200780026623C00083
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；
且R5是氢、C1-C7-烷基或苯基；
(其中R4优选是
Figure A200780026623C00084
Figure A200780026623C00085
或
Figure A200780026623C00086
A是-C(＝O)-NH-(其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接)或-NH-C(＝O)-(其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接)；
Z是CH；且
Q是-CH＝CH-。
19.根据权利要求14的方法，进一步包括施用式I化合物或存在成盐基团时的其药学上可接受的盐，选自下组：
N-(3-异喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
N-(4-甲基-3-喹唑啉-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
3-异喹啉-7-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
4-甲基-3-喹唑啉-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
N-(3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
N-(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
4-甲基-3-酞嗪-6-基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
N-(3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和
3-苯并噻唑-5-基-4-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-苯甲酰胺。
20.根据权利要求14的方法，进一步包括选自化合物1-10的化合物。
21.根据权利要求20的方法，其中待治疗的疾病是神经退行性疾病。
22.根据权利要求20的方法，其中Eph受体相关损伤或障碍是四肢麻痹、偏瘫和截瘫。
23.权利要求22的方法，其中四肢麻痹、偏瘫和截瘫由损伤或创伤引起。
24.权利要求22的方法，其中四肢麻痹、偏瘫和截瘫由遗传疾病引起。
25.根据权利要求20的方法，其中待治疗的损伤是脊髓损伤或起因于脊髓损伤。
26.根据权利要求20的方法，其中待治疗的损伤起因于脑梗塞如在中风中。
27.刺激神经再生或逆转神经元变性或两者兼具的方法，包括对温血动物、尤其是人施用式(I)化合物或存在一个或多个成盐基团时的其盐：
Figure A200780026623C00091
其中：
R1是氢或-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
R2是氢或-CH2-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至7元杂环，其中另外的环原子选自碳和0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环为未取代的或者如果存在另一个氮环原子则在那个氮上为未取代的或被烷基取代；
条件是R1和R2的至少一个是氢；
R3是卤素或C1-C7-烷基；
R4是选自下列的二环杂环基：
Figure A200780026623C00101
和
Figure A200780026623C00102
其中
X是CH、N或C-NH2；
Y是CH或N；
条件是X和Y不同时都为N；且
R5是氢、C1-C7-烷基或未取代的或取代的苯基；
A是-C(＝O)-NH-，其中-NH-与式I中包含Q和Z的环连接，或-NH-C(＝O)-，其中-C(＝O)-与式I中包含Q和Z的环连接；
Z是CH或N；且
Q是-S-或-CH＝CH-。
28.权利要求27的方法，其中温血动物已遭受神经元损伤。
29.权利要求27的方法，其中温血动物遭受神经学障碍。
30.权利要求27的方法，其中温血动物遭受由遗传疾病引起的四肢麻痹、偏瘫和截瘫。
31.权利要求27的方法，其中温血动物遭受脊髓损伤。
32.权利要求27的方法，其中温血动物已经经历脑梗塞如在中风中。
33.权利要求1的方法，其中式(I)化合物与能够阻断髓磷脂抑制剂Nogo、髓磷脂相关糖蛋白(MAG)或少突胶质细胞-髓磷脂糖蛋白OMgp的活性剂在组合疗法中组合。
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