JP2011506502A - 縮合シアノピリジン類およびそれらの使用 - Google Patents
縮合シアノピリジン類およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011506502A JP2011506502A JP2010538406A JP2010538406A JP2011506502A JP 2011506502 A JP2011506502 A JP 2011506502A JP 2010538406 A JP2010538406 A JP 2010538406A JP 2010538406 A JP2010538406 A JP 2010538406A JP 2011506502 A JP2011506502 A JP 2011506502A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- compound
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*C(C(C)C(N)=*=C)=O Chemical compound C*C(C(C)C(N)=*=C)=O 0.000 description 8
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCON=O Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQYFNTUQQCSNG-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C1/C(/N)=N/C Chemical compound CC(C1)C1/C(/N)=N/C XUQYFNTUQQCSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDFOCOVHCVEQA-UHFFFAOYSA-N CC(OCCOc(cc1)ccc1-c(c(C#N)c(nc1N)SCc2c[s]c(-c(cc3)ccc3Cl)n2)c1C#N)=O Chemical compound CC(OCCOc(cc1)ccc1-c(c(C#N)c(nc1N)SCc2c[s]c(-c(cc3)ccc3Cl)n2)c1C#N)=O IQDFOCOVHCVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJLZBPCVXYVMKM-UHFFFAOYSA-N CCC(NC(c1c2-c(cc3)ccc3OCCO)=O)=Nc1nc(SCc1c[s]c(-c(cc3)ccc3Cl)n1)c2C#N Chemical compound CCC(NC(c1c2-c(cc3)ccc3OCCO)=O)=Nc1nc(SCc1c[s]c(-c(cc3)ccc3Cl)n1)c2C#N GJLZBPCVXYVMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIQBQCTBQYWJZ-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc1)ccc1-c1nc(CCl)c[s]1)=O Chemical compound COC(c(cc1)ccc1-c1nc(CCl)c[s]1)=O HSIQBQCTBQYWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJHHXGMUNLQCX-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc1)ccc1-c1nc(CSc2nc(CCC3)c3c(-c3ccccc3)c2C#N)c[s]1)=O Chemical compound COC(c(cc1)ccc1-c1nc(CSc2nc(CCC3)c3c(-c3ccccc3)c2C#N)c[s]1)=O JJJHHXGMUNLQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNDOULPNDNGHQ-UHFFFAOYSA-N CSc(c(C#N)c1-c(cc2)ccc2OCCO)nc(C=CN2)c1C2=O Chemical compound CSc(c(C#N)c1-c(cc2)ccc2OCCO)nc(C=CN2)c1C2=O ZTNDOULPNDNGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVNYPVYNSIHNC-UHFFFAOYSA-N N#CC(C#N)=Cc1ccccc1 Chemical compound N#CC(C#N)=Cc1ccccc1 WAVNYPVYNSIHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXPBSNNOEVPKKR-UHFFFAOYSA-N N#Cc(c(-c1ccccc1)c(CCC1)c1n1)c1SCc1c[s]c(-c(cc2)ccc2C(O)=O)n1 Chemical compound N#Cc(c(-c1ccccc1)c(CCC1)c1n1)c1SCc1c[s]c(-c(cc2)ccc2C(O)=O)n1 HXPBSNNOEVPKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDWTPSGAIZWEA-UHFFFAOYSA-M N#Cc(c(-c1ccccc1)c(CCC1)c1n1)c1[S-] Chemical compound N#Cc(c(-c1ccccc1)c(CCC1)c1n1)c1[S-] KJDWTPSGAIZWEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GMHWCSDGOQJWCQ-UHFFFAOYSA-N N#Cc(c(Cl)nc1c2CCC1)c2-c1ccccc1 Chemical compound N#Cc(c(Cl)nc1c2CCC1)c2-c1ccccc1 GMHWCSDGOQJWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTPUFCLFDASLC-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(CCC2)c2c(-c2ccccc2)c1C#N Chemical compound Nc1nc(CCC2)c2c(-c2ccccc2)c1C#N YLTPUFCLFDASLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N OC1CCCC1 Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
Abstract
Description
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアミノを表し、
R6は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、
i)R8Aは、各場合で、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはモノ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシおよびモノ−(C2−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
かつ、R8Bは水素を表す、
または、
ii)R8Aは、R8Bと一体となって、オキソ、N−(C1−C4)−アルキルイミノ、N−(C1−C4)−アルコキシイミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルメチリデン基を形成する、
そして、
R9AおよびR9Bは、相互に独立して、各場合で水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した3員ないし5員のシクロアルキル環を形成し、
そして、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
Xは、SまたはOを表し、
R1は、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し
{ここで、(C6−C10)−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびN'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
〔ここで、(C5−C6)−シクロアルキルは、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
そして、5員または6員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、(C1−C6)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}
そして、
フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、1個ないし3個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C6)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルコキシは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、RAは、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、フェニル上の2個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソランまたは2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソランを形成していてもよい}〕]、
の化合物、並びに、それらのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[(2−フェニルメチル)チオ]−4−(2−チエニル)−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(4−ピリジル)−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[(フェニルメチル)チオ]−4−フェニル−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[(フェニルメチル)チオ]−4−(4−クロロフェニル)−3−キノリンカルボニトリル、6,7−ジヒドロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリルを除く。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個または1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
環Qが、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素またはメチルを表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、各場合で水素またはメチルを表し、
R7は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、
i)R8Aは、各場合で、水素またはヒドロキシルを表し、
かつ、R8Bは水素を表す、
または、
ii)R8Aは、R8Bと一体となって、オキソ基を形成する、
そして、
R9AおよびR9Bは、相互に独立して、各場合で水素またはメチルを表す}、
Xが、SまたはOを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
〔ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C2−C4)−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
そして、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C4)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
そして、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
そして、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}〕、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、
化合物5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(4−ピリジル)−3−キノリンカルボニトリルは除く。
環Qが、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、R7は、水素またはメチルを表す}、
Xが、SまたはOを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表す
{ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、ピラゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
環Qが、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、メチルを表し、
R6は、水素を表し、
そして、R7は、水素またはメチルを表す}、
Xが、SまたはOを表し、
R1が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表し
{ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2が、式
{ここで、##は、二環への結合点を表し、
R9は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表す
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)}、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表す
{ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
式(I)の化合物である。
置換されていてもよく、
R2が、式
{ここで、##は、二環への結合点を表し、
R9は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表す
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)}、
式(I)の化合物である。
[A]式(II)
の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式(III)
X1は、ヒドロキシルまたは−OC(O)R7を表し、
ここで、R7は、上記の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
R11は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物と反応させ、式(I−B)
の化合物を得るか、
または、
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、各場合で、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、ii)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を、不活性溶媒中で、まず、アルカリ金属硫化物、例えば、硫化ナトリウムと反応させ、式(VI)
Ak+は、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩を表し、そして、
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、各場合で、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、iii)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を得、
X2は、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す)
の化合物と反応させ、式(I−C)
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、ii)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を得るか、
または、
の化合物と反応させ、式(I−D)
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、iv)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を得るか、
または、
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VII)の化合物と反応させ、式(I−E)
の化合物を得るか、
または、
そして、R12は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VIII)の化合物と反応させ、式(I−F)
の化合物を得るか、
または、
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VII)の化合物と、そして、必要に応じて、適する酸化剤、例えば、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを添加して反応させ、式(I−G)
の化合物を得る、
または、
そして、R12は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VIII)の化合物と、必要に応じて、適する酸化剤、例えば、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを添加して反応させ、式(I−H)
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)、(I−E)、(I−F)、(I−G)および(I−H)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換する。
Qが、式
の基を表す式(I)の化合物から、これらを、Hayakawa M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14 (20), 6847-6858 に記載の方法と同様に、式(XIII)
そして、Q1は、式
の基を表す}
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、文献から知られている方法と同様にさらに反応させることにより、製造できる。
の基を表す他の本発明による式(I)の化合物は、文献から知られている方法と同様に製造できる[例えば、Ghattas A.-B. A. G. et al., Phosphorus, Sulfur, and Silicon 2003, 178, 1781-1794 and Monge A. et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1545-1549 参照]。
スキーム1
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VII)の化合物と反応させ、式(II−A)
の化合物を得ることにより製造できる。
のアルデヒドを、塩基の存在下、2当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより製造できる[例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902 参照]。
式(XV)の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
そして、R13は、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VIII)の化合物と反応させ、式(II−B)
の化合物を得ることにより製造できる。
の化合物を、不活性溶媒中、式(XV)の化合物およびシアノチオアセトアミドと、適する酸の存在下で反応させることにより製造できる[例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902 参照]。
の化合物を、不活性溶媒中、式(XV)の化合物およびシアノチオアセトアミドと、適する塩基の存在下で反応させることにより製造できる[例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902参照]。
本発明による化合物は、主に選択的アデノシンA1アゴニストとして作用する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および/または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および/または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、本発明による化合物の少なくとも1種の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法を提供する。
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、LDL受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤(adsorber)、胆汁酸再吸収阻害剤、MTP阻害剤、リパーゼ阻害剤、LpL活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、CETP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、RXRモジュレーター、FXRモジュレーター、LXRモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび/または甲状腺ホルモン模倣薬(thyroid mimetic)、ATPクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Lp(a)アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤/ラジカル捕捉剤の群からのもの;
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの;
・利尿剤;
・バソプレシン受容体アンタゴニスト;
・有機硝酸塩およびNO供与源;
・陽性変力活性を有する化合物;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、PDE3阻害剤、例えばミルリノン;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」(ANP、アナリチド(anaritide))、「B型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」(BNP、ネシリチド)、「C型ナトリウム利尿ペプチド」(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
・If(ファニーチャネル(funny channel))チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン;
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;
・カリウム・サプリメント;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびDX−890(レルトラン(Reltran));
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;および/または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
方法1(HPLC):装置:Hewlett Packard Series 1050;カラム:Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm;流速:1.5ml/分;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:→0.6分10%B→3.8分100%B→5.0分100%B→5.5分10%B;停止時間:6.0分;注入量:10μl;ダイオードアレイ検出器のシグナル:214および254nm。
実施例1A
2−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 10): Rt = 5.69 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
2−アミノ−4−フェニル−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−フェニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:9.25g(理論値の93%、純度92%)
LC-MS (方法 4): Rt = 4.26 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−(4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン−3−カルボニトリル
この時間の後、4−(クロロメチル)−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール320mg(1.31mmol)を添加し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。
水約2mlを添加し、反応溶液を分取HPLC(Chromasil、水/アセトニトリル+0.1%TFA)により精製した。
収量: 214 mg (理論値の26%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+.
4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メルカプト−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー的精製に付した:Chromasil 100 C 18, 7μm, 250 x 20 mm;移動相:水/アセトニトリル/1%トリフルオロ酢酸グラジエント;流速:25ml/分;40℃;検出:210nm。
収量:374mg(理論値の12%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.10 (s, 1H), 11.59 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+. (purity about 81%)
酢酸2−{4−[2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−3,5−ジシアノピリジン−4−イル]フェノキシ}エチル
収量:422mg(理論値の77%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 4.08 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
酢酸2−{4−[7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−6−シアノ−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル
収量:24mg(理論値の11%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28-8.00 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+.
7−クロロ−2,4−ジオキソ−5−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:729mg(理論値の64%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.45 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.
7−アミノ−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:128mg(純度約50%)
LC-MS (方法 5): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
7−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:143mg(理論値の31%)
LC-MS (方法 3): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
4−(クロロメチル)−2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール
収量:426mg(理論値の49%、純度85%)
LC-MS (方法 11): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M].
2−(4−クロロフェニル)−4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール3−オキシド
収量:1.85g(理論値の84%)
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
4−(クロロメチル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール
収量:1.33g(理論値の96%、純度78%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:665mg(理論値の77%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.31-7.89 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
2−アミノ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:250mg(理論値の18%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.43 (m, 5H), 6.68 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+.
2−クロロ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:158mg(理論値の29%)
LC-MS (方法 3): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.
ナトリウム[3−シアノ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−チオラート]
LC-MS (方法 4): Rt = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
5−オキソ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−スルファニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
収量:608mg(理論値の4%、純度約9%)
LC-MS (方法 13): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−オキソ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
収量:31mg(理論値の32%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.29 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.
4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−(メチルスルファニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
収量:198mg(理論値の67%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.49 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
収量:81mg(理論値の16%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (br s, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+.
酢酸2−{4−[7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−シアノ−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 11.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
2−{4−[7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−シアノ−2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチルプロパノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 11.13 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+.
実施例1
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−オキソ−5−フェニル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
実施例4A50mg(0.11mmol)を、THF200μlに溶解し、ギ酸0.6ml(16.3mmol)を添加し、混合物をマイクロ波中、180℃で30分間照射した。
7個の反応溶液を合わせ、半濃縮(semiconcentrated)重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注意深く注いだ(激しいガスの放出)。2つの相を分離し、水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC[Chromasil、水/アセトニトリル+0.3%ギ酸]により精製した。これにより32mgを得、これを分取HPLC[Waters Symmetry C 18, 7μm, 300 x 19 mm;移動相:アセトニトリル+0.2%トリフルオロ酢酸;流速:25ml/分;室温;検出:210nm]によりもう一度分離した。
収量:4mg(理論値の1%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.61 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.80 (s, 2H).
LC-MS (方法 10): Rt = 5.39 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−カルボニトリル
収量:27mg(理論値の6%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.11 (Quintett, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.26 分; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−(4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−カルボニトリル
収量:78mg(理論値の78%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.10 (quintet, 2H).
LC-MS (方法 8): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−(4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−カルボニトリル
収量:15.8mg(理論値の63%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.26 (br s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
収量:37mg(理論値の39%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.49 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
4−アミノ−7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}チオ)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:20mg(理論値の36%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.88 (br. s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), (s, 3H 隠されている).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
4−アミノ−7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:32mg(理論値の14%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27-8.03 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:15mg(理論値の68%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.14 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.74 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−2,4−ジオキソ−5−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
総収量:91mg(理論値の65%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.23 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:39mg(理論値の75%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.20 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.73 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
メチル4−(4−{[(3−シアノ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)スルファニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゾエート
収量:100mg(理論値の21%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
4−(4−{[(3−シアノ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)スルファニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)安息香酸
収量:58mg(理論値の72%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.19 (s, 1H), 8.06 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.16 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−オキソ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
収量:10mg(理論値の36%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.08 (br s, 1H), 11.58 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.79 (d, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+.
2−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メトキシ}−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
収量:7mg(理論値の5%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.76 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:30mg(理論値の56%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.50 (s, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
収量:14mg(理論値の10%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.02 (q, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.41 (d, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 11.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.41-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.29-4-27 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.57 (t, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+.
7−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−2−エチル−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 11.13 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+.
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる:
B−1. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
CHO(チャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary))永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプA1、A2aおよびA2bのcDNAで安定に形質移入する。アデノシンA1受容体は、Giタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンA2aおよびA2b受容体は、Gsタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるcAMPの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、cAMP依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する:
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が50%まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のEC50値として示す。
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置(血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング)を保有する、覚醒しているSHRラット(自然発症高血圧ラット)に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を24時間にわたり記録する。
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置(血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング)を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を6−24時間にわたり記録する。
永久株CHO K1(チャイニーズハムスター卵巣)の細胞を、レポーターコンストラクト(CREルシフェラーゼ)およびアデノシン受容体サブタイプA2aまたはA2bのcDNAで安定に形質移入する。A2aまたはA2b受容体は、Gαsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のcAMPレベルが上昇する。レポーターコンストラクト(cAMP依存的プロモーター)を介して、cAMPレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASF より、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (16)
- 式(I)
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアミノを表し、
R6は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、
i)R8Aは、各場合で、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはモノ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシおよびモノ−(C2−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
かつ、R8Bは水素を表す、
または、
ii)R8Aは、R8Bと一体となって、オキソ、N−(C1−C4)−アルキルイミノ、N−(C1−C4)−アルコキシイミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルメチリデン基を形成する、
そして、
R9AおよびR9Bは、相互に独立して、各場合で水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した3員ないし5員のシクロアルキル環を形成し、
そして、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
Xは、SまたはOを表し、
R1は、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し
{ここで、(C6−C10)−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびN'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2は、(C5−C6)−シクロアルキル、5員または6員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表す
〔ここで、(C5−C6)−シクロアルキルは、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
そして、5員または6員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、(C1−C6)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}
そして、
フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素からなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C6)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルコキシは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、RAは、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、フェニル上の2個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソランまたは2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソランを形成していてもよい}〕]、
の化合物、または、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩またはN−オキシドもしくは塩の溶媒和物、
但し、化合物5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[(2−フェニルメチル)チオ]−4−(2−チエニル)−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(4−ピリジル)−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[(フェニルメチル)チオ]−4−フェニル−3−キノリンカルボニトリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[(フェニルメチル)チオ]−4−(4−クロロフェニル)−3−キノリンカルボニトリル、6,7−ジヒドロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリルを除く。 - 式中、
環Qが、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素またはメチルを表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、各場合で水素またはメチルを表し、
R7は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、
i)R8Aは、各場合で、水素またはヒドロキシルを表し、
かつ、R8Bは水素を表す、
または、
ii)R8Aは、R8Bと一体となって、オキソ基を形成する、
そして、
R9AおよびR9Bは、相互に独立して、各場合で水素またはメチルを表す}、
Xが、SまたはOを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表す
〔ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C2−C4)−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
そして、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C4)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
そして、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
そして、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}〕、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、
但し、化合物5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(4−ピリジル)−3−キノリンカルボニトリルは除く。 - 式中、
環Qが、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、R7は、水素またはメチルを表す}、
Xが、SまたはOを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表す
{ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、ピラゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Qが、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、メチルを表し、
R6は、水素を表し、
そして、R7は、水素またはメチルを表す}、
Xが、SまたはOを表し、
R1が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表し
{ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2が、式
{ここで、##は、二環への結合点を表し、
R9は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表す
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)}、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]式(II)
の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式(III)
X1は、ヒドロキシルまたは−OC(O)R7を表し、
ここで、R7は、上記の意味を有する)
の化合物と反応させ、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
[B]式(II)の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、酢酸アンモニウムなどの適するアンモニア供給源の存在下で、式(IV)
R11は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物と反応させ、式(I−B)
の化合物を得るか、
または、
[C]式(V)
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、各場合で、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、ii)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を、不活性溶媒中で、まず、硫化ナトリウムなどのアルカリ金属硫化物と反応させ、式(VI)
Ak+は、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩を表し、そして、
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、各場合で、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、ii)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を得、次いで、これを、適する塩基の存在下で、式(VII)
X2は、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す)
の化合物と反応させ、式(I−C)
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、ii)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を得るか、
または、
[D]式(V)の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式(VIII)
の化合物と反応させ、式(I−D)
環Qは、式
{ここで、
*は、各場合でC2原子への結合点を表し、
#は、各場合でC3原子への結合点を表し、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはアリルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、i)R8AおよびR8Bは、水素を表すか、
または、iv)R8Aは、R8Bと一体となってオキソ基を形成する}〕
の化合物を得るか、
または、
[E]式(IX)
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VII)の化合物と反応させ、式(I−E)
の化合物を得るか、
または、
[F]式(IX)の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物を用いて、式(X)
そして、R12は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VIII)の化合物と反応させ、式(I−F)
の化合物を得るか、
または、
[G]式(XI)
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VII)の化合物と、そして、必要に応じて、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンなどの適する酸化剤を添加して反応させ、式(I−G)
の化合物を得る、
または、
[H]式(XI)の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物を用いて、式(XII)
そして、R12は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(VIII)の化合物と、必要に応じて、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンなどの適する酸化剤を添加して反応させ、式(I−H)
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)、(I−E)、(I−F)、(I−G)および(I−H)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および/または予防のための、請求項11または請求項12に記載の医薬。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防のための、請求項11または請求項12に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項11ないし請求項13のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および/または予防方法。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項11、請求項12および請求項14のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007061764A DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2007-12-20 | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102007061764.1 | 2007-12-20 | ||
PCT/EP2008/010410 WO2009080198A1 (de) | 2007-12-20 | 2008-12-09 | Anellierte cyanopyridine und ihre verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011506502A true JP2011506502A (ja) | 2011-03-03 |
JP5599720B2 JP5599720B2 (ja) | 2014-10-01 |
Family
ID=40456091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010538406A Expired - Fee Related JP5599720B2 (ja) | 2007-12-20 | 2008-12-09 | 縮合シアノピリジン類およびそれらの使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8618119B2 (ja) |
EP (3) | EP2234980B1 (ja) |
JP (1) | JP5599720B2 (ja) |
CA (1) | CA2709839A1 (ja) |
DE (1) | DE102007061764A1 (ja) |
ES (3) | ES2400601T3 (ja) |
WO (1) | WO2009080198A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018523697A (ja) * | 2015-08-21 | 2018-08-23 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | (4s)−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの調製方法および電気化学的方法による(4s)−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの回収 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102007035367A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CN102603737B (zh) * | 2012-02-17 | 2014-04-09 | 四川大学 | 吡啶并嘧啶酮类衍生物以及在制备抗肿瘤药物方面的用途 |
CN112209924B (zh) * | 2019-07-09 | 2022-04-05 | 中国科学院天津工业生物技术研究所 | 选择性腺苷a1受体拮抗剂 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001520655A (ja) * | 1997-04-16 | 2001-10-30 | アボツト・ラボラトリーズ | 5,7−ジ置換4−アミノピリド[2,3−d]ピリミジン化合物およびアデノシンキナーゼ阻害剤としてのその用途 |
JP2003511371A (ja) * | 1999-10-01 | 2003-03-25 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 置換された2−チオ−3,5−ジシアノ−4−アリール−6−アミノピリジン類およびそれらの使用 |
JP2003523380A (ja) * | 2000-02-25 | 2003-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アデノシン受容体モジュレーター |
JP2006517977A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-08-03 | アバニール・ファーマシューティカルズ | マクロファージ遊走阻害因子の阻害剤およびそれらを同定するための方法 |
WO2006124490A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
JP2007506680A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | キノリンカリウムチャネル阻害剤 |
WO2007124546A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Avexa Limited | Integrase inhibitors 3 |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4052510A (en) | 1974-12-18 | 1977-10-04 | Sandoz, Inc. | 4-alkyl-2,6-di(secondary or tertiary alkylamino) pyridines, compositions thereof and methods for treating diabetes and obesity |
DE4131029A1 (de) | 1991-09-18 | 1993-07-29 | Basf Ag | Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots |
TW299333B (ja) | 1992-12-29 | 1997-03-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
NZ284846A (en) | 1994-06-16 | 1998-12-23 | Pfizer | 1-substituted-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylic acid derivatives, preparation, use, intermediates and pharmaceutical compositions thereof |
DE4430638A1 (de) | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel |
JPH09132529A (ja) | 1995-11-09 | 1997-05-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
CZ220498A3 (cs) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití |
JP4431638B2 (ja) | 1996-01-29 | 2010-03-17 | アメリカ合衆国 | ジヒドロピリジン―、ピリジン―、ベンゾピラン―オン―およびトリアゾロキナゾリン誘導体、それらの製造およびそれらのアデノシン受容体アンタゴニストとしての用途 |
JPH10324687A (ja) | 1997-02-19 | 1998-12-08 | Nippon Soda Co Ltd | ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤 |
US6191280B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-20 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing substituted thiopyridines |
KR20010021936A (ko) | 1997-07-16 | 2001-03-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 |
US6632823B1 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
MXPA03000436A (es) | 2000-07-18 | 2003-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Medicamentos que compreden derivados de dicianopiridina. |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
WO2002048115A2 (en) | 2000-12-11 | 2002-06-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Quinazolinones and pyridinopyrimidinones for controlling invertebrate pests |
PT1347971E (pt) | 2000-12-21 | 2006-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores tiazolilicos de tirosina-cinases da familia tec |
DE10110438A1 (de) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115945A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115922A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10134481A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10238113A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
JP2003183254A (ja) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 2−アシルアミノ−3,5−ジシアノピリジン誘導体又はその塩 |
WO2003091246A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
EP1388342A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
AU2003259749A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Sugen, Inc. | 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
EP1569645A2 (en) | 2002-12-12 | 2005-09-07 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
TWI270549B (en) | 2002-12-26 | 2007-01-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
PT1656139E (pt) | 2003-07-21 | 2011-11-04 | Merck Serono Sa | Arildicarboxamidas |
WO2005046603A2 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Pyridine compounds |
US20050182105A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Nirschl Alexandra A. | Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function |
RU2007102683A (ru) | 2004-06-25 | 2008-07-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Производные пирролпиримидина и пирролпиридина, замещенные тетрагидропиридином, в качестве антагонистов crf |
JP2007161585A (ja) | 2004-06-25 | 2007-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体 |
DE102004032651A1 (de) | 2004-07-06 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen |
WO2006019965A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DE102004042607A1 (de) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
WO2006034446A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
US20090221649A1 (en) | 2005-03-24 | 2009-09-03 | Bayer Healthcare Ag | Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage |
US7750015B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-07-06 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
WO2007073855A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Bayer Healthcare Ag | Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases |
DE102006009813A1 (de) | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel |
WO2008008059A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents ans uses thereof |
DE102006042143A1 (de) | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
EP2297104B1 (de) | 2008-05-29 | 2013-08-07 | Bayer Intellectual Property GmbH | 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
-
2007
- 2007-12-20 DE DE102007061764A patent/DE102007061764A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-12-09 EP EP08864116A patent/EP2234980B1/de not_active Not-in-force
- 2008-12-09 WO PCT/EP2008/010410 patent/WO2009080198A1/de active Application Filing
- 2008-12-09 ES ES08864116T patent/ES2400601T3/es active Active
- 2008-12-09 JP JP2010538406A patent/JP5599720B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-09 ES ES12189433.1T patent/ES2536687T3/es active Active
- 2008-12-09 US US12/809,688 patent/US8618119B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-09 EP EP12189432.3A patent/EP2556831B1/de not_active Not-in-force
- 2008-12-09 ES ES12189432.3T patent/ES2535172T3/es active Active
- 2008-12-09 EP EP12189433.1A patent/EP2556856B1/de not_active Not-in-force
- 2008-12-09 CA CA2709839A patent/CA2709839A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001520655A (ja) * | 1997-04-16 | 2001-10-30 | アボツト・ラボラトリーズ | 5,7−ジ置換4−アミノピリド[2,3−d]ピリミジン化合物およびアデノシンキナーゼ阻害剤としてのその用途 |
JP2003511371A (ja) * | 1999-10-01 | 2003-03-25 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 置換された2−チオ−3,5−ジシアノ−4−アリール−6−アミノピリジン類およびそれらの使用 |
JP2003523380A (ja) * | 2000-02-25 | 2003-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アデノシン受容体モジュレーター |
JP2006517977A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-08-03 | アバニール・ファーマシューティカルズ | マクロファージ遊走阻害因子の阻害剤およびそれらを同定するための方法 |
JP2007506680A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | キノリンカリウムチャネル阻害剤 |
WO2006124490A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
WO2007124546A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Avexa Limited | Integrase inhibitors 3 |
Non-Patent Citations (22)
Title |
---|
JPN5011001856; EISSA A M F: 'SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINE AS ANTITUMOR EFFECTS' EGYPTIAN JOURNAL OF CHEMISTRY V49 N6, 20060101, P761-774 * |
JPN5011001857; KARL-NORBERT KLOTZ: 'ADENOSINE RECEPTORS AND THEIR LIGANDS' NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY V362 N4-5, 20001021, P382-391 * |
JPN6013046710; Dyachenko, V. D.; Litvinov, V. P.: 'Single stage synthesis of 2-alkylthio(seleno)-4-heteroaryl-3-cyano-5,6,7,8- tetrahydroquinolines' Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York)(Translation of Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedineni Volume Date 1997, 33(࿱ * |
JPN6013046712; Awad, Ibrahim M. A.; Abdel-Rahman, Abdu E.; Bakhite, Etify A.: 'Synthesis and biological activity of some new heterocyclic quinoline derivatives' Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 57(3-4),, 1991, 293-301 * |
JPN6013046713; Dyachenko, V. D.: 'Synthesis and alkylations of 3-cyano-4-[4-hydroxy(methoxy)phenyl]-6,7- dihydro-5H-pyrindine-2(1H)-th' Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) 72(1-2), 2006, 116-120 * |
JPN6013046715; Dyachenko, V. D.: 'Three-component condensation in the synthesis of 4-aryl-3-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2(1H)-th' Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) 74(11-12), 2008, 51-57 * |
JPN7013003480; REGISTRY[STN] , 20071010, RN:949980-90-9 * |
JPN7013003481; REGISTRY[STN] , 20070816, RN:944778-27-2 * |
JPN7013003482; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934144-14-6 * |
JPN7013003483; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934143-99-4 * |
JPN7013003484; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934143-90-5 * |
JPN7013003485; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934143-81-4 * |
JPN7013003486; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934140-00-8 * |
JPN7013003487; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934139-82-9 * |
JPN7013003488; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934139-76-1 * |
JPN7013003490; REGISTRY[STN] , 20070502, RN:934139-73-8 * |
JPN7013003491; REGISTRY[STN] , 20010313, RN:326868-10-4 * |
JPN7013003493; REGISTRY[STN] , 20010110, RN:313379-84-9 * |
JPN7013003495; REGISTRY[STN] , 20011110, RN:313379-82-7 * |
JPN7013003496; REGISTRY[STN] , 20001220, RN:309927-17-1 * |
JPN7013003498; REGISTRY[STN] , 20001204, RN:306290-94-8 * |
JPN7013003499; REGISTRY[STN] , 20001102, RN:300861-95-4 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018523697A (ja) * | 2015-08-21 | 2018-08-23 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | (4s)−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの調製方法および電気化学的方法による(4s)−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの回収 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2234980A1 (de) | 2010-10-06 |
JP5599720B2 (ja) | 2014-10-01 |
WO2009080198A1 (de) | 2009-07-02 |
DE102007061764A1 (de) | 2009-06-25 |
EP2556831B1 (de) | 2015-01-21 |
ES2400601T3 (es) | 2013-04-11 |
US8618119B2 (en) | 2013-12-31 |
EP2556856A1 (de) | 2013-02-13 |
ES2536687T3 (es) | 2015-05-27 |
EP2556831A1 (de) | 2013-02-13 |
CA2709839A1 (en) | 2009-07-02 |
WO2009080198A8 (de) | 2010-07-22 |
EP2556856B1 (de) | 2015-02-25 |
EP2234980B1 (de) | 2013-01-23 |
US20110046162A1 (en) | 2011-02-24 |
ES2535172T3 (es) | 2015-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5479360B2 (ja) | 置換アザ二環式化合物およびそれらの使用 | |
JP5583034B2 (ja) | ヘテロアリール置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 | |
JP5317980B2 (ja) | 置換4−アミノ−3,5−ジシアノ−2−チオピリジン類およびそれらの使用 | |
JP5331693B2 (ja) | 新規置換ビピリジン誘導体およびアデノシン受容体リガンドとしてのそれらの使用 | |
JP5307136B2 (ja) | 置換アリールオキサゾール類およびそれらの使用 | |
ES2428818T3 (es) | Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso | |
JP5317979B2 (ja) | 環で置換されている3,5−ジシアノ−2−チオピリジン類およびそれらの使用 | |
TW200940063A (en) | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and their use | |
JP5599720B2 (ja) | 縮合シアノピリジン類およびそれらの使用 | |
JP2011511814A (ja) | シクロアルコキシ置換4−フェニル−3,5−ジシアノピリジン類およびそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111207 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130304 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131126 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131203 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140617 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140715 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140813 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5599720 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |