JP5583034B2 - ヘテロアリール置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
Xは、OまたはSを表し、
R1は、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノスルホニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノスルホニル、(C1−C6)−アルキルスルホニルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N'−(C1−C4)−アルキルピペラジノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
[ここで、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、(C3−C7)−シクロアルコキシは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、RAは、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、1個ないし3個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、1個ないし3個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし7員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}]、
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし7員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい〕
の化合物、並びに、それらのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物2−アミノ−6−[[(3−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(2−クロロフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジ−カルボニトリル、2−アミノ−6−[[(2−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(3−クロロフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(3−フルオロフェニル)−メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(4−メチルフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(2−ブロモフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(3−ブロモフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(4−ブロモフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−4−(2−チエニル)−6−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(3−メトキシフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−4−(2−チエニル)−6−[[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(4−フルオロフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(2−フルオロフェニル)−メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル、2−アミノ−6−[[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]チオ]−4−(2−チエニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリルを除く。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個または1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
オキソ基は、本発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
Xが、OまたはSを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、水素またはメチルを表し、
R3が、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソオキサゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルを表し
[ここで、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソオキサゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルおよびイミダゾール−5−イルは、フッ素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシは、1個ないし3個のフッ素置換基により置換されていてもよく
そして、ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C2−C4)−アルコキシは、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノおよびN,N−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、RAは、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}]、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、OまたはSを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、水素またはメチルを表し、
R3が、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソオキサゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルを表し
[ここで、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソオキサゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルおよびイミダゾール−5−イルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C2−C4)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノおよびN,N−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、RAは、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}]、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}、
または、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
XがSを表し、
R1が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルおよびピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2が水素を表し、
R3が、式
そして、ここで、R6は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R8は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R12は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、R14は、水素または(C1−C6)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が、水素、エチル、n−プロピルまたはsec−ブチルを表し
(ここで、エチル、n−プロピルおよびsec−ブチルは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
または、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、それは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
XがOまたはSを表し、
R1が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される置換基により置換されていてもよく
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R3が、チエン−2−イルまたはチエン−3−イルを表し
[ここで、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルは、フッ素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシは、1個ないし3個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C2−C4)−アルコキシは、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、RAは、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}]、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
XがOまたはSを表し、
R1が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される置換基により置換されていてもよく
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R3が、チエン−2−イルまたはチエン−3−イルを表し、
[ここで、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルは、フッ素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C2−C4)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノおよびN,N−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、RAは、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}]
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
XがSを表し、
R1が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、ピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2が、水素を表し、
R3が、式
そして、ここで、R15は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}
の基を表し、
R4が、水素を表し、
R5が、水素、エチル、n−プロピルまたはsec−ブチルを表し
(ここで、エチル、n−プロピルおよびsec−ブチルは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
または、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、それは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、ピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R3が、式
そして、ここで、R6は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R8は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R12は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、R14は、水素または(C1−C6)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}
の基を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
[A]式(II)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III)
Qは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す)
の化合物と反応させるか、
または、
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
の化合物と反応させるか、
または、
の化合物を、先ず、塩化銅(II)および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式(XV)
の化合物に変換し、次いで、これを式(VIII)
そして、式中、2個のラジカルR4およびR5の少なくとも1個は、水素とは異なる)
の化合物と反応させ、式(I−B)
そして、式中、2個のラジカルR4およびR5の少なくとも1個は、水素とは異なる)
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
ここで、塩基は、式(II)の化合物1molを基準として、1ないし10mol、好ましくは1ないし5mol、特に1ないし3molの量で用いることができる。
ここで、塩基は、一般的に、式(V)の化合物1molを基準として1ないし1.25mol、好ましくは等モル量で用いる。
スキーム3
これは、R3に与えられた意味の範囲内で置換されていてもよい)
のアルデヒドを、塩基の存在下、2当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより製造できる[スキーム4参照;例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照]。
の化合物を、塩化銅(II)および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式(VII)
の化合物に変換し、次いで、式(VIII)
ここで、2個のラジカルR4およびR5の少なくとも1個は水素とは異なる)
の化合物と反応させ、式(IVb)
の化合物を得ることにより製造でき;
必要に応じて、次いで、これらを、上記のアルカリ金属硫化物を利用して、対応するXがSを表し、2個のラジカルR4およびR5の少なくとも1個が水素を表さない式(II)の化合物に変換できる。この方法は、下記の反応スキームにより例示説明できる:
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下、式(XI)
これらの各々は、R3の意味の範囲内で置換されていてもよい)
の化合物と反応させ、式(II−B)
の化合物を得ることにより製造できる。
ここで、塩基は、式(IX)の化合物1molを基準として、1ないし10mol、好ましくは1ないし5mol、特に1ないし4molの量で用いることができる。
式(IX)の化合物は、[ビス(メチルチオ)メチレン]マロノニトリルを、シアノチオアセトアミドと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、簡便な方法で得ることができる。
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)の化合物を用いて、式(XIII)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中または溶媒の非存在下で、式(XI)の化合物と反応させ、式(II−C)
の化合物を得るか、または、
あるいは、先ず式(XII)の化合物を不活性溶媒中または溶媒の非存在下で式(XI)の化合物と反応させ、式(XIV)
の化合物を得、次いで、これらを式(V)の化合物を用いて式(II−C)の化合物に変換することにより、製造できる。
R17が(C1−C4)−アルキルを表す式(XII)の化合物は、式(IX)の化合物から、Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 に記載の方法と同様に製造できる。
ここで、塩基は、式(V)の化合物1molを基準として、1ないし1.25molの量で、好ましくは等モル量で、用いることができる。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および/または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および/または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、LDL受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤(adsorber)、胆汁酸再吸収阻害剤、MTP阻害剤、リパーゼ阻害剤、LpL活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、CETP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、RXRモジュレーター、FXRモジュレーター、LXRモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび/または甲状腺ホルモン模倣薬(thyroid mimetic)、ATPクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Lp(a)アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤/ラジカル捕捉剤の群からのもの;
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの;
・利尿剤;
・バソプレシン受容体アンタゴニスト;
・有機硝酸塩およびNO供与源;
・陽性変力活性を有する化合物;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、PDE3阻害剤、例えばミルリノン;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」(ANP、アナリチド(anaritide))、「B型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」(BNP、ネシリチド)、「C型ナトリウム利尿ペプチド」(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
・If(ファニーチャネル(funny channel))チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン;
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;
・カリウム・サプリメント;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびDX−890(レルトラン(Reltran));
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;および/または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
方法1(LC−MS):MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm;移動相A:水1l+99%濃度ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1l+99%濃度ギ酸0.25ml;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:210−400nm。
4−(クロロメチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩
収量:10g(理論値の約100%)
LC-MS (方法 3): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85-8.78 (m, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 4.90 (s, 2H); 2.83 (d, 3H).
2−アミノ−6−スルファニル−4−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+.
2−アミノ−6−スルファニル−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+.
2−アミノ−6−スルファニル−4−チオフェン−2−イルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M]+.
2−アミノ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:673mg(理論値の36%)
LC-MS (方法 3): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.
2−クロロ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.78 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
2−クロロ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:370mg(理論値の33%)
LC-MS (方法 3): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
メチル{4−[2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−3,5−ジシアノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
収量:122mg(理論値の49%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (s, 1H), 8.10 (br s, 2H), 7.98-7.7.92 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.
2−アミノ−4−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
2−アミノ−4−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
2−アミノ−4−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロプ−1−イン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(2−ヨード−1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+.
実施例1
2−アミノ−6−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル)−4−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.65 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
2−アミノ−6−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルスルファニル)−4−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 4.43 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
2−アミノ−6−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル)−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.62 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
2−アミノ−6−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルスルファニル)−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.42 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:54mg(理論値の58%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.59 (br s, 1H), 8.45-7.80 (m, 6H), 7.57 (d, 2H), 6.79 (t, 1H), 4.63 (s, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
2−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.9 (d, 1H), 4.80-4.67 (m, 3H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
2−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル)−6−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.78-4.68 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
2−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルスルファニル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.92 (br s, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:23mg(理論値の43%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25-8.17 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+.
2−アミノ−6−([2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル)−4−[1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (br s, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 3.37 (d, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:41mg(理論値の40%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (br s, 2H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−チオフェン−2−イルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (br s, 2H), 7.96-7-91 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 3.33 (s, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:18mg(理論値の38%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (br s, 2H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 1.96 (五重線, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:70mg(理論値の92%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
3−({[6−アミノ−3,5−ジシアノ−4−(2−チエニル)ピリジン−2−イル]チオ}メチル)ベンズアミド
収量:37mg(理論値の77%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (br s, 2H), 8.00-8.90 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−(メチルアミノ)−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.59 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.60 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.53 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40-8.00 (m br, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.91 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(2−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.30-7.99 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.36 (d, 1H), 3.17 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.39 (m, 1H), 8.34-7.99 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
2−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−6−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−4−(1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.15 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.10-1.80 (d, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる:
B−1. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
CHO(チャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary))永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプA1、A2aおよびA2bのcDNAで安定に形質移入する。アデノシンA1受容体は、Giタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンA2aおよびA2b受容体は、Gsタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるcAMPの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、cAMP依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する:
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が50%まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のEC50値として示す。
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置(血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング)を保有する、覚醒しているSHRラット(自然発症高血圧ラット)に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を24時間にわたり記録する。
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置(血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング)を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を6−24時間にわたり記録する。
永久株CHO K1(チャイニーズハムスター卵巣)の細胞を、レポーターコンストラクト(CREルシフェラーゼ)およびアデノシン受容体サブタイプA2aまたはA2bのcDNAで安定に形質移入する。A2aまたはA2b受容体は、Gαsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のcAMPレベルが上昇する。レポーターコンストラクト(cAMP依存的プロモーター)を介して、cAMPレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
被験物質を液剤として動物(例えば、マウス、ラット、イヌ)に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、所定の時間に血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから遠心分離により血漿を得る。物質を血漿中でLC/MS−MSにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度/時間経過を使用して、AUC(濃度−時間曲線の下の面積)、Cmax(最大血漿濃度)、T1/2(半減期)およびCL(クリアランス)などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
必要な試薬:
・PBSバッファーpH6.5:NaCl p.a.(例えば、Merck より、Art. No. 1.06404.1000)90.00g、KH2PO4 p.a.(例えば、Merck より、Art. No. 1.04873.1000)13.61gおよび1N水酸化ナトリウム水溶液(例えば、Bernd Kraft GmbH より、Art. No. 01030.4000)83.35gを、1lのメスフラスコ中に量り入れ、フラスコを蒸留水で満たして1lとし、混合物を1時間撹拌する。次いで、1N塩酸(例えば、Merckより、Art. No. 1.09057.1000)を使用して、pHを6.5に調節する。
・PEG/水溶液(70:30v/v):ポリエチレングリコール400(例えば、Merck より、Art. No. 8.17003.1000)70mlおよび蒸留水30mlを、100mlのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・PEG/PBSバッファーpH6.5(20:80v/v):ポリエチレングリコール400(例えば、Merckより、Art. No. 8.17003.1000)20mlおよびPBSバッファー(pH6.5)80mlを、100mlのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ジメチルスルホキシド(例えば、Bakerより、Art. No. 7157.2500)
・蒸留水。
少なくとも4mgの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する広口の10mmスクリューV型バイアル(Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ)に正確に量り入れ、ピペット操作用ロボット中で、DMSOを50mg/mlの濃度まで添加し、混合物を10分間振盪する。
較正溶液用の出発溶液(原液)の調製:ピペット操作用ロボットを利用して、原液10μlを、マイクロタイタープレートに移し、DMSOで600μg/mlの濃度とする。全てが溶解するまで、サンプルを振盪する。
較正溶液1(20μg/ml):DMSO1000μlを原液34.4μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液2(2.5μg/ml):DMSO700μlを100μlの較正溶液1に添加し、混合物をホモジナイズする。
PBSバッファー(pH6.5)中で5g/lまでの溶解度のためのサンプル溶液:原液10μlをマイクロタイタープレートに移し、PBSバッファー(pH6.5)1000μlを添加する。
PEG/水(70:30)中で5g/lまでの溶解度のためのサンプル溶液:原液10μlをマイクロタイタープレートに移し、PEG/水(70:30)1000μlを添加する。
PEG/PBSバッファーpH6.5(20:80)中で5g/lまでの溶解度のためのサンプル溶液:原液10μlをマイクロタイタープレートに移し、PEG/PBSバッファーpH6.5(20:80)1000μlを添加する。
かくして調製されたサンプル溶液を、1400rpmで、温度調節可能な振盪機(例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011)で、20℃で24時間振盪する。これらの溶液から各180μlを取り、Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621)に移す。これらの溶液を約223000xgで1時間遠心分離する(例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、Type 42.2 Ti Rotor を用いて、42000rpmで)。各サンプル溶液から、上清100μlを取り、DMSOで1:5および1:100に希釈する。各希釈物から、サンプルをHPLC分析に適する容器に移す。
サンプルをRP−HPLCにより分析する。DMSO中の試験化合物の2点較正曲線を使用して定量を実施する。溶解度をmg/lで表示する。分析順序:1)較正溶液2.5mg/ml;2)較正溶液20μg/ml;3)サンプル溶液1:5;4)サンプル溶液1:100。
DAD(G1315A)、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えた Agilent 1100;カラム:Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ;温度:40℃;移動相A:水/リン酸pH2;移動相B:アセトニトリル;流速:0.7ml/分;グラジエント:0−0.5分85%A、15%B;勾配:0.5−3分10%A、90%B;3−3.5分10%A、90%B;勾配:3.5−4分85%A、15%B;4−5分85%A、15%B。
DAD(G1315A)、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えた Agilent 1100;カラム:VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ;温度:30℃;移動相A:水+5ml過塩素酸/l;移動相B:アセトニトリル;流速:0.75ml/分;グラジエント:0−0.5分98%A、2%B;勾配:0.5−4.5分10%A、90%B;4.5−6分10%A、90%B;勾配:6.5−6.7分98%A、2%B;6.7−7.5分98%A、2%B。
試験化合物の代謝安定性を測定するために、後者を、様々な動物種(例えば、ラットおよびイヌから)およびヒト起源の、肝臓ミクロソームと、または、好ましくは、初代の新鮮な肝細胞と、インビトロでインキュベートし、できるだけ完全な肝臓の第I相および第II相の代謝の代謝プロフィールを入手し、比較する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASF より、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (12)
- 式(I)
XはSを表し、
R1は、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、ピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、ピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2は水素を表し、
R3は、式
そして、ここで、R6は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R8は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R12は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R14は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R15は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、R16は、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は、水素、エチル、n−プロピルまたはsec−ブチルを表し
(ここで、エチル、n−プロピルおよびsec−ブチルは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、それは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい〕、
の化合物またはその塩。 - 式中、
R3が、式
そして、ここで、R6は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R8は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R12は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、R14は、水素または(C1−C6)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}
の基を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]式(II)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III)
Qは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す)
の化合物と反応させるか、
または、
[B]式(I−A)
の化合物を、先ず、塩化銅(II)および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式(XV)
の化合物に変換し、次いで、これを式(VIII)
そして、式中、2個のラジカルR4およびR5の少なくとも1個は、水素とは異なる)
の化合物と反応させ、式(I−B)
そして、式中、2個のラジカルR4およびR5の少なくとも1個は、水素とは異なる)
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および/または予防のための、請求項9または請求項10に記載の医薬。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防のための、請求項9または請求項10に記載の医薬。
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