JP5479360B2 - 置換アザ二環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents

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Description

本願は、新規置換ピロロピリジン、ピラゾロピリジンおよびイソオキサゾロピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣できる（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断できる（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、これらのＡ１受容体を特異的Ａ１アゴニストで活性化することにより、急性心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合に、処置および器官の保護に利用され得る。
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
ヒトでは、特異的Ａ１アンタゴニストによるＡ１受容体の阻害は、糸球体濾過率に影響を与えずに、尿酸排泄作用、ナトリウム排泄増加作用およびカリウム保持性利尿作用を有し、従って、腎臓保護性である。従って、選択的Ａ１アンタゴニストは、とりわけ、急性心不全および慢性心不全の処置に適当であり得る。さらに、それらは、腎症および他の腎障害の場合に、腎臓保護のために使用できる。
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる（刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により研究できる（刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドには、通常、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益がある。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。依然として臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今までのところ、静脈内投与にのみ適するものである。
ＷＯ９５／３４５６３は、置換ピラゾロおよびピロロピリジン類を、ストレス関連障害の処置用のＣＲＦアンタゴニストとして記載している。ＷＯ２００４／０１４３６８は、３−ピロリルピリドピラゾール類および３−ピロリルインダゾール類を、癌の処置用のキナーゼ阻害剤として開示している。ＷＯ２００４／０３５７４０は、とりわけ、関節リウマチ、敗血症および多発性硬化症の処置用の置換ヘテロ二環式化合物を特許請求している。ＷＯ２００４／０５８７６７、ＷＯ２００６／００１５０１およびＷＯ２００６／００１５１１は、ピロロピリジン類および−ピリミジン類を、ＣＮＳ障害および高血圧症の処置用のＣＲＦリガンドとして開示している。
アデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとして作用し、それ自体、疾患の処置および／または予防用、特に、心血管疾患の処置および／または予防用の新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005479360
 ［式中、
Ａは、ＣＲ４またはＮを表し
｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表す｝、
かつ、ＢはＮＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）｝、
または、
ＡはＮを表し、
かつ、ＢはＯを表し、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
｛ここで、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
〔ここで、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、５員または６員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝
そして、
フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル上の２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい｝〕、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表す］、
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または５個もしくは６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。
アルキルカルボニルオキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子、および、１位に結合した、酸素原子を介して結合しているカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ。
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
シクロアルコキシは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和アルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および酸素で結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基中に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
モノアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子をアルキル基中に有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
ジアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合で１個ないし４個の炭素原子をアルキル基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
アルキルスルホニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、スルホン基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
シクロアルキルスルホニルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、スルホン基を介して結合している単環式飽和アルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロヘプチルスルホニル。
複素環は、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
（Ｃ ６ −Ｃ １０ ）−アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
ヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）である。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。
ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、ＣＲ４またはＮを表し
｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表す｝、
かつ、
Ｂが、ＮＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表す
（ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
ここで、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、
Ａが、ＣＲ４またはＮを表し
｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表す｝、
かつ、
Ｂが、ＮＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表す
（ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、式
Figure 0005479360
 の基を表し
｛ここで、
＊は、二環への結合点を表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、
Ｒ９は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表す｝、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、
Ａが、ＣＲ４またはＮを表し
｛ここで、Ｒ４は、メトキシカルボニル、アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルを表す｝、
かつ、
Ｂが、ＮＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素またはメチルを表す
（ここで、メチルは、メトキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、チアゾリル、オキサゾリル、フェニルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル基の置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、式
Figure 0005479360
 の基を表し
｛ここで、
＊は、二環への結合点を表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３がアミノを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ２が、式
Figure 0005479360
 の基を表す
｛ここで、
＊は、二環への結合点を表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、チアゾリル、オキサゾリル、フェニルまたはピリジルを表す
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニルにより置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
かつ／または、
チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、Ｒ３がアミノを表す、式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、さらに、Ｒ３がアミノを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式（ＩＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式（Ｉ−Ａ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（ＩＩＩ−Ｂ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ５は上記の意味を有する）
の化合物を用いて環化し、式（Ｉ−Ｂ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｃ］不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（ＩＩＩ−Ｃ）
Figure 0005479360
 の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｃ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、適する溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式（Ｉ−Ｃ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、存在する任意の保護基を切断し、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
式（ＩＩ）の化合物またはラジカルＲ２中に存在し得る任意の官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、この方法において、好都合または必要であれば、一時的な保護形態でも存在し得る。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、当業者に知られている常套の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照］。複数の保護基が存在するならば、除去は、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で、場合により実施し得る。
式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
上記の方法は、下記反応スキーム１ないし３により例示説明できる：
スキーム１
Figure 0005479360
スキーム２
Figure 0005479360
スキーム３
Figure 0005479360
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、ピリジンまたは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒として、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンを使用することである。
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ−Ａ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。好ましいのは、トリエチルアミンおよびアルカリ金属炭酸塩である。
反応（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、または水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒として水を使用することである。
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＩＶ−Ｃ）および（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ−Ｃ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属アルコキシド類およびアルカリ金属水酸化物である。
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
これらの反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。これらの反応は、一般的に、大気圧で実施する。
さらなる本発明による化合物は、上記の方法により得られるＲ３がアミノを表す式（Ｉ）の化合物から、Ortega, M.A. et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10 (7), 2177-2184 に記載の方法と同様に、これらを、式（Ｖ）
Figure 0005479360
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、文献 [Fischer E. et al., Chem. Ber. 1901, 34, 798; Zhu, G. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15 (6), 2441-2452; Vasudevan A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (23), 5293-5297; Pillai P. et al., Indian J. Chem. Sect. B, 1989, 28, 1026-1030 参照] から知られている方法と同様にさらに反応させることにより、製造できる。
他の本発明による化合物は、必要に応じて、上記の方法により得られる式（Ｉ）の化合物から、個々の置換基の官能基、特にＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で列挙したものを、変換することにより製造することもできる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施し、例えば、求核性および求電子性置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソペンチルと反応させることにより製造できる。
上記の方法は、下記反応スキームにより例示説明できる：
スキーム４
Figure 0005479360
反応（ＶＩ）→（ＩＩ）は、一般的に、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソペンチル２ないし１２ｍｏｌのモル比で実施する。
工程（ＶＩ）→（ＩＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋８０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
式中、ＸがＳを表す式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ２Ａは、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、炭素を介して結合している５員または６員の複素環、フェニル、または、炭素を介して結合している５員または６員のヘテロアリールを表し、
それらの各々は、Ｒ２で上記した通りに置換されていてもよい）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そして、
Ｑは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩ−Ａ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１およびＲ２Ａは、各々、上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。従って、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩＩ−Ｂ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体は、例えば、アミド類またはチオアミド類と１,３−ジハロアセトンとの反応により得ることができる（スキーム５参照）：
スキーム５
Figure 0005479360
反応（ＶＩＩ−Ａ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＶＩ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用することである。
反応（ＶＩＩ−Ａ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＶＩ−Ａ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＩＸ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ２Ａは上記の意味を有する）
のアルデヒドを、塩基の存在下、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより、製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照]。
式（ＩＸ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
式中、ＸがＳを表すさらなる式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）
Figure 0005479360
 の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物を用いて、式（ＸＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、または溶媒の非存在下で、式（ＸＩＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ２Ｂは、窒素を介して結合している５員または６員の複素環または窒素を介して結合している５員または６員のヘテロアリールを表し、
これらの各々は、上記でＲ２について記載した通りに置換されていてもよい）
の化合物と反応させ、式（ＶＩ−Ｂ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１およびＲ２Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
工程（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用することである。
工程（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物類、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＶＩ−Ｂ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。必要に応じて、この反応は、さらなる溶媒を添加せずに、過剰の化合物（ＸＩＩ）の存在下で有利に実施することもできる。この反応は、好ましくは、溶媒のアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＶＩ−Ｂ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
式（ＸＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
式（Ｘ）の化合物は、［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリルを、シアノチオアセトアミドと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、簡潔な方法で得ることができる。
ＸがＯを表す式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ２Ａは上記の意味を有し、そして、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＶＩ−Ｃ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１およびＲ２Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献に記載の方法［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006）参照］と同様に、または、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物を、文献に記載の方法［例えば、Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113, Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 参照］と同様に反応させることにより、製造できる。
式中、ＸがＯを表すさらなる式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１１は上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＶ）の化合物を用いて、式（ＸＶＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−Ｄ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ１およびＲ２Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、または、
先ず、式（ＸＶ）の化合物を、不活性溶媒中で、または、溶媒の非存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＶＩＩ）
Figure 0005479360
 （式中、Ｒ２ＢおよびＲ１１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを式（ＸＩＶ）の化合物を用いて式（ＶＩ−Ｄ）の化合物に変換することにより、製造できる。
Ｒ１１がフェニルを表す式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113 に記載の方法と同様に製造できる。
Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 に記載の方法と同様に製造できる。
反応（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）、（ＸＶ）＋（ＸＩＶ）および（ＸＶＩＩ）＋（ＸＩＶ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンを使用することである。
これらの反応に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することである。
ここで、塩基は、一般的に、式（ＸＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１.２５ｍｏｌの量で、好ましくは等モル量で用いる。
反応（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）、（ＸＶ）＋（ＸＩＶ）および（ＸＶＩＩ）＋（ＸＩＶ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。これらの反応は、一般的に、大気圧で実施する。
工程（ＸＶ）または（ＸＶＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＶＩ−Ｄ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。必要に応じて、この反応は、さらなる溶媒を添加せずに、過剰の化合物（ＸＩＩ）の存在下で有利に実施することもできる。この反応は、好ましくは、溶媒のアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
工程（ＸＶ）または（ＸＶＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＶＩ−Ｄ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
上記の製造方法は、下記の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム６
Figure 0005479360
スキーム７
Figure 0005479360
スキーム８
Figure 0005479360
スキーム９
Figure 0005479360
スキーム１０
Figure 0005479360
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。
本発明による化合物の薬理活性は、アデノシン受容体の個々のサブタイプまたは複数のサブタイプでの強力な選択的リガンドとしての、特にアデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとしての、それらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストとして、選択的Ａ１アンタゴニストとして、または選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
本発明による化合物は、主に選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する。
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
それらの特定の構造次第で、本発明による化合物は、完全アデノシン受容体アゴニストとして、部分アデノシン受容体アゴニストとして、または、アデノシン受容体アンタゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）のものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の活性成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害および腎障害に適する。
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、特に、以下の障害を含むものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、末梢循環の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動および高血圧症。
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、この疾患のより特異的な、または関連するタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも適する。
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、また、移植、バイパス術、カテーテル心臓検査および他の外科的手法に関する器官の保護に適する。
さらに、本発明による化合物は、腎臓病、特に腎不全の処置および／または予防に適する。本発明に関して、腎不全の用語には、急性および慢性の症状の腎不全の両方、並びに、腎臓の低灌流、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎臓病などの腎症の疾患、腎炎、毒性物質に誘導される腎症、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞および腎硬化症などの、根底にあるか、または関連する腎臓病が含まれ、それは、例えば、異常に減少したクレアチニンおよび／または水排出、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血液濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎臓の酵素の活性の変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管の拡大、高リン血症および／または透析の必要により、診断的に特徴付けることができる。本発明は、また、腎不全の続発症、例えば、高血圧症、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。
本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器の癌腫）、並びに、癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
他の適応症の領域は、例えば、炎症性および免疫性の障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器の障害の予防および／または処置である。
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症））、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
加えて、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状線機能亢進症（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の処置および／または予防、また、創傷治癒および血管新生にも使用できる。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、本発明による化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および／または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の少なくとも１種および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
組み合わせに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬（psychopharmaceutical）である。
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分および／または抗血栓作用を有する物質との組合せに関する。
本発明による化合物を、好ましくは以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・降圧性有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性変力活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・Ｉｆ（ファニーチャネル（funny channel））チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
脂質代謝を調節する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性化合物と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
Ａ. 実施例
使用する略号：
Figure 0005479360
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器のシグナル：２１４および２５４ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3 x 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI (NH3)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４（７０％濃度）／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程１）について記載された通りに実施した。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
実施例２Ａ
２−アミノ−４−フェニル−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 製造は、実施例１Ａと同様に実施する。
MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
実施例３Ａ
２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程１）について記載の通り、ピラゾール−３−カルボアルデヒド、シアノチオアセトアミドおよび４−メチルモルホリンから製造を実施した。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.
実施例４Ａ
２'−アミノ−６'−スルファニル−３,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 製造は、実施例１Ａと同様に実施した。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.
実施例５Ａ
３−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］安息香酸
Figure 0005479360
 実施例１Ａの化合物６.５０ｇ（２０.８１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム５.２４ｇ（６２.４３ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）安息香酸３.９１ｇ（２２.８９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中で合わせ、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を水７００ｍｌに注ぎ、１Ｎ塩酸を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿を、ガラスフリットを通して吸引濾過し、水で洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させた。
収量：８.５６ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
表１に挙げる実施例は、実施例５Ａと同様に、対応する出発物質から製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ(Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）］：
表１：
Figure 0005479360
Figure 0005479360
Figure 0005479360
実施例１３Ａ
３−［（｛６−クロロ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］−安息香酸
Figure 0005479360
 亜硝酸イソペンチル２６２ｍｇ（２.２４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３０１ｍｇ（２.２４ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１０.４ｍｌに加えた。実施例５Ａの化合物５００ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、１Ｎ塩酸２.２ｍｌを添加した。水相を酢酸エチル各３０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：６００ｍｇ（理論値の８６％、純度７５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
表２に挙げる実施例は、実施例１３Ａと同様に、適当な出発物質から製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）］：
表２：
Figure 0005479360
Figure 0005479360
Figure 0005479360
実施例２１Ａ
メチルＮ−｛６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルグリシネート
Figure 0005479360
 ＴＨＦ１.５ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物６０ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）、サルコシン酸メチル塩酸塩３１ｍｇ（０.２２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０３１ｍｌ（０.２２２ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.３％濃塩酸）により精製した。
収量：５０ｍｇ（理論値の７４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.62-4.57 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.13 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+.
表３に挙げる実施例は、実施例２１Ａと同様に、適当な出発物質から製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ(Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）］：
表３：
Figure 0005479360
Figure 0005479360
Figure 0005479360
実施例３０Ａ
メチルＮ−｛６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝グリシネート
Figure 0005479360
 ＴＨＦ２ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物９７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩４５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０５ｍｌ（０.３６ｍｍｏｌ）を、室温で３０分環撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩２３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０２５ｍｌ（０.１８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水を添加し、形成された沈殿を濾過した。沈殿を高真空下で乾燥させた。
収量：６８ｍｇ（理論値の６３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.62 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
実施例３１Ａ
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［４−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）オキシ］エトキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−２−イル］グリシネート
Figure 0005479360
 実施例３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、先ず、無水ジクロロメタン０.５ｍｌに加え、トリエチルアミン０.０２４ｍｌ（０.１７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４４ｍｇ（０.２０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０.０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製した。
収量：９２ｍｇ（理論値の６９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.33-4-28 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.89 分; MS (ESIpos): m/z = 792 [M+H]+.
実施例３２Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例８Ａ２００ｍｇ（０.３８５ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン４ｍｌに加え、トリエチルアミン１６１μｌ（１.１５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、ジクロロメタン１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド９０ｍｇ（０.５７７ｍｍｏｌ）の溶液を、形成された懸濁液に滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦ２ｍｌを反応混合物に添加し、さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２９ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５４ｍｌ（０.３８５ｍｍｏｌ）を、形成された溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去し、残った溶液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル）により精製した。
収量：１５９ｍｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (br s, 2H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.37 分; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+.
実施例３３Ａ
メチル３−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−シアノ−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 アルゴン下、実施例３２Ａの化合物２３０ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ４ｍｌに加え、水素化ナトリウム１７ｍｇ（純度６０％、０.４３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ１ｍｌ中のメチルブロモアセテート４１μｌ（０.４３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られる溶液を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル）により精製した。
収量：２３ｍｇ（理論値の８％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (br s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.47 分; MS (ESIpos): m/z = 778 [M+H]+.
実施例３４Ａ
Ｎ−｛６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルグリシン
Figure 0005479360
 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ中のサルコシン８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン６ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物３００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。水および、次いで、１Ｎ塩酸を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）により精製した。
収量：２１１ｍｇ（理論値の６８％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.79 分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
実施例３５Ａ
メチルＮ−｛３,５−ジシアノ−６−［（３−シアノベンジル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルグリシネート
Figure 0005479360
 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.１ｍｌ中のサルコシン酸メチル１５５ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン７.３ｍｌ中の実施例１８Ａの化合物３００ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、同量のサルコシン酸メチルおよび水酸化ナトリウム溶液を再度添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）により精製した。
収量：１７９ｍｇ（理論値の６２％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
実施例３６Ａ
Ｎ２−｛６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
Figure 0005479360
 実施例３４Ａの化合物１００ｍｇ（０.１６２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ１２３ｍｇ（０.３２４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、メチルアミン２４３μｌ（０.４８６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６ｍｌ（０.３２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）により精製した。これにより、所望の化合物３７ｍｇを得た。加えて、さらなる固体を水相から終夜沈殿させた；これを濾過し、少量の水で洗浄した。これにより、さらに５０ｍｇの所望の化合物を得た。
総収量：８７ｍｇ（理論値の８６％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.92 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.61 (d, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 605 [M+H]+.
実施例３７Ａ
４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 0005479360
 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド３１.２ｇ（２５５.４ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ４００ｍｌに加え、炭酸カリウム１０５.７ｇ（７６６.１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニド５０.０ｇ（３３２.０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、水４０００ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル各５００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を、水５００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで１回ずつ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：酢酸エチル／石油エーテル１：９→２：８）により精製した。
収量：４０.４ｇ（理論値の６３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.97 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
実施例３８Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例３７Ａの化合物４０.４ｇ（１７１.０ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３４.２ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール７００ｍｌに加えた。４−メチルモルホリン３４.５ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で３時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに１６時間撹拌した。得られた沈殿を吸引濾過し、エタノール約１００ｍｌで洗浄し、乾燥キャビネットで乾燥させた。生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：１９.５ｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (方法 9): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
実施例３９Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例３８Ａの化合物７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール４６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）と共に、乾燥ＤＭＦ１.９ｍｌに懸濁した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：７９ｍｇ（理論値の７５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.01 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
実施例４０Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例３９Ａの化合物４００ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸１７ｍｌに加え、次いで、水８.６ｍｌを注意深く添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を固体として得た。
収量：３４０ｍｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.27-7.91 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.46 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
実施例４１Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 亜硝酸イソペンチル１７１ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）１９６ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１８ｍｌに加えた。実施例４０Ａの化合物３８９ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを添加した。水相を酢酸エチル各３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、次いで、生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：４５１ｍｇ（理論値の７７％、純度６９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+.
実施例４２Ａ
メチルＮ−［６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルグリシネート
Figure 0005479360
 実施例４０Ａの化合物４５１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ７.８ｍｌに溶解し、次いで、サルコシン酸メチル塩酸塩１４１ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２１１μｌ（１.５２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒の除去後、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量：５２ｍｇ（理論値の１５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 5H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+.
実施例４３Ａ
２−アミノ−６−メルカプト−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 ２−（ジ（メチルチオ））メチリデンマロノニトリル１０ｇ（５８.７４ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド７.１ｇ（７０.４８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２１ｍｌに加え、トリエチルアミン１６.４ｍｌ（１１７.４７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ塩酸３００ｍｌに添加した。得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物を粉末として得た。
収量：１２.２ｇ（理論値の８９％、純度９６％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.98 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+.
実施例４４Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例４３Ａの化合物（２−アミノ−６−メルカプト−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル）７.３０ｇ（３２.８４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム１１.０３ｇ（１３１.３６ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール９.６２ｇ（３９.４１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１５０ｍｌ中で合わせ、室温で１２時間撹拌した。固体が沈殿した；この固体を、ガラスフリットを通して吸引濾過し、水で３回、ジエチルエーテルで２回洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させた。
収量：１４.２ｇ（理論値の９９％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.14-8.05 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
実施例４５Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−ピペリジン−１−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例４４Ａの化合物５.００ｇ（１１.６３ｍｍｏｌ）およびピペリジン５７.５０ｍｌ（５８１.４３ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン１２０ｍｌに加え、還流で８時間加熱した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌの溶媒混合物に注いだ。相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液各２０ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル１００ｍｌでトリチュレートした。沈殿を吸引濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させた。
収量：２.００ｇ（理論値の３７％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.94 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.59 (br s, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.48 (br s, 4H), 1.61 (br s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
実施例４６Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−ピペリジン−１−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 亜硝酸イソペンチル３.８５ｇ（２９.５５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３.９７ｇ（２９.５５ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル４０ｍｌに加え、実施例４５Ａの化合物２.３０ｇ（４.９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸２０ｍｌを反応溶液に添加した。水相を各４０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を各２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相グラジエントシクロヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：４）。
収量：１.５０ｇ（理論値の６０％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.94 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.68-3.59 (br s, 4H), 1.71-1.59 (br s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+.
実施例４７Ａ
メチルＮ−［６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−４−ピペリジン−１−イルピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルグリシネート
Figure 0005479360
 実施例４６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ２ｍｌに溶解した。次いで、サルコシン酸メチル塩酸塩５７ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８６μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。水１ｍｌを添加し、混合物を各５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液３ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ (カラム: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：８０ｍｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.95 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.65 (br s, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M].
実施例４８Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（フェニルスルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１００.０ｇ（６０１.８ｍｍｏｌ）を、先ず、無水エタノール６００ｍｌに加え、マロノニトリル４０ｇ（６０５.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１ｍｌ（７.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱した。加熱浴を除去し、マロノニトリル４３.５ｇ（６５８.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１.５ｍｌ（１０.８３ｍｍｏｌ）およびチオフェノール６６.３ｇ（６０１.８ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。混合物を還流でさらに２時間加熱し、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、形成された沈殿を吸引濾過した。沈殿をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌで洗浄した。残渣をＤＭＦ４００ｍｌに取り、７０℃に加熱した。次いで、温度５０℃の水２５０ｍｌ中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム１４１.１ｇ（２５７.４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加した。添加中に、さらに５００ｍｌのＤＭＦを添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水１０００ｍｌを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させた。
収量：９５.２ｇ（理論値の８９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83-7.19 (br s, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 5.10-4.75 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
実施例４９Ａ
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）を乾燥ジメトキシエタン１ｍｌに懸濁した。次いで、［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール２７０ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）および実施例４８Ａの化合物５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、連続的に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、この温度で８時間撹拌した。水５ｍｌおよび２Ｎ酢酸１ｍｌを反応混合物に添加した。沈殿が形成され、これを吸引濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を固体として得た。
収量：４４ｍｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.18-7.85 (br s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
実施例５０Ａ
２−クロロ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005479360
 亜硝酸イソペンチル７８ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）９０ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル８.５ｍｌに加え、実施例４９Ａの化合物７２ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸８.５ｍｌを反応溶液に添加した。水相を酢酸エチル各２０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を減圧下で乾燥させ、さらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：２３１ｍｇ（理論値の８７％、純度６４％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M]+.
実施例５１Ａ
メチルＮ−（６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルグリシネート
Figure 0005479360
 実施例５０Ａの粗生成物２３０ｍｇ（約０.４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、サルコシン酸メチル塩酸塩１２７ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３８ｍｇ（１.３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去することにより、生成物を白色固体として得た。
収量：２４ｍｇ（理論値の９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.98-4.86 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
実施例：
実施例１
メチル３−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 実施例２１Ａの化合物２１ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル０.６９ｍｌに加え、炭酸セシウム４５ｍｇ（０.１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで冷却した。固体を濾過し、次いでアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。
収量：１７ｍｇ（理論値の８１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.96-4.87 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.16 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+.
表４に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例１と同様に製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）］：
表４：
Figure 0005479360
Figure 0005479360
Figure 0005479360
Figure 0005479360
Figure 0005479360
実施例１５
メチル３−アミノ−６−［（３−カルバモイルベンジル）チオ］−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 実施例９の化合物３５ｍｇ（０.０６６ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１.５ｍｌに加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、塩化アンモニウム１８ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０８ｍｌ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。
澄んだ溶液が形成されるまで、水を反応混合物に添加した。これを分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：３４ｍｇ（理論値の９７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.90 (br s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (t, 2H).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+.
実施例１６
３−アミノ−６−［（３−カルバモイルベンジル）チオ］−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005479360
 実施例１５と同様の方法で、実施例１０から標的化合物を製造した。
収量：２ｍｇ（理論値の５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (br s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48-7.30 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 5.40-4.60 (m, 4H), 4.40 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
実施例１７
メチル３−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 実施例３０Ａの化合物９０ｍｇ（０.１１４ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル５ｍｌに加え、炭酸セシウム１４８ｍｇ（０.４５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、さらに炭酸セシウム７４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜５０℃で撹拌し、次いで、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣（約２００ｍｇ）をこれ以上精製せずにさらに反応させた。
この残渣を、先ず、ジクロロメタン２ｍｌに加え、１,４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液２ｍｌを添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）により精製した。
収量：５ｍｇ（理論値の７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (t, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.00 分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
実施例１８
メチル３−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−シアノ−１−メチル−４−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 実施例４７Ａの化合物８０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル３ｍｌに加え、炭酸セシウム１８９ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を減圧下で乾燥させた。
収量：６８ｍｇ（理論値の８５％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 4H), 1.76-1.68 (br s, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 5.00 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
実施例１９
メチル３−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 実施例５１Ａの化合物２０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１ｍｌに加え、炭酸セシウム４５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過した。沈殿をアセトニトリルで洗浄し、水に懸濁した。混合物を各１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去することにより、生成物を固体として得た。
収量：１０ｍｇ（理論値の４８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.96-4.90 (m, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
実施例２０
メチル３−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005479360
 実施例３３Ａの化合物１９ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１ｍｌに加え、ＴＨＦ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフロリド溶液０.１２２ｍｌ（０.１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル）により精製した。これにより、生成物１５ｍｇを得、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製した。
収量：７ｍｇ（理論値の４３％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.98-4.89 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 5H), 3.62 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.83 分; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H]+.
実施例２１
３−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例１６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン３.２ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物０.２０ｍｌ（０.４１２ｍｍｏｌ）と室温で１.５時間撹拌した。混合物をごく少量のアセトニトリル、ＴＨＦおよび水に希釈し、分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：３０ｍｇ（理論値の３４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.81 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.30-4.48 (m, 5H), 4.10 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.522 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
実施例２２
３−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 0005479360
 標的化合物を、実施例２１と同様の方法で、実施例１４Ａから製造した。
収量：１６ｍｇ（理論値の２０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 7H), 5.32-4.42 (m, 4H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.77 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
実施例２３
６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 0005479360
 実施例２１の化合物２８０ｍｇ（０.３５９ｍｍｏｌ）を、先ず、水３ｍｌおよび氷酢酸６ｍｌに加え、０℃に冷却し、水３ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム５０ｍｇの溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、沈殿を濾過した。沈殿を氷冷水で洗浄し、１,２−ジメトキシエタン９ｍｌおよび０.１Ｎ塩酸溶液１２ｍｌを添加した。反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌し、次いで冷却した。混合物を、澄んだ溶液が形成されるように、少量のＴＨＦで希釈した。これを分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により少しずつ精製した。
収量：１０２ｍｇ（理論値の５５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 1-9 (1998))。
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
Figure 0005479360
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
Ｂ−５. 遺伝子発現によるアデノシン拮抗作用の間接的測定
永久株ＣＨＯ Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）の細胞を、レポーターコンストラクト（ＣＲＥルシフェラーゼ）およびアデノシン受容体サブタイプＡ２ａまたはＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体は、Ｇαｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のｃＡＭＰレベルが上昇する。レポーターコンストラクト（ｃＡＭＰ依存的プロモーター）を介して、ｃＡＭＰレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
アデノシン受容体サブタイプＡ１に対するアデノシン拮抗作用の測定のために、もう一度ＣＨＯ Ｋ１細胞に安定に形質移入するが、今回は、Ｃａ２＋−感受性レポーターコンストラクト（ＮＦＡＴ−ＴＡ−Ｌｕｃ；Clontech）およびＡ１−Ｇα１６融合コンストラクトで形質移入する。この受容体キメラは、天然のＡ１受容体（Ｇαｉ共役）と対照的に、ホスホリパーゼＣと共役する。ここで、ルシフェラーゼは、細胞質Ｃａ２＋濃度に応じて発現される。
この永久細胞株を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Cat.No. BE04-687Q; BioWhittaker）中、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）および様々な添加物（２０ｍｌ／ｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ（Cat.No. 15630; Gibco）、２０ｍｌ／ｌ GlutaMAX (Cat.No. 35050-038, Gibco)、１４ｍｌ／ｌ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Cat.No. 11360-039; Gibco）１０ｍｌ／ｌ PenStrep (Cat.No. 15070-063; Gibco））と共に、３７℃で、５％二酸化炭素下でインキュベートし、週に２回植え継ぐ。
３８４ウェルプレート形式で試験するために、細胞２０００個／ウェルで、２５／ウェルの播種培地中に細胞を播き、３７℃で、５％二酸化炭素下で、物質を試験するまで培養する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞を物質の試験の２４時間前に、添加物と５％ＦＣＳを含む培地に播き、Ａ２ａ細胞に使用するベースの培地はＤＭＥＭ／Ｆ１２であり、Ａ２ｂ細胞に使用するベースの培地は、OptiMEM (Cat.No. 31985-047; Gibco）である。Ａ１−Ｇα１６細胞を、物質の試験の４８時間前に、２.５％透析ＦＣＳおよび添加物を含む OptiMEM 中に播く。試験当日に、物質の添加に先立ち、培地を２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー（Cat. No. T21-154; PAA）２５μｌで置き換える。２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー中の希釈系列および適するアゴニスト濃度を、ＤＭＳＯに溶解した試験物質から調製する。物質を最終濃度５ｘ１０−５Ｍないし２.５６ｘ１０−１１Ｍで試験培養物にピペットで加え、一方、細胞上のＤＭＳＯ含有量は０.５％を超えるべきではない。ＥＣ５０濃度にほぼ相当する最終濃度３０ｎＭのＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチル−カルボキサミド−アデノシン）を、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞のアゴニストとして使用する。ＥＣ７５濃度にほぼ相当する２５ｎＭ ＣＰＡ（Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）を、Ａ１−Ｇα１６細胞のアゴニストとして使用する。物質の添加後、細胞のプレートを３−４時間３７℃で５％二酸化炭素下でインキュベートする。次いで、５０％溶解剤（３０ｎＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液２５μｌを測定前に直接細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を発光リーダーで検出する。ＩＣ５０値、即ち、各アゴニストによりもたらされるルシフェラーゼ応答が５０％まで阻害される濃度を決定する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞にはＺＭ２４１３８５を、そして、Ａ１−Ｇα１６細胞にはＤＰＣＰＸ（１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）を、参照アンタゴニストとして使用する。
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005479360
     ［式中、
    Ａは、ＣＲ４またはＮを表し
    ｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表す｝、
    かつ、ＢはＮＲ５を表し
    ｛ここで、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
    （ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）｝、
    または、
    ＡはＮを表し、
    かつ、ＢはＯを表し、
    Ｘは、ＯまたはＳを表し、
    Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
    ｛ここで、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    （ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｒ２は、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
    〔ここで、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
    ｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    （ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
    そして、５員または６員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
    ｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
    （ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
    そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
    そして、
    フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
    ｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素からなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
    そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
    そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
    そして、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
    （ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
    ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し
    （ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
    そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    または、フェニル上の２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい｝〕、
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表す］、
    の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
  2. 式中、
    Ａが、ＣＲ４またはＮを表し
    ｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表す｝、
    かつ、
    Ｂが、ＮＲ５を表し
    ｛ここで、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表す
    （ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｘが、ＯまたはＳを表し、
    Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
    ｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    （ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｒ２が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
    ｛ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
    （ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    ここで、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
    （ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
    そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
    ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
    （ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    （ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  3. 式中、
    Ａが、ＣＲ４またはＮを表し
    ｛ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表す｝、
    かつ、
    Ｂが、ＮＲ５を表し
    ｛ここで、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表す
    （ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｘが、ＯまたはＳを表し、
    Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
    ｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    （ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｒ２が、式
    Figure 0005479360
     の基を表し
    ｛ここで、
    ＊は、二環への結合点を表し、
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
    （ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
    （ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
    Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、
    Ｒ９は、水素またはヒドロキシルを表し、
    そして、
    Ｒ１０は、水素またはメチルを表す｝、
    Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  4. 式中、
    Ａが、ＣＲ４またはＮを表し
    ｛ここで、Ｒ４は、メトキシカルボニル、アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルを表す｝、
    かつ、
    Ｂが、ＮＲ５を表し
    ｛ここで、Ｒ５は、水素またはメチルを表す
    （ここで、メチルは、メトキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｘが、ＯまたはＳを表し、
    Ｒ１が、チアゾリル、オキサゾリル、フェニルまたはピリジルを表し
    ｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
    そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
    （ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
    そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
    Ｒ２が、式
    Figure 0005479360
     の基を表し
    ｛ここで、
    ＊は、二環への結合点を表し、
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
    （ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
    Ｒ３がアミノを表す、
    請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  5. Ｒ３がアミノを表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を、
    ［Ａ］不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式（Ｉ−Ａ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を得るか、
    または、
    ［Ｂ］不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（ＩＩＩ−Ｂ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｒ５は請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を用いて環化し、式（Ｉ−Ｂ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を得るか、
    または、
    ［Ｃ］不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（ＩＩＩ−Ｃ）
    Figure 0005479360
     の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｃ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を得、次いで、これを、適する溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式（Ｉ−Ｃ）
    Figure 0005479360
     （式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
    の化合物を得、
    次いで、存在する任意の保護基を切断し、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
  6. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
  12. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
  13. 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
  14. 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
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