JP2011506501A - 置換アザ二環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す}、
かつ、BはNR5を表し
{ここで、R5は、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、(C1−C4)−アルコキシカルボニル置換基により置換されていてもよい)}、
または、
AはNを表し、
かつ、BはOを表し、
Xは、OまたはSを表し、
R1は、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し
{ここで、(C6−C10)−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびN'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
〔ここで、(C5−C6)−シクロアルキルは、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
そして、5員または6員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、(C1−C6)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}
そして、
フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、1個ないし3個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C6)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルコキシは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、RAは、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、フェニル上の2個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソランまたは2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソランを形成していてもよい}〕、
R3は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C1−C4)−アルキルカルボニルを表す]、
の化合物、並びに、それらのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個または1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
Aが、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す}、
かつ、
Bが、NR5を表し
{ここで、R5は、水素、メチルまたはエチルを表す
(ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)}、
Xが、OまたはSを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
ここで、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C4)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
R3が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す}、
かつ、
Bが、NR5を表し
{ここで、R5は、水素、メチルまたはエチルを表す
(ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)}、
Xが、OまたはSを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、式
{ここで、
*は、二環への結合点を表し、
R6は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
R8は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは2−ヒドロキシエトキシを表し、
R9は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
R10は、水素またはメチルを表す}、
R3が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、メトキシカルボニル、アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルを表す}、
かつ、
Bが、NR5を表し
{ここで、R5は、水素またはメチルを表す
(ここで、メチルは、メトキシカルボニル置換基により置換されていてもよい)}、
Xが、OまたはSを表し、
R1が、チアゾリル、オキサゾリル、フェニルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル基の置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2が、式
{ここで、
*は、二環への結合点を表し、
R6は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)}、
R3がアミノを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R2が、式
{ここで、
*は、二環への結合点を表し、
R6は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表す
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)}、
式(I)の化合物である。
R1が、チアゾリル、オキサゾリル、フェニルまたはピリジルを表す
{ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニルにより置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
かつ/または、
チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
式(I)の化合物である。
の化合物を、
[A]不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(III−A)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
の化合物を用いて環化し、式(I−B)
の化合物を得るか、
または、
の化合物を得、次いで、これを、適する溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式(I−C)
の化合物を得、
次いで、存在する任意の保護基を切断し、得られる式(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、文献 [Fischer E. et al., Chem. Ber. 1901, 34, 798; Zhu, G. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15 (6), 2441-2452; Vasudevan A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (23), 5293-5297; Pillai P. et al., Indian J. Chem. Sect. B, 1989, 28, 1026-1030 参照] から知られている方法と同様にさらに反応させることにより、製造できる。
それらの各々は、R2で上記した通りに置換されていてもよい)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VIII)
Qは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す)
の化合物と反応させ、式(VI−A)
の化合物を得ることにより製造できる。
のアルデヒドを、塩基の存在下、2当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより、製造できる[例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照]。
の化合物に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、または溶媒の非存在下で、式(XII)
これらの各々は、上記でR2について記載した通りに置換されていてもよい)
の化合物と反応させ、式(VI−B)
の化合物を得ることにより製造できる。
R11は、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式(XIV)
の化合物と反応させ、式(VI−C)
の化合物を得ることにより製造できる。
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XIV)の化合物を用いて、式(XVI)
の化合物に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下、式(XII)の化合物と反応させ、式(VI−D)
の化合物と反応させるか、または、
先ず、式(XV)の化合物を、不活性溶媒中で、または、溶媒の非存在下で、式(XII)の化合物と反応させ、式(XVII)
の化合物を得、次いで、これらを式(XIV)の化合物を用いて式(VI−D)の化合物に変換することにより、製造できる。
R11が(C1−C4)−アルキルを表す式(XV)の化合物は、式(X)の化合物から、Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 に記載の方法と同様に製造できる。
本発明による化合物は、主に選択的アデノシンA1アゴニストとして作用する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、本発明による化合物の少なくとも1種の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および/または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および/または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、LDL受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤(adsorber)、胆汁酸再吸収阻害剤、MTP阻害剤、リパーゼ阻害剤、LpL活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、CETP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、RXRモジュレーター、FXRモジュレーター、LXRモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび/または甲状腺ホルモン模倣薬(thyroid mimetic)、ATPクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Lp(a)アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤/ラジカル捕捉剤の群からのもの;
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの;
・利尿剤;
・バソプレシン受容体アンタゴニスト;
・有機硝酸塩およびNO供与源;
・陽性変力活性を有する化合物;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、PDE3阻害剤、例えばミルリノン;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」(ANP、アナリチド(anaritide))、「B型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」(BNP、ネシリチド)、「C型ナトリウム利尿ペプチド」(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
・If(ファニーチャネル(funny channel))チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン;
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;
・カリウム・サプリメント;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびDX−890(レルトラン(Reltran));
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;および/または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
方法1(HPLC):装置:Hewlett Packard Series 1050;カラム:Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm;流速:1.5ml/分;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:→0.6分10%B→3.8分100%B→5.0分100%B→5.5分10%B;停止時間:6.0分;注入量:10μl;ダイオードアレイ検出器のシグナル:214および254nm。
実施例1A
2−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
2−アミノ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 6): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.
2'−アミノ−6'−スルファニル−3,4'−ビピリジン−3',5'−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.
3−[({6−アミノ−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}スルファニル)メチル]安息香酸
収量:8.56g(理論値の92%)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
3−[({6−クロロ−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}スルファニル)メチル]−安息香酸
収量:600mg(理論値の86%、純度75%)
LC-MS (方法 7): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
メチルN−{6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−N−メチルグリシネート
収量:50mg(理論値の74%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.62-4.57 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.13 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+.
メチルN−{6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}グリシネート
収量:68mg(理論値の63%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.62 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
メチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−N−[4−(4−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)オキシ]エトキシ}フェニル)−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−3,5−ジシアノピリジン−2−イル]グリシネート
収量:92mg(理論値の69%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.33-4-28 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.89 分; MS (ESIpos): m/z = 792 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)フェニル]−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:159mg(理論値の65%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (br s, 2H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.37 分; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+.
メチル3−アミノ−4−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)フェニル]−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−5−シアノ−1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
収量:23mg(理論値の8%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (br s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.47 分; MS (ESIpos): m/z = 778 [M+H]+.
N−{6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−N−メチルグリシン
収量:211mg(理論値の68%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.79 分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
メチルN−{3,5−ジシアノ−6−[(3−シアノベンジル)チオ]−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−N−メチルグリシネート
収量:179mg(理論値の62%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
N2−{6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−N,N2−ジメチルグリシンアミド
総収量:87mg(理論値の86%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.92 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.61 (d, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 605 [M+H]+.
4−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
収量:40.4g(理論値の63%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.97 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
2−アミノ−4−(4−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)−6−メルカプトピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:19.5g(理論値の29%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (方法 9): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(4−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:79mg(理論値の75%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.01 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−(4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:340mg(理論値の91%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.27-7.91 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.46 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
2−クロロ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−(4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:451mg(理論値の77%、純度69%)
LC-MS (方法 3): Rt = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+.
メチルN−[6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}チオ)−3,5−ジシアノ−4−(4−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ピリジン−2−イル]−N−メチルグリシネート
収量:52mg(理論値の15%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 5H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+.
2−アミノ−6−メルカプト−4−(メチルチオ)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:12.2g(理論値の89%、純度96%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.98 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−4−(メチルチオ)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:14.2g(理論値の99%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.14-8.05 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−ピペリジン−1−イルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:2.00g(理論値の37%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.94 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.59 (br s, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.48 (br s, 4H), 1.61 (br s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
2−クロロ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−ピペリジン−1−イルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:1.50g(理論値の60%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.94 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.68-3.59 (br s, 4H), 1.71-1.59 (br s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+.
メチルN−[6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−3,5−ジシアノ−4−ピペリジン−1−イルピリジン−2−イル]−N−メチルグリシネート
収量:80mg(理論値の70%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.95 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.65 (br s, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M].
2−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−(フェニルスルファニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:95.2g(理論値の89%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83-7.19 (br s, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 5.10-4.75 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
2−アミノ−6−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ}−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:44mg(理論値の70%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.18-7.85 (br s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
2−クロロ−6−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ}−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
収量:231mg(理論値の87%、純度64%)
LC-MS (方法 6): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M]+.
メチルN−(6−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジシアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル)−N−メチルグリシネート
収量:24mg(理論値の9%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.98-4.86 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
実施例1
メチル3−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
収量:17mg(理論値の81%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.96-4.87 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.16 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+.
メチル3−アミノ−6−[(3−カルバモイルベンジル)チオ]−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
澄んだ溶液が形成されるまで、水を反応混合物に添加した。これを分取HPLC(Chromasil、水/アセトニトリル+0.1%TFA)により精製した。
収量:34mg(理論値の97%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.90 (br s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (t, 2H).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+.
3−アミノ−6−[(3−カルバモイルベンジル)チオ]−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
収量:2mg(理論値の5%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (br s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48-7.30 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 5.40-4.60 (m, 4H), 4.40 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
メチル3−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
この残渣を、先ず、ジクロロメタン2mlに加え、1,4−ジオキサン中の4M塩化水素溶液2mlを添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLC(Chromasil、水/アセトニトリル+0.15%濃塩酸)により精製した。
収量:5mg(理論値の7%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (t, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.00 分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
メチル3−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−5−シアノ−1−メチル−4−ピペリジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
収量:68mg(理論値の85%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 4H), 1.76-1.68 (br s, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 5.00 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
メチル3−アミノ−6−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ}−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
収量:10mg(理論値の48%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.96-4.90 (m, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (q, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
メチル3−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}チオ)−5−シアノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
収量:7mg(理論値の43%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.98-4.89 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 5H), 3.62 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.83 分; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H]+.
3−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル
収量:30mg(理論値の34%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.81 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.30-4.48 (m, 5H), 4.10 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.522 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
3−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル
収量:16mg(理論値の20%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 7H), 5.32-4.42 (m, 4H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.77 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル
収量:102mg(理論値の55%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる:
B−1. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
CHO(チャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary))永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプA1、A2aおよびA2bのcDNAで安定に形質移入する。アデノシンA1受容体は、Giタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンA2aおよびA2b受容体は、Gsタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるcAMPの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、cAMP依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する:
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が50%まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のEC50値として示す。
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置(血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング)を保有する、覚醒しているSHRラット(自然発症高血圧ラット)に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を24時間にわたり記録する。
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置(血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング)を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を6−24時間にわたり記録する。
永久株CHO K1(チャイニーズハムスター卵巣)の細胞を、レポーターコンストラクト(CREルシフェラーゼ)およびアデノシン受容体サブタイプA2aまたはA2bのcDNAで安定に形質移入する。A2aまたはA2b受容体は、Gαsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のcAMPレベルが上昇する。レポーターコンストラクト(cAMP依存的プロモーター)を介して、cAMPレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASF より、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (16)
- 式(I)
Aは、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す}、
かつ、BはNR5を表し
{ここで、R5は、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、(C1−C4)−アルコキシカルボニル置換基により置換されていてもよい)}、
または、
AはNを表し、
かつ、BはOを表し、
Xは、OまたはSを表し、
R1は、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し
{ここで、(C6−C10)−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびN'−(C1−C4)−アルキルピペラジノ、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2は、(C5−C6)−シクロアルキル、5員または6員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
〔ここで、(C5−C6)−シクロアルキルは、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
そして、5員または6員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
そして、(C1−C6)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい}
そして、
フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルコキシおよび−NRARBからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素からなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C6)−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルコキシは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、RAは、水素または(C1−C6)−アルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
RBは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C3−C7)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
または、フェニル上の2個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソランまたは2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソランを形成していてもよい}〕、
R3は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C1−C4)−アルキルカルボニルを表す]、
の化合物、または、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩またはN−オキシドもしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す}、
かつ、
Bが、NR5を表し
{ここで、R5は、水素、メチルまたはエチルを表す
(ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)}、
Xが、OまたはSを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
{ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
ここで、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、(C1−C4)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)、
ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
R3が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す}、
かつ、
Bが、NR5を表し
{ここで、R5は、水素、メチルまたはエチルを表す
(ここで、メチルおよびエチルは、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)}、
Xが、OまたはSを表し、
R1が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
{ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、式
{ここで、
*は、二環への結合点を表し、
R6は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
R7は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)、
R8は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは2−ヒドロキシエトキシを表し、
R9は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
R10は、水素またはメチルを表す}、
R3が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、CR4またはNを表し
{ここで、R4は、メトキシカルボニル、アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルを表す}、
かつ、
Bが、NR5を表し
{ここで、R5は、水素またはメチルを表す
(ここで、メチルは、メトキシカルボニル置換基により置換されていてもよい)}、
Xが、OまたはSを表し、
R1が、チアゾリル、オキサゾリル、フェニルまたはピリジルを表し
{ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル基の置換基により置換されており
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}、
R2が、式
{ここで、
*は、二環への結合点を表し、
R6は、水素または(C1−C4)−アルコキシを表し
(ここで、(C2−C4)−アルコキシは、1個または2個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい)}、
R3がアミノを表す、
請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - R3がアミノを表す請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
の化合物を、
[A]不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式(III−A)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式(I−A)
の化合物を得るか、
(式中、R5は請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
で環化し、式(I−B)
の化合物を得るか、
または、
[C]不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式(III−C)
の化合物を得、次いで、これを、適する溶媒中、適する塩基の存在下で環化し、式(I−C)
の化合物を得、
次いで、存在する任意の保護基を切断し、得られる式(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および/または予防のための、請求項11または請求項12に記載の医薬。
- 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防のための、請求項11または請求項12に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項11ないし請求項13のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および/または予防方法。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項11、請求項12および請求項14のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および/または予防方法。
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