JP2005518384A - アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4およびR5は、互いに無関係に、水素原子を表すか、R4とR5とが一緒に、メチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で場合によっては置換されている1,3−ブタジエニル基を形成しており;
R6は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R7は、水素原子;または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基;またはフェニル基により場合によっては置換されているC1〜4アルキレン基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2または3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環または窒素原子を1個と酸素原子を1個もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
Xは、−CH2−基、−NH−基、−NR12−基(この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nは、0、1または2を表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
R1が、水素原子またはメチル基を表し;
R2が、水素原子またはメチル基を表し;
R3が、水素原子またはメチル基を表し;
R8、R9、R10およびR11が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し;
R8およびR11が、水素原子を表し、且つ、R9とR10が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R6が、水素原子またはシアノ基を表し;
R7が、4−メトキシフェニル基、3−メチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−チエニル基、3−ピリジル基、3−ヒドロキシフェニル基または3−フリル基を表し;
Xが、−NH−基、または酸素原子を表し;
nが、1を表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
2−(4−メトキシフェニル)−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(2−フリル)−9−(2−フリルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−9−(2−フリルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(3−ピリジル)−9−(2−チエニルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−チエニルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物は、特に好ましい。
一般式(II)の中間体は、新規である。一般式(II)、(III)および(IV)の置換基は、上で定義したとおりの意味を有する。
2−(4−メトキシフェニル)−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
この一般式(I)では、R1およびR2は、水素原子を表し、R3は、フェニル基を表し、R4とR5が一緒に、1,3−ブタジエニル基を形成しており、R6は、シアノ基を表し、R7は、4−メトキシフェニル基を表し、Xの意味は、−NH基であり、nは、1である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−ヒドロキシキノリンと15mLの塩化ホスホリルの混合物を攪拌しながら110℃で加熱する。その反応混合物を冷却し、100mLの氷水に注入して、10%の水酸化ナトリウム溶液60mLで中和する。得られた黄色の沈殿を濾過して除去し、50mLの水で洗浄する。乾燥後、7.5gの表題化合物を得る。融点:210℃。
5gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンと11mLのベンジルアミンを攪拌しながら130℃で加熱する。その反応混合物を50mLの水に注入し、得られた沈殿を濾過して除去し、50mLの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿をジメチルホルムアミドから再結晶して、5.2gの表題化合物を得る。融点:206℃。
ジメチルホルムアミド(30mL)中、2.0gの2−アミノ−3−シアノ−4−ベンジルアミノキノリンの溶液に、20℃で15分以内に、ジクロロメタン(20mL)中、1.78gのo−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を5時間攪拌し、その後、沈殿を濾過して除去する。得られた白色の結晶質材料をアセトニトリルから再結晶して、3.1gの表題化合物を得る。融点:207℃。
2.0gのトシル酸1,2−ジアミノ−3−シアノ−4−ベンジルアミノ−キノリニウムと15mLのピリジンの混合物に、2gのアニス酸塩化物を添加する。その反応混合物を8時間、100℃で攪拌する。その混合物を50mLの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、1.1gの表題化合物を得る。融点:237℃。
2−(2−フリル)−9−(2−フリルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は、水素原子であり、R3は、2−フリル基であり、R4とR5が一緒に、1,3−ブタジエニル基を形成しており、R6は、シアノ基を表し、R7は、2−フリル基を表し、Xは、−NH基を意味し、nは、1である。
5gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンおよび1mLのフリルメチルアミン(フルフリルアミン)を攪拌しながら130℃で加熱する。その反応混合物を50mLの水に注入し、生じた沈殿を濾過して除去し、50mLの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿を20mLのエタノールから再結晶して、4.8gの表題化合物を得る。融点:208℃。
ジメチルホルムアミド(30mL)中、2.0gの2−アミノ−3−シアノ−4−(2−フリルメチルアミノ)−キノリンの溶液に、20℃で15分以内に、ジクロロメタン(20mL)中、1.78gのo−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を5時間攪拌し、その後、沈殿した白色の結晶質材料を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、2.1gの表題化合物を得る。融点:211℃。
2.0gのトシル酸1,2−ジアミノ−3−シアノ−4−(2−フリルメチルアミノ)−キノリニウムと15mLのピリジンの混合物に、2gのフラン−2−カルボン酸塩化物を添加する。その反応混合物を8時間、100℃で攪拌する。その混合物を50mLの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、1.1gの表題化合物を得る。融点:203℃。
2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−9−(2−フリルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は、水素原子であり、R3は、フリル基であり、R4とR5が一緒に、1,3−ブタジエニル基を形成しており、R6は、シアノ基を表し、R7は、3,4−メチレンジオキシフェニル基を表し、Xは、−NH基を意味し、nは、1である。
2.0gのトシル酸1,2−ジアミノ−3−シアノ−4−(2−フリルメチルアミノ)−キノリニウムと15mLのピリジンの混合物に、2gの3,4−メチレンジオキシ−安息香酸塩化物を添加する。その反応混合物を8時間、100℃で攪拌する。その混合物を50mLの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、1.4gの表題化合物を得る。融点:185℃。
2−(3−ピリジル)−9−(2−チエニルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は、水素原子であり、R3は、2−チエニル基であり、R4とR5が一緒に、1,3−ブタジエニル基を形成しており、R6は、シアノ基を表し、R7は、3−ピリジル基を表し、Xは、−NH基を意味し、nは、1である。
5gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンおよび11mLのチエニルメチルアミンを攪拌しながら130℃で加熱する。その反応混合物を50mLの水に注入し、生じた沈殿を濾過して除去し、50mLの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿を25mLのエタノールから再結晶して、5.2gの表題化合物を得る。融点:208℃。
ジメチルホルムアミド(30mL)中、2.0gの2−アミノ−3−シアノ−4−(2−チエニルメチルアミノ)−キノリンの溶液に、20℃で15分以内に、ジクロロメタン(20mL)中、1.78gのo−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を5時間攪拌し、その後、沈殿した白色の結晶質材料を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、2.1gの表題化合物を得る。融点:198℃。
2.0gのトシル酸1,2−ジアミノ−3−シアノ−4−(2−チエニルメチルアミノ)−キノリニウムと20mLのジメチルホルムアミドの混合物に、4mLのトリエチルアミンおよび4gのピリジン−3−カルボキシアルデヒドを添加する。その反応混合物を8時間、100℃で攪拌する。その混合物を50mLの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、0.8gの表題化合物を得る。融点:249℃。
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−チエニルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は、水素原子であり、R3は、2−チエニル基であり、R4とR5が一緒に、1,3−ブタジエニル基を形成しており、R6は、シアノ基を表し、R7は、3−ヒドロキシフェニル基を表し、Xは、−NH基を意味し、nは、1である。
2.0gのトシル酸1,2−ジアミノ−3−シアノ−4−(2−チエニルメチルアミノ)−キノリニウムと20mLのジメチルホルムアミドの混合物に、4mLのトリエチルアミンおよび4gの3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを添加する。その反応混合物を8時間、100℃で攪拌する。その混合物を50mLの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、0.9gの表題化合物を得る。融点:248℃。
製薬業界で使用されている公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する。
ラクトース 50mg
アビセル 21mg
クロスポビドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
生物学
方法
ヒトアデノシンA3受容体結合
膜懸濁液の調製:氷冷PBSで3回洗浄することにより、hA3受容体を発現しているCHO細胞を収集し、10分間、1000×gで遠心分離して、15秒間、バッファ(50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、pH8.0)中で均質化し、10分間、43.000×gで遠心分離(Sigma、3K30)して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−80℃でそのアリコートを保管する。
膜懸濁液の調製:氷冷PBSで3回洗浄することにより、hA1受容体を発現しているCHO細胞を収集し、10分間、1000×gで遠心分離して、15秒間、バッファ(50mM Tris、pH7.4)中で均質化し、10分間、43.000×gで遠心分離(Sigma、3K30)して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−80℃でそのアリコートを保管する。
結合プロトコル:7μgの膜(HEK−293細胞にトランスフェクトしたヒトA2aアデノシン受容体、供給源:Receptor Biology,Inc.)、バッファ(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、2U/mL アデノシン・デアミナーゼ、pH7.4)、20nMの[3H]CGS−21680(2−[p−(2−カルボニルエチル)フェニルエチルアミノ]−5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)(200.000dpm)および50μM NECA(5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)を、全量100μLで、90分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Whatman GF/Bガラス線維フィルタ(事前に、0.5%のポリエチレンイミンに浸漬したもの)で濾過し、96−ウエルBrandel Cell Harvesterを用いて、1mLの氷冷50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.9% NaCl(pH7.4)で4回洗浄する。活性の検出:ベータ・カウンタ(1450 Microbeta,Wallac)にて、HiSafe−3カクテルの存在下、96ウエルプレートで。阻害[%]=100−((試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合)/(全活性 − 非特異的活性)*100。
結合プロトコル:20.8μgの膜(HEK−293細胞にトランスフェクトしたヒトA2bアデノシン受容体、供給源:Receptor Biology,Inc.)、バッファ(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミド、2U/mL アデノシン・デアミナーゼ、pH6.5)、32.4nMの[3H]DPCPX(8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン)(800.000dpm)および100μM NECA(5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)を、全量100μLで、30分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Whatman GF/Bガラス線維フィルタ(事前に、0.5%のポリエチレンイミンに浸漬したもの)で濾過し、96−ウエルBrandel Cell Harvesterを用いて、1mLの氷冷50mM Tris−HCL(pH6.5)で4回洗浄する。活性の検出:ベータ・カウンタ(1450 Microbeta,Wallac)にて、HiSafe−3カクテルの存在下、96ウエルプレートで。阻害[%]=100−((試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合)/(全活性 − 非特異的活性)*100。
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、1μMで、80%より大きな活性をもってヒトアデノシンA3受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性とみなす。
Claims (15)
- R1は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4およびR5は、互いに無関係に、水素原子を表すか、R4とR5とが一緒に、メチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で場合によっては置換されている1,3−ブタジエニル基を形成しており;
R6は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R7は、水素原子;または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基;またはフェニル基により場合によっては置換されているC1〜4アルキレン基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2または3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環または窒素原子を1個と酸素原子を1個もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
Xは、−CH2−基、−NH−基、−NR12−基(この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nは、0、1または2を表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。 - R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R8、R9、R10およびR11が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し;
R8およびR11が、水素原子を表し、および、R9とR10が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R6が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R7が、水素原子;または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基;またはフェニル基により場合によっては置換されているC1〜4アルキレン基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2または3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環または窒素原子を1個と酸素原子を1個もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR12−基(この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nが、0、1または2を表す、
請求項1に記載の一般式(Ia)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。 - R1が、水素原子またはメチル基を表し;
R2が、水素原子またはメチル基を表し;
R3が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R8、R9、R10およびR11が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し;
R8およびR11が、水素原子を表し、且つ、R9とR10が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R6が、水素原子またはシアノ基を表し;
R7が、4−メトキシフェニル基、3−メチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−チエニル基、3−ピリジル基、3−ヒドロキシフェニル基または3−フリル基を表し;
Xが、−NH−基または酸素原子を表し;および
nが、1を表す、
請求項2に記載の一般式(IA)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物。 - 下記:
2−(4−メトキシフェニル)−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(2−フリル)−9−(2−フリルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−9−(2−フリルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(3−ピリジル)−9−(2−チエニルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン、
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−チエニルメチルアミノ)−10−シアノ−s−トリアゾロ[1,5−α]キノリン
である、請求項1から3に記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、光学活性異性体および前記光学異性体の塩、それらの溶媒和物。 - 一般式(VII)(式中、R7は、請求項1において定義されている)の化合物を用いて、一般式(II)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の1,2−ジアミノ−ピリジニウム塩を閉環すること、および所望される場合には、こうして得られた一般式(I)の化合物の置換基を、それ自体公知の方法により、互いに変換すること、および/またはこうして得られた一般式(I)の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換すること、またはその塩もしくは溶媒和物からそれを遊離させること、および/またはそれをその光学活性異性形に分離すること、またはその光学活性形をラセミ形に変換することを特徴とする、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物、その塩、溶媒和物、光学活性異性体ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物の調製方法。
- Yが水素原子を表す式(VII)の化合物の場合、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で前記閉環を行うことを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- Yがハロゲン原子を表す式(VII)の化合物の場合、ピリジン中で前記閉環を行うことを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物として、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物として、一般式(Ia)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項2において定義されているものと同じ意味を有する)の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物一つ以上を有効成分として含有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- その進展において受容体A3が役割を果たす疾病の治療における、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の使用。
- 心臓、腎臓、呼吸器官および中枢神経系の疾病の場合に、増殖腫瘍細胞によるアデノシンの保護の阻害、肥満細胞脱顆粒の防止、サイトカイン生産の抑制、眼圧の低下、TNFα放出の抑制、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行の阻害、気管支収縮および血漿滲出の抑制のための、A3リガンドとしての、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の、請求項11に記載の使用。
- 抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎臓保護、抗腫瘍、抗パーキンソン病および認識強化用医薬組成物、ならびに心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および成人呼吸促迫症候群(ARDS)(慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む)、アレルギー反応(例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎)、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防用の組成物における有効成分としての、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の、A3受容体拮抗薬としての、請求項11または12に記載の使用。
- 喘息、COPDおよびARDS、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病を治療するための有効成分としての、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の、A3受容体拮抗薬としての、請求項11、12または13に記載の使用。
- 一般式(II)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物。
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