UA79955C2 - Triazolochinoline derivatives as ligands of adenosine receptors - Google Patents
Triazolochinoline derivatives as ligands of adenosine receptors Download PDFInfo
- Publication number
- UA79955C2 UA79955C2 UA20040706067A UA20040706067A UA79955C2 UA 79955 C2 UA79955 C2 UA 79955C2 UA 20040706067 A UA20040706067 A UA 20040706067A UA 20040706067 A UA20040706067 A UA 20040706067A UA 79955 C2 UA79955 C2 UA 79955C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- linear
- branched chain
- groups
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 title description 7
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 60
- -1 1,3-butadienyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 30
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 claims description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims 1
- CTVDPRQKVHCUBZ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-1,2-diamine Chemical class NC1=CC=CC=[N+]1N CTVDPRQKVHCUBZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N amino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON)C=C1 OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSERZPJIBBIWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(benzylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC1=CC=CC=C1)C#N)N DSERZPJIBBIWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSSOCWKLHRHSAA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC=1OC=CC1)C#N)N HSSOCWKLHRHSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELCQSVSHYQGMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(thiophen-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CS1 LELCQSVSHYQGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CO1 MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CC2=CC=CN=C2C2=C1N=NN2 FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007780 Pinus merkusii Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100109876 Solanum tuberosum SHKA gene Proteins 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001128391 Taia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується лігандів аденозинових Аз рецепторів загальної формули (І), переважно антагоністів, 2 а також їх солей, сольватів та ізомерів, і фармацевтичних композицій, що їх містять; використання сполук загальної формули (І), а також їх солей, сольватів та ізомерів; та одержання сполук загальної формули (І), а також їх солей, сольватів та ізомерів; крім того, нових проміжних сполук загальних формул (ІІ) та (ІІ) та їх одержання.
Аденозин є добре відомим компонентом декількох ендогенних молекул (АТР, МАЮ», нуклеїнові кислоти). Крім 70 тою, він грає важливу регуляторну дію в багатьох фізіологічних процесах. Вплив аденозину на серцеву діяльність був (описаний ще в 1929 (Огигу та Згепідуогадуїі, У РНузіо! 68: 213, 1929)). Визначення збільшуваної кількості фізіологічних функцій, опосередкованих аденозином, та відкриття нових підтипів аденозинових рецепторів надає можливість терапевтичного застосування специфічних лігандів (Роцізе, 5. А. та Оціпп, К. .).
Віоогдапіс апа Меадісіпа! Спетівігу 6: 619, 19981).
На сьогоднішній день рецептори аденозину підрозділяються на три головні класи: А 4, А» та Аз. Підтип А; є частково відповідальним за інгібування аденілатциклази шляхом приєднання до б .-мембранного протеїну, деякою мірою впливає на інші системи передачі вторинної інформації. Рецептори А » підтипу можуть підрозділятися на два додаткових підтипи - А 24 та Азь, які стимулюють активність аденілатциклази. Нещодавно було ідентифіковано послідовність аденозинових Аз рецепторів з бібліотеки СОМА яєчок щурів. Пізніше було доведено, що вона відповідає новому функціональному аденозиновому рецептору. Активація А з рецепторів пов'язана також з декількома системами передачі вторинної інформації: наприклад, |інгібуванням аденілатциклази та стимулюванням фосфоліпази Сі 0.
Було виявлено, що аденозинові рецептори знаходяться в певних органах та регулюють їх функції. Як А 4, так і Аза рецептори грають важливу роль в центральній нервовій системі та серцево-судинній системі. В ЦНС с аденозин інгібує вивільнення синаптичних трансміттерів, чий вплив опосередковується А! рецепторами. В серці (у також АЇ рецептори опосередковують негативні інотропний, хронотропний та дромотропний ефекти аденозину.
Аденозинові Ага рецептори, розташовані у відносно великій кількості в смугастому тілі, виявляють функціональну взаємодію з рецепторами допаміну в регулюванні синаптичної передачі сигналу. Аденозинові Ага рецептори ендотеліальних клітин та клітин гладкої мускулатури є відповідальними за аденозин-індуковану о вазоділатацію. ю
На основі ідентифікації мРНК аденозинові Азь рецептори широко розподіляються в різних тканинах. їх можна ідентифікувати майже в кожному типі клітин, але їх експресія є найбільшою в кишечнику та сечовому міхурі. Цей о підтип, можливо, має також важливу регуляторну функцію в регуляції судинного тонусу та відіграє роль у Ге») функціонуванні тучних клітин. 3о Всупереч А; та Ага рецепторам, розподілення яких в тканинах визначалось за рівнем білка, присутність А ор в та Аз рецепторів визначалась на основі їх мДНК рівня. Рівні експресії аденозинових Аз рецепторів є скоріше низькими у порівнянні з іншими підтипами і сильно залежать від виду. Аденозинові Аз рецептори експресуються, головним чином, у центральній нервовій системі, яєчках, імунній системі і вважається, що вони повинні « включатися в модуляцію вивільнення медіатора з тучних клітин в безпосередній реакції гіперчуттєвості. З
Опубліковані на даний час Аз антагоністи належать до груп флавоноїдів, похідних 1,4-дигідропіридину, с триазолохіназолінів, тіазолонафтиридинів та тіазолопіримідинів. Даний винахід стосується нового типу
Із» ефективних А» антагоністів, які мають структуру триазолохіноліну.
Для терапевтичного використання є важливим забезпечення того, щоб молекула не зв'язувалась або зв'язувалась лише у випадках дуже високих концентрацій з А, Ага та Азь підтипами рецепторів аденозину.
Даний винахід стосується сполук загальної формули (І), а також їх солей, сольватів та ізомерів, які мають 7 значну селективність до Аз рецепторів аденозину. (се) Нашею задачею було отримати Аз ліганди, перш за все, з імідазохіноліновою структурою і серед них, переважно, антагоністи, які мають сильну антагоністичну дію та проявляють високу селектвність до А з о рецепторів, тобто, вони інгібують Аз рецептори в значно нижчій концентрації, ніж вони інгібують А, Ага та Агь сл 20 рецептори. Подальшими цілями було отримати дані по стабільності, біодоступності, терапевтичному індексу та токсичності, які роблять можливим перетворення нових сполук в лікарські речовини та, завдяки їх сприятливому сл ентеральному поглинанню, сполуки можуть застосовуватися орально.
Нами було виявлено, що сполуки загальної формули (І)
Ф) іме) 60 б5 я () "ех
І- - т
Ге! 7 ци) - в якій
В" означає атом водню або С. далкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
Е» означає атом водню або С. залкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
ВЗ означає атом водню або С. далкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або фенільну групу, тієнільну групу або фурильну групу, що необов'язково заміщені однією або декількома С..4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С-.4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або означає 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми азоту, або 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один сч ов ТОМ сірки, які необов'язково заміщені однією або декількома С алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С. далкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену; о
В ії 2? утворюють разом 1,3-бутадієнільну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або декількома С..4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С.-.лалкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильними групами, трифторметильними групами, ціаногрупами або атомами (|З зо галогену;
ВУ означає атом водню або ціаногрупу, амінокарбонільну групу, С. 4алкоксикарбонільну групу або юю карбоксильну групу; Ге»!
В" означає атом водню або С. далкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або С. далкіленову групу, необов'язково заміщену фенільною групою, або фенільну групу, бензильну групу, тієнільну групу або Ф фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або декількома С 4.алкільними ї- групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С.-.лалкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильними групами, трифторметильними групами, ціаногрупами або атомами галогену, аміно, моно- або діалкіламіногрупами, або означає 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми « азоту, або 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, які необов'язково заміщені однією або декількома С ..4алкільними групами з лінійним - с або розгалуженим ланцюгом або С. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами а галогену; » Х означає -СНо-групу, -МН-групу, -МЕ"-групу, або атом сірки або атом кисню, або сульфогрупу або сульфоксигрупу, де КЕ"! означає лінійну або розгалужену Сі далкільну групу або Сз вциклоалкільну групу; п означає нуль, 1 або 2; - та їх солі, сольвати, та їх оптично активні ізомери, солі та сольвати, що задовольняють вищенаведеним
Ге) критеріям.
Конкретними значеннями перерахованих вище замісників є наступні: ік Під лінійною або розгалуженою С.і.алкільною групою ми розуміємо метильну, етильну, пропільну, с 20 ізопропільну, бутильну, ізобутильну, втор-бутильну, трет-бутильну, переважно етильну або метильну групу.
Під лінійною або розгалуженою С.і.алкоксигрупою ми розуміємо метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, сл бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, переважно етокси- або метоксигрупу.
Гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми азоту, означає пірольне, імідазольне, піразольне, 1,2,3-триазольне, 1,2,4--риазольне, піридинове, піримідинове, піридазинове, піразинове та 59 1,3,4-триазинове кільце. Кільце необов'язково заміщене С. 4алкільною групою.
Ф! Гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або атом сірки, означає оксазольне, ізоксазольне, тіазольне, ізотіазольне кільце. Кільце необов'язково заміщене С..алкільною групою. де Солі сполук загальної формули (І) означають солі, отримані з неорганічними та органічними кислотами та основами. Перевага надається солям, отриманим з фармацевтично прийнятними кислотами, наприклад, 60 хлороводневою кислотою, сірчаною кислотою, етансульфоновою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, фумаровою кислотою, яблочною кислотою, лимонною кислотою.
Під сольватами розуміють сольвати, одержані з різними розчинниками, такими як, наприклад, вода або етанол.
Сполуки загальної формули (І) проявляють геометричну та оптичну ізомерію, тому винахід також стосується бо сумішей геометричних ізомерів, рацемічних або оптично активних геометричних ізомерів, а також їх солей та сольватів.
Переважною групою сполук загальної формули (І) є група, утворена сполуками загальної формули (ІА), в якій
В" означає атом водню або метильну групу;
В? означає атом водню або метильну групу;
ВЗ означає фенільну групу, тієнільну групу або фурильну групу; 28, 89, 879 їв" означають, незалежно один від іншого, атом водню, Сі .далкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С. лалкоксигрупу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильну групу або атом галогену; або 288" означають атом водню, і 2? та КЗ утворюють разом метилендіоксигрупу, 25 означає атом водню або ціаногрупу;
В" означає 4-метоксифенільну групу, З-метилфенільну групу, З-метоксифенільну групу, З-тієнільну групу,
З-піридильну групу, З-гідроксифенільну або З-фурильну групу;
Х означає -МН-групу або атом кисню, і п означає 1 та їх солі, сольвати, оптично активні ізомери та їх солі і сольвати.
Особлива перевага надається наступним сполукам, що відповідають вищезазначеним критеріям: 2-(4-Метоксифеніл)-9-бензиламіно-10-ціано-з-триазоло|1,5-АЇхінолін, 2-(2-Фурил)-9--2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5-АЇхінолін, 2-(3,4-Метилендіоксифеніл)-9-(2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-АЇхінолін, 2-(3-Піридил)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5-АЇхінолін, 2-(3-Гідроксифеніл)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5-АЇхінолін, та їх солі, сольвати, оптично активні ізомери та їх солі і сольвати. сч
Згідно з іншими аспектами даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активні компоненти сполуки загальної формули (І) або їх ізомери солі та сольвати, які є переважно оральними (о) композиціями, але інгаляторні, парентеральні та трансдермальні композиції є також об'єктами винаходу.
Зазначені вище фармацевтичні композиції можуть бути твердими або рідкими, такими як таблетки, пілюлі, капсули, пластирі, розчини, суспензії або емульсії. Серед фармацевтичних форм перевага надається твердим ю композиціям, перш за все, таблеткам та капсулам.
Зазначені вище фармацевтичні композиції готують з використанням звичайних фармацевтичних екціпієнтіві ЩО стандартних методик. Фу
Сполуки загальної формули (І) можуть використовуватися для лікування патологій, в перебігу яких відіграють роль Аз рецептори. (о)
Сполуки даного винаходу, що мають селективну активність по відношенню до АЗ рецепторів, можуть їч- використовуватися в терапевтичному та/або профілактичному лікування порушення діяльності серця, нирок, дихальної системи, центральної нервової системи. Вони інгібують захисний вплив аденозину в пухлинних клітинах, які ростуть, попереджують дегрануляцію тучних клітин, інгібують утворення цитокінів, зменшують інтраокулярний тиск, інгібують вивільнення ТМЕ-А, інгібують міграцію еозинофілів, нейтрофілів та інших « 20 імунних клітин, інгібують бронхоспазми та екстравазацію плазми. ш-в
Засновуючись на цих ефектах, антагоністи аденозинових Аз рецепторів даного винаходу можуть бути с терапевтично придатними як антизапальні, антиастматичні, антиіїшемічні, антидепресантні, антиаритмічні, :з» ниркозахисні, антипухлинні, антипаркінсонічні та покращуючі когнітивні властивості лікарські засоби. Вони також можуть використовуватися в лікуванні або профілактиці порушень міокардіальної реперфузії, хронічних обструктивних захворювань легень (СОРО)) та респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АКО5), включаючи - хронічні бронхіти, легеневу емфізему або задишку, алергійні реакції (наприклад, риніти, реакція, викликана отруєнням плющем, кропивниця, склеродермія, артрит), інші аутоїмунні захворювання, запальні захворювання іс) кишечника, хвороба Едісона, хвороба Крона, псоріаз, ревматизм, гіпертензія, розлади неврологічної функції, о глаукома та діабет |К. М. Кіої, Майпуп-Зсптіедрегуз Агсй. РНагтасої. 362: 382, 2000; Р.Г.Вагаїді ез
Р.А.Вогеа, ТІРЗ 21: 456,20001). 1 Сполуки даного винаходу можуть переважно використовуватися для лікування захворювань, таких як астма, «п СОРО та АКОЗ5, глаукома, новоутворення, алергійні та запальні захворювання, ішемія, гіпоксія, аритмія та захворювання нирок.
Згідно з іншими аспектами даний винахід стосується застосування сполук загальної формули (І) для лікування вищезгаданих патологій. Приблизна денна доза складає 0,1-100Омг активного інгредієнта в залежності від виду захворювання і серйозності стану та статі, ваги пацієнта і т.д. (Ф) Подальшим об'єктом винаходу є одержання сполук загальної формули (І) та проміжних сполук загальних г формул (ІІ), (11) ї (ІМ).
Проміжні сполуки загальних формул (ІЇ) є новими. Замісники в загальних формулах (ІІ), (Пі (ІМ) мають бр Значення, наведені вище.
В способі відповідно до запропонованого винаходу 1,2-діаміноазинієву сіль загальної формули (І) піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (МІЇ), в якій В" і є таким, як визначено вище, а У означає атом водню, атом галогену або С. лалкоксигрупу, переважно з придатним галогенангідрідом або естером (О.М/.Кобегізоп,
У.Мей. Спет. , 28, 717, (1985)), і сполуку загальної формули (І), отриману таким чином, при необхідності, б5 перетворюють в її сіль, сольват, або виділяють із її солі, сольвату та розділяють на її геометричні або оптичні ізомери.
Замкнення кільця може бути здійснене в присутності триетиламіну в диметилформаміді або в присутності інших сполук, відомих як каталізатори замкнення кільця подібного типу.
Замкнення кільця може бути здійснене в межах широкого температурного інтервалу, переважно в межах між 209 і 15096.
Замісники сполук загальної формули (І) можуть бути перетворені один в інший за відомими методиками.
Сполуки загальної формули (ІІ), в яких значення К", 2, КУ, 7, В», Кб, Х та п є такими, як визначено вище, можуть бути отримані декількома відомими способами, в тому числі способом, що демонструється на Схемі 1, шляхом М-амінування сполук формули (ІІ), використовуючи методики М-амінування, відомі з органічної хімії 70 (ЕЕ. ОСіомег, К.Т.Ком/ройоп, 9У.Спет. Зос. РегКіп. Тгапе !., 376, (1976), О.Тітагі, Су. Наовз, 5.Вайогі та
А.Мевззтег, Спет. Вег., 125, 929 (1992) Як М-амінувальний агент переважно застосовують
О-тозилгідроксиламін, але можуть також використовуватися й інші речовини, відомі в способах М-амінування.
Сполуки загальної формули (ІІ), в яких значення В", 2, ВЗ, В", 2, В, Х та п є такими, як визначено вище, можуть бути отримані із сполук формули (ІМ), використовуючи по суті відомі способи (Мап 2папо, Віоогод. апа 75 Меа. Спет. І ей., 10, 2825, (2000).
Сполуки загальної формули (ІМ), в яких значення БК 7, БЕ, КЕ? є такими, як визначено вище, можуть бути одержані із сполук формули (М), використовуючи по суті відомі способи (О.І. еузеп, У).Нейегосусіс Спет., 24, 1611, (1987).
Сполуки загальної формули (М), в яких значення К 7, КР, БК? є такими, як визначено вище, можуть бути одержані з використанням по суті відомих способів |Ріїгег (Іпс), патент США Мо4 175 193).
Сполуки винаходу загальних формул (І), (І), (ІП) та (ІМ)), їх одержання та біологічна активність демонструються в наступних прикладах, без обмеження об'єму формули винаходу цими прикладами.
Фіг.1 зображує сполуки формули (І),
Фіг.2 зображує сполуки формули (Іа), с
Фіг.3 зображує сполуки формули (ІЇ), Го)
Фіг.4 зображує сполуки формули (ПІ),
Фіг.5 зображує сполуки формули (ІМ),
Фіг.6 зображує сполуки формули (М),
Фіг.7 зображує сполуки формули (МІ), о
Фіг.8 зображує сполуки формули (МІ). ю
Приклади
Приклад 1 2-(4-МетоксиФеніл)-9-бензиламіно-10-ціано-8-триазоло|1,5-А)хінолін іа
В загальній формулі (І) ЕК" та К2 означають атом водню, КЗ означає фенільну групу, ВК? та КЕ? утворюють Ф) з разом 1,3-бутадіенільну групу, К9 означає ціаногрупу, К/ означає 4-метоксифенільну групу, Х означає -МН М групу, п дорівнює 1. а.) 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхінолін:
Суміш 10г 2-аміно-3-ціано-4-гідроксихіноліну та ї5мл фосфорилхлориду нагрівають при перемішуванні при 11020. Реакційну суміш охолоджують, виливають в 100мл льодяної води і нейтралізують бОмл 1095 розчину « 20 гідроксиду натрію. Одержаний жовтий осад відфільтровують, промивають 5Омл води. Після висушування з с одержують 7.5г вказаної в заголовку сполуки. Т.пл.: 21090,
ЯМР, бн (400МГц, ОМ5О-аб): 7,2млн.ч. (с, 2Н, МН»), 7,35-7,4Омлн.ч. (дд, ТН, 6-Н), 7,53-7,57млн.ч. (д, ;з» 1Н, 5-Н, 7,70-7,75млн.ч. (дд, 1Н, 7-Н), 7,93-7,98млн.ч. (д, 1Н, 8-Н). в.) 2-Аміно-3-ціано-4-бензиламінохінолін 5г 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхінолін та 11мл бензиламіну нагрівають при перемішуванні при температурі 130960. -І Реакційну суміш виливають в 5Омл води, одержаний осад відфільтровують, промивають 5Омл води. Осад блідо-жовтого кольору перекристалізовують з диметилформаміду з одержанням 5,2г вказаної у заголовку іш сполуки. Т.пл.: 20626. (се) ЯМР, бн (400МГц, ОМО-йв): 5,02-5,0З3млн.ч. (д, 2Н, М-СН»), 6,22млн.ч. (с, 2Н, МН»), 7,14-7,1бмлн.ч. (дд, сл 50 1Н, 6-Н), 7,24-72бмлн.ч. (дд, 1Н, 5-Н), 7,ЗОмлн.ч. (с, 5Н, РИ), 7,50-7,52млн.ч. (дд, Л1Н, 7-Н), 8,16-8,19млн.ч. (д, 1Н, 8-Н), 8,30-8,3Змлн.ч. (т, 1Н, МН). сл с.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламінохінолінію тозилат
До розчину 2,0г 2-аміно-3-ціано-4-бензиламінохіноліну в ЗОмл диметилформаміду краплями додають 1,78г
О-тозилгідроксиламіну в 20мл дихлорметану при 202С в межах 15 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин, потім осад відфільтровують. Одержану білу кристалічну речовину перекристалізовують з о ацетонітрилу з одержанням З,1г вказаної у заголовку сполуки, т.пл.: 20790. а) 2-(4-Метоксифеніл)-9-бензиламіно-10-ціано-з-триазоло|1,5-АЇхінолін ко До суміші 2,0г тозилату 1,2-діаміно-3-ціано-4-бензиламінохінолінію та ібмл піридину додають 2г хлорангідриду анісової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 8 годин при 1002С. Суміш виливають в 60 БОмл води, осаджені кристали відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу з одержанням 1,1г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 23790.
ЯМР, бн (400МГц, ОМ5О-ав): 8,78млн.ч. (т, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,98 (т, 1Н), 7,39 (м, 5Н), 7,07 (д, 2Н), 5,14 (д, 2Н), 3,82 (с, ЗН).
Приклад 2 бо 2-(2-Фурил)-9--2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5-АЇхінолін
В загальній формулі (І) КЕ! та ВК? означають атом водню, ВЗ означає 2-фурильну групу, ВЕ" та ЕК? утворюють разом 1,3-бутадієнільну групу, 29 означає ціаногрупу, Б/ означає 2-фурильну групу, Х означає -МН-групу, п означає 1. а.) 2-Аміно-3-ціано-4-(2-фурилметиламіно)хінолін 5г 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхіноліну та їмл фурилметиламіну (фурфуриламін) нагрівають при перемішуванні при 1302С. Реакційну суміш виливають в 5Омл води, одержаний осад відфільтровують, промивають 50мл води.
Осад блідо-жовтого кольору перекристалізовують з 20мл етанолу з одержанням 4,8г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 20896.
Б.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-(-2-фурилметиламіно)хінолінію тозилат
До розчину 2,0г 2-аміно-3-ціано-4--2-фурилметиламіно)хіноліну в ЗОмл диметилформаміду краплями додають 1,7в8г О-тозилгідроксиламіну в 20мл дихлорметану при 202С в межах 15 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин, потім осаджену білу кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу з одержанням 2,1г вказаної у заголовку сполуки, т.пл.: 211960 с.) 2-(2-Фурил)-9--2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-АЇхінолін
До суміші 2,0г тозилату 1,2-діаміно-3-ціано-4--2-фурилметиламіно)хінолінію та 15мл піридину додають 2г хлорангідриду фуран-2-карбонової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 8 годин при температурі 10020. Суміш виливають в 5Омл води, осаджені кристали відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу з одержанням 1,1г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 20396.
ЯМР, 5н (400МГц6, ОМ5О-йв): 8.74млн.ч. (т, 1Н), 8.52 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7.90 (м, ЗН), 7.63 (м, 2Н), 7.14 (м, 1Н), 6.68 (м, 1Н), 6.44 (м, 2Н), 5.11 (д, 2Н).
Приклад З 2-(3,4-Метилендіоксифеніл)-9--2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-А)хінолін в ти : 1 2 З 4 5 с загальній формулі (І) К' та К- означають атом водню, К" означає фурильну групу, К" та К? утворюють разом 1,3-бутадієнільну групу, ВЕ? означає ціаногрупу, В означає 3,4-метилендіоксифенільну групу, Х означає і) -МН-групу, п означає 1. а.) 2-(3.4-Метилендіоксифеніл)-9--2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5-А)хінолін
До суміші 2,0г тозилату 1,2-діаміно-З3-ціано-4-(-2-фурилметиламіно)хінолінію та 15мл піридину додають 2г (У зо хлорангідриду 3,4-метилендіоксибензойної кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 8 годин при температурі 10020. Суміш виливають у 5Омл води, осаджені кристали відфільтровують і перекристалізовують з юю ацетонітрилу з одержанням 1,4г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 18590. Ге»)
ЯМР, 5н (400МГц, ОМ5оО-ав): 8,5Бмлн.ч. (м, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,57-7,70 (м,
ЗН), 7,05 (д, 1Н), 6,44 (м, 2Н), 6,11 (с, 2Н), 5,08 (д, 2Н). б
Приклад 4 М. 2-(3-Піридил)-9-(-2-тизнилметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-А)хінолін
В загальній формулі (І) ВЕ" та КЕ? означають атом водню, КЗ означає 2-тієнільну групу, В та КУ утворюють разом 1,3-бутадієнільну групу, 9 означає ціаногрупу, К" означає З-піридильну групу, Х означає -МН-групу, п « означає 1. а.) 2-Аміно-3-ціано-4-(2-тієнілметиламіно)хінолін З с ог. 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхіноліну та 11мл тієнілметиламіну нагрівають при перемішуванні при 13026. "» Реакційну суміш виливають у 5БОмл води, одержаний осад відфільтровують, промивають 5бОмл води. " Блідо-жовтий осад перекристалізовують з 25мл етанолу з одержанням 5,2г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 20826. р.) Тозилат 1.2-діаміно-3-ціано-4-(2-тієнілметиламіно)хінолінію
Ше До розчину 2,0г 2-аміно-3-ціано-4-(2-тієнілметиламіно)хіноліну в ЗОмл диметилформаміду краплями додають
Те) 1,7в8г О-тозилгідроксиламіну в 20мл дихлорметану при 202С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин, потім осаджену кристалічну речовину білого кольору відфільтровують і перекристалізовують з ї-о ацетонітрилу з одержанням 2,1г вказаної у заголовку сполуки, т.пл.: 19890. (9) 50 с.) 2-(3-Піридил)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-А)хінолін сп До суміші 2,0г тозилату 1,2-діаміно-3-ціано-4-(2-тієнілметиламіно)хінолінію та 2Омл диметилфораміду додають 4мл триєетиламіну та 4г піридин-3-карбоксальдегіду. Реакційну суміш перемішують протягом 8 годин при температурі 10020. Суміш виливають у 5Омл води, осаджені кристали відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу з одержанням 0,8г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 24996,
ЯМР, 5 (400МГц6, ОМ5О-йв): 9,25млн.ч. (с, 1Н), 8,71 (м, 2Н), 8,95 (м, ЗН), 7,86 (м, 1Н), 7,51 (м, ЗН), (Ф) 7,17 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 5,25 (д, 2Н). ко Приклад 5 2-(3-Гідроксифеніл)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-Адхінолін
В загальній формулі (І) В" та В? означають атом водню, ВЗ означає 2-тієнільну групу, В" та У утворюють 60 разом 1,3-бутадієнільну групу, КО означає ціаногрупу, Б' означає З-гідроксифенільну групу, Х означає -МН-групу, п означає 1. а.) 2-(3-Гідроксифеніл)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5-Адхінолін
До суміші 2,0г тозилату 1,2-діаміно-3-ціано-4-(2-тієнілметиламіно)хіноліню та 20мл диметилформаміду додають 4мл триетиламіну та 4г 3-гідроксибензальдегіду. Реакційну суміш перемішують протягом 8 годин при 65 температурі 10020. Суміш виливають в 5Омл води, осаджені кристали відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу з одержанням 0,9г вказаної у заголовку сполуки. Т.пл.: 24896.
ЯМР, бу (400МГц, ОМ5О-йдв): 9,ббмлн.ч. (с, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,52 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,62 (м, ЗН), 7,44 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 5,29 (д,2Н).
Структура та фізичні властивості інших сполук загальної формули (І), одержаних за методикою, описаною в Прикладі 1, наведені в Таблиці І. с о
ІС) ю (22) (22) м. « ші с ;» -І се) се) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 70 М не 5 рт те:
ДЕ
Їй г. в
І жене клі они Бак пе и з сет пив: с пі пазсслиь ки тп Ех Те песпелиюттьни Я с
У шо Ек | ї що и, ТЕ :
СЯ с ! що у зб. є МИ . | Ше | З с г: НІ З 16: ж ій Я З юю ю пе-ят І. пи--я тк пава ІІ : й пан шк юю . : " й ще «А ї щі Е Н М? ще Б і ж І Фу
І і; 7 4 Кф нки: що Ф
Та ! і 7 де фо Ома; ї- ! , ер К З з І | НЯ гтяний -е й г : - - Її па Те і не «а; І - ї щі
Її ж шини ЩЕ м п тр т 7 шт Я -- з | Ін о Її м 1 г як о І | "о. Їй, Мей ї : Х . ІН 1 Я : : з: -В : Ії й , Її І З ЗА Я Я : п ' Н 1 й - я Ї мяч ИН ІЧНЯ ПИ ШИНА плн 2 -Ї жі М. | ц ШИ! в. о 1 1 мої С ОЖЖ і : Ні ї їх . і 60 ' Ії - Ж Че НІ і І; г : 65
Я не ше тт нести сені -- пса св і алстЕ вес т понині т неви заслано 1 са З в, ! - пря "7. що и вх ШЕ ше: ШО ї : ! і ! : Я о т - Ї вне й -- з --- й пранні т й печу й озна 7 при лик 7 : Й зе р : ЦІ : І ЖК ! З т5 е Е ' | я ; іє
ОК 7
Я 1 | ' . ЧИ . . : Й 25 жи шк я : : я ння - о умі С | щ | «З | 1 30 "А, : ї а й : і | і; ю і ОЇ и Ку «о р ше пиши ние и | з с | : Е й їх " хна ; та во Б ї . и й : дей «г т МА ! 0 "й г 9 - г. : ! ; 1. т Гу. : ; с Ї З зв 1
Ге) НІ І : : : шу ; сл 20 ; миши си - - а в ст пикзкьнаннкя Й ї , 1 й ! ще ' : І за к . дея А ї : ше С, шо, а | ж
І. «. й Н Й Че, з ній Й :Х, й ня Н й "кн і . мем я я і | що ШО; бо бе
Н г. п -- «пон ї - сш дис ША оон - о - ні . я ПРИН - д. - а сш ' :
МН ж ше ши ни кв т ее Я
Ї бе и !
ГКІ т і МЕ. : 70 . і шк ! Ши за ж з. : | їз г и й ши Й ях ! : : сх, д и сл ш : . Я
НЯ окт . й Е рани ех , 220; х ; й. й й нате сс гнкск сен Кл ШН й силі Я тру тий п т т срок 7 пен спинних й : о все ; В ех І 1 . ге М - й Р ; ї се
К Ю Її Ї й і її ше! кеВ о
Ве й ц : б : , КІ ' - | й - : й : І НЯ : І ши ши дк НИ ДИ С (1 0 Ф й . 4. ї, : ! , че вер С ж СУ ж - | А ї М ! Шен : вий : І Ева пн в ' ; т . ' ' т іха й І. о Тая. | |. : те ! ! м, с жи ка НН ВОНИ ЩА НИ тої С ч І 1 в у | яса й | Я Щ : : тя 7 ; я їх :
З н шт г т : й й : Що І Й у і в і
Де, іжд ме 0 ДНА - і і . ЕЙ й
ГФ) 7 вис, крила сп арт ттиритютю сь ля ах ре лою ли долею ще т на з ко ск т
Структура та фізичні властивості проміжних сполук загальної формули (ІІ), одержаних за методикою, де описаною в Прикладі 1, наведені в Таблиці (ІІ) 60 б5
"таблиця
Кк й Яся й "
Ї п - тре ен : шко п й 7 - мій полк тіше Т їй п : не щ ! ї в - - воан й в я Гр ВО во ри ві ж в мес
Ж сист | ч | ін ї пишне і Щ і соти хррррнєсю ом ; то | Е попити поки ї й й с | я н ши і ч-кк Й - 30 ; : оо ; : і пе - - п п шин йо рн ни . ; : пд В Я ІС о) ши як Я СІ | Є ІМЯ о
Моз | ; В.Я к зач - : | : НЯ 35 : НЯ Ж . , ЕК : : і : о я шо : : ВУ - : і - В ; зоря. - - в седнїшт, : - - - тт спря : Ве - є ПЕЗМШЕЯ - :
ШЕ; ї ча !
Б ші - й 1 ше ІБК жо 40 : | ДІ: і Ще ся Ї і В ' | : : - с ЗІ І чи р
СИЧ сх дела МИ ОО. бшняоня- Ще Мч ее чи А Не М лиш в ник ЧИНА ЩІ ПИ ї 45 : НЕ , ї | т. шк ї Чу. : : Ї
Я: Н. З н Я Й ою "М: І 157 : о ши ШИ З МИ А Й І
Ф в. 1 Ко | Ї с : І ! | Р 1: Я : : й
Ф) іме) бо б5
Т тТх й шк | дк повна тя й лат й ко Ще я ит - сих ТЕ нших п. "М: Чи | НЯ Щи З МЕ. с Г й. г рр ри ретро з/. Ше Я. Е
З. Е | Ї З Ї ОР ! 1 Й : ув; яї е ж-і | тех ! Й . "ДЕ . я, я й: : ї. : : й. І ЧІ. я я 1 .
В сс : перен. : птн лилия Ян скльаннии он шини - ян ртй Ї. шви ій : у ж. І Їе Й Що й ' кан ; Е Е о
Ів оба Б ОО «Бонн ш- пд шин ВЕ гання ппскипликино ее іт : чи ПЕВНА СИВУ | ю 30. : . І Шо ак ШИ ши ач ШИН ПО! 1 і «Ма СІ : С МН З с: в я г т» | Ї | Ф і ий і; | чі Вір с : І Й : р. Н Лі ош стен лінія пінні і НИ т сини «4
Гн; шт | ша |В вух ре | Ї З ре ї-о і і Ту. . Т й Її сш ї і : Ї сл : ; я й : я ся | ! і Е (Ф) т бо б5
«пінні інст с пнів но пог ноя ще яв зерня ОР и НА т ше основ я. хр ку ЇЇ --к Ко и в 1 , Й ІВ я г ' | й І ! ІЙ Їй Ї й що х : й : Бий . - т: а Е я І Ї : - : Я Я. Ї | й Т 4. че 16 ша І; й я В г. - т. сонній НА я . я й : г. я й : - си - : : Ще. М ; ї і сс ; Щ зл | | Ж укр кі воїни х| ве «Р Й | Бе: ій НЕ Її : І Ї : | : : ІВ лі: ши т Га Як: ї 20. Х се й І. ї у | ще щ | | | й ! : Й : й К і : - - й | ; н є 7 й р з
МО. Я і). І "і оц т
ШИ ШИ: | г Ї шин кн нн ин нн тв ин кн ока і ньсствиннння с : 7 З : Я сдяж ) Н.В Й т : «І Й Н пло Шоу я сте Зк: 1 Ї - ко М. Ди : (о) сл ик жи Є ї ж Т ю які Ж В | С Мо в ск Ше ШЕ Я Ф зв Це : ва 1 1 Я Й ї-
КО І. ке | Б « чо Тнн-я : нини пен НИЕНЕ ВШеЕНе ЗЕР ЯМИ ШШНЕ ЗИНИ ШЕННЯ з ян ще | ! с Іще | б зм І : У . : аз : гу І о Н з те : ; ІВ . йде ос . Я. : : І ,
ЕЕ ' й фо ї і Ще Я
В. ШЕ : | : й зе Я; о 7 з. сосни - сжис - . -о - Са Шк КА - 15 2. - С сон; со Структура та фізичні властивості проміжних сполук загальної формули (ІМ), одержаних за методикою, описаною в Прикладі 1, наведені в Таблиці (11!) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 не щ аБАЙІ А ІН. І пра ли ї т Я ай лі я щи лік, рок за:
Ден ут нс - щих
Вс я -И ЩЯ р.
Вк, я й Шьга
Ге ся ій глини зи т сл с згини си зи пеня ель рані они пиннннй з рліни Г пн нини Вій писання
РО чі ЩІ вели, -
Же 00ж ов мер го | й їй й шині а ле ' ето скнкнннеяенн ек сх шк як їй прийня ож сонний де синкжжлист ваних З : й пні» з ВИ т Ще с ; г я Н х Я І Я ! і Я : 360 КІ. о
А х саке є й ! ї 5 ни У : : їй : ВН
ІЙ р Да. Я М В Й р я я Й РИ пт, «пришиті, Кк й НН
Ї. г - зл "а ни ли пен КІ пт С лах аа я - та тав ки ПД Її ІС з | ! Сни ЧІ І ю
Ц ні й Ц Е й є В ї, 55 й : : ге ві в . ті оДний Ге) ні Е п кт ЦЕ " ' ! Є с НЯ й -ш її шт Її : о й. Ї
Не з Ба ЧЕН 7 . й
Зо ПЕ Щанк яе ДИНА ЯКУ ТМ А ЗЗИШИ сс ш або шах р тр нед и КАША НС и ЕЕ стане сгзава в й ! в й Ще : що | я й М) нія Щх рій у й ! ! с В Ж щу « й т с-г Бошнні В Е шщ с , зи: ва Я «ни М и нин Й і В | ! а т Мат - І жати Я рн вика М нижня дерті ї пихи: нити шили опт я і 1: ДН й І
Н Й ла Я зар А х т с ул. ЯН : Я й | 985: ' - і З с, ! 7 : се : : їй І ї. ря : й І
Кв Ро дк ний ЦІ Ло гле-льт вед т 9.нло- ЄБош літ т і спбнатно т тот оттугттд ВІ сш пог и 2 дг тні і, Болі клі пот жня по иииипини вия ситет т гне і її кине, МІ зм: ї- В сп ; : ї : ; ; Кк : : ї ве Я "в Й : ноя К.- ; Ей шо С Тедсзшнишацяо св ши понині зуп сшием о (іден о ни - син ее свв криві шкі З - зви з й в ех Я В / ї зх: : ; й й Н що ! свій ї бо ї Й я і 1 й : ях Н ; я г й НН й й ові я. ких г у ; 49, Я ОМ: Я 4 б5
М се «Вчи: шия С ит я її -ч Ге чн х КІ и кн п и ЕІ ай ', ши. лль сири Р СВУ пу ше ї . НН "Ши Ну й ИН я: І с . р й 1 я й дЕсНИАЧЬИ А ! й | дня | Ї кі несе :
І 80, 1 це і: : ю фр. х Ї ;
ИН і Я | К НІ
ІВ Ж г Ж на ї п В -й Ц АЙ т Ре
ПО дней й -- й Й , те Я. 267 '
І В І Я Щі дос шенні 7 сх, Й ; : 20, ; те й ? ві. Її
І Е ; сч . ї що т Ві
ІВ й Я - Е : | | КК. 29: : ою ї | | - йо Я : . Ф 53. | шк. т І х й ' 1 я, -
Приклад 53. «
Відомими способами, використовуваними в фармацевтичній промисловості, були зроблені таблетки з з 70 наступної композиції с ч з» Активній інгредієнт 25мМг п
Лактоза Бомг
Авісел 21мг
Кросповідон ЗмМг -і !
Стеарат магнію 1мг се)
Біологія ісе) Методики «сл 50 Зв'язування аденозинових Аз рецепторів людини
Одержання мембранної суспензії: збирають СНО клітини, що експресують пАз рецептори, промиваючи тричі сл крижаним РВ5, центрифугують при 1000х9 10 хвилин, гомогенізують протягом 15сек. В буфері (50мМ Тріс, рН7,4), центрифугують при 43000х9 10 хвилин (Зідта ЗКЗ30), суспендують мембранний препарат в буфері, згаданому вище, зберігають аліквоти при -8020.
Протокол зв'язування: інкубують СНО-пПАз мембранний препарат (містить 2мкг білка) в інкубаційному буфері (Ф; (50мММ Тріс, 10мММ МаосІі», 1мМ ЕОТА, ЗОд./мл аденозину деамінази, рН8,0), в присутності О,5нМ ГЗЦДАВ-МЕСА ка (п-амінобензилметилкарбоксамідо аденозин) (100,000бімп./хвил.) та 100мкМ К-РІА (М5-(| -2-фенілізопропіл)аденозин) для визначення неспецифічного зв'язування або досліджуваної сполуки в 6о загальному об'ємі бОмкл протягом 1 години при кімнатній температурі. Фільтрують через фільтри із скляних волокон М/пайтап СРЕ/В (попередньо занурені на З години в 0,595 поліетиленімін), промивають 4хімл крижаного 5ОММ Тріс, 10мММ Масі», їмМ ЕОТА (рна,0) на 96б-лунковий Вгапае! СеїЇ планшет. Визначення активності: в гама-лічильнику (1470 УУіїгага, УмаїІас). Інгібування (90)1-100-((активність в присутності досліджуваної сполуки - неспецифічна активність)/(загальна активність - неспецифічна активність)).100. 65 Зв'язування аденозинових А; рецепторів людини
Одержання мембранної суспензії: збирають СНО клітини, що експресують ПА; рецептори, промиваючи тричі крижаним РВ5, центрифугують при 1000х9 10 хвилин, гомогенізують протягом 15сек. В буфері (50мМ Тріс, 10мММ
МасіІ», ММ ЕОТА, рНа,0), центрифугують при 43000х9 10 хвилин (Зідта ЗКЗ0), суспендують мембранний препарат в буфері, згаданому вище, зберігають аліквоти при -809С0.
Протокол зв'язування: інкубують СНО-пПА; мембранний препарат (містить 5Омкг білка) в інкубаційному буфері (БОмММ Тріс, ЗОд./мл аденозину деамінази, рН7,), л1ОнМ (|ЗНІССРА /(2-хлор-ММ9-циклопентиладенозин) (80.000розкл./хвил.) і тОмкМ В-РІА (Ме-|(|-2-фенілізопропіл| аденозину) для визначення неспецифічного зв'язування або досліджуваної сполуки в загальному об'ємі 100мкл протягом З годин при кімнатній температурі.
Фільтрують через фільтри із скляних волокон МУпайтап СР/В (попередньо занурені на З години в 0,590 70 поліетиленімін), промивають 4х1мл крижаного буфера Б5ОмМ Тріс (рН7,4) ) на 96-лунковий Вгапае! СеїЇ планшет.
Визначення активності: в 9б-лунковому планшеті в присутності НібЗаге-3 коктейлю в бета-лічильнику (1450
Місгореїа, УмМаМйас). Інгібування (90)1- 100-((активність в присутності досліджуваної сполуки - неспецифічна активність)/(загальна активність - неспецифічна активність)).100.
Зв'язування аденозинових Ага рецепторів людини 19 Протокол зв'язування: інкубують 7мкг мембран (аденозинових А 24 рецепторів людини, заражених НЕК-293 клітинами, джерело: Кесеріог Віоіоду, Іпс.), буфер (50мММ Тріс-НСІ, 10ММ МаосСіІ», їМмМ ЕОТА, 2Од./мл аденозиндіамінази, рн 4), 2онМ ГНІСоЗ5-21680 (2-Ір-(2-карбонілетил)фенілетиламіно|-5'-М-етилкарбоксамідадоенозин) (200 ОООрозкл./хвил) та 50мМкМ МЕСА (5-М-етилкарбоксамідоаденозин) для визначення неспецифічного зв'язування або досліджуваної сполуки в загальному об'ємі 100мкл протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Фільтрують через фільтри із скляних волокон МУпайтап СР/В (попередньо занурені в 0,590 поліетиленімін), промивають 4х1!мл крижаного 50мММ Тріс, 10мММ Масі», ММ ЕОТА, 0,995 Масі (рН7,4) на 96-лунковий Вгапае! СеїЇ планшет. Визначення активності: в 96-лунковому планшеті в присутності Нізаїте-3 коктейлю в бета-лічильнику (1450 Місгобейа, УмМаїІас). Інгібування сч (бо1-100-((активність в присутності досліджуваної сполуки - неспецифічна активність)/(загальна активність - неспецифічна активність)).100. (о)
Зв'язування аденозинових Агь рецепторів людини
Протокол зв'язування: інкубують 20,вмкг мембран (аденозинових Азгь рецепторів людини, заражених НЕК-293 клітинами, джерело: Кесеріог Віоіоду, Іпс.), буфер (50мМ Тріс-НСІ, 10ММ Мосі», 1мММ ЕОТА, 0,1мММ бензамідину, ю зо 2Од/мл аденозиндіамінази, рнб,5), 32,4 НМ ІЗНІОРСРХ (8-циклопентил-1,3-дипропілксантин) (800.00Орозкл./хвил.) та 100мкМ МЕСА (5-М-етилкарбоксамідодаденозин) для визначення неспецифічного юю зв'язування або досліджуваної сполуки в загальному об'ємі 10Омкл протягом ЗО хвилин при кімнатній б температурі. Фільтрують через фільтри із скляних волокон МУпайтап СР/В (попередньо занурені в 0,590 поліетиленімін), промивають 4хімл крижаного 5О0мММ Тріс (рНб,б5) на О9б-лунковий Вгападе! СеїЇ планшет. Ме
Визначення активності: в 9б-лунковому планшеті в присутності НізЗаїе-3 коктейлю в бета-лічильнику (1450 ча
Місгореїа, УМаїїас). Інгібування (901-100-(активність в присутності досліджуваної сполуки - неспецифічна активність)/(загальна активність - неспецифічна активність)).100.
Результати «
Ми вважаємо сполуки біологічно активними, якщо вони інгібують зв'язування радіоліганда аденозинових А з 470 рецепторів людини з активністю вище 8095 при їмкМ в наших експериментальних умовах. - с Константа дисоціації (Ка) (75ЦДАВ-МЕСА на СНО-пАз мембранному препараті визначається за дослідженнями и ізотопного насичення за допомогою аналізу 5саїснага (б. Зсаїснага, Апп. М. У. Асад. Зсі. 51: 660, 1949). ІС Бо є» перетворюють в константу афінності (К;)), використовуючи рівняння Спепд-Ргизой |. У. Спепд та МУ. Н.
Ргизоїї, Віоспет. Рпагтасої. 22: 3099, 1973).
Деякі сполуки загальної формули (І), (І), (ПП) ї (М) виявляють вражаючі біологічні ефекти. Сполуки -і загальної формули (ІА), визначені в п.2, як підгрупа загальної формули (І), визначеної в п.1, виявляють с найбільш важливу активність. За винятком 9 сполук, чиї значення К; не перевищують 20нНМ. Сполуки, наведені в прикладах, є особливо переважними. їх значення К; при дослідженні зв'язування аденозинових Аз рецепторів (се) людини знаходяться в межах між 3,5 і 0,78нМ. Значення К ; найбільш переважних сполук складають 0,82 та 2 0,78НМ. 1 . . . й - .
Сполуки мають необхідну біодоступність і проявляють щонайменше 1,000-кратну селективність по сл відношенню до А, Аза та Агь підтипів рецепторі аденозину людини.
Крім того, тривалість їхньої дії при внутрішньовенному та оральному уведенні є достатньо довгою, їх значення ЕОБо є низькими, їх токсикологічний профіль та вплив побічних ефектів є сприятливими.
Дані, наведені вище, роблять сполуки загальної формули (І) придатними для терапевтичного використання.
Ф)
Ге
Claims (1)
- Формула винаходу60 1. Сполуки загальної формули (І)б5Ї 0) (ВВА кі Шо 0 вв МОм Ме в! де В" означає атом водню або С. .4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; Е» означає атом водню або С... алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; ВЗ означає атом водню або С. 4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або фенільну групу, тієнільну групу або фурильну групу, що необов'язково заміщені однією або декількома С..4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або означає 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми азоту, або 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, які необов'язково заміщені однією або декількома С 4.4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; с В ї 2? утворюють разом 1,3-бутадієнільну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією г) або декількома С..4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, Сі. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильними групами, трифторметильними групами, ціаногрупами або атомами галогену; юю ВУ означає атом водню або ціаногрупу, амінокарбонільну групу, Сі4 алкоксикарбонільну групу або ю карбоксильну групу; В" означає атом водню або С. 4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або Сі.4 алкіленову Ф групу, необов'язково заміщену фенільною групою, або фенільну групу, бензильну групу, тієнільну групу або (о) фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або декількома С 4.4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С4.4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, ге гідроксильними групами, трифторметильними групами, ціаногрупами або атомами галогену, аміно, моно- або діалкіламіногрупами, або означає 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми азоту, або 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або один атом « дю азоту та один атом сірки, які необов'язково заміщені однією або декількома С 4.4 алкільними групами з лінійним з або розгалуженим ланцюгом або С. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами с галогену; :з» Х означає -СНо-групу, -МН-групу, -МЕ"-групу або атом сірки, або атом кисню, або сульфогрупу, або сульфоксигрупу, де В! означає лінійну або розгалужену Сі 4-алкільну групу або Сз.6 циклоалкільну групу; п означає нуль, 1 або 2; -І та їх солі, сольвати і оптично активні ізомери та їх солі і сольвати.2. Сполуки загальної формули (Іа) за п. 1, (Се) ва (Ів) Ф с 20 м н сл й хх ва Шк Ше Ф! ро М "М ко в! Ме в! 6о де В" означає атом водню або С. 4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; Е» означає атом водню або С... алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; ВЗ означає атом водню або С. 4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або фенільну групу, тієнільну групу або фурильну групу, що необов'язково заміщені однією або декількома С..4 алкільними групами бо з лінійним або розгалуженим ланцюгом, Сі. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або означає 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми азоту, або 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, які необов'язково заміщені однією або декількома С 4.4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С. алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 28, в, Во Її К" означають, незалежно один від одного, атом водню, Сі.4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С.4.4 алкоксигрупу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксигрупу або атом галогену, або 288" означають атом водню, а КЗ і 279 утворюють разом метилендіоксигрупу, ВУ означає атом водню або ціаногрупу, амінокарбонільну групу, Сі4 алкоксикарбонільну групу або карбоксильну групу; В означає атом водню або С. .4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або С..4 алкіленову групу, необов'язково заміщену фенільною групою, або фенільну групу, бензильну групу, тієнільну групу або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або декількома С 4.4 алкільними 79 групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, Сі.4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксигрупами, трифторметильними групами, ціаногрупами або атомами галогену, аміно, моно- або діалкіламіногрупами, або означає 5 або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один, два або три атоми азоту, або 5-членне гетероароматичне кільце, що містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, які необов'язково заміщені однією або декількома С 4.4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або С.і.4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену; Х означає -СНо-групу, -МН-групу, -МК?-групу або атом сірки, або атом кисню, або сульфогрупу, або сульфоксигрупу, де БК"? означає С.4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або Сз6 циклоалкільну групу; сч 29 п означає нуль, 1 або 2, та їх солі, сольвати і оптично активні ізомери та їх солі і сольвати. Ге)З. Сполуки загальної формули (Іа) за п. 2, де В" означає атом водню або метильну групу; В? означає атом водню або метильну групу; ю ВЗ означає фенільну групу, тієнільну групу або фурильну групу; 28, ВУ, КО" означають, незалежно один від одного, атом водню, С.і.4 алкільну групу з лінійним або о розгалуженим ланцюгом, С-.4 алкоксигрупу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильну групу абоатом с) галогену; або о 288" означають атом водню, і Ко та КО утворюють разом метилендіоксигрупу, 3о 25 означає атом водню або ціаногрупу; - В" означає 4-метоксифенільну групу, З-метилфенільну групу, З-метоксифенільну групу, З-тієнільну групу, З-піридильну групу, З-гідроксифенільну або З-фурильну групу; Х означає -МН-групу або атом кисню, і « п означає 1, - та їх солі і сольвати, оптично активні ізомери та їх солі і сольвати.с 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, що наведені нижче: з» 2-(4-метоксифеніл)-9-бензиламіно-10-ціано-з-триазолої|1,5- су |хінолін, 2-(2-фурил)-9--2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5- с» |хінолін, 2-(3,4-метилендіоксифеніл)-9-(-2-фурилметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5- 9-хінолін, - 2-(З-піридил)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазолої|1,5- с. )хінолін, со 2-(3З-гіроксифеніл)-9-(2-тієнілметиламіно)-10-ціано-з-триазоло|1,5- сх ЇХінолін, та їх солі, сольвати, оптично активні ізомери та їх солі і сольвати. іш 5. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І), її солей сольватів, оптично активних ізомерів та їх с 70 солей сольватів, де в формулі В", К2, ВЗ, В", ВЗ, Кб, В", 8, Х та п мають такі ж самі значення, які зазначені сп в п. 1, який полягає в замиканні кільця 1,2-діамінопіридинієвої солі загальної формули (Ії), Ї (1) (Рв Іп о ; ко ЕЕ, ве ш-- 60 ве: іч Мн,МН. тва 65 де В", Кк, 3, Вл, В», 9, В", Х та п мають такі ж самі значення, які зазначені в п. 1, зі сполукою загальної формули (МІЇ),о (МІ) Кй де ВБ' є таким, як визначено в п. 1, і, при необхідності, перетворенні замісників сполуки загальної формули (І), одержаної таким чином, одного в одний відомими способами та/або перетворенні сполуки загальної формули (І), одержаної таким чином, в її солі або сольвати, або вивільненні її із її солей або сольватів та/або розділенні її на її оптично активні ізомерні форми, або перетворенні оптично активних форм в рацемічну 70 форму.6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що замикання кільця проводять в диметилформаміді в присутності триетиламіну у випадку сполук формули (МІЇ), де М означає атом водню.7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що замикання кільця проводять в піридині у випадку сполук формули (МІЇ), де ХУ означає атом галогену.8. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт одну або декілька сполук загальної формули (І), де В", 7, 3, вл, в», б, в, Х і п мають такі ж самі значення, які зазначені в п. 1, або їх солі, сольвати або оптично активні ізомери та їх солі і сольвати, в суміші з одним або декількома екципієнтами, використовуваними в фармацевтичній промисловості.9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить як активний інгредієнт одну або декілька сполук загальної формули (Іа), де В", В7, ВЗ, В", 5, 29, в, Х і п мають такі ж самі значення, які зазначені в п. 2, або їх солі, сольвати або оптично активні ізомери та їх солі і сольвати, в суміші з одним або декількома екципієнтами, використовуваними в фармацевтичній промисловості.10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка містить як активний інгредієнт одну або декілька сполук за п. 4.11. Застосування сполук загальної формули (І), де К", 2, 3, ВК", ВЗ, Кб, В, Х і п мають такі ж самі с значення, які зазначені в п. 1, для лікування захворювань в перебігу яких відіграють роль Аз рецептори. Ге)12. Застосування сполук загальної формули (І), де В", 2, 3, в, в, в, в, Х і п мають такі ж самі значення, які зазначені в п. 1, за п. 11 як А з лігандів у випадку захворювань серця, нирок, органів дихання та центральної нервової системи, для інгібування захисту аденозину в ракових клітинах, які ростуть, запобігання дегрануляції тучних клітин, інгібування утворення цитокінів, зменшення інтраокулярного тиску, інгібування й 3о вивільнення ТМЕ- 9- , інгібування міграції еозинофілів, нейтрофілів та інших клітин імунної системи, ІС о) інгібування бронхоспазму та екстравазації плазми. б»13. Застосування сполук загальної формули (І), де К", 2, 3, ВК", ВЗ, Кб, В, Х і п мають такі ж самі значення, які зазначені в п. 1, за п. 11 або 12 як антагоністів А з рецепторів у антизапальних, антиастматичних, (о) антиїшемічних, антидепресантних, антиаритмічних, ниркозахисних, антипухлинних, антипаркінсонічних та їм покращуючих когнітивні властивості рФрармацевтичних композиціях та як активного інгредієнта в композиціях для лікування або профілактики міокардіальної реперфузії, хронічних обструктивних захворювань легень (СОРО) та респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АКО5), включаючи хронічні бронхіти, легеневу емфізему або задишку, алергійних реакцій (наприклад, ринітів, реакцій, викликаних отруєнням плющем, кропивниці, « 20 склеродермії, артриту), інших аутоїмунних захворювань, запальних захворювань кишечнику, хвороби Едісона, ш-в с хвороби Крона, псоріазу, ревматизму, гіпертензії, розладів неврологічної функції, глаукоми та діабетів.14. Застосування сполук загальної формули (І), де К", 2, 3, ВК", ВЗ, Кб, В, Х і п мають такі ж самі з значення, які зазначені в п. 1, за будь-яким з пп. 11, 12 і 13 як антагоністів А з рецепторів для лікування захворювань, таких як астма, СОРО і АКОЗ5, глаукоми, пухлин, алергійних та запальних захворювань, ішемії, Піпоксії, аритмії та хвороб нирок, як активного інгредієнта. -І 15. Сполуки загальної формули (І), де Б", К2, КЗ, Кк, В», 59, Х ії п мають такі ж самі значення, які зазначені в п. 1. се) се) с 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105407A HUP0105407A3 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| PCT/HU2002/000143 WO2003053968A1 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-17 | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79955C2 true UA79955C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=90001529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040706067A UA79955C2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-17 | Triazolochinoline derivatives as ligands of adenosine receptors |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7365089B2 (uk) |
| EP (1) | EP1456204A1 (uk) |
| JP (2) | JP4724366B2 (uk) |
| KR (1) | KR100934796B1 (uk) |
| CN (1) | CN1307175C (uk) |
| AU (1) | AU2002353240B2 (uk) |
| BR (1) | BR0215276A (uk) |
| CA (1) | CA2470064C (uk) |
| EA (1) | EA007066B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040672A2 (uk) |
| HU (2) | HUP0105407A3 (uk) |
| IL (2) | IL162444A0 (uk) |
| IS (1) | IS7318A (uk) |
| MA (1) | MA27094A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04006113A (uk) |
| NO (1) | NO329757B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ534016A (uk) |
| PL (1) | PL370747A1 (uk) |
| RS (1) | RS56004A (uk) |
| TN (1) | TNSN04106A1 (uk) |
| UA (1) | UA79955C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003053968A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404802B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0400812A2 (en) * | 2004-04-19 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis | Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20050288502A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Andersen Denise L | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| CN102702314A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdfyigsr、制备和应用 |
| CN102702312A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsk、制备和应用 |
| CN102702315A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdsyigsk、制备和应用 |
| CN102702313A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsr、制备和应用 |
| CN102702316A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdfyigsk、制备和应用 |
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DK2950649T3 (da) | 2013-02-01 | 2020-05-04 | Wellstat Therapeutics Corp | Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet |
| CN108358927B (zh) * | 2018-01-26 | 2020-09-01 | 郑州大学 | 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE280110C (uk) | ||||
| DE280109C (uk) | ||||
| GB1479759A (en) * | 1974-11-23 | 1977-07-13 | Lepetit Spa | Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline |
| DD280110A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-06-27 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung von 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridin-8-carbonitrilen |
| DD280109A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-06-27 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine |
| DE3926770A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Basf Ag | (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine |
| US6066642A (en) * | 1996-01-29 | 2000-05-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran-4-one- and triazoloquinazoline derivative, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists |
| US5780481A (en) * | 1996-08-08 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting activation of the human A3 adenosine receptor to treat asthma |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| US6355653B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
-
2001
- 2001-12-21 HU HU0105407A patent/HUP0105407A3/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 UA UA20040706067A patent/UA79955C2/uk unknown
- 2002-12-17 EP EP02788260A patent/EP1456204A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-17 RS YU56004A patent/RS56004A/sr unknown
- 2002-12-17 IL IL16244402A patent/IL162444A0/xx unknown
- 2002-12-17 PL PL02370747A patent/PL370747A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 AU AU2002353240A patent/AU2002353240B2/en not_active Ceased
- 2002-12-17 CN CNB028256468A patent/CN1307175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 CA CA2470064A patent/CA2470064C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 EA EA200400848A patent/EA007066B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 BR BR0215276-2A patent/BR0215276A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 HU HU0402282A patent/HUP0402282A3/hu unknown
- 2002-12-17 NZ NZ534016A patent/NZ534016A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 KR KR1020047009789A patent/KR100934796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 US US10/499,250 patent/US7365089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 MX MXPA04006113A patent/MXPA04006113A/es active IP Right Grant
- 2002-12-17 JP JP2003554684A patent/JP4724366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000143 patent/WO2003053968A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-07 MA MA27724A patent/MA27094A1/fr unknown
- 2004-06-08 TN TNP2004000106A patent/TNSN04106A1/en unknown
- 2004-06-10 IL IL162444A patent/IL162444A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 IS IS7318A patent/IS7318A/is unknown
- 2004-06-17 ZA ZA200404802A patent/ZA200404802B/en unknown
- 2004-07-20 NO NO20043119A patent/NO329757B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-07-20 HR HR20040672A patent/HRP20040672A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-28 US US12/039,272 patent/US7713992B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-08 JP JP2010200550A patent/JP2011042653A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4782344B2 (ja) | ベンザゾール誘導体と、そのｊｎｋモジュレータとしての利用法 | |
| US7713992B2 (en) | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands | |
| TW200530235A (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| US20080255110A1 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands | |
| US6815447B2 (en) | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain | |
| US10150742B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections | |
| RU2278112C2 (ru) | Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3 | |
| EP3661935B1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
| CN110028509B (zh) | 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途 | |
| JP2004513116A (ja) | 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| US7176213B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands | |
| CN117088867A (zh) | 可吸入型芳环并噻嗪及类似物、含其的药物组合物及其在抗炎、抗肿瘤中的应用 | |
| US11905244B2 (en) | Chemical modulators of store-operated calcium channels and their therapeutic applications | |
| WO2015020565A1 (ru) | Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридины, проявляющие свойства антогонистов аденозиновых а2а рецепторов, и их применение | |
| WO2020253802A1 (zh) | 二芳基酰胺类化合物及其应用 | |
| CN112851583A (zh) | 新型苯并氮杂䓬类化合物、组合物及其用途 | |
| ES2202879T3 (es) | Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| JP2004513118A (ja) | 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| JP2000169479A (ja) | ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 | |
| CN115141153A (zh) | 一种苯并二氮杂䓬类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN115989218A (zh) | 具有p2x4受体拮抗活性的n-苯乙酰胺用于治疗某些眼部疾病的用途 |