JP2000169479A - ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 - Google Patents
ＮＦ−κＢ活性化阻害剤Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 NF-κB活性化阻害活性を有するインドロカル
バゾール誘導体およびこれらを有効成分とする自己免疫
疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の治療剤を提
供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、R1およびR2は同一または異なって-NHSO2R3、-N
HC(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8または-NHC(=
X')OR9を表すか、R1およびR2の一方が-CO(CH2)jR 10、-C
H(OH)(CH2)mR17、-(CH2)nCH(CO2R18)2、-CH2CO2R19、-
(CH2)pR20、-CH=CH(CH2)rR26、-CH=C(CO2R31)2、-C≡C
(CH2)sR32または-CH2OR33を表し、R1およびR 2の他方が
水素、低級アルキル、ハロゲン、ホルミル、ニトロ、-N
R34R35、-CH(SR36)2、-CH2R37、-CO(CH2)tR40、-CH(OH)
(CH2)uR41、-(CH2)vCHR42CO2R43、-(CH 2)wR44、-CH=CH
(CH2)xR45、-CH=C(CO2R46)2または-C≡C(CH2)yR47を表
す｝で表されるインドロカルバゾール誘導体またはその
薬理的に許容される塩を有効成分として含有するNF-κB
活性化阻害剤を提供する。
バゾール誘導体およびこれらを有効成分とする自己免疫
疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の治療剤を提
供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、R1およびR2は同一または異なって-NHSO2R3、-N
HC(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8または-NHC(=
X')OR9を表すか、R1およびR2の一方が-CO(CH2)jR 10、-C
H(OH)(CH2)mR17、-(CH2)nCH(CO2R18)2、-CH2CO2R19、-
(CH2)pR20、-CH=CH(CH2)rR26、-CH=C(CO2R31)2、-C≡C
(CH2)sR32または-CH2OR33を表し、R1およびR 2の他方が
水素、低級アルキル、ハロゲン、ホルミル、ニトロ、-N
R34R35、-CH(SR36)2、-CH2R37、-CO(CH2)tR40、-CH(OH)
(CH2)uR41、-(CH2)vCHR42CO2R43、-(CH 2)wR44、-CH=CH
(CH2)xR45、-CH=C(CO2R46)2または-C≡C(CH2)yR47を表
す｝で表されるインドロカルバゾール誘導体またはその
薬理的に許容される塩を有効成分として含有するNF-κB
活性化阻害剤を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、NF-κB活性化阻害
作用を有するインドロカルバゾール誘導体およびこれら
を有効成分とする自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス
性疾患、癌等の治療剤に関する。
作用を有するインドロカルバゾール誘導体およびこれら
を有効成分とする自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス
性疾患、癌等の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】転写因子NF-κBは、免疫グロブリンκ鎖
遺伝子のエンハンサーに結合して転写を活性化するB細
胞特異的核内因子として発見された。NF-κBに関して
は、成熟B細胞の分化や増殖に関係するほか、炎症性サ
イトカイン［インターロキン(IL)-1、腫瘍壊死因子(TN
F)-α、TNF-β、IL-6、IL-8、IL-2等］の産生や細胞接
着分子［E-セレクチン(selectin)、ICAM-1、VCAM-1］の
発現等で重要な役割を果たしていることが明らかになっ
ている［アニュアル・レヴュー・オブ・イミュノロジー
(Annu. Rev. Immunol.12: 141, 1994)］。また、NF-κB
は、それ自身がNF-κBの構成成分を発現誘導することか
ら、炎症惹起に伴うNF-κBの活性化は炎症を拡大すると
考えられており［モレキュラー・アンド・セルラー・バ
イオロジー(Mol.Cell. Biol. 11: 259, 1991)］、NF-κ
Bの活性化を抑制することにより炎症反応を効果的に鎮
めることができると考えられている。
遺伝子のエンハンサーに結合して転写を活性化するB細
胞特異的核内因子として発見された。NF-κBに関して
は、成熟B細胞の分化や増殖に関係するほか、炎症性サ
イトカイン［インターロキン(IL)-1、腫瘍壊死因子(TN
F)-α、TNF-β、IL-6、IL-8、IL-2等］の産生や細胞接
着分子［E-セレクチン(selectin)、ICAM-1、VCAM-1］の
発現等で重要な役割を果たしていることが明らかになっ
ている［アニュアル・レヴュー・オブ・イミュノロジー
(Annu. Rev. Immunol.12: 141, 1994)］。また、NF-κB
は、それ自身がNF-κBの構成成分を発現誘導することか
ら、炎症惹起に伴うNF-κBの活性化は炎症を拡大すると
考えられており［モレキュラー・アンド・セルラー・バ
イオロジー(Mol.Cell. Biol. 11: 259, 1991)］、NF-κ
Bの活性化を抑制することにより炎症反応を効果的に鎮
めることができると考えられている。
【０００３】さらに、NF-κBは、種々のウイルスの増
殖、特にエイズウイルスの増殖に重要な役割を果たして
いることが報告されており、抗ウイルス剤のターゲット
としても注目されている［臨床免疫25: 1431, 199
3)］。また、NF-κBの構成分子は、白血病の原因遺伝子
であることが多く、特にBリンホーマの増殖はNF-κBに
よって亢進していることから［モレキュラー・アンド・
セルラー・バイオロジー(Mol. Cell. Biol. 14: 7967,
1994)］、NF-κBの阻害剤は、一部の白血病の治療薬と
しても期待されている。さらに、細胞増殖に関わってい
るc-mycのプロモーターにはNF-κBサイトが２ヶ所存在
し、NF-κBによって転写制御を受けていることが知られ
ている［ジャーナル・オブ・イミュノロジー(J. Immuno
l.157: 81, 1996)］。また、NF-κBの構成成分であるRe
lA (p65)のアンチセンスDNAにより癌細胞の増殖を抑制
できることや、癌細胞内にRelAのアンチセンスRNAを発
現させることによりヌードマウスでの癌細胞の増殖を抑
制できることが報告されており［プロシーディングズ・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
(Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 9901, 1993)］、NF-κB
阻害剤は抗癌剤にも適用できると期待できる。
殖、特にエイズウイルスの増殖に重要な役割を果たして
いることが報告されており、抗ウイルス剤のターゲット
としても注目されている［臨床免疫25: 1431, 199
3)］。また、NF-κBの構成分子は、白血病の原因遺伝子
であることが多く、特にBリンホーマの増殖はNF-κBに
よって亢進していることから［モレキュラー・アンド・
セルラー・バイオロジー(Mol. Cell. Biol. 14: 7967,
1994)］、NF-κBの阻害剤は、一部の白血病の治療薬と
しても期待されている。さらに、細胞増殖に関わってい
るc-mycのプロモーターにはNF-κBサイトが２ヶ所存在
し、NF-κBによって転写制御を受けていることが知られ
ている［ジャーナル・オブ・イミュノロジー(J. Immuno
l.157: 81, 1996)］。また、NF-κBの構成成分であるRe
lA (p65)のアンチセンスDNAにより癌細胞の増殖を抑制
できることや、癌細胞内にRelAのアンチセンスRNAを発
現させることによりヌードマウスでの癌細胞の増殖を抑
制できることが報告されており［プロシーディングズ・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
(Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 9901, 1993)］、NF-κB
阻害剤は抗癌剤にも適用できると期待できる。
【０００４】細胞がNF-κＢを活性化する刺激を受ける
と、その刺激が細胞内に伝わり、複数の蛋白リン酸化を
引き起こし、最終的にその連鎖反応の情報により阻害サ
ブユニットであるIκB、あるいはp105やp100がリン酸化
する。その後、これらのサブユニットはプロテアソーム
により分解され、活性型NF-κB２量体が生成する。この
２量体は、核に移行して、κBサイトに結合して転写を
活性化する。
と、その刺激が細胞内に伝わり、複数の蛋白リン酸化を
引き起こし、最終的にその連鎖反応の情報により阻害サ
ブユニットであるIκB、あるいはp105やp100がリン酸化
する。その後、これらのサブユニットはプロテアソーム
により分解され、活性型NF-κB２量体が生成する。この
２量体は、核に移行して、κBサイトに結合して転写を
活性化する。
【０００５】RelA等の転写活性化能を有するNF-κBサブ
ユニットについても、その蛋白リン酸化によって転写活
性化が制御される場合があることが報告されている［ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Bi
ol. Chem. 270: 15576, 1995)］。NF-κBの活性化に関
わる蛋白リン酸化酵素を阻害する薬剤は、自己免疫疾患
治療薬、炎症性疾患治療薬、抗ウイルス剤および抗癌剤
等［例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性
硬化症、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周
囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、慢性糸球体腎
炎、変形性関節症、痛風、アテローム硬化症、シェーグ
レン症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、じん麻疹、食物アレルギー、各種脳炎、エン
ドトキシンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、
肺炎、臓器移植に伴う拒絶反応、脳脊髄炎、食欲不振、
急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイ
ルス肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫キャッス
ルマン症候群、メサンギウム増殖性腎炎、虚血性再灌流
障害、くも膜下出血、再発狭窄症(restenosis)、変形性
関節症、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイト
メガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデ
ノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、エイ
ズ、肉芽腫を伴う肺疾患、急性骨髄芽球性白血病、多発
性骨髄腫、レンネルトTリンパ腫、腎細胞癌等の治療
薬］に適していると考えられる（特開平7-291860）。
ユニットについても、その蛋白リン酸化によって転写活
性化が制御される場合があることが報告されている［ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Bi
ol. Chem. 270: 15576, 1995)］。NF-κBの活性化に関
わる蛋白リン酸化酵素を阻害する薬剤は、自己免疫疾患
治療薬、炎症性疾患治療薬、抗ウイルス剤および抗癌剤
等［例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性
硬化症、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周
囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、慢性糸球体腎
炎、変形性関節症、痛風、アテローム硬化症、シェーグ
レン症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、じん麻疹、食物アレルギー、各種脳炎、エン
ドトキシンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、
肺炎、臓器移植に伴う拒絶反応、脳脊髄炎、食欲不振、
急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイ
ルス肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫キャッス
ルマン症候群、メサンギウム増殖性腎炎、虚血性再灌流
障害、くも膜下出血、再発狭窄症(restenosis)、変形性
関節症、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイト
メガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデ
ノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、エイ
ズ、肉芽腫を伴う肺疾患、急性骨髄芽球性白血病、多発
性骨髄腫、レンネルトTリンパ腫、腎細胞癌等の治療
薬］に適していると考えられる（特開平7-291860）。
【０００６】K-252aは、下記構造式で示されるインドロ
カルバゾール骨格を有する化合物である［特開昭60-414
89 (US4555402)］。
カルバゾール骨格を有する化合物である［特開昭60-414
89 (US4555402)］。
【０００７】
【化３】
【０００８】K-252aは、細胞機能の調節において中心的
役割を担っているプロテインキナーゼＣを強く阻害し、
平滑筋収縮抑制［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・フ
ァルマコロジー(Jpn. J. Pharmacol. 43(suppl.): 284,
1987)］、セロトニン分泌阻害作用［バイオケミカル・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(B
iochem. Biophys. Res. Commun. 144: 35, 1987)］、神
経突起伸長阻害作用［ジャーナル・オブ・ニューロサイ
エンス(J. Neuroscience8: 715, 1988)］、ヒスタミン
遊離抑制作用［アレジィー(Allergy43: 100, 1988)］、
平滑筋MLCK阻害作用［ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー(J. Bio. Chem.263: 6215, 1988)］、
抗炎症作用[アクタ・フィジオロジカ・ハンガリカ(Acta
Physiol. Hung.80: 423, 1992)]、神経生存維持活性
［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J. Neuroc
hemistry64: 1502, 1995)］等の種々の活性を有するこ
とが報告されている。また、全合成も達成されている
［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティー(J. Am. Chem. Soc.117: 10413, 1995)］。
役割を担っているプロテインキナーゼＣを強く阻害し、
平滑筋収縮抑制［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・フ
ァルマコロジー(Jpn. J. Pharmacol. 43(suppl.): 284,
1987)］、セロトニン分泌阻害作用［バイオケミカル・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(B
iochem. Biophys. Res. Commun. 144: 35, 1987)］、神
経突起伸長阻害作用［ジャーナル・オブ・ニューロサイ
エンス(J. Neuroscience8: 715, 1988)］、ヒスタミン
遊離抑制作用［アレジィー(Allergy43: 100, 1988)］、
平滑筋MLCK阻害作用［ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー(J. Bio. Chem.263: 6215, 1988)］、
抗炎症作用[アクタ・フィジオロジカ・ハンガリカ(Acta
Physiol. Hung.80: 423, 1992)]、神経生存維持活性
［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J. Neuroc
hemistry64: 1502, 1995)］等の種々の活性を有するこ
とが報告されている。また、全合成も達成されている
［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティー(J. Am. Chem. Soc.117: 10413, 1995)］。
【０００９】一方、K-252aの誘導体に関して、プロテイ
ンキナーゼＣ阻害活性、ヒスタミン遊離抑制活性（特公
平8-26036）、抗腫瘍活性［特公平7-113027 (US487777
6)、WO88/07045 (US4923986)等］、血小板増加作用［WO
94/06799 (EP630898A)］、血圧降下作用（特開昭62-120
388）、コリン作動性ニューロン機能促進作用（WO94/02
488）、前立腺癌治療効果（WO94/27982）、神経疾患治
療効果（WO97/46565）、NF-κBリン酸化酵素阻害活性
（特開平8-319238）等を有することが知られている。
ンキナーゼＣ阻害活性、ヒスタミン遊離抑制活性（特公
平8-26036）、抗腫瘍活性［特公平7-113027 (US487777
6)、WO88/07045 (US4923986)等］、血小板増加作用［WO
94/06799 (EP630898A)］、血圧降下作用（特開昭62-120
388）、コリン作動性ニューロン機能促進作用（WO94/02
488）、前立腺癌治療効果（WO94/27982）、神経疾患治
療効果（WO97/46565）、NF-κBリン酸化酵素阻害活性
（特開平8-319238）等を有することが知られている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、NF-
κB活性化阻害活性を有し、炎症性疾患、自己免疫疾
患、ウイルス性疾患、癌等NF-κBが関与している疾病に
対する治療剤として有用なインドロカルバゾール誘導体
を提供することにある。
κB活性化阻害活性を有し、炎症性疾患、自己免疫疾
患、ウイルス性疾患、癌等NF-κBが関与している疾病に
対する治療剤として有用なインドロカルバゾール誘導体
を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
【００１３】｛式中、R1およびR2は同一または異なって
-NHSO2R3（式中、R3は置換もしくは非置換のアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキル
を表す）、-NHC(=S)NR4R5（式中、R4およびR5は同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換のアルキル、置
換もしくは非置換の低級環状アルキル、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしく
は非置換のヘテロアリールアルキルを表すか、R4とR5が
一緒になって窒素原子をはさんで形成される複素環基を
表す）、-NHC(=O)NR6R7［式中、R6およびR7は同一また
は異なって水素、置換アルキル、置換もしくは非置換の
低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級環状アルキ
ル、置換もしくは非置換のアリール（ただし非置換のフ
ェニルを除く）、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしく
は非置換のヘテロアリールアルキルを表すか（ただし、
R6およびR7は、同時には水素を表さない）、両者とも非
置換のアルキルを表すか、R6とR7が一緒になって窒素原
子をはさんで形成される複素環基を表す］、-NHC(=X)R8
［式中、XはOまたはSを表し、R8は置換もしくは非置換
のアルキル（ただしX=Oのとき非置換の低級アルキルを
除く）、置換もしくは非置換の低級環状アルキル、置換
もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換
のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置
換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の
ヘテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールアルケニルを表す］または-NHC(=X')OR9［式中、
X'はOまたはSを表し、R9は置換もしくは非置換のアルキ
ル（ただしX'=Oのとき非置換の低級アルキルを除く）、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしく
は非置換のアラルキルを表す］を表すか、R1およびR2の
一方が-CO(CH2)jR10｛式中、jは1〜6の整数を表し、R10
はハロゲン、NR11R12（式中、R11およびR12は同一また
は異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、低
級アルキルカルバモイルまたは低級アルコキシカルボニ
ルを表すか、R11とR12が一緒になって窒素原子をはさん
で形成される複素環基を表す）、N3、SR13［式中、R13
は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロア
リール、置換もしくは非置換のアラルキル、チアゾリニ
ルまたは(CH2)kCO2R14（式中、kは1〜2の整数を表し、R
14は水素または低級アルキルを表す）を表す］またはOR
15［式中、R15は水素、置換もしくは非置換の低級アル
キルまたはCOR16（式中、R16は水素、低級アルキル、置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
のヘテロアリールを表す）を表す］を表す｝、-CH(OH)
(CH2)mR17（式中、mは1〜6の整数を表し、R17は水素を
表すか前記R10と同義である）、-(CH2)nCH(CO2R18)
2（式中、nは0〜5の整数を表し、R18は水素または低級
アルキルを表す）、-CH2CO2R19（式中、R19は水素また
は低級アルキルを表す）、-(CH2)pR20［式中、pは2〜6
の整数を表し、R20はハロゲン、CO2R21（式中、R21は水
素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール
を表す）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のヘテロアリール、OR22（式中、R22は水素、
ホルミル、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールを表す）、SR23(式中、R23は前記R13と同義であ
る）、NR24R25（式中、R24およびR25は前記R11およびR
12と同義である）またはN3を表す］、-CH=CH(CH2)rR26
［式中、rは0〜4の整数を表し、R26は水素、低級アルキ
ル、CO2R27（式中、R27は前記R21と同義である）、置換
もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテ
ロアリール、OR28（式中、R28は前記R22と同義である）
またはNR29R30（式中、R29およびR30は前記R11およびR
12と同義である）を表す］、-CH=C(CO2R31)2（式中、R
31は前記R18と同義である）、-C≡C(CH2)sR32（式中、s
は0〜4の整数を表し、R32は前記R26と同義である）また
は-CH2OR33（式中、R33は置換低級アルキルを表す）を
表し、R1およびR2の他方が水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ホルミル、ニトロ、-NR34R35（式中、R34は水素ま
たは低級アルキルを表し、R35は水素、低級アルキル、
アシル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルまた
は置換もしくは非置換のアリールカルバモイルを表
す）、-CH(SR36)2（式中、R36は低級アルキルを表すか
２つのR36が一体となって(CH2)2または(CH2)3を表
す）、-CH2R37｛式中、R37はOR38［式中、R3 8はトリ低
級アルキルシリル（該トリ低級アルキルの3つの低級ア
ルキルは同一でも異なってもよい）を表すか前記R15と
同義である］またはSR39（式中、R39は前記R13と同義で
ある）を表す｝、-CO(CH2)tR40（式中、tは1〜6の整数
を表し、R4 0は前記R10と同義である）、-CH(OH)(CH2)uR
41（式中、uは1〜6の整数を表し、R 41は前記R17と同義
である）、-(CH2)vCHR42CO2R43（式中、vは0〜5の整数
を表し、R42およびR43は前記R18およびR19と同義であ
る）、-(CH2)wR44（式中、wは2〜6の整数を表し、R44は
前記R20と同義である）、-CH=CH(CH2)xR45（式中、xは0
〜4の整数を表し、R45は前記R26と同義である）、-CH=C
(CO2R46)2（式中、R46は前記R18と同義である）または-
C≡C(CH2)yR47（式中、yは0〜4の整数を表し、R47は前
記R26と同義である）を表す｝で表されるインドロカル
バゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効
成分として含有するNF-κB活性化阻害剤に関する。
-NHSO2R3（式中、R3は置換もしくは非置換のアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキル
を表す）、-NHC(=S)NR4R5（式中、R4およびR5は同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換のアルキル、置
換もしくは非置換の低級環状アルキル、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしく
は非置換のヘテロアリールアルキルを表すか、R4とR5が
一緒になって窒素原子をはさんで形成される複素環基を
表す）、-NHC(=O)NR6R7［式中、R6およびR7は同一また
は異なって水素、置換アルキル、置換もしくは非置換の
低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級環状アルキ
ル、置換もしくは非置換のアリール（ただし非置換のフ
ェニルを除く）、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしく
は非置換のヘテロアリールアルキルを表すか（ただし、
R6およびR7は、同時には水素を表さない）、両者とも非
置換のアルキルを表すか、R6とR7が一緒になって窒素原
子をはさんで形成される複素環基を表す］、-NHC(=X)R8
［式中、XはOまたはSを表し、R8は置換もしくは非置換
のアルキル（ただしX=Oのとき非置換の低級アルキルを
除く）、置換もしくは非置換の低級環状アルキル、置換
もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換
のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置
換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の
ヘテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールアルケニルを表す］または-NHC(=X')OR9［式中、
X'はOまたはSを表し、R9は置換もしくは非置換のアルキ
ル（ただしX'=Oのとき非置換の低級アルキルを除く）、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしく
は非置換のアラルキルを表す］を表すか、R1およびR2の
一方が-CO(CH2)jR10｛式中、jは1〜6の整数を表し、R10
はハロゲン、NR11R12（式中、R11およびR12は同一また
は異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、低
級アルキルカルバモイルまたは低級アルコキシカルボニ
ルを表すか、R11とR12が一緒になって窒素原子をはさん
で形成される複素環基を表す）、N3、SR13［式中、R13
は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロア
リール、置換もしくは非置換のアラルキル、チアゾリニ
ルまたは(CH2)kCO2R14（式中、kは1〜2の整数を表し、R
14は水素または低級アルキルを表す）を表す］またはOR
15［式中、R15は水素、置換もしくは非置換の低級アル
キルまたはCOR16（式中、R16は水素、低級アルキル、置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
のヘテロアリールを表す）を表す］を表す｝、-CH(OH)
(CH2)mR17（式中、mは1〜6の整数を表し、R17は水素を
表すか前記R10と同義である）、-(CH2)nCH(CO2R18)
2（式中、nは0〜5の整数を表し、R18は水素または低級
アルキルを表す）、-CH2CO2R19（式中、R19は水素また
は低級アルキルを表す）、-(CH2)pR20［式中、pは2〜6
の整数を表し、R20はハロゲン、CO2R21（式中、R21は水
素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール
を表す）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のヘテロアリール、OR22（式中、R22は水素、
ホルミル、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールを表す）、SR23(式中、R23は前記R13と同義であ
る）、NR24R25（式中、R24およびR25は前記R11およびR
12と同義である）またはN3を表す］、-CH=CH(CH2)rR26
［式中、rは0〜4の整数を表し、R26は水素、低級アルキ
ル、CO2R27（式中、R27は前記R21と同義である）、置換
もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテ
ロアリール、OR28（式中、R28は前記R22と同義である）
またはNR29R30（式中、R29およびR30は前記R11およびR
12と同義である）を表す］、-CH=C(CO2R31)2（式中、R
31は前記R18と同義である）、-C≡C(CH2)sR32（式中、s
は0〜4の整数を表し、R32は前記R26と同義である）また
は-CH2OR33（式中、R33は置換低級アルキルを表す）を
表し、R1およびR2の他方が水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ホルミル、ニトロ、-NR34R35（式中、R34は水素ま
たは低級アルキルを表し、R35は水素、低級アルキル、
アシル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルまた
は置換もしくは非置換のアリールカルバモイルを表
す）、-CH(SR36)2（式中、R36は低級アルキルを表すか
２つのR36が一体となって(CH2)2または(CH2)3を表
す）、-CH2R37｛式中、R37はOR38［式中、R3 8はトリ低
級アルキルシリル（該トリ低級アルキルの3つの低級ア
ルキルは同一でも異なってもよい）を表すか前記R15と
同義である］またはSR39（式中、R39は前記R13と同義で
ある）を表す｝、-CO(CH2)tR40（式中、tは1〜6の整数
を表し、R4 0は前記R10と同義である）、-CH(OH)(CH2)uR
41（式中、uは1〜6の整数を表し、R 41は前記R17と同義
である）、-(CH2)vCHR42CO2R43（式中、vは0〜5の整数
を表し、R42およびR43は前記R18およびR19と同義であ
る）、-(CH2)wR44（式中、wは2〜6の整数を表し、R44は
前記R20と同義である）、-CH=CH(CH2)xR45（式中、xは0
〜4の整数を表し、R45は前記R26と同義である）、-CH=C
(CO2R46)2（式中、R46は前記R18と同義である）または-
C≡C(CH2)yR47（式中、yは0〜4の整数を表し、R47は前
記R26と同義である）を表す｝で表されるインドロカル
バゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効
成分として含有するNF-κB活性化阻害剤に関する。
【００１４】また、本発明は、一般式（Ｉａ）
【００１５】
【化５】
【００１６】［式中、R1aおよびR2aは同一または異なっ
て-NHSO2R3（式中、R3は前記と同義である）、-NHC(=S)
NR4R5（式中、R4およびR5はそれぞれ前記と同義であ
る）、-NHC(=O)NR6R7（式中、R6およびR7はそれぞれ前
記と同義である）、-NHC(=X)R8（式中、XおよびR8はそ
れぞれ前記と同義である）または-NHC(=X')OR9（式中、
X'およびR9はそれぞれ前記と同義である）を表す］で表
されるインドロカルバゾール誘導体またはその薬理的に
許容される塩に関する。
て-NHSO2R3（式中、R3は前記と同義である）、-NHC(=S)
NR4R5（式中、R4およびR5はそれぞれ前記と同義であ
る）、-NHC(=O)NR6R7（式中、R6およびR7はそれぞれ前
記と同義である）、-NHC(=X)R8（式中、XおよびR8はそ
れぞれ前記と同義である）または-NHC(=X')OR9（式中、
X'およびR9はそれぞれ前記と同義である）を表す］で表
されるインドロカルバゾール誘導体またはその薬理的に
許容される塩に関する。
【００１７】上記一般式（Ｉａ）で表されるインドロカ
ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩の中
でも、R1aおよびR2aが-NHC(=O)R8（式中、R8は前記と同
義である）または-NHC(=O)OR9（式中、R9は前記と同義
である）であるインドロカルバゾール誘導体またはその
薬理的に許容される塩が好ましい。また、本発明によ
り、上記一般式（Ｉａ）で表されるインドロカルバゾー
ル誘導体またはその薬理的に許容される塩を含有する医
薬が提供される。
ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩の中
でも、R1aおよびR2aが-NHC(=O)R8（式中、R8は前記と同
義である）または-NHC(=O)OR9（式中、R9は前記と同義
である）であるインドロカルバゾール誘導体またはその
薬理的に許容される塩が好ましい。また、本発明によ
り、上記一般式（Ｉａ）で表されるインドロカルバゾー
ル誘導体またはその薬理的に許容される塩を含有する医
薬が提供される。
【００１８】さらに、本発明により、上記一般式（Ｉ
ａ）で表されるインドロカルバゾール誘導体またはその
薬理的に許容される塩を有効成分として含有するNF-κB
活性化阻害剤が提供される。
ａ）で表されるインドロカルバゾール誘導体またはその
薬理的に許容される塩を有効成分として含有するNF-κB
活性化阻害剤が提供される。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下、一般式（Ｉ）および一般式
（Ｉａ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）およ
び化合物（Ｉａ）という。他の式番号の化合物について
も同様である。一般式（Ｉ）の各基の定義において、低
級アルキル、および低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルキルカルバモイル、トリ低級アルキ
ルシリルにおける低級アルキル部分は、炭素数１〜６の
直鎖または分岐状の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert- ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、
1-エチルプロピル、ヘキシル等を表す。アルキルは、炭
素数１〜２０の直鎖または分岐状の、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ネ
オペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、オクタデシ
ル、エイコシル等を表す。低級環状アルキルは、炭素数
３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を表
す。低級アルケニルは、炭素数２〜８の直鎖または分岐
状の、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、イソ
プレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等を表
す。アシルは、炭素数１〜６の、例えばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の直鎖もしくは分岐状のアルカノイ
ル、後述のアリールカルボニルまたは後述のヘテロアリ
ールカルボニルを表す。アリール、およびアリールカル
ボニル、アリールカルバモイルのアリール部分は、炭素
数６〜１２の、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル
等を表す。ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボ
ニルのヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、
ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズ
イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル等を表
す。アラルキルは、炭素数７〜１５の、例えばベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を
表す。ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、ピ
リジルエチル、ピリミジルメチル、ピロリルメチル、フ
ルフリル、チエニルメチル等を表す。アリールアルケニ
ルは、炭素数８〜１５の、例えばスチリル、フェニルプ
ロペニル等を表す。窒素原子をはさんで形成される複素
環基は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、N-メチルピペラジニル、インドリル、イソイン
ドリル等を表す。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を表す。
（Ｉａ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）およ
び化合物（Ｉａ）という。他の式番号の化合物について
も同様である。一般式（Ｉ）の各基の定義において、低
級アルキル、および低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルキルカルバモイル、トリ低級アルキ
ルシリルにおける低級アルキル部分は、炭素数１〜６の
直鎖または分岐状の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert- ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、
1-エチルプロピル、ヘキシル等を表す。アルキルは、炭
素数１〜２０の直鎖または分岐状の、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ネ
オペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、オクタデシ
ル、エイコシル等を表す。低級環状アルキルは、炭素数
３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を表
す。低級アルケニルは、炭素数２〜８の直鎖または分岐
状の、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、イソ
プレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等を表
す。アシルは、炭素数１〜６の、例えばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の直鎖もしくは分岐状のアルカノイ
ル、後述のアリールカルボニルまたは後述のヘテロアリ
ールカルボニルを表す。アリール、およびアリールカル
ボニル、アリールカルバモイルのアリール部分は、炭素
数６〜１２の、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル
等を表す。ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボ
ニルのヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、
ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズ
イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル等を表
す。アラルキルは、炭素数７〜１５の、例えばベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を
表す。ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、ピ
リジルエチル、ピリミジルメチル、ピロリルメチル、フ
ルフリル、チエニルメチル等を表す。アリールアルケニ
ルは、炭素数８〜１５の、例えばスチリル、フェニルプ
ロペニル等を表す。窒素原子をはさんで形成される複素
環基は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、N-メチルピペラジニル、インドリル、イソイン
ドリル等を表す。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を表す。
【００２０】置換低級アルキル、置換アルキル、置換低
級アルコキシ、置換アルケニルにおける置換基は、同一
または異なって置換数１〜３の、ヒドロキシ、低級環状
アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキ
シ、低級アルコキシアルコキシアルコキシ、アミノアル
コキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノアルコキシ、
アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジ
低級アルキルアミノ、ハロゲン等を表す。低級アルコキ
シアルコキシ、低級アルコキシアルコキシアルコキシ、
モノまたはジ低級アルキルアミノアルコキシ、モノまた
はジ低級アルキルアミノのアルキル部分は、前記低級ア
ルキルと同義であり、低級アルコキシアルコキシ、低級
アルコキシアルコキシアルコキシ、アミノアルコキシの
アルキレン部分は、前記低級アルキルから水素を１つ除
いた基であり、アリールオキシのアリール部分は、前記
アリールと同義であり、アラルキルオキシのアラルキル
部分は前記アラルキルと同義である。低級環状アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび
ハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
級アルコキシ、置換アルケニルにおける置換基は、同一
または異なって置換数１〜３の、ヒドロキシ、低級環状
アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキ
シ、低級アルコキシアルコキシアルコキシ、アミノアル
コキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノアルコキシ、
アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジ
低級アルキルアミノ、ハロゲン等を表す。低級アルコキ
シアルコキシ、低級アルコキシアルコキシアルコキシ、
モノまたはジ低級アルキルアミノアルコキシ、モノまた
はジ低級アルキルアミノのアルキル部分は、前記低級ア
ルキルと同義であり、低級アルコキシアルコキシ、低級
アルコキシアルコキシアルコキシ、アミノアルコキシの
アルキレン部分は、前記低級アルキルから水素を１つ除
いた基であり、アリールオキシのアリール部分は、前記
アリールと同義であり、アラルキルオキシのアラルキル
部分は前記アラルキルと同義である。低級環状アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび
ハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
【００２１】置換低級環状アルキル、置換アリール、置
換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換ヘテロアリー
ルアルキル、置換アリールアルケニル、置換アリールカ
ルバモイルにおける置換基は、同一または異なって置換
数１〜３の、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルコキシアルコ
キシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノまたはジ低級
アルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アラルキ
ルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニ
トロ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、ハロ
ゲン等を表す。低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシアルコキシ、低級アルコキシアルコキシアルコ
キシ、アミノアルコキシ、モノまたはジ低級アルキルア
ミノアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、
低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル
アミノおよびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換ヘテロアリー
ルアルキル、置換アリールアルケニル、置換アリールカ
ルバモイルにおける置換基は、同一または異なって置換
数１〜３の、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルコキシアルコ
キシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノまたはジ低級
アルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アラルキ
ルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニ
トロ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、ハロ
ゲン等を表す。低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシアルコキシ、低級アルコキシアルコキシアルコ
キシ、アミノアルコキシ、モノまたはジ低級アルキルア
ミノアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、
低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル
アミノおよびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
【００２２】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩と
してはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、
アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルア
ンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩として
はモルホリン、ピペリジン等の付加塩、アミノ酸付加塩
としてはグリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、
リジン等の付加塩があげられる。
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩と
してはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、
アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルア
ンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩として
はモルホリン、ピペリジン等の付加塩、アミノ酸付加塩
としてはグリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、
リジン等の付加塩があげられる。
【００２３】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。本発明の化合物は、通常は、光学活性であるK-25
2aを出発物質として取得し得るものであるが、全ての可
能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包含さ
れる。以下に示す製造法において、定義した基が実施方
法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適
切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入およ
び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド
(John Wiley &Sons Inc.)（1981年）参照］を用いるこ
とにより、目的化合物を得ることができる。また、有機
合成化学で常用される酸化、還元、付加、脱離、縮合、
加水分解等の方法に付したり、必要に応じて置換基導入
等の反応工程の順序を変えることもできる。また、これ
らの官能基変換を1工程ないしは複数回適用することも
可能である。
する。本発明の化合物は、通常は、光学活性であるK-25
2aを出発物質として取得し得るものであるが、全ての可
能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包含さ
れる。以下に示す製造法において、定義した基が実施方
法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適
切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入およ
び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド
(John Wiley &Sons Inc.)（1981年）参照］を用いるこ
とにより、目的化合物を得ることができる。また、有機
合成化学で常用される酸化、還元、付加、脱離、縮合、
加水分解等の方法に付したり、必要に応じて置換基導入
等の反応工程の順序を変えることもできる。また、これ
らの官能基変換を1工程ないしは複数回適用することも
可能である。
【００２４】製造法１ 化合物（Ｉ）において、R1およびR2が-NHSO2R3、-NHC(=
S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8または-NHC(=X')O
R9（式中、X、X'、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は
それぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−１）
は、次の反応工程に従い製造することができる。
S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8または-NHC(=X')O
R9（式中、X、X'、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は
それぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−１）
は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００２５】
【化６】
【００２６】｛式中、Yは水素またはプロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protec
tive Groups in Organic Synthesis、グリーン(T. W. G
reene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド(John Wiley &Sons Inc.)（1981年）］
に記載の保護基であり、R1aおよびR2aは-NHSO2R3、-NHC
(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8または-NHC(=
X')OR9（式中、X、X'、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR
9は前記と同義である）を表す｝
グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protec
tive Groups in Organic Synthesis、グリーン(T. W. G
reene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド(John Wiley &Sons Inc.)（1981年）］
に記載の保護基であり、R1aおよびR2aは-NHSO2R3、-NHC
(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8または-NHC(=
X')OR9（式中、X、X'、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR
9は前記と同義である）を表す｝
【００２７】工程１：化合物（Ｉ−１）は、特公平8-26
036に記載の方法またはそれに準じて得られる化合物
（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量のR3S
O2Cl（式中、R3は前記と同義である）、R4R5NHC(=S)Cl
もしくはR4R5NCS（式中、R4およびR5はそれぞれ前記と
同義である）、R6R7NHC(=O)ClもしくはR6R7NCO（式中、
R6およびR7はそれぞれ前記と同義である）、R8C(=X)Cl
（式中、XおよびR8はそれぞれ前記と同義である）、(R8
CO)2O（式中、R8は前記と同義である）またはR9OC(=X')
Cl（式中、X'およびR9は前記と同義である）［化合物
（ＩＩＩ）］、またはN-ヒドロキシスクシンイミド、1-
オキシベンゾトリアゾール、3-オキシ-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン、ペンタクロロフェノ
ール、パラニトロフェノール等とR8C(=X)OH（式中、Xお
よびR8はそれぞれ前記と同義である）［化合物（Ｉ
Ｖ）］とから得られるカルボン酸活性エステルもしくは
チオカルボン酸活性エステルとを、塩化メチレン、クロ
ロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合
物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量のトリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4-ジメチルア
ミノピリジン等の塩基存在下に反応させることにより得
ることができる。反応は、通常0〜100℃で、1〜72時間
行われる。
036に記載の方法またはそれに準じて得られる化合物
（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量のR3S
O2Cl（式中、R3は前記と同義である）、R4R5NHC(=S)Cl
もしくはR4R5NCS（式中、R4およびR5はそれぞれ前記と
同義である）、R6R7NHC(=O)ClもしくはR6R7NCO（式中、
R6およびR7はそれぞれ前記と同義である）、R8C(=X)Cl
（式中、XおよびR8はそれぞれ前記と同義である）、(R8
CO)2O（式中、R8は前記と同義である）またはR9OC(=X')
Cl（式中、X'およびR9は前記と同義である）［化合物
（ＩＩＩ）］、またはN-ヒドロキシスクシンイミド、1-
オキシベンゾトリアゾール、3-オキシ-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン、ペンタクロロフェノ
ール、パラニトロフェノール等とR8C(=X)OH（式中、Xお
よびR8はそれぞれ前記と同義である）［化合物（Ｉ
Ｖ）］とから得られるカルボン酸活性エステルもしくは
チオカルボン酸活性エステルとを、塩化メチレン、クロ
ロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合
物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量のトリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4-ジメチルア
ミノピリジン等の塩基存在下に反応させることにより得
ることができる。反応は、通常0〜100℃で、1〜72時間
行われる。
【００２８】化合物（Ｉ−１）のうちR1およびR2が-NHC
(=X)R8（式中、XおよびR8はそれぞれ前記と同義であ
る）である化合物（Ｉ−１ａ）は、次の反応工程に従い
製造することもできる。化合物（Ｉ−１ａ）は、化合物
（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量の化
合物（ＩＶ）とを、塩化メチレン、クロロホルム、N,N-
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（ＩＩ）に対
して0.5〜20当量のトリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等
の塩基および化合物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量の1,3
-ジシクロへキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール等の縮合剤存在下に反応させることにより
得ることができる。反応は、通常0〜100℃で、1〜72時
間行われる。
(=X)R8（式中、XおよびR8はそれぞれ前記と同義であ
る）である化合物（Ｉ−１ａ）は、次の反応工程に従い
製造することもできる。化合物（Ｉ−１ａ）は、化合物
（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量の化
合物（ＩＶ）とを、塩化メチレン、クロロホルム、N,N-
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（ＩＩ）に対
して0.5〜20当量のトリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等
の塩基および化合物（ＩＩ）に対して0.5〜20当量の1,3
-ジシクロへキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール等の縮合剤存在下に反応させることにより
得ることができる。反応は、通常0〜100℃で、1〜72時
間行われる。
【００２９】化合物（Ｉ−１）のうちR1およびR2が-NHC
(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7または-NHC(=X')OR9（式中、
X'、R4、R5、R6、R7およびR9はそれぞれ前記と同義であ
る）である化合物（Ｉ−１ｂ）は、次の反応工程に従い
製造することもできる。化合物（Ｉ−１ｂ）は、化合物
（ＩＩ）に、塩化メチレン、クロロホルム、N,N-ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して0.
5〜20当量の置換もしくは非置換のアリールクロロホル
メートまたは置換もしくは非置換のアリールクロロチオ
ノホルメートを作用させ、次いで、化合物（ＩＩ）に対
して0.5当量〜溶媒量のR4R5NH（式中、R4およびR5はそ
れぞれ前記と同義である）、R6R7NH（式中、R6およびR7
はそれぞれ前記と同義である）またはR9OH（式中、R9は
前記と同義である）［化合物（Ｖ）］を反応させること
により得ることができる。置換もしくは非置換のアリー
ルクロロホルメートおよび置換もしくは非置換のアリー
ルクロロチオノホルメートのアリールは前記アリールと
同義であり、置換基としては、前記置換アリールの置換
基があげられる。置換もしくは非置換のアリールクロロ
ホルメートまたは置換もしくは非置換のアリールクロロ
チオノホルメートを作用させる反応は、通常0〜100℃
で、1〜24時間行われ、R4R5NH、R6R7NHまたはR9OHとの
反応は、通常0〜100℃で、1〜72時間行われる。
(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7または-NHC(=X')OR9（式中、
X'、R4、R5、R6、R7およびR9はそれぞれ前記と同義であ
る）である化合物（Ｉ−１ｂ）は、次の反応工程に従い
製造することもできる。化合物（Ｉ−１ｂ）は、化合物
（ＩＩ）に、塩化メチレン、クロロホルム、N,N-ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して0.
5〜20当量の置換もしくは非置換のアリールクロロホル
メートまたは置換もしくは非置換のアリールクロロチオ
ノホルメートを作用させ、次いで、化合物（ＩＩ）に対
して0.5当量〜溶媒量のR4R5NH（式中、R4およびR5はそ
れぞれ前記と同義である）、R6R7NH（式中、R6およびR7
はそれぞれ前記と同義である）またはR9OH（式中、R9は
前記と同義である）［化合物（Ｖ）］を反応させること
により得ることができる。置換もしくは非置換のアリー
ルクロロホルメートおよび置換もしくは非置換のアリー
ルクロロチオノホルメートのアリールは前記アリールと
同義であり、置換基としては、前記置換アリールの置換
基があげられる。置換もしくは非置換のアリールクロロ
ホルメートまたは置換もしくは非置換のアリールクロロ
チオノホルメートを作用させる反応は、通常0〜100℃
で、1〜24時間行われ、R4R5NH、R6R7NHまたはR9OHとの
反応は、通常0〜100℃で、1〜72時間行われる。
【００３０】製造法２ 化合物（Ｉ）において、R1およびR2が異なって-NHSO
2R3、-NHC(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8また
は-NHC(=X')OR9（式中、X、X'、R3、R4、R5、R6、R 7、R
8およびR9はそれぞれ前記と同義である）である化合物
（Ｉ−２）は、製造法１と同様の条件下で得られる、化
合物（ＩＩ）の片方のアミノ基のみが置換された化合物
（ＶＩ）を、製造法１と同様の方法に付すことにより得
ることができる。
2R3、-NHC(=S)NR4R5、-NHC(=O)NR6R7、-NHC(=X)R8また
は-NHC(=X')OR9（式中、X、X'、R3、R4、R5、R6、R 7、R
8およびR9はそれぞれ前記と同義である）である化合物
（Ｉ−２）は、製造法１と同様の条件下で得られる、化
合物（ＩＩ）の片方のアミノ基のみが置換された化合物
（ＶＩ）を、製造法１と同様の方法に付すことにより得
ることができる。
【００３１】製造法３ 化合物（Ｉ）において、R1およびR2の一方が-CO(CH2)jR
10、-CH(OH)(CH2)mR17、-(CH2)nCHR18CO2R19、-(CH2)pR
20、-CH=CH(CH2)rR26、-CH=C(CO2R31)2、-C≡C(CH2)sR
32または-CH2OR33（式中、j、m、n、p、r、s、R10、
R17、R18、R19、R20、R26、R31、R32およびR33はそれぞ
れ前記と同義である）であり、R1およびR2の他方が水
素、低級アルキル、ハロゲン、ホルミル、ニトロ、-NR
34R35、-CH(SR36)2、-CH2R37、-CO(CH2)tR40、-CH(OH)
(CH2)uR41、-(CH2)vCHR42CO2R43、-(CH2)wR44、-CH=CH
(CH2)xR45、-CH=C(CO2R46)2または-C≡C(CH2)yR47（式
中、t、u、v、w、x、y、R34、R35、R36、R37、R40、
R41、R42、R43、R44、R45、R46およびR4 7はそれぞれ前
記と同義である）である化合物（Ｉ−３）は、WO97/465
65に記載の方法あるいはそれに準じて製造することがで
きる。
10、-CH(OH)(CH2)mR17、-(CH2)nCHR18CO2R19、-(CH2)pR
20、-CH=CH(CH2)rR26、-CH=C(CO2R31)2、-C≡C(CH2)sR
32または-CH2OR33（式中、j、m、n、p、r、s、R10、
R17、R18、R19、R20、R26、R31、R32およびR33はそれぞ
れ前記と同義である）であり、R1およびR2の他方が水
素、低級アルキル、ハロゲン、ホルミル、ニトロ、-NR
34R35、-CH(SR36)2、-CH2R37、-CO(CH2)tR40、-CH(OH)
(CH2)uR41、-(CH2)vCHR42CO2R43、-(CH2)wR44、-CH=CH
(CH2)xR45、-CH=C(CO2R46)2または-C≡C(CH2)yR47（式
中、t、u、v、w、x、y、R34、R35、R36、R37、R40、
R41、R42、R43、R44、R45、R46およびR4 7はそれぞれ前
記と同義である）である化合物（Ｉ−３）は、WO97/465
65に記載の方法あるいはそれに準じて製造することがで
きる。
【００３２】R1またはR2に含まれる官能基の変換は、上
記工程以外にも、公知の他の方法［例えばコンプリヘン
シブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Com
prehensive Organic Transformations)、R. C. ラロッ
ク（Larock）著、（1989年）］によっても行うこともで
きる。上記製造法における目的化合物または中間体の単
離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマト
グラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。
記工程以外にも、公知の他の方法［例えばコンプリヘン
シブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Com
prehensive Organic Transformations)、R. C. ラロッ
ク（Larock）著、（1989年）］によっても行うこともで
きる。上記製造法における目的化合物または中間体の単
離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマト
グラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。
【００３３】化合物（Ｉ）には、幾何異性体または光学
異性体のような異性体が存在し得るが、可能な全ての異
性体およびそれらのいかなる比率における混合物も本発
明に包含される。化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、
化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製
すればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の
方法により適当な溶媒に溶解または懸濁し、所望の酸ま
たは塩基を添加し塩を形成させて単離精製すればよい。
異性体のような異性体が存在し得るが、可能な全ての異
性体およびそれらのいかなる比率における混合物も本発
明に包含される。化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、
化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製
すればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の
方法により適当な溶媒に溶解または懸濁し、所望の酸ま
たは塩基を添加し塩を形成させて単離精製すればよい。
【００３４】また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。本発明化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。本発明化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】
【表８】
【００４３】
【表９】
【００４４】
【表１０】
【００４５】次に、試験例により本発明をさらに詳細に
述べる。 試験例１ NF-κBのDNA結合活性に対する阻害効果 ゲルシフト法は、Fujitaらの方法（Fujitaら、Genes &
Dev.6: 775-787, 1992）を参考にして以下のように行う
ことができる。ただし、これは一例であり、この方法に
こだわらない。すなわち、3 x 106個のJurkat細胞（ヒ
トT細胞）を35 mmのディッシュに添加した後、試験化合
物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を終濃度1μMに
なるように添加して30分経過後、TNF-αを終濃度10 ng/
mlとなるように添加してさらに30分培養して細胞を回収
した。対照試験として、化合物を含まないDMSO溶液を添
加して同様の操作を行った。また、TNF-α無添加群も設
定した。回収した細胞を、50 mM塩化ナトリウム（NaC
l）、10 mM EDTA、2 mM EGTA、0.1%ノニデット-P40、10
%グリセロール、1.93 mg/mlバナジン酸ナトリウム、1mM
フェニルメチルスルフォニルフルオライド、0.1 mg/ml
ロイペプチン、1 mMジチオスレイトール（DTT）を含む2
0 mM N-2-ハイドロキシエチルピペラジノ-2-エタンスル
ホン酸（HEPES）緩衝液（pH 7.9）100μlに懸濁し、4
℃で15分間激しく撹拌した。この懸濁液を冷却小型遠心
機（トミー精工（株）社製）で4 ℃、12000回転で10分
間遠心操作した後、回収した上清を細胞破砕液として用
いた。
述べる。 試験例１ NF-κBのDNA結合活性に対する阻害効果 ゲルシフト法は、Fujitaらの方法（Fujitaら、Genes &
Dev.6: 775-787, 1992）を参考にして以下のように行う
ことができる。ただし、これは一例であり、この方法に
こだわらない。すなわち、3 x 106個のJurkat細胞（ヒ
トT細胞）を35 mmのディッシュに添加した後、試験化合
物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を終濃度1μMに
なるように添加して30分経過後、TNF-αを終濃度10 ng/
mlとなるように添加してさらに30分培養して細胞を回収
した。対照試験として、化合物を含まないDMSO溶液を添
加して同様の操作を行った。また、TNF-α無添加群も設
定した。回収した細胞を、50 mM塩化ナトリウム（NaC
l）、10 mM EDTA、2 mM EGTA、0.1%ノニデット-P40、10
%グリセロール、1.93 mg/mlバナジン酸ナトリウム、1mM
フェニルメチルスルフォニルフルオライド、0.1 mg/ml
ロイペプチン、1 mMジチオスレイトール（DTT）を含む2
0 mM N-2-ハイドロキシエチルピペラジノ-2-エタンスル
ホン酸（HEPES）緩衝液（pH 7.9）100μlに懸濁し、4
℃で15分間激しく撹拌した。この懸濁液を冷却小型遠心
機（トミー精工（株）社製）で4 ℃、12000回転で10分
間遠心操作した後、回収した上清を細胞破砕液として用
いた。
【００４６】10 mMの塩化マグネシウム（MgCl2）、5 mM
のDTTを含んだ50 mMのトリス塩酸（Tris-HCl）緩衝液
（pH 8.0）にヒトIFN-βプロモーターのNF-κB結合配列
を含むオリゴヌクレオチド（配列番号１）を10 pmol、
5.92 GBq/mlの［γ-32P］ATPを3μl、T4ポリヌクレオチ
ドキナーゼ10 unitsを添加して最終的に25μlとした。3
7℃、45分間インキュベーションした後、0.5 M EDTAを1
μl、1 mM EDTAを含んだ10 mM Tris-HCl緩衝液（pH 8.
0）を78μl添加した。1M Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）で
飽和したフェノールとクロロホルムを等量混合した溶液
を添加して激しく撹拌した。さらに、2μg/μlのポリdI
/dC［ファルマシアバイオテク（株）社製］を1μl添加
し撹拌後、5000回転で5分間遠心分離した水層画分をセ
ファデックスG-50［ファルマシアバイオテク（株）社
製］をつめたカラムにかけた。1000回転、3分間の遠心
分離によって放射性標識されたオリゴヌクレオチドを分
離した。
のDTTを含んだ50 mMのトリス塩酸（Tris-HCl）緩衝液
（pH 8.0）にヒトIFN-βプロモーターのNF-κB結合配列
を含むオリゴヌクレオチド（配列番号１）を10 pmol、
5.92 GBq/mlの［γ-32P］ATPを3μl、T4ポリヌクレオチ
ドキナーゼ10 unitsを添加して最終的に25μlとした。3
7℃、45分間インキュベーションした後、0.5 M EDTAを1
μl、1 mM EDTAを含んだ10 mM Tris-HCl緩衝液（pH 8.
0）を78μl添加した。1M Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）で
飽和したフェノールとクロロホルムを等量混合した溶液
を添加して激しく撹拌した。さらに、2μg/μlのポリdI
/dC［ファルマシアバイオテク（株）社製］を1μl添加
し撹拌後、5000回転で5分間遠心分離した水層画分をセ
ファデックスG-50［ファルマシアバイオテク（株）社
製］をつめたカラムにかけた。1000回転、3分間の遠心
分離によって放射性標識されたオリゴヌクレオチドを分
離した。
【００４７】0.5 M NaCl、10 mM DTT、10 mM EDTA、50%
グリセロール、微量のブロモフェノールブルーを含んだ
0.1 M Tris-HCl緩衝液（pH 7.5）を1μl、10 mg/mlウシ
血清アルブミンを0.3μl、0.035μg/μlのニシン精子DN
Aを1μlと95℃で5分間加熱処理された放射性標識オリゴ
ヌクレオチド（100 fmol/μl）を1μl混合して最終的に
10μlとした混合液に上記で取得した1μlの細胞破砕液
を添加して、室温で10分間インキュベートした。この混
合液を、トリスボロン酸緩衝液中で4%アクリルアミドを
含んだ未変性ポリアクリルアミドゲルにより電気泳動
（160 V、1時間）に付した。泳動終了後、ゲルを濾紙に
張り付けて乾燥した。泳動パターンの解析は、BAS-2000
バイオイメージングアナライザー［富士写真フィルム
（株）社製］で行い、NF-κBとオリゴヌクレオチドが結
合する画分を決定した。各実験群の同画分の放射活性を
測定し、次式により阻害率を算出した。
グリセロール、微量のブロモフェノールブルーを含んだ
0.1 M Tris-HCl緩衝液（pH 7.5）を1μl、10 mg/mlウシ
血清アルブミンを0.3μl、0.035μg/μlのニシン精子DN
Aを1μlと95℃で5分間加熱処理された放射性標識オリゴ
ヌクレオチド（100 fmol/μl）を1μl混合して最終的に
10μlとした混合液に上記で取得した1μlの細胞破砕液
を添加して、室温で10分間インキュベートした。この混
合液を、トリスボロン酸緩衝液中で4%アクリルアミドを
含んだ未変性ポリアクリルアミドゲルにより電気泳動
（160 V、1時間）に付した。泳動終了後、ゲルを濾紙に
張り付けて乾燥した。泳動パターンの解析は、BAS-2000
バイオイメージングアナライザー［富士写真フィルム
（株）社製］で行い、NF-κBとオリゴヌクレオチドが結
合する画分を決定した。各実験群の同画分の放射活性を
測定し、次式により阻害率を算出した。
【００４８】
【数１】
【００４９】各試験化合物の阻害率を第２表に示す。
【００５０】
【表１１】
【００５１】試験例２ NF-κBプロモーター依存的な転
写活性の阻害効果 NF-κBの活性を定量する評価系を構築する目的で、以下
のような安定形質転換細胞株を樹立した。細胞に導入し
たプラスミドpIF-lucの作製法を以下に示す。p201（Yat
es, J. L.ら、Nature, 313: 812-815, 1985）のNarIサ
イトにClaIリンカーをライゲーションしたものをMluIと
ClaIで切断した断片（チミジンキナーゼ遺伝子プロモー
ター、ハイグロマイシン（Hyg）耐性遺伝子翻訳領域、
チミジンキナーゼ遺伝子ポリA付加シグナルを含む）
と、pluc2（Tsuda, H.ら、Eur. J.Haematol. 52: 73-7
9, 1994）をMluIとClaIで切断した断片をライゲーショ
ンしてルシフェラーゼレポーターベクターpluc22を造成
した。pAluc22は、pluc22のXhoIとAsp718サイトの間にS
V40のポリA付加シグナルを有する合成オリゴヌクレオチ
ド［Y25（配列番号２）、Y26（配列番号３）、Y27（配
列番号４）、Y28（配列番号５）］を挿入することによ
って造成した。
写活性の阻害効果 NF-κBの活性を定量する評価系を構築する目的で、以下
のような安定形質転換細胞株を樹立した。細胞に導入し
たプラスミドpIF-lucの作製法を以下に示す。p201（Yat
es, J. L.ら、Nature, 313: 812-815, 1985）のNarIサ
イトにClaIリンカーをライゲーションしたものをMluIと
ClaIで切断した断片（チミジンキナーゼ遺伝子プロモー
ター、ハイグロマイシン（Hyg）耐性遺伝子翻訳領域、
チミジンキナーゼ遺伝子ポリA付加シグナルを含む）
と、pluc2（Tsuda, H.ら、Eur. J.Haematol. 52: 73-7
9, 1994）をMluIとClaIで切断した断片をライゲーショ
ンしてルシフェラーゼレポーターベクターpluc22を造成
した。pAluc22は、pluc22のXhoIとAsp718サイトの間にS
V40のポリA付加シグナルを有する合成オリゴヌクレオチ
ド［Y25（配列番号２）、Y26（配列番号３）、Y27（配
列番号４）、Y28（配列番号５）］を挿入することによ
って造成した。
【００５２】p-55A2（Fujita, T., Nucleic Acids Res.
17: 3335-3346, 1989）をSalIとHindIIIで切断した断片
［ヒトインターフェロン-β遺伝子プロモーター内のNF-
κB結合配列を3回繰り返したものと、ヒトインターフェ
ロン-β遺伝子プロモーターの-55から+14領域（Fujita,
T.ら、Cell, 41: 489-496, 1985）を含む］と、pAluc2
2をXhoIとHindIIIで切断した断片をライゲーションして
pIF-lucを造成した。このプラスミドをヒト腎細胞株293
EBNA（CLONTECH社製）に導入後、0.3 mg/mlのHygを添加
して培養することによってHyg耐性細胞を選択した。Hyg
耐性細胞の中からTNF-α（10 ng/ml）刺激によってルシ
フェラーゼ活性の増大が確認された細胞株（以下GKK.C4
細胞と呼ぶ）を選択して、以下の試験に用いた。GKK.C4
細胞は、TNF-α（10 ng/ml）刺激によって未刺激時の67
0倍のルシフェラーゼ活性の上昇が確認された。
17: 3335-3346, 1989）をSalIとHindIIIで切断した断片
［ヒトインターフェロン-β遺伝子プロモーター内のNF-
κB結合配列を3回繰り返したものと、ヒトインターフェ
ロン-β遺伝子プロモーターの-55から+14領域（Fujita,
T.ら、Cell, 41: 489-496, 1985）を含む］と、pAluc2
2をXhoIとHindIIIで切断した断片をライゲーションして
pIF-lucを造成した。このプラスミドをヒト腎細胞株293
EBNA（CLONTECH社製）に導入後、0.3 mg/mlのHygを添加
して培養することによってHyg耐性細胞を選択した。Hyg
耐性細胞の中からTNF-α（10 ng/ml）刺激によってルシ
フェラーゼ活性の増大が確認された細胞株（以下GKK.C4
細胞と呼ぶ）を選択して、以下の試験に用いた。GKK.C4
細胞は、TNF-α（10 ng/ml）刺激によって未刺激時の67
0倍のルシフェラーゼ活性の上昇が確認された。
【００５３】GKK.C4細胞を利用した、NF-κB活性の阻害
試験は以下のようにして行うことができる。ただし、こ
れは一例であり、この方法にこだわらない。1 x 106/ml
のGKK.C4細胞の懸濁液100 μlをルシフェラーゼ活性測
定用チューブに添加し、一晩培養した。これに、1 mMの
試験化合物のDMSO溶液を培地で100倍に希釈したものを1
0μl添加した（化合物の終濃度は1μM）後、30分間イン
キュベートした。100ng/mlのTNF-αを10μl添加した
後、さらに6時間インキュベートした。1%トライトンX-1
00、1 mM DTTを含んだ100 mMリン酸2水素カリウム溶液1
00μlと5 mMグリシルグリシン、5 mM ATP、0.067 mM D-
ルシフェリンを含んだ3 mM硫酸マグネシウム溶液300μl
を添加することによって、細胞を溶解するとともにルシ
フェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性の測定
には、AutoLumat LB953（EG & GBerthold社製）を用い
た。各群のルシフェラーゼ活性値（RLU）を測定し、次
式により阻害率を算出した。
試験は以下のようにして行うことができる。ただし、こ
れは一例であり、この方法にこだわらない。1 x 106/ml
のGKK.C4細胞の懸濁液100 μlをルシフェラーゼ活性測
定用チューブに添加し、一晩培養した。これに、1 mMの
試験化合物のDMSO溶液を培地で100倍に希釈したものを1
0μl添加した（化合物の終濃度は1μM）後、30分間イン
キュベートした。100ng/mlのTNF-αを10μl添加した
後、さらに6時間インキュベートした。1%トライトンX-1
00、1 mM DTTを含んだ100 mMリン酸2水素カリウム溶液1
00μlと5 mMグリシルグリシン、5 mM ATP、0.067 mM D-
ルシフェリンを含んだ3 mM硫酸マグネシウム溶液300μl
を添加することによって、細胞を溶解するとともにルシ
フェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性の測定
には、AutoLumat LB953（EG & GBerthold社製）を用い
た。各群のルシフェラーゼ活性値（RLU）を測定し、次
式により阻害率を算出した。
【００５４】
【数２】
【００５５】各試験化合物の阻害率を第３表に示す。
【００５６】
【表１２】
【００５７】試験例３ IL-6とIL-1βの産生に対する阻
害効果 IL-6とIL-1βの酵素標識免疫吸着（ELISA）法は以下の
ように行うことができる。ただし、これは一例であり、
この方法にこだわらない。ヒト単球細胞THP-1に、12-o-
テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA）を
終濃度0.5 ng/mlになるように添加して72時間培養し
た。およそ8 x 105個のTPA処理THP-1細胞を6ウェルプレ
ートに添加し、試験化合物を終濃度1 μMになるように
添加して30分間培養した。TNF-αを終濃度10 ng/mlにな
るように添加してさらに24時間培養した後、培養上清を
回収した。対照試験として、阻害化合物を含有しないDM
SO溶液添加群も設定した。THP-1細胞の産生したIL-6とI
L-1βの量の測定は、ELISA測定キットQuantikineTM（R
& D SYSTEMS社製）によって行った。キットに添付され
ている標品を用いて検量線を作成して、培養上清中のIL
-6およびIL-1β量を測定した。各化合物添加群のサイト
カイン産生量を測定し、次式により阻害率を算出した。
害効果 IL-6とIL-1βの酵素標識免疫吸着（ELISA）法は以下の
ように行うことができる。ただし、これは一例であり、
この方法にこだわらない。ヒト単球細胞THP-1に、12-o-
テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA）を
終濃度0.5 ng/mlになるように添加して72時間培養し
た。およそ8 x 105個のTPA処理THP-1細胞を6ウェルプレ
ートに添加し、試験化合物を終濃度1 μMになるように
添加して30分間培養した。TNF-αを終濃度10 ng/mlにな
るように添加してさらに24時間培養した後、培養上清を
回収した。対照試験として、阻害化合物を含有しないDM
SO溶液添加群も設定した。THP-1細胞の産生したIL-6とI
L-1βの量の測定は、ELISA測定キットQuantikineTM（R
& D SYSTEMS社製）によって行った。キットに添付され
ている標品を用いて検量線を作成して、培養上清中のIL
-6およびIL-1β量を測定した。各化合物添加群のサイト
カイン産生量を測定し、次式により阻害率を算出した。
【００５８】
【数３】
【００５９】各試験化合物の阻害率を第４表に示す。
【００６０】
【表１３】
【００６１】試験例４ 遅延型過敏症足蹠反応(DTHモデ
ル)に対する作用 Balb/c系雄性マウス（8週令、チャールズリバー社）の
右脇腹に2,4,6-トリニトロベンゼンスルフォン酸（TNB
S）（リン酸緩衝液で10mMに調整）を100 mL皮内投与し
免疫した。動物は１群６匹とし、コントロール群［5%ジ
メチルスルホキシド, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液
投与群］、5% DMSO, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液
に懸濁した所定濃度の試験化合物投与群、およびシクロ
スポリンＡ投与群（サンド社）を設定した。5%ジメチル
スルホキシド, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液また
は試験化合物は、免疫1時間前およびその後24時間毎に
１回計５回それぞれ皮下に投与した。シクロスポリンＡ
は、免疫1時間前およびその後24時間毎に１回計５回経
口投与した。抗原感作の成立する５日目に5%ジメチルス
ルホキシド, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液または試
験化合物を皮下に投与するか、シクロスポリンＡを経口
投与した１時間後に、惹起抗原として前述の10mM TNBS
を後足蹠の右の足の裏に50 mL 皮内注射した。惹起抗原
注射の24時間後にダイヤルシックネスゲージで各用量の
試験化合物群の各個体の両足の厚さを測り、右足の厚さ
から左足の厚さを差し引いた値（T）を求めた。一方、
非投与群の両足の厚さを測り、右足の厚さから左足の厚
さを差し引いた値（C）を求め、[(C - T) / C] x 100
(%) を計算し、足蹠反応抑制率（%）とした。
ル)に対する作用 Balb/c系雄性マウス（8週令、チャールズリバー社）の
右脇腹に2,4,6-トリニトロベンゼンスルフォン酸（TNB
S）（リン酸緩衝液で10mMに調整）を100 mL皮内投与し
免疫した。動物は１群６匹とし、コントロール群［5%ジ
メチルスルホキシド, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液
投与群］、5% DMSO, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液
に懸濁した所定濃度の試験化合物投与群、およびシクロ
スポリンＡ投与群（サンド社）を設定した。5%ジメチル
スルホキシド, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液また
は試験化合物は、免疫1時間前およびその後24時間毎に
１回計５回それぞれ皮下に投与した。シクロスポリンＡ
は、免疫1時間前およびその後24時間毎に１回計５回経
口投与した。抗原感作の成立する５日目に5%ジメチルス
ルホキシド, 5% Tween(80)を含むリン酸緩衝液または試
験化合物を皮下に投与するか、シクロスポリンＡを経口
投与した１時間後に、惹起抗原として前述の10mM TNBS
を後足蹠の右の足の裏に50 mL 皮内注射した。惹起抗原
注射の24時間後にダイヤルシックネスゲージで各用量の
試験化合物群の各個体の両足の厚さを測り、右足の厚さ
から左足の厚さを差し引いた値（T）を求めた。一方、
非投与群の両足の厚さを測り、右足の厚さから左足の厚
さを差し引いた値（C）を求め、[(C - T) / C] x 100
(%) を計算し、足蹠反応抑制率（%）とした。
【００６２】結果を第５表に示す。
【００６３】
【表１４】
【００６４】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、その
ままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。
本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合
物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を、薬理的に
許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体
は、投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範
囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、
経口的または軟膏、注射等の非経口的投与に対して適す
る単位服用形態にあることが望ましい。
る塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、その
ままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。
本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合
物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を、薬理的に
許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体
は、投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範
囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、
経口的または軟膏、注射等の非経口的投与に対して適す
る単位服用形態にあることが望ましい。
【００６５】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり1.5〜300 mgの活性成分を含有する
錠剤が好適である。
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり1.5〜300 mgの活性成分を含有する
錠剤が好適である。
【００６６】顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、
ショ糖等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ゼラチン等の
結合剤等を常法により用いればよい。粉剤の調製にあた
っては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤等を常法に
従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、
例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
１個あたり1.5〜300 mgの活性成分を含有するカプセル
が好適である。
ショ糖等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ゼラチン等の
結合剤等を常法により用いればよい。粉剤の調製にあた
っては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤等を常法に
従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、
例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
１個あたり1.5〜300 mgの活性成分を含有するカプセル
が好適である。
【００６７】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖等の糖、水、エタノール等を常法により用いればよ
い。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラウ
リル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム等の乳化剤等を常法により用い
ればよい。
ョ糖等の糖、水、エタノール等を常法により用いればよ
い。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラウ
リル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム等の乳化剤等を常法により用い
ればよい。
【００６８】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油等）、オレイ
ン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶
化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、ク
レゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブ
タノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナト
リウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油等）、オレイ
ン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶
化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、ク
レゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブ
タノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナト
リウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
【００６９】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、経口的方法または軟膏、注射剤等の非経口的方
法で投与可能である。その有効用量および投与回数は投
与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、投
与量は通常一日当たり、0.1〜20mg/kg を１〜４回投与
するのが好ましい。以下に、実施例および参考例を記
す。
る塩は、経口的方法または軟膏、注射剤等の非経口的方
法で投与可能である。その有効用量および投与回数は投
与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、投
与量は通常一日当たり、0.1〜20mg/kg を１〜４回投与
するのが好ましい。以下に、実施例および参考例を記
す。
【００７０】なお、公知化合物である原料化合物および
中間体の構造を第６表に示す。化合物a、b、cは特公平8
-26036 に、化合物i、kはWO/02488に記載されている化
合物である。
中間体の構造を第６表に示す。化合物a、b、cは特公平8
-26036 に、化合物i、kはWO/02488に記載されている化
合物である。
【００７１】
【表１５】
【００７２】
【実施例】実施例1 化合物1 化合物a(特公平8-26036) 45.9 mg (0.0790 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびメタンスルホニルクロライド0.0153 ml
(0.198 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液
に40%メチルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で2時
間攪拌した後、溶媒を1/3程度まで減圧下留去した。水
を加え析出物を濾取した後、加熱減圧下乾燥し化合物1
を34.8 mg (67%)得た。
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびメタンスルホニルクロライド0.0153 ml
(0.198 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液
に40%メチルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で2時
間攪拌した後、溶媒を1/3程度まで減圧下留去した。水
を加え析出物を濾取した後、加熱減圧下乾燥し化合物1
を34.8 mg (67%)得た。
【００７３】FAB-MS m/z 654 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (dd, 1H, J = 4.
8, 13.4 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.00 (s,
3H), 3.92 (s, 3H), 4.91 (d, 1H, J = 17.6 Hz),4.99
(d, 1H, J = 17.6 Hz), 6.34 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H,
J = 4.8, 7.2 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.88
(d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.9
1 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H,
J = 2.4 Hz), 9.54 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
8, 13.4 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.00 (s,
3H), 3.92 (s, 3H), 4.91 (d, 1H, J = 17.6 Hz),4.99
(d, 1H, J = 17.6 Hz), 6.34 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H,
J = 4.8, 7.2 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.88
(d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.9
1 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H,
J = 2.4 Hz), 9.54 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【００７４】実施例2 化合物2 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液に、トリエチルアミ
ン0.03 mlおよびエタンスルホニルクロライド0.0204 ml
(0.215 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液
に40%メチルアミン水溶液0.01 mlを加えさらに室温で2
時間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下
乾燥し化合物2を37.4 mg (68%)得た。
ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液に、トリエチルアミ
ン0.03 mlおよびエタンスルホニルクロライド0.0204 ml
(0.215 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液
に40%メチルアミン水溶液0.01 mlを加えさらに室温で2
時間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下
乾燥し化合物2を37.4 mg (68%)得た。
【００７５】FAB-MS m/z 682 (M+1)+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.3
Hz), 1.30 (t, 3H, J =7.3 Hz), 1.97 (dd, 1H, J = 4.
9, 13.9 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J =7.3 H
z), 3.10 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 7.
5, 13.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 16.9 H
z), 4.97 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 6.32 (s, 1H), 7.11
(dd, 1H, J = 4.9, 7.5 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 9.12 (d, 1H,
J = 2.2 Hz), 9.59 (s, 1H), 9.71(s, 1H).
Hz), 1.30 (t, 3H, J =7.3 Hz), 1.97 (dd, 1H, J = 4.
9, 13.9 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J =7.3 H
z), 3.10 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 7.
5, 13.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 16.9 H
z), 4.97 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 6.32 (s, 1H), 7.11
(dd, 1H, J = 4.9, 7.5 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 9.12 (d, 1H,
J = 2.2 Hz), 9.59 (s, 1H), 9.71(s, 1H).
【００７６】実施例3 化合物3 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
1-プロパンスルホニルクロライド0.0242 ml (0.215 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物3を43.6 mg (77%)
得た。
1-プロパンスルホニルクロライド0.0242 ml (0.215 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物3を43.6 mg (77%)
得た。
【００７７】FAB-MS m/z 710 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.5
Hz), 0.98 (t, 3H, J =7.5 Hz), 1.72-1.84 (m, 4H),
1.97 (dd, 1H, J = 5.0, 13.9 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.0
0-3.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.89 (d, 1H, J = 17.
4 Hz), 4.98 (d,1H, J = 17.4 Hz), 6.36 (s, 1H), 7.1
1 (dd, 1H, J = 5.1, 7.3 Hz), 7.35 (m,1H), 7.37 (m,
1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 9.11 (d, 1
H, J = 2.2 Hz), 9.60 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
Hz), 0.98 (t, 3H, J =7.5 Hz), 1.72-1.84 (m, 4H),
1.97 (dd, 1H, J = 5.0, 13.9 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.0
0-3.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.89 (d, 1H, J = 17.
4 Hz), 4.98 (d,1H, J = 17.4 Hz), 6.36 (s, 1H), 7.1
1 (dd, 1H, J = 5.1, 7.3 Hz), 7.35 (m,1H), 7.37 (m,
1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 9.11 (d, 1
H, J = 2.2 Hz), 9.60 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
【００７８】実施例4 化合物4 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
1-ブタンスルホニルクロライド0.0279 ml (0.215 mmol)
より実施例2と同様の方法で化合物4を45.0 mg(76%)得
た。 FAB-MS m/z 738 (M+1)+
1-ブタンスルホニルクロライド0.0279 ml (0.215 mmol)
より実施例2と同様の方法で化合物4を45.0 mg(76%)得
た。 FAB-MS m/z 738 (M+1)+
【００７９】実施例5 化合物5 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
1-オクタンスルホニルクロライド0.0421 ml (0.215 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物5を49.4 mg (72%)
得た。 FAB-MS m/z 850 (M+1)+
1-オクタンスルホニルクロライド0.0421 ml (0.215 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物5を49.4 mg (72%)
得た。 FAB-MS m/z 850 (M+1)+
【００８０】実施例6 化合物6 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロライド0.0238
ml (0.215 mmol)より実施例2と同様の方法で化合物6を
16.0 mg (25%)得た。 FAB-MS m/z 790 (M+1)+
2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロライド0.0238
ml (0.215 mmol)より実施例2と同様の方法で化合物6を
16.0 mg (25%)得た。 FAB-MS m/z 790 (M+1)+
【００８１】実施例7 化合物7 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
ベンゼンスルホニルクロライド0.0275 ml (0.215 mmol)
より実施例2と同様の方法で化合物7を55.9 mg(90%)得
た。 FAB-MS m/z 778 (M+1)+
ベンゼンスルホニルクロライド0.0275 ml (0.215 mmol)
より実施例2と同様の方法で化合物7を55.9 mg(90%)得
た。 FAB-MS m/z 778 (M+1)+
【００８２】実施例8 化合物8 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
α-トルエンスルホニルクロライド42.5 mg (0.223 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物8を52.1 mg (81%)
得た。 FAB-MS m/z 806 (M+1)+
α-トルエンスルホニルクロライド42.5 mg (0.223 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物8を52.1 mg (81%)
得た。 FAB-MS m/z 806 (M+1)+
【００８３】実施例9 化合物9 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
パラトルエンスルホニルクロライド37.8 mg (0.198 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物9を48.1 mg (74%)
得た。 FAB-MS m/z 806 (M+1)+
パラトルエンスルホニルクロライド37.8 mg (0.198 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物9を48.1 mg (74%)
得た。 FAB-MS m/z 806 (M+1)+
【００８４】実施例10 化合物10 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
4-フルオロベンゼンスルホニルクロライド36.8 mg (0.1
89 mmol)より実施例2と同様の方法で化合物10を30.7 mg
(47%)得た。 FAB-MS m/z 814 (M+1)+
4-フルオロベンゼンスルホニルクロライド36.8 mg (0.1
89 mmol)より実施例2と同様の方法で化合物10を30.7 mg
(47%)得た。 FAB-MS m/z 814 (M+1)+
【００８５】実施例11 化合物11 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
4-クロロベンゼンスルホニルクロライド45.5 mg (0.216
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物11を56.2 mg
(83%)得た。
4-クロロベンゼンスルホニルクロライド45.5 mg (0.216
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物11を56.2 mg
(83%)得た。
【００８６】FAB-MS m/z 846 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (dd, 1H, J = 4.
8, 13.9 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.79 (d,
1H, J = 17.6 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 17.6 Hz),6.29
(s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 4.8, 7.2 Hz), 7.10-7.17
(m, 2H), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.71 (d, 1H, J = 2.0
Hz), 7.75-7.83 (m, 6H), 8.61 (s, 1H), 8.98 (d, 1H,
J = 2.2 Hz), 10.21 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).
8, 13.9 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.79 (d,
1H, J = 17.6 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 17.6 Hz),6.29
(s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 4.8, 7.2 Hz), 7.10-7.17
(m, 2H), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.71 (d, 1H, J = 2.0
Hz), 7.75-7.83 (m, 6H), 8.61 (s, 1H), 8.98 (d, 1H,
J = 2.2 Hz), 10.21 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).
【００８７】実施例12 化合物12 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド51.6 mg (0.202
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物12を65.1 mg
(87%)得た。
4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド51.6 mg (0.202
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物12を65.1 mg
(87%)得た。
【００８８】FAB-MS m/z 936 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (dd, 1H, J = 5.
2, 14.5 Hz), 2.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.79 (d,
1H, J = 17.6 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 17.6 Hz),6.28
(s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 5.2, 7.3 Hz), 7.12 (m,
1H), 7.16 (m, 1H), 7.69-7.81 (m, 14H), 8.60 (s, 1
H), 8.99 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.21 (s,1H), 10.35
(s, 1H).
2, 14.5 Hz), 2.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.79 (d,
1H, J = 17.6 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 17.6 Hz),6.28
(s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 5.2, 7.3 Hz), 7.12 (m,
1H), 7.16 (m, 1H), 7.69-7.81 (m, 14H), 8.60 (s, 1
H), 8.99 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.21 (s,1H), 10.35
(s, 1H).
【００８９】実施例13 化合物13 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
4-ヨードベンゼンスルホニルクロライド62.6 mg (0.207
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物13を71.4 mg
(86%)得た。 FAB-MS m/z 1029 (M+1)+
4-ヨードベンゼンスルホニルクロライド62.6 mg (0.207
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物13を71.4 mg
(86%)得た。 FAB-MS m/z 1029 (M+1)+
【００９０】実施例14 化合物14 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド46.6 mg (0.210
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物14を3.8 mg (5
%)得た。 FAB-MS m/z 868 (M+1)+
2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド46.6 mg (0.210
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物14を3.8 mg (5
%)得た。 FAB-MS m/z 868 (M+1)+
【００９１】実施例15 化合物15 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド44.4 mg (0.200
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物15を25.7 mg
(37%)得た。 FAB-MS m/z 868 (M+1)+
3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド44.4 mg (0.200
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物15を25.7 mg
(37%)得た。 FAB-MS m/z 868 (M+1)+
【００９２】実施例16 化合物16 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
4-ニトロベンゼンスルホニルクロライド43.4 mg (0.196
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物16を34.2 mg
(49%)得た。
4-ニトロベンゼンスルホニルクロライド43.4 mg (0.196
mmol)より実施例2と同様の方法で化合物16を34.2 mg
(49%)得た。
【００９３】FAB-MS m/z 868 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (dd, 1H, J = 4.
7, 13.9 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.81 (d,
1H, J = 17.2 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 17.2 Hz),6.30
(s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 5.1, 7.3 Hz), 7.15 (m,
1H), 7.16 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 3H), 8.01-8.07
(m, 4H), 8.34-8.38 (m, 4H), 8.59 (s, 1H),8.93 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 10.44 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
7, 13.9 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.81 (d,
1H, J = 17.2 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 17.2 Hz),6.30
(s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 5.1, 7.3 Hz), 7.15 (m,
1H), 7.16 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 3H), 8.01-8.07
(m, 4H), 8.34-8.38 (m, 4H), 8.59 (s, 1H),8.93 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 10.44 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
【００９４】実施例17 化合物17 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド40.5 mg (0.1
96 mmol)より実施例2と同様の方法で化合物17を50.2 mg
(75%)得た。
4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド40.5 mg (0.1
96 mmol)より実施例2と同様の方法で化合物17を50.2 mg
(75%)得た。
【００９５】FAB-MS m/z 838 (M+1)+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (dd, 1H, J = 5.
1, 14.2 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s,
3H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (d, 1H, J = 17.3 Hz),4.85
(d, 1H, J = 17.3 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.99-7.08 (m,
5H), 7.13 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.69-7.84 (m, 7
H), 8.55 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.94
(s, 1H), 10.10 (s, 1H).
1, 14.2 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s,
3H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (d, 1H, J = 17.3 Hz),4.85
(d, 1H, J = 17.3 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.99-7.08 (m,
5H), 7.13 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.69-7.84 (m, 7
H), 8.55 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.94
(s, 1H), 10.10 (s, 1H).
【００９６】実施例18 化合物18 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
2-ナフタレンスルホニルクロライド49.3 mg (0.217 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物18を63.0mg (89%)
得た。 FAB-MS m/z 878 (M+1)+
2-ナフタレンスルホニルクロライド49.3 mg (0.217 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物18を63.0mg (89%)
得た。 FAB-MS m/z 878 (M+1)+
【００９７】実施例19 化合物19 化合物b(特公平8-26036) 39.9 mg (0.0803 mmol)および
1-ナフタレンスルホニルクロライド42.2 mg (0.186 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物19を52.8mg (75%)
得た。
1-ナフタレンスルホニルクロライド42.2 mg (0.186 mmo
l)より実施例2と同様の方法で化合物19を52.8mg (75%)
得た。
【００９８】FAB-MS m/z 878 (M+1)+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (dd, 1H, J = 4.
9, 14.1 Hz), 1.99 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H, J = 7.2,
14.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.69 (d, 1H, J = 17.0Hz),
4.79 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.94 (dd,
1H, J = 4.9, 7.2 Hz), 7.11 (m, 1H), 7.18 (m, 1H),
7.57-7.74 (m, 7H), 7.85-8.11 (m, 8H),8.47-8.49
(m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 1
0.22 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
9, 14.1 Hz), 1.99 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H, J = 7.2,
14.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.69 (d, 1H, J = 17.0Hz),
4.79 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.94 (dd,
1H, J = 4.9, 7.2 Hz), 7.11 (m, 1H), 7.18 (m, 1H),
7.57-7.74 (m, 7H), 7.85-8.11 (m, 8H),8.47-8.49
(m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 1
0.22 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【００９９】実施例20 化合物20 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびフェニルクロロチオノホルメート0.0265
ml (0.189 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶
液に40%メチルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で
終夜攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下
乾燥し化合物20を50.6 mg (91%)得た。 FAB-MS m/z 644 (M+1)+
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびフェニルクロロチオノホルメート0.0265
ml (0.189 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶
液に40%メチルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で
終夜攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下
乾燥し化合物20を50.6 mg (91%)得た。 FAB-MS m/z 644 (M+1)+
【０１００】実施例21 化合物21 化合物b(特公平8-26036) 59.7 mg (0.120 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびエチルチオイソシアネート0.036ml (0.48
0 mmol)を加え、36時間超音波にかけた。反応溶液に30%
メチルアミンメタノール溶液0.05 mlを加えさらに室温
で2時間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減
圧下乾燥し化合物21を50.0 mg (62%)得た。 FAB-MS m/z 672 (M+1)+
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびエチルチオイソシアネート0.036ml (0.48
0 mmol)を加え、36時間超音波にかけた。反応溶液に30%
メチルアミンメタノール溶液0.05 mlを加えさらに室温
で2時間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減
圧下乾燥し化合物21を50.0 mg (62%)得た。 FAB-MS m/z 672 (M+1)+
【０１０１】実施例22 化合物22 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.025 mlおよびフェニルクロロチオノホルメート0.0208
ml (0.148 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反
応溶液にn-プロピルアミン0.1 mlを加えさらに室温で2
時間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下
乾燥し化合物22を34.6 mg (84%)得た。 FAB-MS m/z 700 (M+1)+
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.025 mlおよびフェニルクロロチオノホルメート0.0208
ml (0.148 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反
応溶液にn-プロピルアミン0.1 mlを加えさらに室温で2
時間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下
乾燥し化合物22を34.6 mg (84%)得た。 FAB-MS m/z 700 (M+1)+
【０１０２】実施例23 化合物23 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
イソプロピルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で
化合物23を21.6 mg (52%)得た。 FAB-MS m/z 700 (M+1)+
イソプロピルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で
化合物23を21.6 mg (52%)得た。 FAB-MS m/z 700 (M+1)+
【０１０３】実施例24 化合物24 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
n-ブチルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合
物24を41.0 mg (95%)得た。 FAB-MS m/z 728 (M+1)+
n-ブチルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合
物24を41.0 mg (95%)得た。 FAB-MS m/z 728 (M+1)+
【０１０４】実施例25 化合物25 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
イソブチルアミン0.1mlより実施例22と同様の方法で化
合物25を38.6 mg (90%)得た。 FAB-MS m/z 728 (M+1)+
イソブチルアミン0.1mlより実施例22と同様の方法で化
合物25を38.6 mg (90%)得た。 FAB-MS m/z 728 (M+1)+
【０１０５】実施例26 化合物26 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
tert-ブチルアミン0.1mlより実施例22と同様の方法で化
合物26を40.3 mg (94%)得た。 FAB-MS m/z 728 (M+1)+
tert-ブチルアミン0.1mlより実施例22と同様の方法で化
合物26を40.3 mg (94%)得た。 FAB-MS m/z 728 (M+1)+
【０１０６】実施例27 化合物27 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
イソアミルアミン0.1mlより実施例22と同様の方法で化
合物27を40.4 mg (90%)得た。 FAB-MS m/z 756 (M+1)+
イソアミルアミン0.1mlより実施例22と同様の方法で化
合物27を40.4 mg (90%)得た。 FAB-MS m/z 756 (M+1)+
【０１０７】実施例28 化合物28 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
シクロペンチルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法
で化合物28を45.5 mg (crude)得た。 FAB-MS m/z 752 (M+1)+
シクロペンチルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法
で化合物28を45.5 mg (crude)得た。 FAB-MS m/z 752 (M+1)+
【０１０８】実施例29 化合物29 化合物a(特公平8-26036) 53.1 mg (0.0914 mmol)および
エタノールアミン0.1mlより実施例20と同様の方法で化
合物29を56.1 mg (87%)得た。 FAB-MS m/z 704 (M+1)+
エタノールアミン0.1mlより実施例20と同様の方法で化
合物29を56.1 mg (87%)得た。 FAB-MS m/z 704 (M+1)+
【０１０９】実施例30 化合物30 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
N,N-ジメチルエチレンジアミン0.1 mlより実施例22と同
様の方法で化合物30を32.6 mg (73%)得た。 FAB-MS m/z 758 (M+1)+
N,N-ジメチルエチレンジアミン0.1 mlより実施例22と同
様の方法で化合物30を32.6 mg (73%)得た。 FAB-MS m/z 758 (M+1)+
【０１１０】実施例31 化合物31 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
アニリン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合物31を
38.1 mg (84%)得た。 FAB-MS m/z 768 (M+1)+
アニリン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合物31を
38.1 mg (84%)得た。 FAB-MS m/z 768 (M+1)+
【０１１１】実施例32 化合物32 化合物b(特公平8-26036) 49.9 mg (0.100 mmol)および
フルフリルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化
合物32を78.0 mg (100%)得た。 FAB-MS m/z 776 (M+1)+
フルフリルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化
合物32を78.0 mg (100%)得た。 FAB-MS m/z 776 (M+1)+
【０１１２】実施例33 化合物33 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
40%ジメチルアミン水溶液0.1 mlより実施例22と同様の
方法で化合物33を29.1 mg (73%)得た。
40%ジメチルアミン水溶液0.1 mlより実施例22と同様の
方法で化合物33を29.1 mg (73%)得た。
【０１１３】FAB-MS m/z 672 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (dd, 1H, J = 5.
1, 14.3 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.89 (d,
1H, J = 17.5 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 17.5 Hz),6.40
(s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 7.2 Hz), 7.34 (m,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.94 (d, 1H,
J = 2.0 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J = 2.0 H
z), 9.21 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
1, 14.3 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.89 (d,
1H, J = 17.5 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 17.5 Hz),6.40
(s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 7.2 Hz), 7.34 (m,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.94 (d, 1H,
J = 2.0 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J = 2.0 H
z), 9.21 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１１４】実施例34 化合物34 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
ジエチルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合
物34を32.9 mg (76%)得た。
ジエチルアミン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合
物34を32.9 mg (76%)得た。
【０１１５】FAB-MS m/z 728 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.26 (m, 12H),
2.03 (dd, 1H, J = 4.7,13.8 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.79
-3.83 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.91 (d, 1H, J= 17.5
Hz), 4.98 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 6.42 (s, 1H), 7.1
2 (dd, 1H, J =4.7, 7.0 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m,
1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz),
8.62 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.11 (s,
1H), 9.18 (s, 1H).
2.03 (dd, 1H, J = 4.7,13.8 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.79
-3.83 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.91 (d, 1H, J= 17.5
Hz), 4.98 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 6.42 (s, 1H), 7.1
2 (dd, 1H, J =4.7, 7.0 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m,
1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz),
8.62 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.11 (s,
1H), 9.18 (s, 1H).
【０１１６】実施例35 化合物35 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
ピぺリジン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合物35
を40.6 mg (91%)得た。 FAB-MS m/z 752 (M+1)+
ピぺリジン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合物35
を40.6 mg (91%)得た。 FAB-MS m/z 752 (M+1)+
【０１１７】実施例36 化合物36 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
N-メチルピペラジン0.1 mlより実施例22と同様の方法で
化合物36を32.7 mg (71%)得た。 FAB-MS m/z 782 (M+1)+
N-メチルピペラジン0.1 mlより実施例22と同様の方法で
化合物36を32.7 mg (71%)得た。 FAB-MS m/z 782 (M+1)+
【０１１８】実施例37 化合物37 化合物b(特公平8-26036) 29.4 mg (0.0592 mmol)および
モルホリン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合物37
を30.1 mg (67%)得た。 FAB-MS m/z 756 (M+1)+
モルホリン0.1 mlより実施例22と同様の方法で化合物37
を30.1 mg (67%)得た。 FAB-MS m/z 756 (M+1)+
【０１１９】実施例38 化合物38 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.030 mlおよびフェニルクロロホルメート0.0200 ml
(0.160 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液
にシクロペンチルアミン0.1 mlを加えさらに室温で2時
間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾
燥し化合物38を29.5 mg (67%)得た。 FAB-MS m/z 720 (M+1)+
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.030 mlおよびフェニルクロロホルメート0.0200 ml
(0.160 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液
にシクロペンチルアミン0.1 mlを加えさらに室温で2時
間攪拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾
燥し化合物38を29.5 mg (67%)得た。 FAB-MS m/z 720 (M+1)+
【０１２０】実施例39 化合物39 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)および
エタノールアミン0.1mlより実施例38と同様の方法で化
合物39を20.3 mg (49%)得た。 FAB-MS m/z 672 (M+1)+
エタノールアミン0.1mlより実施例38と同様の方法で化
合物39を20.3 mg (49%)得た。 FAB-MS m/z 672 (M+1)+
【０１２１】実施例40 化合物40 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)および
メトキシアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合
物40を21.5 mg (55%)得た。 FAB-MS m/z 644 (M+1)+
メトキシアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合
物40を21.5 mg (55%)得た。 FAB-MS m/z 644 (M+1)+
【０１２２】実施例41 化合物41 化合物b(特公平8-26036) 49.8 mg (0.100 mmol)および
フルフリルアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化
合物41を67.4 mg (91%)得た。 FAB-MS m/z 744 (M+1)+
フルフリルアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化
合物41を67.4 mg (91%)得た。 FAB-MS m/z 744 (M+1)+
【０１２３】実施例42 化合物42 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)および
ジメチルアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合
物42を26.7 mg (68%)得た。 FAB-MS m/z 640 (M+1)+
ジメチルアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合
物42を26.7 mg (68%)得た。 FAB-MS m/z 640 (M+1)+
【０１２４】実施例43 化合物43 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)および
ジエチルアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合
物43を27.5 mg (65%)得た。 FAB-MS m/z 696 (M+1)+
ジエチルアミン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合
物43を27.5 mg (65%)得た。 FAB-MS m/z 696 (M+1)+
【０１２５】実施例44 化合物44 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)および
ピぺリジン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合物44
を31.5 mg (72%)得た。 FAB-MS m/z 720 (M+1)+
ピぺリジン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合物44
を31.5 mg (72%)得た。 FAB-MS m/z 720 (M+1)+
【０１２６】実施例45 化合物45 化合物b(特公平8-26036) 30.4 mg (0.0612 mmol)および
モルホリン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合物45
を23.6 mg (53%)得た。 FAB-MS m/z 724 (M+1)+
モルホリン0.1 mlより実施例38と同様の方法で化合物45
を23.6 mg (53%)得た。 FAB-MS m/z 724 (M+1)+
【０１２７】実施例46 化合物46 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびクロトニルクロライド0.0190 ml(0.198 m
mol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に40%メチ
ルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で終夜攪拌した
後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾燥し化合物
46を31.5 mg (58%)得た。
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびクロトニルクロライド0.0190 ml(0.198 m
mol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に40%メチ
ルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で終夜攪拌した
後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾燥し化合物
46を31.5 mg (58%)得た。
【０１２８】FAB-MS m/z 634 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.88-1.92 (m, 6H), 1.
97 (dd, 1H, J = 4.9, 13.9 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.92
(s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.98 (d,1H, J
= 17.2 Hz), 6.20 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.33 (s, 1
H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 5.0, 7.2
Hz), 7.63 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.87
(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.99 (m, 1H), 8.51 (d, 1H, J
= 1.5 Hz), 8.61 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz),
10.10 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
97 (dd, 1H, J = 4.9, 13.9 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.92
(s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.98 (d,1H, J
= 17.2 Hz), 6.20 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.33 (s, 1
H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 5.0, 7.2
Hz), 7.63 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.87
(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.99 (m, 1H), 8.51 (d, 1H, J
= 1.5 Hz), 8.61 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz),
10.10 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
【０１２９】実施例47 化合物47 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
シクロプロパンカルボニルクロライド0.0180 ml (0.198
mmol)より実施例46と同様の方法で化合物47を44.1 mg
(81%)得た。
シクロプロパンカルボニルクロライド0.0180 ml (0.198
mmol)より実施例46と同様の方法で化合物47を44.1 mg
(81%)得た。
【０１３０】FAB-MS m/z 634 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.87 (m, 8H), 1.
80-1.92 (m, 2H), 1.96(dd, 1H, J = 4.8, 13.9 Hz),
2.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.88 (d, 1H, J =17.5 H
z), 4.95 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 6.33 (s, 1H), 7.08
(dd, 1H, J = 5.0, 6.8 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.81 (d,
1H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.2Hz), 7.87 (m,
1H), 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.59 (s, 1H), 9.11
(d, 1H,J = 2.0 Hz), 10.30 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
80-1.92 (m, 2H), 1.96(dd, 1H, J = 4.8, 13.9 Hz),
2.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.88 (d, 1H, J =17.5 H
z), 4.95 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 6.33 (s, 1H), 7.08
(dd, 1H, J = 5.0, 6.8 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.81 (d,
1H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.2Hz), 7.87 (m,
1H), 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.59 (s, 1H), 9.11
(d, 1H,J = 2.0 Hz), 10.30 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
【０１３１】実施例48 化合物48 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
シクロペンタンカルボニルクロライド0.0230 ml (0.189
mmol)より実施例46と同様の方法で化合物48を47.1 mg
(79%)得た。
シクロペンタンカルボニルクロライド0.0230 ml (0.189
mmol)より実施例46と同様の方法で化合物48を47.1 mg
(79%)得た。
【０１３２】FAB-MS m/z 690 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.93 (m, 16H),
2.12 (s, 3H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.89
(d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 17.4Hz),
6.32 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J = 5.0, 7.2 Hz), 7.60
(m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J
= 9.4 Hz), 7.88 (m, 1H), 8.46 (d, 1H,J = 2.0 Hz),
8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.98 (s,
1H), 10.01 (s, 1H).
2.12 (s, 3H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.89
(d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 17.4Hz),
6.32 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J = 5.0, 7.2 Hz), 7.60
(m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J
= 9.4 Hz), 7.88 (m, 1H), 8.46 (d, 1H,J = 2.0 Hz),
8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.98 (s,
1H), 10.01 (s, 1H).
【０１３３】実施例49 化合物49 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
3-シクロペンチルプロピオニルクロライド0.0303 ml
(0.198 mmol)より実施例46と同様の方法で化合物49を4
4.8 mg (70%)得た。 FAB-MS m/z 746 (M+1)+
3-シクロペンチルプロピオニルクロライド0.0303 ml
(0.198 mmol)より実施例46と同様の方法で化合物49を4
4.8 mg (70%)得た。 FAB-MS m/z 746 (M+1)+
【０１３４】実施例50 化合物50 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
シクロヘキサンカルボニルクロライド0.0265 ml (0.198
mmol)より実施例46と同様の方法で化合物50を45.4 mg
(74%)得た。 FAB-MS m/z 718 (M+1)+
シクロヘキサンカルボニルクロライド0.0265 ml (0.198
mmol)より実施例46と同様の方法で化合物50を45.4 mg
(74%)得た。 FAB-MS m/z 718 (M+1)+
【０１３５】実施例51 化合物51 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
フェニルアセチルクロライド0.0262 ml (0.198 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物51を45.2 mg(72%)得
た。 FAB-MS m/z 734 (M+1)+
フェニルアセチルクロライド0.0262 ml (0.198 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物51を45.2 mg(72%)得
た。 FAB-MS m/z 734 (M+1)+
【０１３６】実施例52 化合物52 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
4-メトキシフェニルアセチルクロライド0.0303 ml (0.1
98 mmol)より実施例46と同様の方法で化合物52を53.4 m
g (78%)得た。 FAB-MS m/z 794 (M+1)+
4-メトキシフェニルアセチルクロライド0.0303 ml (0.1
98 mmol)より実施例46と同様の方法で化合物52を53.4 m
g (78%)得た。 FAB-MS m/z 794 (M+1)+
【０１３７】実施例53 化合物53 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
ヒドロシンナモイルクロライド0.0281 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物53を47.1 mg (72%)
得た。 FAB-MS m/z 762 (M+1)+
ヒドロシンナモイルクロライド0.0281 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物53を47.1 mg (72%)
得た。 FAB-MS m/z 762 (M+1)+
【０１３８】実施例54 化合物54 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
シンナモイルクロライド33.9 mg (0.203 mmol)より実施
例46と同様の方法で化合物54を52.0 mg (80%)得た。 FAB-MS m/z 758 (M+1)+
シンナモイルクロライド33.9 mg (0.203 mmol)より実施
例46と同様の方法で化合物54を52.0 mg (80%)得た。 FAB-MS m/z 758 (M+1)+
【０１３９】実施例55 化合物55 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
フェノキシアセチルクロライド0.0274 ml (0.198 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物55を55.2 mg (84%)
得た。 FAB-MS m/z 766 (M+1)+
フェノキシアセチルクロライド0.0274 ml (0.198 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物55を55.2 mg (84%)
得た。 FAB-MS m/z 766 (M+1)+
【０１４０】実施例56 化合物56 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
ベンジルオキシアセチルクロライド0.0312 ml (0.198 m
mol)より実施例46と同様の方法で化合物56を47.8 mg (7
0%)得た。 FAB-MS m/z 794 (M+1)+
ベンジルオキシアセチルクロライド0.0312 ml (0.198 m
mol)より実施例46と同様の方法で化合物56を47.8 mg (7
0%)得た。 FAB-MS m/z 794 (M+1)+
【０１４１】実施例57 化合物57 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
2-フロイルクロライド0.0195 ml (0.198 mmol)より実施
例46と同様の方法で化合物57を48.4 mg (82%)得た。 FAB-MS m/z 686 (M+1)+
2-フロイルクロライド0.0195 ml (0.198 mmol)より実施
例46と同様の方法で化合物57を48.4 mg (82%)得た。 FAB-MS m/z 686 (M+1)+
【０１４２】実施例58 化合物58 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
2-チオフェンアセチルクロライド0.0244 ml (0.198 mmo
l)より実施例46と同様の方法で化合物58を48.4mg (75%)
得た。 FAB-MS m/z 746 (M+1)+
2-チオフェンアセチルクロライド0.0244 ml (0.198 mmo
l)より実施例46と同様の方法で化合物58を48.4mg (75%)
得た。 FAB-MS m/z 746 (M+1)+
【０１４３】実施例59 化合物59 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
ベンゾイルクロライド0.0274 ml (0.198 mmol)より実施
例46と同様の方法で化合物59を38.3 mg (63%)得た。 FAB-MS m/z 706 (M+1)+
ベンゾイルクロライド0.0274 ml (0.198 mmol)より実施
例46と同様の方法で化合物59を38.3 mg (63%)得た。 FAB-MS m/z 706 (M+1)+
【０１４４】実施例60 化合物60 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
オルトトルイルクロライド0.0247ml (0.189 mmol)より
実施例46と同様の方法で化合物60を53.6 mg (85%)得
た。 FAB-MS m/z 734 (M+1)+
オルトトルイルクロライド0.0247ml (0.189 mmol)より
実施例46と同様の方法で化合物60を53.6 mg (85%)得
た。 FAB-MS m/z 734 (M+1)+
【０１４５】実施例61 化合物61 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
パラトルイルクロライド0.0251 ml (0.189 mmol)より実
施例46と同様の方法で化合物61を55.6 mg (88%)得た。 FAB-MS m/z 734 (M+1)+
パラトルイルクロライド0.0251 ml (0.189 mmol)より実
施例46と同様の方法で化合物61を55.6 mg (88%)得た。 FAB-MS m/z 734 (M+1)+
【０１４６】実施例62 化合物62 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
4-ブチルベンゾイルクロライド0.0354 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物62を60.8 mg (86%)
得た。 FAB-MS m/z 818 (M+1)+
4-ブチルベンゾイルクロライド0.0354 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物62を60.8 mg (86%)
得た。 FAB-MS m/z 818 (M+1)+
【０１４７】実施例63 化合物63 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
2-ブロモベンゾイルクロライド43.5 mg (0.198 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物63を59.7 mg(80%)得
た。 FAB-MS m/z 864 (M+1)+
2-ブロモベンゾイルクロライド43.5 mg (0.198 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物63を59.7 mg(80%)得
た。 FAB-MS m/z 864 (M+1)+
【０１４８】実施例64 化合物64 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
3-ブロモベンゾイルクロライド0.0262 ml (0.198 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物64を58.7 mg (79%)
得た。 FAB-MS m/z 864 (M+1)+
3-ブロモベンゾイルクロライド0.0262 ml (0.198 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物64を58.7 mg (79%)
得た。 FAB-MS m/z 864 (M+1)+
【０１４９】実施例65 化合物65 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
4-ブロモベンゾイルクロライド43.8 mg (0.200 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物65を60.9 mg(82%)得
た。 FAB-MS m/z 864 (M+1)+
4-ブロモベンゾイルクロライド43.8 mg (0.200 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物65を60.9 mg(82%)得
た。 FAB-MS m/z 864 (M+1)+
【０１５０】実施例66 化合物66 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
2-ニトロベンゾイルクロライド0.025 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物66を57.4 mg(84%)得
た。 FAB-MS m/z 796 (M+1)+
2-ニトロベンゾイルクロライド0.025 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物66を57.4 mg(84%)得
た。 FAB-MS m/z 796 (M+1)+
【０１５１】実施例67 化合物67 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
3-ニトロベンゾイルクロライド38.8 mg (0.209 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物67を49.7 mg(73%)得
た。 FAB-MS m/z 796 (M+1)+
3-ニトロベンゾイルクロライド38.8 mg (0.209 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物67を49.7 mg(73%)得
た。 FAB-MS m/z 796 (M+1)+
【０１５２】実施例68 化合物68 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
4-ニトロベンゾイルクロライド37.6 mg (0.203 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物68を50.1 mg(73%)得
た。 FAB-MS m/z 796 (M+1)+
4-ニトロベンゾイルクロライド37.6 mg (0.203 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物68を50.1 mg(73%)得
た。 FAB-MS m/z 796 (M+1)+
【０１５３】実施例69 化合物69 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
オルトアニソイルクロライド0.0282 ml (0.189 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物69を58.1 mg(88%)得
た。 FAB-MS m/z 766 (M+1)+
オルトアニソイルクロライド0.0282 ml (0.189 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物69を58.1 mg(88%)得
た。 FAB-MS m/z 766 (M+1)+
【０１５４】実施例70 化合物70 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
メタアニソイルクロライド0.0278 ml (0.198 mmol)より
実施例46と同様の方法で化合物70を47.1 mg (72%)得
た。 FAB-MS m/z 766 (M+1)+
メタアニソイルクロライド0.0278 ml (0.198 mmol)より
実施例46と同様の方法で化合物70を47.1 mg (72%)得
た。 FAB-MS m/z 766 (M+1)+
【０１５５】実施例71 化合物71 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
4-エチルベンゾイルクロライド0.0278 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物71を58.3 mg (89%)
得た。 FAB-MS m/z 762 (M+1)+
4-エチルベンゾイルクロライド0.0278 ml (0.189 mmol)
より実施例46と同様の方法で化合物71を58.3 mg (89%)
得た。 FAB-MS m/z 762 (M+1)+
【０１５６】実施例72 化合物72 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
ニコチノイルクロライド塩酸塩37.2 mg (0.209 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物72を38.1 mg(63%)得
た。 FAB-MS m/z 708 (M+1)+
ニコチノイルクロライド塩酸塩37.2 mg (0.209 mmol)よ
り実施例46と同様の方法で化合物72を38.1 mg(63%)得
た。 FAB-MS m/z 708 (M+1)+
【０１５７】実施例73 化合物73 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
イソニコチノイルクロライド塩酸塩37.1 mg (0.208 mmo
l)より実施例46と同様の方法で化合物73を43.9mg (72%)
得た。 FAB-MS m/z 708 (M+1)+
イソニコチノイルクロライド塩酸塩37.1 mg (0.208 mmo
l)より実施例46と同様の方法で化合物73を43.9mg (72%)
得た。 FAB-MS m/z 708 (M+1)+
【０１５８】実施例74 化合物74 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
2-チオフェンカルボニルクロライド0.0212 ml (0.198 m
mol)より実施例46と同様の方法で化合物74を45.0 mg (7
3%)得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７１８ （Ｍ＋
１）+
2-チオフェンカルボニルクロライド0.0212 ml (0.198 m
mol)より実施例46と同様の方法で化合物74を45.0 mg (7
3%)得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７１８ （Ｍ＋
１）+
【０１５９】実施例75 化合物75 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)および
オクタノイルクロライド0.0323 ml (0.189 mmol)より実
施例46と同様の方法で化合物75を52.1 mg (81%)得た。 FAB-MS m/z 750 (M+1)+
オクタノイルクロライド0.0323 ml (0.189 mmol)より実
施例46と同様の方法で化合物75を52.1 mg (81%)得た。 FAB-MS m/z 750 (M+1)+
【０１６０】実施例76 化合物76 化合物b(特公平8-26036) 50.3 mg (0.101 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびアリルクロロホルメート0.0161 ml (0.19
0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に40%
メチルアミン水溶液0.01 mlを加えさらに室温で2時間攪
拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾燥し
化合物76を59.4 mg (88%)得た。
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびアリルクロロホルメート0.0161 ml (0.19
0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に40%
メチルアミン水溶液0.01 mlを加えさらに室温で2時間攪
拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾燥し
化合物76を59.4 mg (88%)得た。
【０１６１】FAB-MS m/z 666 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (dd, 1H, J = 4.
9, 13.9 Hz), 2.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.62-4.68
(m, 4H), 4.87 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 4.95 (d,1H, J
= 17.7 Hz), 5.23-5.29 (m, 2H), 5.37-5.44 (m, 2H),
5.96-6.10 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J
= 4.9, 7.0 Hz), 7.49-5.56 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J
= 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.21 (m, 1H),
8.56 (s,1H), 9.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.65 (s, 1
H), 9.80 (s, 1H).
9, 13.9 Hz), 2.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.62-4.68
(m, 4H), 4.87 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 4.95 (d,1H, J
= 17.7 Hz), 5.23-5.29 (m, 2H), 5.37-5.44 (m, 2H),
5.96-6.10 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J
= 4.9, 7.0 Hz), 7.49-5.56 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J
= 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.21 (m, 1H),
8.56 (s,1H), 9.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.65 (s, 1
H), 9.80 (s, 1H).
【０１６２】実施例77 化合物77 化合物a(特公平8-26036) 50.0 mg (0.0861 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびベンジルクロロホルメート0.0270 ml (0.
189 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に40
%メチルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で終夜攪
拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾燥し
化合物77を50.9 mg (77%)得た。
ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、トリエチルアミン
0.03 mlおよびベンジルクロロホルメート0.0270 ml (0.
189 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に40
%メチルアミン水溶液0.1 mlを加えさらに室温で終夜攪
拌した後、水を加え析出物を濾取し、加熱減圧下乾燥し
化合物77を50.9 mg (77%)得た。
【０１６３】FAB-MS m/z 766 (M+1)+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (dd, 1H, J = 4.
8, 13.8 Hz), 2.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.83-4.96
(m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.31 (s, 1
H), 7.08 (dd, 1H, J = 4.8, 7.3 Hz), 7.31-7.58 (m,
12H), 7.82 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.
0 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18(d, 1H, J =
2.0 Hz), 9.72 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
8, 13.8 Hz), 2.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.83-4.96
(m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.31 (s, 1
H), 7.08 (dd, 1H, J = 4.8, 7.3 Hz), 7.31-7.58 (m,
12H), 7.82 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.
0 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18(d, 1H, J =
2.0 Hz), 9.72 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
【０１６４】参考例1 化合物A 硝酸水銀(II)水和物1.4g (60-65%、約2.6 mmol)にメタ
ノール 3 mlを加え室温で5分間攪拌した。そこに化合物
c(特開昭63-295588) 551 mg (1.0 mmol)のクロロホルム
(12 ml)溶液およびヨウ素660 mg (2.6 mmol)を順次加
え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナト
リウム水溶液150 ml (1 N)にあけ、クロロホルムで抽出
した。抽出液を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、化合物dを7
50 mg (93%)得た。 FAB-MS m/z 804 (M+1)+
ノール 3 mlを加え室温で5分間攪拌した。そこに化合物
c(特開昭63-295588) 551 mg (1.0 mmol)のクロロホルム
(12 ml)溶液およびヨウ素660 mg (2.6 mmol)を順次加
え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナト
リウム水溶液150 ml (1 N)にあけ、クロロホルムで抽出
した。抽出液を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、化合物dを7
50 mg (93%)得た。 FAB-MS m/z 804 (M+1)+
【０１６５】化合物d、10.0 g (12 mmol)およびヘキサ
メチレンテトラミン17.5 g (125 mmol)のトリフルオロ
酢酸(100 ml)溶液を還流下2時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、化合物eを5.73 g (65%)得た。 FAB-MS m/z 706 (M+1)+
メチレンテトラミン17.5 g (125 mmol)のトリフルオロ
酢酸(100 ml)溶液を還流下2時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、化合物eを5.73 g (65%)得た。 FAB-MS m/z 706 (M+1)+
【０１６６】酢酸パラジウム(II)33 mg (0.15 mmol)の
N,N-ジメチルホルムアミド溶液5 mlにトリオルトトルイ
ルホスフィン178 mg (0.58 mmol)を加え、アルゴン気流
下、室温で30分間攪拌した。次に化合物e、1.0 g (1.5
mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液4 ml、トリエチ
ルアミン1.0 ml (7.2 mmol)および2-ビニルピリジン0.5
ml (0.46 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム／メタノール = 50/1)で精製
し、化合物fを750 mg (75%)得た。 FAB-MS m/z 683 (M+1)+
N,N-ジメチルホルムアミド溶液5 mlにトリオルトトルイ
ルホスフィン178 mg (0.58 mmol)を加え、アルゴン気流
下、室温で30分間攪拌した。次に化合物e、1.0 g (1.5
mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液4 ml、トリエチ
ルアミン1.0 ml (7.2 mmol)および2-ビニルピリジン0.5
ml (0.46 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム／メタノール = 50/1)で精製
し、化合物fを750 mg (75%)得た。 FAB-MS m/z 683 (M+1)+
【０１６７】化合物f、750 mg (1.1 mmol)のメタノール
／クロロホルム(1/1)溶液40 mlに、水素化ホウ素ナトリ
ウム42 mg (1.1 mmol)を加え、氷冷下30分間攪拌した。
反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルム／メタノール(9/
1)で抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル = 99/1)で精製し、化合物gを620 mg (82%)得た。 FAB-MS m/z 685 (M+1)+
／クロロホルム(1/1)溶液40 mlに、水素化ホウ素ナトリ
ウム42 mg (1.1 mmol)を加え、氷冷下30分間攪拌した。
反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルム／メタノール(9/
1)で抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル = 99/1)で精製し、化合物gを620 mg (82%)得た。 FAB-MS m/z 685 (M+1)+
【０１６８】化合物g、620 mg (0.91 mmol)の1,2-ジク
ロロエタン(9 ml)／メタノール(1 ml)混合溶液に、5.1
Nナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.2 ml (1 mmo
l)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を水にあ
け、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残渣をクロロホルム-メタノールで結晶
化し、化合物hを450 mg(83%)得た。 FAB-MS m/z 601 (M+1)+
ロロエタン(9 ml)／メタノール(1 ml)混合溶液に、5.1
Nナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.2 ml (1 mmo
l)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を水にあ
け、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残渣をクロロホルム-メタノールで結晶
化し、化合物hを450 mg(83%)得た。 FAB-MS m/z 601 (M+1)+
【０１６９】化合物h、90 mg (0.15 mmol)のクロロホル
ム／メタノール (5/1)溶液6.0 mlにカンファースルホン
酸104 mg (0.45 mol)を加え、1日室温で攪拌した。反応
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホ
ルム／メタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール = 10/1)で精製し、化合物Aを3
7 mg (40%)得た。
ム／メタノール (5/1)溶液6.0 mlにカンファースルホン
酸104 mg (0.45 mol)を加え、1日室温で攪拌した。反応
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホ
ルム／メタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール = 10/1)で精製し、化合物Aを3
7 mg (40%)得た。
【０１７０】FAB-MS m/z 615 (M+1)+ 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.65 (dd,
1H, J = 4.6, 15.0 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.49 (dd, 1
H, J = 7.4, 15.0 Hz), 4.08 (s, 3H), 4.32-4.66(m, 4
H), 5.86 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H, J = 4.6, 7.4 Hz),
6.99 (d, 1H, J =16.1 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.34-7.36
(m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J = 0.5, 8.8 Hz), 7.58-7.63
(m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.72 (s, 1H),
7.80 (d,1H, J = 8.8 Hz), 8.57 (m, 1H), 8.72 (s, 1
H).
1H, J = 4.6, 15.0 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.49 (dd, 1
H, J = 7.4, 15.0 Hz), 4.08 (s, 3H), 4.32-4.66(m, 4
H), 5.86 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H, J = 4.6, 7.4 Hz),
6.99 (d, 1H, J =16.1 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.34-7.36
(m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J = 0.5, 8.8 Hz), 7.58-7.63
(m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.72 (s, 1H),
7.80 (d,1H, J = 8.8 Hz), 8.57 (m, 1H), 8.72 (s, 1
H).
【０１７１】参考例2 化合物B 化合物i、2.51 g (4.11 mmol)の塩化メチレン溶液(200
ml)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.8 ml (51 mmo
l)およびクロロメチルエチルエーテル2.48 ml(26.7 mmo
l)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液に1 N水酸化
ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール = 200/
1)で精製し、化合物jを2.93 g(98%)得た。 FAB-MS m/z 727 (M)+
ml)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.8 ml (51 mmo
l)およびクロロメチルエチルエーテル2.48 ml(26.7 mmo
l)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液に1 N水酸化
ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール = 200/
1)で精製し、化合物jを2.93 g(98%)得た。 FAB-MS m/z 727 (M)+
【０１７２】化合物j、2.93 g (4.03 mmol)を塩化メチ
レン／メタノール (3/1)溶液160 mlに溶解し、5.1 Nナ
トリウムメトキシド0.6 ml (3 mmol)を加え、30分間室
温で攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル = 100/1)で精製し、酢酸エチルでのトリチュレーシ
ョンに付し、化合物Bを1.17 g (45%)得た。
レン／メタノール (3/1)溶液160 mlに溶解し、5.1 Nナ
トリウムメトキシド0.6 ml (3 mmol)を加え、30分間室
温で攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル = 100/1)で精製し、酢酸エチルでのトリチュレーシ
ョンに付し、化合物Bを1.17 g (45%)得た。
【０１７３】FAB-MS m/z 643 (M)+ 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, 6H, J = 7.1 H
z), 2.20 (s, 3H), 2.41(dd, 1H, J = 4.9, 14.4 Hz),
3.32 (dd, 1H, J = 7.6, 14.4 Hz), 3.728 (q, 2H, J =
7.1 Hz), 3.733 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.08 (s, 1H),
4.10 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.85
(s, 4H), 4.91 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.98(d, 1H, J
= 16.8 Hz), 5.91 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 4.9,
7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (m, 2H),
7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.90 (d,1H, J = 1.2 Hz),
9.18 (d, 1H, J = 1.0 Hz).
z), 2.20 (s, 3H), 2.41(dd, 1H, J = 4.9, 14.4 Hz),
3.32 (dd, 1H, J = 7.6, 14.4 Hz), 3.728 (q, 2H, J =
7.1 Hz), 3.733 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.08 (s, 1H),
4.10 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.85
(s, 4H), 4.91 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.98(d, 1H, J
= 16.8 Hz), 5.91 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 4.9,
7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (m, 2H),
7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.90 (d,1H, J = 1.2 Hz),
9.18 (d, 1H, J = 1.0 Hz).
【０１７４】参考例3 化合物C 化合物k、802.4 mg (1.52 mmol)の塩化メチレン溶液(40
ml)にカンファースルホン酸680.5 mg (2.93 mol)およ
び2-メトキシエタノール2.0 ml (25 mmol)を加え、室温
で2日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム／メタノール = 100/3)で精製
し、化合物Cを200 mg (20%)得た。
ml)にカンファースルホン酸680.5 mg (2.93 mol)およ
び2-メトキシエタノール2.0 ml (25 mmol)を加え、室温
で2日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム／メタノール = 100/3)で精製
し、化合物Cを200 mg (20%)得た。
【０１７５】FAB-MS m/z 643 (M)+ 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (dd,
1H, J = 4.6, 14.3 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 7.2, 14.
3 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.60-3.64(m, 4
H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H),
4.80 (s, 2H), 4.89 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.97 (d,
1H, J = 16.6 Hz), 5.95 (br s, 1H), 6.87(dd, 1H, J
= 4.6, 7.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.47 (m,
1H), 7.53(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.
5 Hz), 7.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
1H, J = 4.6, 14.3 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 7.2, 14.
3 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.60-3.64(m, 4
H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H),
4.80 (s, 2H), 4.89 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.97 (d,
1H, J = 16.6 Hz), 5.95 (br s, 1H), 6.87(dd, 1H, J
= 4.6, 7.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.47 (m,
1H), 7.53(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.
5 Hz), 7.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
【０１７６】
【発明の効果】本発明により、NF-κB活性化阻害活性を
有するインドロカルバゾール誘導体およびこれらを有効
成分とする自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾
患、癌等の治療剤を提供することができる。 「配列表フリーテキスト」 配列番号１−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号５−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
有するインドロカルバゾール誘導体およびこれらを有効
成分とする自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾
患、癌等の治療剤を提供することができる。 「配列表フリーテキスト」 配列番号１−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号５−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
【０１７７】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD. <120> AN AGENT FOR INHIBITING ACTIVATION OF NF-κB <130> H09-1831H1 <140> <141> <160> 4 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Synthetic DNA <400> 1 gagaggggaa attccgatta gctttcggaa tttcccctct 40 <210> 2 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Synthetic DNA <400> 2 tcgacaaata aagcaatagc atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt tcaa 54 <210> 3 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Synthetic DNA <400> 3 tgcattgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa tttgtgatgc tattgcttta tttg 54 <210> 4 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Synthetic DNA <400> 4 tgcattctag ttgtggtttg tccaaacacg agcccgggg 39 <210> 5 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Synthetic DNA <400> 5 gtacccccgg gctcgagttt ggacaaacca caactagaa 39
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/553 31/55 ６０４ (72)発明者 西 達也 東京都町田市旭町３丁目６番６号 協和醗 酵工業株式会社東京研究所内 (72)発明者 三木 一郎 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 政木 茂浩 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA06 AA07 BB04 BB08 CC02 CC11 EE09 FF16 GG07 GG08 GG09 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZB01 ZB11 ZB26 ZB33 ZC41
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、R1およびR2は同一または異なって-NHSO2R3（式
中、R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、-N
HC(=S)NR4R5（式中、R4およびR5は同一または異なって
水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非
置換の低級環状アルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしく
は非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテ
ロアリールアルキルを表すか、R4とR5が一緒になって窒
素原子をはさんで形成される複素環基を表す）、-NHC(=
O)NR6R7［式中、R6およびR7は同一または異なって水
素、置換アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、置換もしくは非置換の低級環状アルキル、置換もし
くは非置換のアリール（ただし非置換のフェニルを除
く）、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もし
くは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘ
テロアリールアルキルを表すか（ただし、R6およびR
7は、同時には水素を表さない）、両者とも非置換のア
ルキルを表すか、R6とR7が一緒になって窒素原子をはさ
んで形成される複素環基を表す］、-NHC(=X)R8［式中、
XはOまたはSを表し、R8は置換もしくは非置換のアルキ
ル（ただしX=Oのとき非置換の低級アルキルを除く）、
置換もしくは非置換の低級環状アルキル、置換もしくは
非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしく
は非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロア
リールアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールア
ルケニルを表す］または-NHC(=X')OR9［式中、X'はOま
たはSを表し、R9は置換もしくは非置換のアルキル（た
だしX'=Oのとき非置換の低級アルキルを除く）、置換も
しくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置
換のアラルキルを表す］を表すか、R1およびR2の一方が
-CO(CH2)jR10｛式中、jは1〜6の整数を表し、R10はハロ
ゲン、NR11R12（式中、R11およびR12は同一または異な
って水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ
アリール、置換もしくは非置換のアラルキル、低級アル
キルカルバモイルまたは低級アルコキシカルボニルを表
すか、R11とR12が一緒になって窒素原子をはさんで形成
される複素環基を表す）、N3、SR13［式中、R13は水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキル、チアゾリニルま
たは(CH2)kCO2R14（式中、kは1〜2の整数を表し、R14は
水素または低級アルキルを表す）を表す］またはOR
15［式中、R15は水素、置換もしくは非置換の低級アル
キルまたはCOR16（式中、R16は水素、低級アルキル、置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
のヘテロアリールを表す）を表す］を表す｝、-CH(OH)
(CH2)mR17（式中、mは1〜6の整数を表し、R17は水素を
表すか前記R10と同義である）、-(CH2)nCH(CO2R18)
2（式中、nは0〜5の整数を表し、R18は水素または低級
アルキルを表す）、-CH2CO2R19（式中、R19は水素また
は低級アルキルを表す）、-(CH2)pR20［式中、pは2〜6
の整数を表し、R20はハロゲン、CO2R21（式中、R21は水
素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール
を表す）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のヘテロアリール、OR22（式中、R22は水素、
ホルミル、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールを表す）、SR23(式中、R23は前記R13と同義であ
る）、NR24R25（式中、R24およびR25は前記R11およびR
12と同義である）またはN3を表す］、-CH=CH(CH2)rR26
［式中、rは0〜4の整数を表し、R26は水素、低級アルキ
ル、CO2R27（式中、R27は前記R21と同義である）、置換
もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテ
ロアリール、OR28（式中、R28は前記R22と同義である）
またはNR29R30（式中、R29およびR30は前記R11およびR
12と同義である）を表す］、-CH=C(CO2R31)2（式中、R
31は前記R18と同義である）、-C≡C(CH2)sR32（式中、s
は0〜4の整数を表し、R32は前記R26と同義である）また
は-CH2OR33（式中、R33は置換低級アルキルを表す）を
表し、R1およびR2の他方が水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ホルミル、ニトロ、-NR34R35（式中、R34は水素ま
たは低級アルキルを表し、R35は水素、低級アルキル、
アシル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルまた
は置換もしくは非置換のアリールカルバモイルを表
す）、-CH(SR36)2（式中、R36は低級アルキルを表すか
２つのR36が一体となって(CH2)2または(CH2)3を表
す）、-CH2R37｛式中、R37はOR38［式中、R3 8はトリ低
級アルキルシリル（該トリ低級アルキルの3つの低級ア
ルキルは同一でも異なってもよい）を表すか前記R15と
同義である］またはSR39（式中、R39は前記R13と同義で
ある）を表す｝、-CO(CH2)tR40（式中、tは1〜6の整数
を表し、R4 0は前記R10と同義である）、-CH(OH)(CH2)uR
41（式中、uは1〜6の整数を表し、R 41は前記R17と同義
である）、-(CH2)vCHR42CO2R43（式中、vは0〜5の整数
を表し、R42およびR43は前記R18およびR19と同義であ
る）、-(CH2)wR44（式中、wは2〜6の整数を表し、R44は
前記R20と同義である）、-CH=CH(CH2)xR45（式中、xは0
〜4の整数を表し、R45は前記R26と同義である）、-CH=C
(CO2R46)2（式中、R46は前記R18と同義である）または-
C≡C(CH2)yR47（式中、yは0〜4の整数を表し、R47は前
記R26と同義である）を表す｝で表されるインドロカル
バゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効
成分として含有するNF-κB活性化阻害剤。 - 【請求項２】 一般式（Ｉａ） 【化２】 ［式中、R1aおよびR2aは同一または異なって-NHSO2R
3（式中、R3は前記と同義である）、-NHC(=S)NR4R5（式
中、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である）、-NHC(=
O)NR6R7（式中、R6およびR7はそれぞれ前記と同義であ
る）、-NHC(=X)R8（式中、XおよびR8はそれぞれ前記と
同義である）または-NHC(=X')OR9（式中、X'およびR9は
それぞれ前記と同義である）を表す］で表されるインド
ロカルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される
塩。 - 【請求項３】 R1aおよびR2aが-NHC(=O)R8（式中、R8は
前記と同義である）または-NHC(=O)OR9（式中、R9は前
記と同義である）である請求項２記載のインドロカルバ
ゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩。 - 【請求項４】 請求項２記載のインドロカルバゾール誘
導体またはその薬理的に許容される塩を含有する医薬。 - 【請求項５】 請求項２記載のインドロカルバゾール誘
導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として
含有するNF-κB活性化阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10349773A JP2000169479A (ja) | 1998-12-09 | 1998-12-09 | ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10349773A JP2000169479A (ja) | 1998-12-09 | 1998-12-09 | ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169479A true JP2000169479A (ja) | 2000-06-20 |
Family
ID=18406023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10349773A Withdrawn JP2000169479A (ja) | 1998-12-09 | 1998-12-09 | ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000169479A (ja) |
Cited By (6)
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|---|---|---|---|---|
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-
1998
- 1998-12-09 JP JP10349773A patent/JP2000169479A/ja not_active Withdrawn
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