NO329757B1 - Triazolokinolinderivater som kan anvendes som adenosinreseptorligander, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter i fremgangsmaten, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater - Google Patents
Triazolokinolinderivater som kan anvendes som adenosinreseptorligander, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter i fremgangsmaten, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO329757B1 NO329757B1 NO20043119A NO20043119A NO329757B1 NO 329757 B1 NO329757 B1 NO 329757B1 NO 20043119 A NO20043119 A NO 20043119A NO 20043119 A NO20043119 A NO 20043119A NO 329757 B1 NO329757 B1 NO 329757B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- stands
- branched
- straight
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 title description 6
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CC2=CC=CN=C2C2=C1N=NN2 FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- -1 1,3-butadienyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 16
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 claims description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- CTVDPRQKVHCUBZ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-1,2-diamine Chemical class NC1=CC=CC=[N+]1N CTVDPRQKVHCUBZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 4
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N amino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON)C=C1 OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000014155 detection of activity Effects 0.000 description 4
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HSSOCWKLHRHSAA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC=1OC=CC1)C#N)N HSSOCWKLHRHSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFFURVRYEKZMCR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(thiophen-2-ylmethylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC=1SC=CC1)C#N)N YFFURVRYEKZMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N (-)-n6-(2-phenylisopropyl)adenosine Chemical compound C([C@@H](C)NC=1C=2N=CN(C=2N=CN=1)[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N 0.000 description 2
- DSERZPJIBBIWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(benzylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC1=CC=CC=C1)C#N)N DSERZPJIBBIWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CO1 MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELCQSVSHYQGMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(thiophen-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CS1 LELCQSVSHYQGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150046889 ADORA3 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 2
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000783645 Homo sapiens Adenosine receptor A3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046278 human ADORA3 Human genes 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LOGOEBMHHXYBID-WBKNRDRNSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-amino-3-iodanylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C([125I])C(N)=CC=3)=C2N=C1 LOGOEBMHHXYBID-WBKNRDRNSA-N 0.000 description 1
- LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-aminophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(N)=CC=3)=C2N=C1 LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123786 Adenosine A3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002580 adenosine A3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører adenosin A3-resep-torligander med den generelle formel (I), blant disse fortrinnsvis antagonister, så vel som deres salter, solvater og isomerer, og de farmasøytiske preparater inneholdende dem, anvendelsen av forbindelsene med den generelle formel (I), så
vel som deres salter, solvater og isomerer til fremstilling av farmasøytiske preparater, en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) og deres salter, solvater og isomerer, og videre de nye mellomproduktene med den generelle formel (II).
Adenosin er en velkjent bestanddel i flere endogene molekyler (ATP, NAD<+>, nukleinsyrer). Dessuten spiller det en viktig regulatorisk rolle i mange fysiologiske prosesser. Effekten av adenosin på hjertefunksjon ble oppdaget allerede i 1929 (Drury og Szentgyorgi, J Physiol 68:213, 1929). Identi-fiseringen av et økende antall fysiologiske funksjoner formidlet av adenosin og oppdagelsen av nye adenosinreseptorundergrupper gir muligheter for terapeutisk anvendelse av spesifikke ligander (Poulse, S.A. og Quinn, R.J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998) .
Opp til i dag har reseptorene for adenosin blitt klassifisert i tre hovedgrupper: Ai, A2og A3. Ai-undergruppen er delvis ansvarlig for inhibering av adenylatsyklase ved å koble til Gi-membranprotein, noe som delvis influerer andre annen-budbringersystemer. A2~reseptorundergruppen kan videre bli delt i to undergrupper, A2aog A2b, reseptorer som stimulerer adenylat-syklaseaktiviteten. Sekvensen av adenosin A3-reseptorer har nylig blitt identifisert fra rottetestikkel-cDNA-bibliotek. Senere ble det vist at dette korresponderte til en ny, funksjonell adenosin-reseptor. Aktiveringen av A3-reseptorene er forbundet også med flere andre-budbringersystemer: f.eks. inhibering av adenylatsyklase og stimulering av fosfolipase C og D.
Adenosinreseptorene er funnet i flere organer og regu-lerer deres funksjoner. Både Ai- og A2a-reseptorer spiller en viktig rolle i sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet. I CNS inhiberer adenosin frigjørelsen av synaptiske sendere hvilken effekt er formidlet med Ai-reseptorer. I hjertet formidler også Ai-reseptorene de negative inotropiske, krono- tropiske og dromotropiske effekter av adenosin. Adenosin A2a-reseptorer lokalisert relativt i høy mengde i striatum, fremviser en funksjonell interaksjon med dopaminreseptorer for å regulere den synaptiske transmisjon. A2a-adenosinreseptorene på endotel- og glattmuskelceller er ansvarlige for adenosin-forårsaket vaso-dilasjon.
På basis av mRNA-identifisering er A2b_adenosinreseptorene vidt distribuert i forskjellige vev. De har blitt identifisert i nesten alle celletyper, men kommer sterkest til uttrykk i tarm og i blære. Denne undergruppen har sannsynligvis også en viktig regulerende funksjon av den vaskulære tonus og spiller en viktig rolle i funksjonen av mastceller.
I motsetning til Ai- og A2a-reseptorer, hvor vevsfor-delingen ble detektert på proteinnivå, ble tilstedeværelsen av A2b- og A3-reseptorer detektert på basis av deres mRNA-nivå. Utrykksnivåer for A3-adenosinreseptorer er forholdsvis lave sammenlignet med andre undergrupper og svært artsavhengige. A3-adenosinreseptorer uttrykkes primært i det sentrale nervesys-temet, testikler, immunsystemet og ser ut til å være involvert i moduleringen av mediatorfrigjørelse fra mastceller i øyeblikkelig hypersensitiv reaksjon.
A3-antagonistene publisert så langt i litteraturen tilhører gruppene av flavonoider, 1,4-dihydropyridinderivater, triazolokinazoliner, tiazolonaftyridiner og tiazolopyrimidiner. Denne oppfinnelsen relaterer seg til en ny type av effektive A3-antagonister som har triazolokinolinstruktur.
For terapeutisk anvendelse er det essensielt å forsikre om at molekylene ikke binder seg, eller binder seg bare i tilfellet av svært høye konsentrasjoner til Ai-, A2a- og A2b-undergrupper av adenosinreseptorer. Denne oppfinnelsen relaterer seg til forbindelser med den generelle formel (I) så vel som deres salter, solvater og isomerer som har stor selektivitet for A3-undergrupper av adenosinreseptoren.
Vårt mål var å fremstille A3-ligander først av alt med triazolokinolinstruktur, og innen disse foretrukket antagonister, som har sterk antagonistisk effekt og viser høy selektivitet for A3-reseptoren, dvs. de inhiberer A3-reseptoren i mye lavere konsentrasjon enn de inhiberer Ai-, A2a- og A2b-reseptorene. Videre mål var å fremvise stabilitet, biotilgjengelighet, terapeutisk indeks og toksisitetsdata som gjorde det mulig å utvikle de nye forbindelsene til medikamenter, og på grunn av deres fordelaktige enterale absorpsjon kan forbindelsene bli tilført oralt.
Vi har funnet at forbindelsene med den generelle formel (I),
hvor
R<1>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe;
R<2>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe;
R<3>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, tienylgruppe, eller furylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rette eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rett
eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, eller halogenatomer; R4 ogR<5>danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe eller én eller flere rette eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rett eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller
halogenatom;
R<6>står for hydrogenatom eller en cyangruppe, aminokar-bonylgruppe, Ci_4-alkoksykarbonylgruppe eller karboksygruppe;
R<7>står for en fenylgruppe, benzylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe, eller én eller flere rette eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rett eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, hydroksygruppe, trifluormetylgruppe, cyangruppe eller halogenatom, amino, mono- eller dialkylaminogruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring, inneholdende ett nitrogenatom;
X står for en -CH2-gruppe, -NH-gruppe, -NR<12>-gruppe eller et svovelatom eller et oksygenatom eller en sulfogruppe eller en sulfoksygruppe, hvor R<12>står for en rett eller
forgrenet Ci-4-alkylgruppe eller C3_6-sykloalkylgruppe;
n står for null, 1 eller 2,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene oppfyller de ovennevnte kriterier.
Detaljerte betydninger for de ovenfor opplistede substituenter er som følger: Med en rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe menes metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, fortrinnsvis etyl- eller metylgruppe.
Med en rett eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe menes metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobut-oksy-, sek.-butoksy-, tert.-butoksy-, fortrinnsvis etoksy-
eller metoksygruppe.
Salter av forbindelsene med den generelle formel (I) betyr salter gitt med uorganiske eller organiske syrer og baser. Foretrukne salter er de som fås fra farmasøytisk aksep-table syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, etansulfonsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, sitronsyre.
Solvater betyr solvater gitt med forskjellige løsnings-midler, som f.eks. med vann eller etanol.
Forbindelsene med den generelle formel (I) oppviser geometrisk og optisk isomeri, derfor er oppfinnelsen også rela-tert til blandinger av geometriske isomerer, til racemiske eller optisk aktive geometriske isomerer, så vel som deres salter og solvater.
En foretrukket gruppe av forbindelser med den generelle formel (I) er dannet av forbindelser med den generelle formel (Ia) ,
hvor
R<1>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe;
R<2>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe;
R<3>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, tienylgruppe, eller furylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rette eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rett
eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, eller halogenatom;R<8>,R<9>, R<10>ogR1<1>uavhengig av hverandre står for hydrogenatom,
rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, rett eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom; eller
R<8>ogR1<1>står for hydrogenatom og R<9>og R<10>sammen danner en
metylendioksygruppe;
R<6>står for hydrogenatom eller en cyangruppe, amino-karbonylgruppe, Ci_4-alkoksykarbonylgruppe eller
karboksygruppe;
R<7>står for en fenylgruppe, benzylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe, eller én eller flere rette eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rett eller forgrenet C1-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe, trifluormetylgruppe, cyangruppe eller halogenatom, amino, mono- eller dialkylaminogruppe eller en 5- eller 6-leddet
heteroaromatisk ring, inneholdende ett nitrogenatom;
X står for en -CH2-gruppe, -NH-gruppe, -NR<12>-gruppe eller et svovelatom eller et oksygenatom eller en sulfogruppe
eller en sulfoksygruppe, hvor R<12>står for en rett eller
forgrenet Ci_4-alkylgruppe eller C3-6-sykloalkylgruppe;
n står for null, 1 eller 2,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene.
Spesielt foretrukne er de følgende forbindelsene som følger de ovennevnte kriteria: 2-(4-metoksyfenyl)-9-benzylamino-10-cyan-s-triazolo-[1,5-a]kinolin,
2-(2-furyl)-9-(2-furylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo-[1,5-a]kinolin,
2-(3,4-metylendioksyfenyl)-9-(2-furylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo[1,5-a]kinolin,
2-(3-pyridyl)-9-(2-tienylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo[1,5-a]kinolin,
2-(3-hydroksyfenyl)-9-(2-tienylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo[1,5-a]kinolin,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene.
Ifølge et annet av aspektene angår denne oppfinnelsen også farmasøytiske preparater som inneholder som aktivt prinsipp, forbindelsene med den generelle formel (I) og deres isomerer, salter og solvater, som er fortrinnsvis orale preparater, men inhalasjons-, parenterale og transdermale preparater er også gjenstand for oppfinnelsen. De ovennevnte farmasøytiske preparater kan være faste eller flytende, så som tabletter, pellets, kapsler, plaster, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste preparatene, først og fremst tabletter og kapsler, er de foretrukne farmasøytiske formene.
De ovennevnte farmasøytiske preparatene fremstilles ved anvendelse av vanlige farmasøytiske eksipienser og ved å anvende standardmetoder.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan anvendes for å behandle sykdommer, hvor utviklingen av A3~reseptor spiller en rolle.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har selektiv aktivitet på A3-reseptoren, kan anvendes i den terapeutiske og/eller profylaktiske behandling av dysfunksjoner i hjertet, nyrene, respirasjonssystemet, sentralnervesystemet. De inhiberer den beskyttende effekten av adenosin i voksende tumorceller, forhindrer mastcelledegranulasjon, inhiberer cytokinproduksjonen, reduserer inraokulært trykk, inhiberer TNFa-frigivelse, inhiberer migrasjonen av eosinofiler, neutrofiler og andre immunceller, inhiberer bronkokonstriksjon og plasmaekstravasjon.
Basert på disse effekter kan adenosin A3~reseptoranta-gonister ifølge denne oppfinnelsen være terapeutisk anvendbare som antiinflammatoriske, antiastmatiske, antiiskemiske, antidepresjons-, antiarytmiske, nyrebeskyttende, antitumor-, antiparkinson- og kognitiv-forbedrende legemidler. De kan også være anvendbare i behandlingen eller forhindringen av myokardial reperfusjonsskade, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og åndedrettssyndrom hos voksne (ARDS), inkludert kronisk bronkitt, pulmonalt emfysem eller dyspné, allergiske reaksjoner (f.eks. rhinitt, giftig eføyindusert respons, urticaria, scleroderma, artritt), andre autoimmune sykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Addisons sykdom, Crohns sykdom, psoriasis, reumatisme, hypertensjon, nevrologiske funksjonsforstyrrelser, glaukom og diabetes (K.N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi és P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan fordelaktig brukes for behandlingen av sykdommer slik som astma, COPD og ARDS, glaukom, tumor, allergisk og inflammatorisk sykdom, iskemi, hypoksi, arytmi og nyresykdommer.
Ifølge et annet aspekt relaterer denne oppfinnelsen seg til bruken av forbindelser med den generelle formel (I) ved behandlingen av de ovennevnte sykdommene. Foreslått daglig dose er 0,1-1 000 mg aktiv ingrediens avhengig av naturen og alvorlig-heten av sykdommen, og av kjønn, vekt, etc. til pasienten.
Videre aspekt ved oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), samt mellomproduktene med den generelle formel (II).
Mellomproduktene med den generelle formel (II) er nye. Substituentene med de generelle formlene (II), (III) og (IV) har de ovenfor definerte betydninger.
Ved fremgangsmåten ifølge vår oppfinnelse omsettes et 1,2-diaminoaziniumsalt med den generelle formel (II) med en forbindelse med den generelle formel (VII), hvor R<7>er som definert ovenfor, og Y står for hydrogenatom, halogenatom eller en Ci-4-alkoksygruppe, fortrinnsvis med det egnede syrehalogenid eller ester (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, (1985)), og forbindelsen med den generelle formel (I) som således fås, omdannes om ønsket til dens salter, solvater eller frigjøres fra sitt salt, solvat og separeres i sine geometriske eller optiske isomerer.
Ringslutningen kan utføres i nærvær av trietylamin i dimetylformamid eller med andre forbindelser kjent som kataly-satorer for ringslutninger av lik type.
Ringslutningen kan utføres innenfor vide temperatur-områder, fortrinnsvis mellom 20 °C og 150 °C.
Substituenter av forbindelsene med den generelle formel (I) kan omdannes til hverandre ved kjente metoder.
Forbindelsene med den generelle formel (II), hvor betydningene avR<1>,R2,R3, R4, R5,R<6>, X og n er som ovenfor definert, kan oppnås ved flere kjente metoder, blant dem den som er demonstrert i skjema 1, ved N-aminering av forbindelsene med formel (III) ved anvendelse av N-amineringsfremgangsmåter kjent innen organisk kjemi (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 376 (1976), G. Timåri, Gy. Hajos, S. Båtori és A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929 (1992)). For N-amineringsmiddel kan fortrinnsvis O-tosylhydroksylamin anvendes, men andre midler kjent for N-aminering kan også anvendes.
Forbindelsene med den generelle formel (III), hvor betydningene av R<1>, R<2>, R3,R4,R5,R<6>, X og n er som ovenfor definert, kan fremstilles fra forbindelsene med formel (IV) ved anvendelse av metoder kjent per se (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825 (2000)).
Forbindelsene med den generelle formel (IV), hvor betydningen av R<4>,R<5>, R6 er som ovenfor definert, kan fremstilles fra forbindelser med formel (V), ved anvendelse av metoder kjent per se (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611 (1987)).
Forbindelsene med den generelle formel (V), hvor betydningen avR4, R<5>,R<6>er som ovenfor definert, kan fremstilles ved anvendelse av metoder kjent per se (Pfizer (Inc.) USP 4 175 193).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de generelle formlene (I), (II), (III) og (IV), deres fremstilling og biologiske aktivitet er demonstrert i de følgende eksemplene, uten å begrense omfanget av kravene til eksemplene.
Fig. 1 viser forbindelser med formel (I),
fig. 2 viser forbindelser med formel (Ia),
fig. 3 viser forbindelser med formel (II),
fig. 4 viser forbindelser med formel (III),
fig. 5 viser forbindelser med formel (IV),
fig. 6 viser forbindelser med formel (V),
fig. 7 viser forbindelser med formel (VI),
fig. 8 viser forbindelser med formel (VII),
fig. 9 viser Reaksjonsskjema 1.
Eksempler
Eksempel 1
2-( 4- metoksyfenyl)- 9- benzylamino- 10- cyan- s- triazolo[ 1, 5- a] kinolin
I den generelle formel (I) står R<1>og R<2>for hydrogen-atomer, R3 for fenylgruppe,R<4>ogR<5>danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, R<6>står for cyangruppe, R7 står for 4-metoksyfenylgruppe, betydningen av X er -NH-gruppe, n er 1.
a) 2- amino- 3- cyan- 4- klorkinolin
Blandingen av 10 g 2-amino-3-cyan-4-hydroksykinolin og 15 ml fosforylklorid oppvarmes under omrøring ved 110 °C. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over 100 ml isvann og nøytral-iseres med 60 ml 10% natriumhydroksidløsning. Den resulterende gule utfellingen filtreres fra, vaskes med 50 ml vann. Etter tørking oppnås 7,5 g av tittelforbindelsen, smp.: 210 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,21 ppm (s, 2H, NH2) , 7,35-7,40 ppm (dd, 1H, 6-H), 7,53-7,57 ppm (d, 1H, 5-H), 7,70-7,75 ppm (dd, 1H, 7-H), 7,93-7,98 ppm (d, 1H, 8-H).
b) 2- amino- 3- cyan- 4- benzylaminokinolin
5 g 2-amino-3-cyan-4-klorkinolin og 11 ml benzylamin
oppvarmes under omrøring ved 130 °C. Reaksjonsblandingen helles over 50 ml vann, den resulterende utfellingen filtreres fra, vaskes med 50 ml vann. Den blekgule utfellingen rekrystalliseres fra dimetylformamid, hvorved det oppnås 5,2 g av tittelforbindelsen. Smp.: 206 °C.
NMR, 6H (400 MHz, DMS0-d6) : 5, 02-5, 03 ppm (d, 2H, N-CH2), 6,22 ppm (s, 2H, NH2) , 7,14-7,16 ppm (dd, 1H, 6-H), 7,24- 7,26 ppm (dd, 1H, 5-H), 7-30 ppm (s, 5H, Ph), 7,50-7,52 ppm (dd, 1H, 7-H), 8,16-8,19 ppm (d, 1H, 8-H), 8,30-8,33 ppm (t, 1H, NH).
c) 1, 2- diamino- 3- cyan- 4- benzylaminokinoliniumtosylat
Til løsningen av 2,0 g 2-amino-3-cyan-4-benzylaminokinolin i 30 ml dimetylformamid tildryppes 1,78 g O-tosylhydroksylamin i 20 ml diklormetan ved 20 °C i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer og så frafiltreres utfellingen. Det resulterende hvite, krystallinske materiale rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved det fås 3,1 g av tittelforbindelsen, smp.: 207 °C.
d) 2-( 4- metoksyfenyl)- 9- benzylamino- 10- cyan- s- triazolo[ 1, 5- a]-kinolin
Til blandingen av 2,0 g 1,2-diamino-3-cyan-4-benzylaminokinoliniumtosylat og 15 ml pyridin tilsettes 2 g anissyre-klorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer ved 100 °C. Blandingen helles over 50 ml vann, de utfelte krystaller frafiltreres og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 1,1 g av tittelforbindelsen. Smp.: 237 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,78 ppm (t, 1H) , 8,58 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 5,14 (d, 2H), 3,82 (s, 3H).
Eksempel 2
2-( 2- furyl)- 9-( 2- furylmetylamino)- 10- cyan- s- triazolo[ 1, 5- a]-kinolin
I den generelle formel (I) er betydningen avR<1>ogR<2>hydrogenatom, R3 er 2-furylgruppe, R<4>og R5 danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, R6 står for cyangruppe, R<7>står for 2-furylgruppe, X betyr -NH-gruppe, n er 1.
a) 2- amino- 3- cyan- 4-( 2- furylmetylamino) kinolin
5 g 2-amino-3-cyan-4-klorkinolin og 1 ml furylmetylamin
(furfurylamin) oppvarmes under omrøring ved 130 °C. Reaksjonsblandingen helles over 50 ml vann, den resulterende utfelling frafiltreres, vaskes med 50 ml vann. Den blekgule utfelling rekrystalliseres fra 20 ml etanol, hvorved man får 4,8 g av tittelforbindelsen. Smp.: 208 °C.
b) 1, 2- diamino- 3- cyan- 4-( 2- furylmetylamino) kinoliniumtosylat
Til løsningen av 2,0 g 2-amino-3-cyan-4-(2-furylmetylamino) kinolin i 30 ml dimetylformamid tildryppes 1,78 g O-tosylhydroksylamin i 20 ml diklormetan ved 20 °C i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer, deretter frafiltreres det utfelte hvite, krystallinske materiale og omkrys-talliseres fra acetonitril, hvorved man får 2,1 g av tittelforbindelsen, smp.: 211 °C.
c) 2-( 2- furyl)- 9-( 2- furylmetylamino)- 10- cyan- s- triazolo[ 1, 5- a]-kinolin
Til blandingen av 2,0 g 1,2-diamino-3-cyan-4-(2-furylmetylamino) -kinoliniumtosylat og 15 ml pyridin tilsettes 2 g furan-2-karboksylsyreklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer ved 100 °C. Blandingen helles over 50 ml vann, de utfelte krystaller frafiltreres og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 1,1 g av tittelforbindelsen. Smp.: 203 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,74 ppm (t, 1H) , 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,11 (d, 2H).
Eksempel 3
2-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 9-( 2- furylmetylamino)- 10- cyan- s-triazolo [ 1, 5- a] kinolin
I den generelle formel (I) er betydningen av R<1>og R<2>hydrogenatom, R3 erfurylgruppe, R<4>ogR<5>danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, R6 står for cyangruppe, R7 står for 3,4-metylen-dioksyf enylgruppe, X betyr -NH-gruppe, n er 1.
a) 2-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 9-( 2- furylmetylamino)- 10- cyan- s-triazolo [ 1, 5- a] kinolin
Til blandingen av 2,0 g 1,2-diamino-3-cyan-4-(2-furylmetylamino)kinoliniumtosylat og 15 ml pyridin tilsettes 3,4-metylendioksybenzosyreklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer ved 100 °C. Blandingen helles over 50 ml vann, de utfelte krystaller frafiltreres og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 1,4 g av tittelforbindelsen. Smp.: 185 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,55 ppm (m, 1H) , 8,51 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,57-7,70 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 5,08 (d, 2H).
Eksempel 4
2-( 3- pyridyl)- 9-( 2- tienylmetylamino)- 10- cyan- s- triazolo[ 1, 5- a]-kinolin
I den generelle formel (I) er betydningen av R1 ogR<2>hydrogenatom, R<3>er 2-tienylgruppe, R<4>ogR<5>danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, R<6>står for cyangruppe, R<7>står for 3-pyridylgruppe, X betyr -NH-gruppe, n er 1.
a) 2- amino- 3- cyan- 4-( 2- tienylmetylamino) kinolin
5 g 2-amino-3-cyan-4-klorkinolin og 11 ml tienylmetyl-amin oppvarmes under omrøring ved 130 °C. Reaksjonsblandingen helles over 50 ml vann, den resulterende utfelling frafiltreres, vaskes med 50 ml vann. Den blekgule utfelling rekrystalliseres fra 25 ml etanol, hvorved det fås 5,2 g av tittelforbindelsen. Smp.: 208 °C.
b) 1, 2- diamino- 3- cyan- 4-( 2- tienylmetylamino) kinoliniumtosylat
Til løsningen av 2,0 g 2-amino-3-cyan-4-(2-tienylmetylamino) kinolin i 30 ml dimetylformamid tildryppes 1,78 g O-tosylhydroksylamin i 20 ml diklormetan ved 20 °C i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer, deretter frafiltreres det utfelte hvite, krystallinske materiale og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2,1 g av tittelforbindelsen, smp.: 198 °C.
c) 2-( 3- pyridyl)- 9-( 2- tienylmetylamino)- 10- cyan- s- triazolo[ 1, 5-g] kinolin
Til blandingen av 2,0 g 1,2-diamino-3-cyan-4-(2-tienylmetylamino) kinoliniumtosylat og 20 ml dimetylformamid tilsettes 4 ml trietylamin og 4 g pyridin-3-karboksaldehyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer ved 100 °C. Blandingen helles i 50 ml vann, de utfelte krystaller frafiltreres og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 0,8 g av tittelforbindelsen. Smp.: 249 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,25 ppm (s, 1H) , 8,71 (m, 2H), 8,35 (m, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,98 (m, 1H) , 5,25 (d, 2H) .
Eksempel 5
2-( 3- hydroksyfenyl)- 9-( 2- tienylmetylamino)- 10- cyan- s- triazolo-[ 1, 5- g] kinolin
I den generelle formel (I) er betydningen av R<1>ogR<2>hydrogenatom, R3 er 2-tienylgruppe, R<4>ogR<5>danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, R<6>står for cyangruppe, R<7>står for 3-hydroksy-fenylgruppe, X betyr -NH-gruppe, n er 1.
a) 2-( 3- hydroksyfenyl)- 9-( 2- tienylmetylamino)- 10- cyan- s- triazolo-[ 1, 5- g] kinolin
Til blandingen av 2,0 g 1,2-diamino-3-cyan-4-(2-tienylmetylamino) kinoliniumtosylat og 20 ml dimetylformamid tilsettes 4 ml trietylamin og 4 g 3-hydroksybenzaldehyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer ved 100 °C. Blandingen helles over 50 ml vann, de utfelte krystaller frafiltreres og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 0,9 g av tittelforbindelsen. Smp.: 248 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,66 ppm (s, 1H) , 8,81 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,29 (d, 2H).
Struktur og fysikalske karakteristika for videre forbindelser med den generelle formel (I) fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell I.
Struktur og fysikalske karakteristika for mellomproduktene med den generelle formel (III) fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell (II).
Struktur og fysikalske karakteristika for mellomproduktene med den generelle formel (IV) fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, er vist i tabell (III).
Eksempel 74
Tabletter med den følgende sammensetning fremstilles ved kjente metoder anvendt i farmasøytisk industri.
Biologi
Metoder
Menneskelig adenosin k3- reseptorbinding
Fremstilling av membransuspensjon: samle opp CHO-celler som uttrykker hA3-reseptorer ved å vaske tre ganger med iskald PBS, sentrifuger ved 1 000 x g 10 min, homogeniser i 15 sek i buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8,0), sentrifuger ved43 000 x g i 10 min (Sigma 3K30), oppslem membranpreparatet i bufferen nevnt ovenfor, lagre alikvotene ved -80 °C. Bindingsprotokoll: inkuber CHO-hA3-membranpreparatet (2 ug proteininnhold) i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2,
1 mM EDTA, 3 U/ml adenosindeaminase, pH 8,0) i nærvær av 0,5 nM
[125I] AB-MECA (p-aminobenzylmetylkarboksamido-adenosin)
(100 000 cpm) og 100 uM R-PIA (N<6->[L-2-fenylisopropyl]adenosin) for å definere ikke-spesifikk binding eller testforbindelse i et totalvolum på 50 yl i 1 time ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/B-glassfiberfiltre (forfuktet i 0,5% polyetylenimin i 3 timer), vask 4x med 1 ml iskald 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8,0) på 96-brønners Brandel Cell Harvester. Deteksjon av aktivitet: i gamma-teller (1470 Wizard, Wallac). Inhibering [%] = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesifikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet))<*>100.
Menneskelig adenosin Aj- reseptorbinding
Fremstilling av membransuspensjon: oppsamle CHO-celler som uttrykker hAi-reseptorer ved å vaske tre ganger med iskald PBS, sentrifuger ved 1 000 x g i 10 min, homogeniser i 15 sek i buffer (50 mM Tris, pH 7,4), sentrifuger ved 43 000 x g i 10 min (Sigma 3K30), oppslem membranpreparatet i bufferen nevnt over, lagre alikvotene ved -80 °C.
Bindingsprotokoll: inkuber CHO-hAi-membranpreparatet (50 ug
proteininnhold) i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris, 3 U/ml adenosindeaminase, pH 7,4), 10 nM [<3>H]CCPA (2-klor-N<6->syklopentyladenosin)
(80 000 dpm) og 10 uM R-PIA (N<6->[L-2-fenylisopropyl]adenosin) for å definere den ikke-spesifikke bindingen eller testforbindelsen i et totalvolum på 100 pl i 3 timer ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/B-glassfiberfiltre (forfuktet i 0,5% polyetylenimin i 3 timer), vask 4x med 1 ml iskald 50 mM Tris (pH 7,4) på 96-brønners Brandel Cell Harvester. Deteksjon av aktivitet: i 96-brønners plate i nærvær av HiSafe-3-blanding i beta-teller (1450 Microbeta, Wallac). Inhibering [%] = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelsen - ikke-spesifikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet))<*>100.
Menneskelig adenosin Å23- reseptorbinding
Bindingsprotokoll: inkuber 7 ug av membraner (menneskelig A2a-adenosinreseptorer omformet til HEK-293-celler, kilde: Receptor Biology, Inc.), buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA,
2 U/ml adenosindeaminase, pH 7,4), 20 nM [<3>H]CGS-21680 (2-[p-(2-karbonyletyl)fenyletylamino]-5'-N-etylkarboksamidoadenosin)
(200 000 dpm) og 50 uM NECA (5'-N-etylkarboksamidoadenosin) for å
definere den ikke-spesifikke binding eller testforbindelsen i et totalt volum på 100 ul i 90 minutter ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/B-glassfiberfiltre (forfuktet i 0,5% polyetylenimin) , vask 4x med 1 ml iskald 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,9% NaCl, pH 7,4) på 96-brønners Brandel Cell Harvester. Deteksjon av aktivitet: i 96-brønners plate i nærvær av HiSafe-3-blanding i beta-teller (1450 Microbeta, Wallac). Inhibering [%] = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesifikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet))<*>100.
Menneskelig adenosin Å2b- reseptorbinding
Bindingsprotokoll: inkuber 20,8 ug av membraner (menneskelig A2b-adenosinreseptorer overført til HEK-293-celler, kilde: Receptor Biology, Inc.), buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,1 mM benzamidin, 2 U/ml adenosindeaminase, pH 6,5), 32,4 nM [<3>H]DPCPX (8-syklopentyl-l,3-dipropylxantin) (800 000 dpm) og
100 uM NECA (5'-N-etylkarboksamidoadenosin) for å definere ikke-spesifikk binding eller testforbindelse i et totalt volum på
100 ul i 30 min ved romtemperatur. Filtrer over Whatman GF/C-glassfiberfiltre (forfuktet i 0,5% polyetylenimin), vask 4x med 1 ml is-50 mM Tris-HCl (pH 6,5) på 96-brønners Brandel Cell Harvester. Deteksjon av aktivitet: i 96-brønners plate i nærvær av HiSafe-3-blanding i beta-teller (1450 Microbeta, Wallac). Inhibering [%] = 100-((aktivitet i nærvær av testforbindelse - ikke-spesifikk aktivitet)/(total aktivitet - ikke-spesifikk aktivitet))<*>100.
Resultater
Vi oppfatter forbindelsene som biologisk aktive med én gang hvis de inhiberer bindingen med radioliganden på menneskelig adenosin A3~reseptorer med en aktivitet over 80% ved 1 uM i våre eksperimentelle betingelser.
Dissosiasjonskonstanten (Kd) av [<125>I]AB-MECA på CHO-hA3-membranpreparatet bestemmes ved isotopmetningsstudier med hjelp av Scatchard-analyse (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sei. 51:660, 1949). IC50overføres til en affinitetskonstant (KJ ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligningen (Y.J. Cheng og W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
Flere forbindelser med den generelle formel (I), (II), (III) og (IV) fremviser bemerkelsesverdige biologiske effekter. Forbindelsene med den generelle formel (Ia), definert i krav 2, som en undergruppe av den generelle formel (I), definert i krav 1, fremviser de mest viktige aktiviteter. Med unntak av 9 forbindelser, er deres Ki-verdier ikke høyere enn 20 nM. Forbindelsene gitt som eksempler er spesielt fordelaktige. Deres Kx-verdier i menneskelig adenosin A3-reseptorbindingsstudier er mellom 3,5 og 0,78 nM. Ki-verdiene for de mest fordelaktige forbindelsene er 0,82 og 0,78 nM.
Forbindelsene fremviser god bioviabilitet og overstiger minst 1 000-ganger selektivitet når det gjelder menneskelig adenosin Ai-, A2a- og A2b-reseptorundergrupper.
Videre er varigheten av deres virkning ved intravenøs og oral administrering lang nok, deres ED50-verdier er lave, og deres toksisitets- og bieffektsprofiler er fordelaktige.
Data over viser at forbindelsene med den generelle formel (I) er sannsynliggjort for terapeutisk anvendelse.
Claims (13)
1. Forbindelser med den generelle formel (I),
hvor
R<1>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe;
R<2>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe;
R<3>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, tienylgruppe, eller furylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rette eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rett eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, eller halogenatomer;
R<4>ogR<5>danner sammen en 1,3-butadienylgruppe, eventuelt
substituert med en metylendioksygruppe eller én eller flere rette eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rett eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom;
R<6>står for hydrogenatom eller en cyangruppe, aminokar-
bonylgruppe, Ci-4-alkoksykarbonylgruppe eller karboksygruppe;
R<7>står for en fenylgruppe, benzylgruppe, tienylgruppe
eller furylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe, eller én eller flere rette eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rett eller forgrenet C1-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe, trifluormetylgruppe, cyangruppe eller halogenatom, amino, mono- eller dialkylaminogruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring, inneholdende ett nitrogenatom;
X står for en -CH2-gruppe, -NH-gruppe, -NR<12>-gruppe eller
et svovelatom eller et oksygenatom eller en sulfogruppe eller en sulfoksygruppe, hvor R<12>står for en rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe eller C3-6~sykloalkylgruppe;
n står for null, 1 eller 2,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene.
2. Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel (Ia) ,
hvor
R<1>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci_4-alkylgruppe;
R<2>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe ;
R<3>står for hydrogenatom eller en rett eller forgrenet
Ci-4-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, tienylgruppe, eller furylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere rette eller forgrenede Ci-4-alkylgrupper, rett eller forgrenet Ci_4-alkoksygruppe, eller halogenatom;
R<8>,R<9>, R<10>ogR1<1>uavhengig av hverandre står for hydrogenatom,
rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, rett eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom; eller
R8 ogR1<1>står for hydrogenatom og R<9>og R<10>sammen danner en
metylendioksygruppe;
R<6>står for hydrogenatom eller en cyangruppe, amino-
karbonylgruppe, Ci_4-alkoksykarbonylgruppe eller karboksygruppe;
R<7>står for en fenylgruppe, benzylgruppe, tienylgruppe
eller furylgruppe, eventuelt substituert med en metylendioksygruppe, eller én eller flere rette eller forgrenede Ci_4-alkylgrupper, rett eller forgrenet C1-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe, trifluormetylgruppe, cyangruppe eller halogenatom, amino, mono- eller dialkylaminogruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring, inneholdende ett nitrogenatom;
X står for en -CH2~gruppe, -NH-gruppe, -NR<12>-gruppe eller
et svovelatom eller et oksygenatom eller en sulfogruppe eller en sulfoksygruppe, hvor R<12>står for en rett eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe eller C3_6-sykloalkylgruppe;
n står for null, 1 eller 2,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene.
3. Forbindelser med den generelle formel (Ia) ifølge krav 2, hvor
R<1>står for hydrogenatom eller metylgruppe;
R<2>står for hydrogenatom eller metylgruppe;
R<3>står for fenyl- eller tienyl- eller furylgruppe;
R<8>,R<9>, R<10>ogR1<1>uavhengig av hverandre står for hydrogenatom,
rett eller forgrenet Ci_4-alkylgruppe, rett eller forgrenet Ci-4-alkoksygruppe, hydroksygruppe eller halogenatom; eller
R8 ogR1<1>står for hydrogenatom og R<9>og R<10>sammen danner en
metylendioksygruppe;
R<6>står for hydrogenatom eller cyangruppe;
R<7>står for 4-metoksyfenylgruppe, 3-metylfenylgruppe, 3-
metoksyfenylgruppe, 2-tienylgruppe, 3-pyridylgruppe, 3-hydroksyfenylgruppe eller 2-furylgruppe;
X står for -NH-gruppe eller for oksygenatom, og n står for 1,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene.
4. Forbindelser ifølge krav 1-3 som følger: 2-(4-metoksyfenyl)-9-benzylamino-10-cyan-s-triazolo-[1,5-a]kinolin, 2-(2-furyl)-9-(2-furylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo-[1,5-a]kinolin, 2-(3,4-metylendioksyfenyl)-9-(2-furylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo [1,5-a]kinolin, 2-(3-pyridyl)-9-(2-tienylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo [1,5-a]kinolin, 2-(3-hydroksyfenyl)-9-(2-tienylmetylamino)-10-cyan-s-triazolo [1,5-a]kinolin,
og deres salter, solvater og optisk aktive isomerer, samt saltene og solvatene av isomerene.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
dens salter, solvater og optisk aktive isomerer og deres salter og solvater, hvor i formelen R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>,R<6>, R7, R8, X og n har den samme betydning som definert i krav 1,karakterisert vedringslutning av et 1,2-diaminopyridiniumsalt med den generelle formel (II),
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,R<6>,R<7>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, med en forbindelse med den generelle formel (VII),
hvor R7 er definert i krav 1, og om ønsket omdannelse av substituentene i den derved erholdte forbindelse med den generelle formel (I) til hverandre ved fremgangsmåter kjent per se, og/eller omdannelse av den derved erholdte forbindelse med den generelle formel (I) til dens salter eller solvater, eller frigjøring av den fra dens salter eller solvater, og/eller separering av den til dens optisk aktive isomerformer, eller overføring av de optisk aktive formene til den racemiske form.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat ringslutningen utføres i dimetylformamid i nærvær av trietylamin i tilfellet med forbindelser med formelen (VII), hvor Y står for hydrogenatom.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat ringslutningen utføres i pyridin i tilfellet med forbindelser med formel (VII), hvor Y står for halogenatom.
8. Farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel én eller flere forbindelser med den generelle formel (I) ,
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,R<6>,R<7>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, eller deres salter, solvater eller optisk aktive isomerer, eller salter eller solvater av isomerene, i blanding med én eller flere eksipienser anvendt i den farmasøytiske industri.
9. Farmasøytiske preparater ifølge krav 8, inneholdende som aktiv bestanddel én eller flere forbindelser med den generelle formel (Ia),
hvorR<1>, R2, R3,R4,R<5>, R<6>, R<7>, X og n har den samme betydning som definert i krav 2, eller deres salter, solvater eller optisk aktive isomerer, eller salter eller solvater av isomerene, i for behandling eller forhindring av myokardial reperfusjonsskade, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og åndenødssyndrom hos voksne (ARDS) inkludert kronisk bronkitt, pulmonalt emfysem og dyspné, allergiske reaksjoner (f.eks. rhinitt, giftig eføy-indusert respons, urticaria, scleroderma, artritt), andre autoimmune sykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Addisons sykdom, Crohns sykdom, psoriasis, reumatisme, hypertensjon, nevrologiske funksjonsforstyrrelser, glaukom og diabetes, som aktiv bestanddel.
14. Anvendelse ifølge kravene 11, 12 og 13, til fremstilling av farmasøytiske preparater som A3-reseptorantagonist for behandling av sykdommer slik som astma, COPD og ARDS, glaukom, tumor, allergiske og inflammatoriske sykdommer, iskemi, hypoksi, arytmi og nyresykdommer, som aktiv bestanddel.
15. Forbindelser med den generelle formel (II),
hvorR<1>, R<2>,R3,R4,R5,R<6>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1.
blanding med én eller flere eksipienser anvendt i den farmasøytiske industri.
10. Farmasøytiske preparater ifølge krav 9, inneholdende som aktiv bestanddel én eller flere forbindelser ifølge krav 4.
11. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel (I) ,
hvorR<1>,R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>, X og n har den samme betydning som definert i krav 1, til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av utvikling av sykdommer hvor A3~reseptoren spiller en rolle.
12. Anvendelse ifølge krav 11, til fremstilling av farma-søytiske preparater som A3-ligander i tilfellet av sykdommer i hjertet, nyrene, de respiratoriske organer og sentralnervesystemet, for inhibering av beskyttelsen av adenosin i voksende kreftceller, forhindring av mastcelledegranulasjon, inhibering av cytokinproduksjon, reduksjon av intraokulart trykk, inhibering av TNFa-frigjøring, inhibering av eosinofil-, neutrofil- og annen immuncellemigrasjon, inhibering av bronkokonstriksjon og plasmaekstravasjon.
13. Anvendelse ifølge kravene 11 og 12, til fremstilling av farmasøytiske preparater som A3-reseptorantagonister i antiinflammatoriske, antiastmatiske, antiiskemiske, antidepresjons-, antiarytmiske, nyrebeskyttende, antitumor-, antiparkinson- og kognitiv-forbedrende farmasøytiske preparater, og i preparater
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105407A HUP0105407A3 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| PCT/HU2002/000143 WO2003053968A1 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-17 | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043119L NO20043119L (no) | 2004-07-20 |
| NO329757B1 true NO329757B1 (no) | 2010-12-13 |
Family
ID=90001529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043119A NO329757B1 (no) | 2001-12-21 | 2004-07-20 | Triazolokinolinderivater som kan anvendes som adenosinreseptorligander, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter i fremgangsmaten, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7365089B2 (no) |
| EP (1) | EP1456204A1 (no) |
| JP (2) | JP4724366B2 (no) |
| KR (1) | KR100934796B1 (no) |
| CN (1) | CN1307175C (no) |
| AU (1) | AU2002353240B2 (no) |
| BR (1) | BR0215276A (no) |
| CA (1) | CA2470064C (no) |
| EA (1) | EA007066B1 (no) |
| HR (1) | HRP20040672A2 (no) |
| HU (2) | HUP0105407A3 (no) |
| IL (2) | IL162444A0 (no) |
| IS (1) | IS7318A (no) |
| MA (1) | MA27094A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04006113A (no) |
| NO (1) | NO329757B1 (no) |
| NZ (1) | NZ534016A (no) |
| PL (1) | PL370747A1 (no) |
| RS (1) | RS56004A (no) |
| TN (1) | TNSN04106A1 (no) |
| UA (1) | UA79955C2 (no) |
| WO (1) | WO2003053968A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200404802B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0400812A2 (en) * | 2004-04-19 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis | Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20050288502A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Andersen Denise L | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| CN102702314A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdfyigsr、制备和应用 |
| CN102702312A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsk、制备和应用 |
| CN102702315A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdsyigsk、制备和应用 |
| CN102702313A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsr、制备和应用 |
| CN102702316A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdfyigsk、制备和应用 |
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DK2950649T3 (da) | 2013-02-01 | 2020-05-04 | Wellstat Therapeutics Corp | Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet |
| CN108358927B (zh) * | 2018-01-26 | 2020-09-01 | 郑州大学 | 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE280110C (no) | ||||
| DE280109C (no) | ||||
| GB1479759A (en) * | 1974-11-23 | 1977-07-13 | Lepetit Spa | Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline |
| DD280110A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-06-27 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung von 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridin-8-carbonitrilen |
| DD280109A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-06-27 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine |
| DE3926770A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Basf Ag | (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine |
| US6066642A (en) * | 1996-01-29 | 2000-05-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran-4-one- and triazoloquinazoline derivative, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists |
| US5780481A (en) * | 1996-08-08 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting activation of the human A3 adenosine receptor to treat asthma |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| US6355653B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
-
2001
- 2001-12-21 HU HU0105407A patent/HUP0105407A3/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 UA UA20040706067A patent/UA79955C2/uk unknown
- 2002-12-17 EP EP02788260A patent/EP1456204A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-17 RS YU56004A patent/RS56004A/sr unknown
- 2002-12-17 IL IL16244402A patent/IL162444A0/xx unknown
- 2002-12-17 PL PL02370747A patent/PL370747A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 AU AU2002353240A patent/AU2002353240B2/en not_active Ceased
- 2002-12-17 CN CNB028256468A patent/CN1307175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 CA CA2470064A patent/CA2470064C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 EA EA200400848A patent/EA007066B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 BR BR0215276-2A patent/BR0215276A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 HU HU0402282A patent/HUP0402282A3/hu unknown
- 2002-12-17 NZ NZ534016A patent/NZ534016A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 KR KR1020047009789A patent/KR100934796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 US US10/499,250 patent/US7365089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 MX MXPA04006113A patent/MXPA04006113A/es active IP Right Grant
- 2002-12-17 JP JP2003554684A patent/JP4724366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000143 patent/WO2003053968A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-07 MA MA27724A patent/MA27094A1/fr unknown
- 2004-06-08 TN TNP2004000106A patent/TNSN04106A1/en unknown
- 2004-06-10 IL IL162444A patent/IL162444A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 IS IS7318A patent/IS7318A/is unknown
- 2004-06-17 ZA ZA200404802A patent/ZA200404802B/en unknown
- 2004-07-20 NO NO20043119A patent/NO329757B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-07-20 HR HR20040672A patent/HRP20040672A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-28 US US12/039,272 patent/US7713992B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-08 JP JP2010200550A patent/JP2011042653A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7713992B2 (en) | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands | |
| US7709489B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
| RU2278112C2 (ru) | Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3 | |
| AU2002304358A1 (en) | Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands | |
| NO329743B1 (no) | Imidazokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter i fremgangsmaten for fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater | |
| KR20070020335A (ko) | 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의용도 | |
| ZA200308865B (en) | Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |