JP2006501190A - 3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体、製造方法、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体、製造方法、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはOHであり、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたOHであり、
Arは窒素原子1個、2個または3個を有する9員または10員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよくそしてその位置の少なくとも一つにおいて1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hにより置換されており、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはNH2である。
R1が水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはOHであり、
R3が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたOHであり、
Arがキノリン、イソキノリン、キナゾリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよくそしてその位置の少なくとも一つにおいて1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hにより置換されており、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4が1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはNH2である、化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
R1が水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはOHであり、
R3が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたOHであり、
Arが4−キノリニル、4−キナゾリニルまたは4−(7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジニル)であって、それはその位置の少なくとも一つにおいて1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hにより置換されており、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4が1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはNH2である、化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
好ましくはメチル、F、Cl、メトキシまたはCF3から選択される1個または2個、好ま
しくは1個の置換基によって置換されている。
3−グアニジノカルボニル−1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール, および
3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキナゾリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール
から選択されることを特徴とする式Iの化合物およびその互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。さらに好ましいのは下記化合物:
3−グアニジノカルボニル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−イ
ンドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
および
3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキナゾリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール
およびその互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
す不整脈に対して非常に有効な医薬であることが明らかになった。心室性細動は停止しそして心臓の生理的洞律動は回復する。
る塩は、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病のための価値ある治療剤として適当であり、それ故に抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎不全の薬剤、ガンの薬剤として使用することができる。
である。その理由はこれらの脂質フラクションはアテローム発生危険因子を示すからである。それに反して、冠状動脈性心臓病の防止作用は、高密度リポ蛋白質による。
には相関関係があるので、食事療法との組み合わせは、例えば食欲抑制剤を用いて行うことができる。同様に、降圧剤例えばACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ca2+アンタゴニスト等、または代謝正常化剤例えばコレステロール低下剤との組み合わせを考慮することが可能である。
にしたがって製造することができる。上記の一般的合成スキームは下記のとおりである。
b) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール をケン化し、
c) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(V)の酸クロライドに変換し、
d) 得られた式(V)の生成物をグアニジンと反応させる。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(2−(トリフルオロメチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニル クロリド5cm3を3−カルボキシ−1−(2−(トリフルオロメチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール0.3g (0.84mmol)に加えた。還流下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジクロロメタン30cm3で3回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.35gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.204g (4.9mmol)および水8cm3を、テトラヒドロフラン8cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(2−(トリフルオロ−メチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.6g (1.62mmol)に加えた。還流下で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れた(pH=10)。得られた水溶液を酢酸エチル30cm3で洗浄し、1N 塩酸でpH6に調整し、酢酸エチル50cm3で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。得られた固形物をイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、ろ去して3−カルボキシ−1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.3gを黄色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 356 (M+.), m/e 311。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.04g (7.5mmol)および4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−キノリン0.695g (3mmol)をジメチルホルムアミド10cm3中で3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.526g (3mmol)に加えた。約100℃で20時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル100cm3および水100cm3で希釈した。有機相を沈澱により分離し、水100cm3で2回そして飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して橙色の油状物を得た。この油状物をイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、得られた沈澱をろ去して3−メトキシ−カルボニル−1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.6gを黄色の粉末形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 370(M+.), m/e 339。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(6−(トリフルオロ−メチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
質量スペクトル (EI): m/e 397 (M+.), m/e 339 (基準ピーク)。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド5cm3を3−カルボキシ−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.713g (2mmol)に加えた。還流下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジクロロメタン20cm3で3回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.85gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.32g (7.63mmol)および水8cm3を、テトラヒドロフラン8cm3溶解した3−メトキシカルボニル−1−(6−(トリフルオロ−メチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.94g (2.54mmol)に加えた。還流下で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れた(pH=10)。得られた水溶液を酢酸エチル30cm3で洗浄し、1N 塩酸でpH6に調整し、次いで酢酸エチル50cm3で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。得られた固形物をイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、ろ去して3−カルボキシ−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.73gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル: m/e 356 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.04g (7.5mmol)および4−クロロ−6−(トリフルオロ−メチル)−キノリン0.695g (3mmol)を、ジメチルホルムアミド10cm3中に溶解した3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.525g (3mmol)に加えた。約100℃で20時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3および 水100cm3で希釈した。有機相を沈澱により分離し、水100cm3で2回および飽和塩化ナリウム水溶液100cm3で洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して橙色の油状物を得た。この油状物をイソプロピルエーテル20cm3で摩砕し、得られた沈澱をろ去して3−メトキシ−カルボニル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.94gを黄色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 370 (M+.), m/e 339。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(7−(トリフルオロメチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド5cm3を3−カルボキシ−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.5g (1.4mmol)に加えた。還流下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続き3回ジクロロメタン30cm3で摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.58gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.33g (7.77mmol) および水8cm3を、テトラヒドロフラン8cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(7−(トリフルオロ−メチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.96g (2.59mmol)に加えた。還流下で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れた(pH=10)。得られた水溶液を酢酸エチル30cm3で洗浄し、1N塩酸でpH6に調整し、酢酸エチル50cm3で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。得られた固形物をイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、ろ去して3−カルボキシ−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.59gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 356 (M+.), m/e 311。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.04g (7.5mmol)および4−クロロ−7−(トリフルオロメチル)−キノリン0.695g (3mmol)を、ジメチルホルムアミド10cm3中で3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.525g (3mmol)に加えた。約100℃で20時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3および水100cm3で希釈した。有機相を沈澱により
分離し、100cm3で2回および飽和塩化ナトリウム水 溶液100cm3で洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して橙色の油状物を得た。この油状物をイソプロピルエーテル20cm3で摩砕し、得られた沈澱をろ去して3−メトキシカルボニル−1−(7−(トリフルオロメチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール0.96gを黄色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 370(M+.), m/e 339。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、残留物を3回引き続きジクロロメタン20cm3に溶解し、減圧(2.7kPa)下で蒸発乾固した。アルゴン雰囲気下、引き続きそれに、ジクロロメタン30cm3中に懸濁したテトラヒドロフラン30cm3および3−クロロカルボニル−1−(8−(トリフルオロ−メチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.525g (1.4mmol)を加えた。約20℃で16時間攪拌した後に反応混合物を濃縮して固形物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:酢酸エチル/メタノール (9/1次に8/2容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、得られた生成物をジイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、ろ去して3−グアニジノ−カルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.14gを白色の粉末形態で得た。融点212℃。質量スペクトル (EI): m/e 397 (M+.), m/e 339 (基準ピーク)。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド5cm3を3−カルボキシ−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.5g (1.4mmol)に加えた。還流で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続き3回ジクロロメタン30cm3で摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.58gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.32g (7.62mmol)および水8cm3を、テトラヒドロフラン8cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(7−(トリフルオロ−メチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.94g (2.54mmol)に加えた。還流下で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れた(pH=10)。得られた水溶液を酢酸エチル30cm3で洗浄し、1N塩酸でpH6に調整し、酢酸エチル50cm3で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。得られた固形物をイソプロピルエーテル20cm3で摩砕し、ろ去して3−カルボキシ−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール0.50gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 356 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.04g (7.5mmol)および4−クロロ−8−(トリフルオロメチル)−キノリン0.695g (3mmol)を、ジメチルホルムアミド10cm3中で3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.525g (3mmol)に加えた。約100℃で20時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3および水100cm3で希釈した。有機相を沈澱により分離し、水100cm3で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して橙色の油状物を得た。この油状物をイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、得られた沈澱をろ去して3−メトキシカルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)−キノリン−4−イル)−1H−インドール0.96gを黄色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 370 (M+.), m/e 339。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド4cm3を3−カルボキシ−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール0.5 7g (1.79mmol)に加えた。還流下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続き3回ジクロロメタン30cm3で摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.67gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.252g (6mmol)および水8cm3を、テトラヒドロフラン8cm3
に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール0.7g (2.11mmol)に加えた。還流下で20時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れた(pH=10)。得られた水溶液を酢酸エチル30cm3で洗浄し、1N塩酸でpH6に調整し、酢酸エチル50cm3および ジクロロメタン100cm3で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。得られた固形物をイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕し、ろ去して 3−カルボキシ−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール0.57gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 318 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73g (12.5mmol)および4−クロロ−6−メトキシキノリン0.968g (5mmol)を、ジメチルアセトアミド20cm3中で3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876g (5mmol)に加えた。約140℃で20時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル200cm3および水200cm3で希釈した。有機相を沈澱により分離し、水200cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液200cm3で洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2次に7/3容量基準)]により精製した。これらのフラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−メトキシカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール0.7gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 332 (M+.), m/e 301。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
き続きそれに、ジクロロメタン40cm3中に懸濁したテトラヒドロフラン40cm3および3−クロロカルボニル−1−(7−メトキシ−キノリン−4−イル)−1H−インドール 塩酸塩1.05g(2.8mmol)を加えた。約20℃で16時間攪拌した後に反応混合物を濃縮して固形物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:酢酸エチル/メタノール (9/1次に8/2容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に得られた生成物をジイソプロピルエーテル20cm3中で摩砕して白色の固形物0.82gを得た。この固形物を熱状態の下でエタノールから再結晶して3−グアニジノ−カルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.48gを白色の粉末形態で得た。融点266℃。質量スペクトル (EI): m/e 359 (M+.), m/e 301。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド6cm3を3−カルボキシ−1−(7−メトキシキノリン
−4−イル)−1H−インドール0.9g (2.83mmol)に加えた。還流下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続き3回ジクロロメタン30cm3で摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩1.05gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.504g (12mmol)および水20cm3を、テトラヒドロフラン20cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール1.3g (3.91mmol)に加えた。還流下で20時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3中に取り入れた(pH=10)。得られた水溶液を酢酸エチル50cm3で洗浄し、1N塩酸でpH6に調整した。得られた沈澱をろ去し、次いでそれを水20cm3で3回およびイソプロピルエーテルで20cm3で2回すすぎ、減圧 (2.7kPa)下で約 40℃において乾燥して3−カルボキシ−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール0.9gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 318 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム3.46g (25mmol)および4−クロロ−6−メトキシキノリン1.94g (10mmol)を、ジメチルアセトアミド50cm3中で3−メトキシカルボニル−1H−インドール1.75g (10mmol)に加えた。約140℃で20時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル300cm3および水300cm3で希釈した。有機相を沈澱により分離し、水300cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液300cm3で洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2次に7/3容量基準)]により精製した。これらのフラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に3−メトキシカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール1.7gを黄色の泡状物形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 332 (M+.), m/e 301。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
融点244℃。質量スペクトル(DCI): m/e 334 (MH+) (基準ピーク)。
アルゴン 雰囲気下、チオニルクロリド6cm3を3−カルボキシ−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール0.9g (3.08mmol)に加えた。還流下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続き2回ジクロロメタン30cm3で摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.92gを黄色の粉末形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.629g (15mmol)および水20cm3を、テトラヒドロフラン20cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール1.35g (4.41mmol)に加えた。溶媒の還流温度で4時間そして約20℃で24時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水30cm3中に取り入れ(pH=12)、酢酸エチル100cm3で抽出した。次いでpHを1N塩酸溶液で6に調整した。得られた沈澱をろ去し、次いで減圧 (2.7kPa)下で約50℃において乾燥して3−カルボキシ−1−(7−メチル−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール1.0gを白色の粉末形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 292 (M+) (基準ピーク)。
アルゴン雰囲気下、3−メトキシカルボニル−1H−インドール1.40g (8mmol)を約20℃でジメチルホルムアミド30cm3に加え、次いで水素化ナトリウム0.32g (10mmol)を加えた。反応混合物を約20℃で1時間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド10cm3中で4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン1.35g (8.05mmol)を加え、その混合物を約100℃で16時間攪拌した。次いで反応混合物を約20℃に冷却し、酢酸エチル200cm3と水200cm3との混合物中に注いだ。各相を沈澱させた後に有機相を分離し、水200cm3で2回そして飽和塩化ナトリウム水溶液200cm3で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に3−メトキシカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール1.35gを灰色がかった白色の固形物形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 306 (M+) (基準ピーク)。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.4g (12.5mmol)を約20℃においてジメチルホル
ムアミド25cm3に加え、次いでジメチルホルムアミド25cm3に溶解した4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン1.8g(11.7mmol)の溶液を15分かけて滴加した。反応混合物を約20℃で1時間攪拌し、次いでヨウ化メチル1.12cm3 (18mmol)を加え、約20℃で15時間攪拌を続けた。次いで反応混合物を酢酸エチル200cm3と水200cm3との混合物に注いだ。各相を沈澱させた後に有機相を分離し、水200cm3で2回そして飽和塩化ナトリウム水溶液200cm3で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して4−クロロ−7−メチル7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン1.35gを茶色の粉末形態で得た。質量スペクトル (DCI): m/e 168 (MH+) (基準ピーク)。
a) N−[1−(2−メチル−キノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボニル]−グアニジントリフルオロ酢酸塩
保持時間: 2.13 分、MSモルピーク 343 (M+H, エレクトロスプレー イオン化)。
1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル1mmol (175 mg)、4−クロロ−2−メチル−キノリン1.1mmol (195 mg)およびCs2CO3 1.2mmol (390 mg)を乾燥DMF3ml中に懸濁した。混合物をアルゴン下、80℃で60時間攪拌し、そのままで室温に冷却させ、次いで水(20ml)で希釈した。生成物の一部分を沈澱させ、ろ去し、ろ液を酢酸エチル(20mlずつ)で2回抽出した。合一した抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をその沈澱と合一し、分取HPLCで精製して1−(2−メチル−キノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(MSモルピーク 316.12 (M+H, エレクトロスプレーイオン化))を灰色がかった白色の泡状物として凍結乾燥後に得た。
本発明化合物のNHE阻害活性(IC50値)をFLIPR試験により測定した。この試験は透明な底および黒色の壁の96ウエルのマイクロ滴定プレートを備えたFLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader)で実施する。種々のNHEサブタイプ(親の細胞株LAP−1は、突然変異誘発およびその後の選択の結果として内生NHE活性を全く示さない)を発現するトランスフェクションされた細胞株を約25 000細胞/ウエルの密度で前日に植え付ける。
ィングバッファーを細胞洗浄装置(Tecan Columbus社製)中で3回洗浄することにより除去する。その際、各洗浄は洗浄バッファー(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのMgCl2、1.25mMのCaCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、5mMのHEPESおよび5mMのグルコース; pH 7.4(KOHで調整))400μlを用いて実施する。各ウエルに残っている残留容量は90μl(多分、50〜125μl)である。この洗浄工程により遊離BCECF−AMが除去され、そして上記の外からのアンモニウムイオンが除去されることにより細胞内酸性化(pHi 6.3−6.4)がもたらされる。
から最大1000mg、好ましくは100mgまでである。急性の疾患発作の場合には、例えば心筋梗塞罹患の直後には、より多くの投与量、特により頻度の高い投与量、例えば1日当たり4回までの投与量もまた必要であることがある。集中治療室にいる梗塞症患者の場合には、特に静脈内投与では1日当たり2000mgまでが必要であることもあり、そして本発明化合物は注入により投与することができる。
実施例A
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50 mg投与量を含有するゲルカプセルを調製することができた。
− セルロース 18 mg
− ラクトース 55 mg
− コロイド性シリカ 1 mg
− ナトリウムカルボキシメチル スターチ 10 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 1 mg
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50 mg投与量を含有する錠剤を調製することができた。
− ラクトース 104 mg
− セルロース 40 mg
− ポリビドン 10 mg
− ナトリウムカルボキシメチルスターチ 22 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 2 mg
− コロイド性シリカ 2 mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン(72/3.5/24.5)の混合物 245 mgの仕上りフイルムコーティング錠剤1錠に十分な量
下記の組成を有して、活性生成物10 mgを含有する注射用溶液を調製することができた。
− 安息香酸 80 mg
− ベンジルアルコール 0.06 ml
− 安息香酸ナトリウム 80 mg
− 95% エタノール 0.4 ml
− 水酸化ナトリウム 24 mg
− プロピレングリコール 1.6 ml
− 水 十分量 4 ml
Claims (18)
- 式(I)
R1は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはOHであり、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたOHであり、
Arは窒素原子1個、2個または3個を有する9員または10員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよくそしてその位置の少なくとも一つにおいて、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hにより置換されており、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはNH2である]
で表される化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはOHであり、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたOHであり、
Arはキノリン、イソキノリン、キナゾリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよくそしてその位置の少なくとも一つにおいて、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hにより置換されており、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはNH2である、
請求項1記載の式Iの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはOHであり、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたOHであり、
Arは4−キノリニル、4−キナゾリニルまたは4−(7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジニル)であって、それはその位置の少なくとも一つにおいて1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hにより置換されており、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはNH2である、
請求項1または2記載の式Iの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。 - 3−グアニジノカルボニル−1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−クロロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール、および
3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキナゾリン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール
から選択されることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物およびその互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。 - 医薬として使用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を製薬的に許容し得る媒体と一緒に含有する、ヒト、獣または植物保護用の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を、他の薬理学的に活性な成分または医薬と組み合わせて製薬的に許容し得る媒体と一緒に含有する、ヒト、獣または植物保護用の医薬組成物。
- 心血管疾患、代謝疾患、ガン疾患または線維疾患の治療または予防用の医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬、不整脈、生命を危うくする心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防用医薬、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、脳浮腫発作、または末梢の器官および組織の虚血状態の治療または予防用医薬、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックまたは細菌性ショック、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過度の興奮性から生じる疾患、例えば癲癇もしくは中枢に惹起される痙攣、または特に不安状態、うつ病もしくは統合失調症の治療または予防用医薬、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)もしくは糖尿病由来の遅発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防用医薬、内臓の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、血管の線維性疾患、肺の線維性疾患および心臓の線維性疾患の治療または予防用医薬、心不全もしくはうっ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原生動物により惹起される疾患、マラリア、および家禽のコクシ
ジウム症の治療または予防用医薬、並びに外科手術および臓器移植用、外科処置用の移植組織の保存もしくは貯蔵用、加齢に伴う組織変化の防止用の医薬、老化防止用もしくは寿命延長用医薬、甲状腺亢進における心臓毒性の処置および減少用医薬または診断助剤製造用医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。 - 虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬、不整脈、生命を危うくする心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防用医薬、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、脳浮腫発作、または末梢の器官および組織の虚血状態の治療または予防用医薬、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックまたは細菌性ショック、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過度の興奮性から生じる疾患、例えば癲癇もしくは中枢に惹起される痙攣、または特に不安状態、うつ病もしくは統合失調症の治療または予防用医薬、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)もしくは糖尿病由来の遅発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防用医薬、内臓の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、血管の線維性疾患、肺の線維性疾患および心臓の線維性疾患の治療または予防用医薬、心不全もしくはうっ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原生動物により惹起される疾患、マラリア、および家禽のコクシジウム症の治療または予防用医薬、並びに外科手術および臓器移植用、外科処置用の移植組織の保存もしくは貯蔵用、加齢に伴う組織変化の防止用の医薬、老化防止用もしくは寿命延長用医薬、甲状腺亢進における心臓毒性の処置および減少用医薬または診断助剤製造用医薬を製造するための、他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 心臓毒性および細胞毒性の性質が減少された医薬を製造するための、心臓毒性または細胞毒性の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項10記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 生命を危うくする心室細動の治療用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 転移の治療または予防用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 心臓の線維疾患、心不全またはうっ血性心不全の治療または予防用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- NHEに関連する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- NHE1に関連する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、以下に示すように、
a) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−インドールと反応させ、
b) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドールをケン化し、
c) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(V)の酸クロライドに変換し、
d) 得られた式(V)の生成物をグアニジンと反応させ、
その生成物を単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する、
ことを特徴とする上記方法。
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