TW200409766A - 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Description

200409766 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明所屬之技術領域 本發明係關於式⑴之3-脈基幾基-1 -雜芳基σ朵衍生

經濟部If慧財產局員工消費合作社印製 其中R1至R3及Ar具有上述的意義。本發明之化合物 是適於做為例如抗心律不整的醫藥品，有保護心臟的組 10 份，用做預防梗塞及梗塞之治療，並且用於治療心絞痛。 其也以預防方式抑制與局部缺血引起之損害發展相關的病 理生理進程，特別是引發局部缺血引起之心律不整及心臟 衰竭。 本發明係關於式⑴之化合物，其中 15 R1 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧氧基 或OH， R3 是氫、具有1 ' 2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 20 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或OH，

Ar 是9-或10-員雙環雜芳基，具有一、二或三個氮原 子，其可經由其任何位置連結，並且其至少一個位 置以具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、鹵 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（2) 素、硝基、NRaRb、具有卜2、3或4個碳原子的 烷羰胺基、羥基、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子的烷氧基、S(0)nR4、C02H、具有 1、2、3、4、5 或6個碳原子的烷羰基、CONRaRb、CN、具有1、 5 2、3或4個碳原子的多氟烷基、具有1、2或3個 碳原子的多氟烷氧基或S03H取代； η =0、1 或 2 ;

Ra 及 Rb 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 10 4、5或6個碳原子的烧基，或Ra及Rb與所附之氮 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 個選自Ο、S及N的雜原子， · R4 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有 1、2、3、4、5或6個烷胺基或NH2， 15 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 給予式I化合物較佳的是其中： R1 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 20 或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基或 OH， R3 是氫、或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷 基、鹵素、具有1、2、3、4、5或6個烷氧基或 〇H， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Γ)χ·297公釐）

200409766 A7 B7 五、發明說明（3)

Ar 是林、異林、σ奎吐咐或7Η-σΛ洛-[2,3-d]°密咬， 其可經由其任何位置連結，並且其至少一個位置以 具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、鹵素、 硝基、NRaRb、具有1、2、3或4個碳原子的烷羰 5 胺基、羥基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的 烷氧基、S(0)nR4、C02H、具有卜 2、3、4、5 或 6 個碳原子的烷羰基、具有1、2、3或4個碳原子的 烷羰基、CONRaRb、CN、具有1、2、3或4個碳 原子的多氟烷基、具有1、2或3個碳原子的多氟烷 10 氧基或so3h取代； η =0、1 或 2 ;

Ra 及 Rb 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烧基，或Ra及Rb與所附之氮 15 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 個選自Ο、S及N的雜原子， R4 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有 1、2、3、4、5或6個碳原子的烷胺基或NH2， 經濟部智慧財產局員工消費合竹社印製 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 20 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 給予式I化合物更佳的是其中： R1 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 本紙張尺度適用中國賴家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部#曰慧財產局員工消費合作社印製 200409766 或OH， R3疋氮、或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷 基、i素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧 氧基或0H， 5 Ar 是4-σ奎咁基、4_喳唑咁基、或4-(7H-吡咯並 嘧啶基），其至少一個位置以具有]、2 ' 3、4、5或 6個碳原子的烷基、鹵素、硝基、NRaRb、具有！、 2、 3或4個碳原子的烷羰胺基、羥基、具有1、2、 3、 4、5或6個碳原子的烷氧基、s(〇)nR4、c〇2H、 1〇 具有1、2、3、4、5或ό個碳原子的烷氡羰基、具 有1、2、3、4、5或ό個碳原子的烷羰基、 CONRaRb、CN、具有1、2、3或4個碳原子的多 氟烷基、具有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基或 S03H取代； 15 η =0、1 或 2 ;

Ra 及 Rb 疋互相獨立為氫、直鍵或有分支之具有1、2、3、 4、 5或6個碳原子的烷基，或Ra及Rb與所附之氮 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 20 個選自0、S及N的雜原子， R4 是具有丨、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有 1 ' 2、3、4、5或6個碳原子的烷胺基或nh2， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互纟3c異構物和其藥理可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國豕k準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）

200409766 A7 B7 五、發明說明（5 ) "~-- 在-二具體實施例中…化合物如上定義，並且 R1代表氫或甲基。 在另—個具體實施例中，式I化合物如上定義，並 3各獨立代表氫、甲基或甲氧基’較佳R2為 5風或甲氧基且R3為氫。 在另一個具體實施例中，式I化合物如上定義，並 且Ar以或兩個取代基取代，較佳為一個取代基，其是 選自甲基、乙基、F、a、Br、甲氧基、乙氧基或cF:， 更佳為選自甲基、F、C卜甲氧基、CF3的基團。 10 、給衫I化合物特佳的是其特徵在於:其是選自下列 的族群： 脈基羰基小叫王氟^基拎咁冰基卜讯吲哚、 3-胍基羰基-1-(6-(三氟甲基)喳咁基乩吲哚、 3-胍基羰基-1-(7-(三氟甲基)喳咁基)·1Η_吲哚、 15 3-胍基羰基-Μ8-(三氟甲基)喳咁-4-基)-ιη-吲哚、 3-脈基羰基-1_(6-甲氧基喳咁-4-基)-lH-叫卜朵、 3-脈基魏基-1-(7-甲氧基喳π林_4-基)-1Η-吲哚、 3-脈基幾基-1-(2-甲基咬17林_4-基)-1凡。引17朵、 經濟部智慧財產局Dn工消費合作'社印製 3-脈基魏基-1-(6-氯基σ奎π林_4_基)-ifn σ朵、 20 3-脈基魏基-1·(7-氯基ϋ奎σ林_4-基)-出-叫丨π朵、 3-脈基獄基-1-(8-氣基11奎咐-4-基)-11'1*^引。朵、 3 -脈基叛基-1 -(6-氟基11奎σ林-4-基)-1 Η- ρ引σ朵、 3-脈基毅基-1 -(8 -氟基σ奎咐-4-基)-1 Η-。引π朵、 3-脈基戴基-1-(6,8-二氣基。奎11林-4-基)-出》^引11朵、 本紙張尺度滷用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 200409766 A7 _B7 五、發明說明（6 ) 3-脈基羰基-1_(6·氟基-2-甲基〇奎咐_4_基)_ih_u引n朵、 3-脈基綠基-1-(7-氣基-2-甲基峰咐_4-基)-1[^引呼、、 3-脈基獄基-1_(8-氣基-2-曱基α奎叫木_4_基)朵、 3-胍基羰基-1-(7-甲基-7Η-吡咯並_[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吲 5 哚、 3-胍基羰基-1 -(7-氯基喳唯-4-基）-5-甲氧基-2-甲基-1 引 哚、 3-脈基羰基-1-(6-氟基喳。林—4-基)-5-甲氧基-2-甲基-iH-p引 哚、及 10 3-胍基羰基-1-(6-氯基-口奎唑唯4-基)-5-甲氧基_2_甲基·ΐΗ-α引 哚、 及其互變異構物和其藥理可接受之鹽類， 及更特別的下列化合物： 3·脈基魏基-1-(2-三氟甲基)〇奎σ林-4-基)-1Η·。引。朵、 15 3_脈基幾基-1-(6_三氟甲基)σ奎σ林-4-基)-1Η-口引σ朵、 3_脈基獄基-1_(7_三氟甲基)σ奎σ林-4-基)-1Η-Ρ引σ朵、 3-脈基魏基-1_(8_三氟甲基)σ奎σ林-4-基)-1Η-口引σ朵、 3-脈基幾基_1-(6-甲氧基啥。林—4-基)-1Η-口引σ朵、 經濟部^曰慧財產局員工消費合作社印製 3-脈基幾基-1-(7-甲氧基咐-4-基朵、 2〇 3-胍基羰基-1 -(7-甲基-7H-吡咯並-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-Π引 哚、 3_脈基綠基-1-(2-甲基。奎11林-4_基)-1Η-4|σ朵、 3_胍基羰基-1-(7-氣基喳咁-4-基)-1Η-吲哚、 3-胍基羰基-1 -(7_氯基4咁-4-基）-5-甲氧基-2-曱基-1Η- 口引 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（7) 哚、 3-脈基幾基-1 -(6-氣基°奎σ林-4-基)-1 Η-。引σ朵、 3-脈基據基-1 -(6-氣基0奎σ林-4-基）-5-曱氧基-2-甲基-1Η- 口引 哚、 5 3-胍基羰基-1-(8-氟基喳啉-4-基)-1Η-吲哚、 及 3-脈基被基-1-(6-氣基-σ奎峻啡-4-基)-5-曱乳基-2-甲基-1H-口引 哚、 及其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 10 若本發明之化合物包含一或多個不對稱中心，這些 互相獨立地具有S及R型態。該化合物可為其任何比率 之光學異構物、非對應異構物、消旋物或其混合物的形 式。 本發明包含式I化合物的所有互變異構形式。 15 烷基團可為直鏈或有分支的。若其帶有取代基或發生 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做為其他基圑的取代基，此也適用，例如：烧胺基、烧獄胺 基、烷氧基、烷氧羰基、烷羰基、多氟烷基或多氟烷氧基 團。烷基圑的實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基(=1-甲 基乙基）、正-丁基、異丁基(=2-甲基丙基）、第二-丁基(二1-20 甲基丙基）、第三-丁基(=1，1-二甲基乙基）、戊基或己基。 較佳的烷基團是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三··丁 基及異丁基。在烷基團中一或多個氫原子，例如：1、2、 3、4、5、6、7、8或9個，可以氟原子取代，形成多氟烷 基團。此類基團的實例是二氟曱基、三氟甲基、五氟乙 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（8 ) 基、2,2,2-二氣乙基、3,3 3- 田甘 产 甘 办 ，，0—鼠甲基、三氟丁基。多氟烷 氧基團中是1至3個碳可以卜2、3、45、6或7個氣原 子取代的烷氧基團，特別是三氟甲氡基。 置融基團的實例’其中與所附之氮原子-起形成飽和或不飽和的5_或6_員雜環，是㈣·1·基、t各 、院小基、嗎„林_4·基、硫基嗎嘴_4·基或唆啼-卜基。 9-或10-員雙環雜芳基，具有―、二或三減原子，其 可經由其任何位置連結’例如:藉著i位置、2位置、3位 置' 4位置、5位置、6位置、7位置或8位置。這些雜芳 基團為喳咁、異喳咁、喳唑啩、唑咁、喳喏咁、呔畊 (PhtllalaZine)或7H_°比洛並_[2,3,咬。經取代的雜芳基團 可在任何位置被取代。 函素基團為氣、溴、氟或碘。 15 經濟部*智慧財產局員工消費合作社印製 20 +式+ I化合物抑制細胞鈉_質子反向運轉系統㈣中。則 (Na/H-交換劑，NHE)，特別是其抑制冊&二欠種。因為 NHE-抑制性質’式〖化合物及/或其藥理可接受 適用於預防及治療由活化或經活化咖引起的疾病 '及 次要地由導致NHE-相關損害的疾病。 先前拮f 歐洲專利EP 639 573揭示雜芳隨基胍衍生物做為画 ㈣劑。揭示特定之，衍生物，無在位置丨有雙環雜 方基團及位置3之脈基幾基的化合物。 歐洲專利EP 622 356揭示在啊'之氮上有取代基的〇引 -10- 200409766 A7 B7 五、發明說明（9) 哚基胍·，其為氫、或經取代或未經取代之烷基、或環烷 基、或0H、或烷氧基。 發明内容 5 式⑴化合物可被用做新穎醫藥品，做為NHE抑制劑治 療疾病，並且特別是NHE-1相對於NHE-2，對NHE-1有 良好的選擇性。此良好的選擇性使得為減少可能之腸胃副 作用為可能，該副作用是存在與具有不適當選擇性相關的 分子（J· Clin· Invest·，1998, 101⑹，1243 ; c〇mparative 10 Medicine，2000, 50(5), 511)。 因為NHE抑制劑主要經由其在細胞pH調節的效果而 作用，其通常可有利地與調節細胞内pH的其他化合物組 合，有適當的組合搭擋，例如^炭酸酯脫氫酶酵素基團的抑 制劑、系統運送碳酸氫鹽離子的抑制劑，如··碳酸氫鈉共同 15運送劑(NBC)、或取決於鈉之碳酸氫氯交換劑(NCBE)及對 其他NHE次種有抑制效果之NHE抑制劑，因此其可能經 由其增進或調整在此所述之藥理相關的pH_調節效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物的用途係關於在獸醫及人類醫學中_特 別是人類醫學中，預防及治療急性及慢性疾病。 20 因此，本發明之NHE抑制劑是適用於由局部缺血及血 管阻塞(reperfusion)所引起之疾病的治療。 在此敘述之化合物是適當的，因為其做為抗心律不整 %樂品的藥理性質。 由於其保護心臟的組份，式I及/或其藥理可接受t趟 -11- 200409766

五、發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1的NHE抑制劑是顯著地適於預防梗塞及梗塞之治療，-w且用於…療心絞痛，在該情況下其也避免性地抑制或大 ^也减v與局部缺血引起之損害發展相關的病理生理進 ^ 4寸別疋引發局部缺血引起之心律不整及心臟衰竭。因 發^病理組織缺氡及局部缺血狀況的保護效果，根據本 細於斤用+之式I化合物及/或其藥理可接受的鹽類，因為 :Na/H·乂換機制的抑制，而被用做治療所有急性或 治療。局卩缺血引起傷害或因此主要或次要引起之疾病的 :也係關於其做為手術治療之醫藥品的用途。因此， 出X之二’I用t器官移植期間，其可能使用該化合物在移 出哭」呆^在扣赠者中的器官，並且在移出期間保護被移到二者生理晴中處理或儲存期間及在轉移有價本發明的化合物同樣地為 及血管中 果的西樂品，例如:在心臟及在周圍器官 別的本發明的化合物對威f生命的心律不整是特靜财、^樂品。心室纖維顫動被終止，並且心臟的生理 月尹脈買脈動被復原。 因為人類組織及器官-特別是心臟_的NHE1抑制劑， I:有效保護免於由局部缺血及血管阻塞則起的傷宝， 像特別在癌症治療及免疫疾病治療所用之醫藥二的 、，田匕母性影響’與式[化合物及/或其藥理可接受之

200409766 A7

合施用，π適於_該化合物之細胞毒性副作用，特別是 心臟毒性的。在細胞毒性影響·特別是心臟毒性-的減少疋 是由臓1抑咖制醫療所造成的，使增加細胞毒心 療劑的劑量及/或延長以此醫藥品藥物治療更為可能。此— 5細胞毒性治療的治療優勢可以與Ν η Ε抑制劑組合而有相冬 的增加。 曰 另外，當有甲狀腺荷爾蒙、甲狀腺毒症或甲狀腺荷爾 蒙外部供應之心臟傷害過度產生時，可使用本發明之式ι 化合物及/或其藥理可接受鹽類的ΝΗΕ1抑制劑。因此， 10式I化合物及/或其藥理可接受鹽類是適用於改進以心臟 毒性藥物的治療。 根據其對局部缺血引起之損害的保護效果，本發明之 化合物也適於做為治療神經系統之局部缺血的醫藥品，特 別是中央神經系統，例如··適用於中風或大腦水腫的治療。 15 式1化合物及/或其藥理可接受鹽類也適於治療及預 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 防由中央神經系統過度激發所引起的疾病及症狀，特別 是癲癇症、中央性引發陣攣及僵直性痙攣（tonlc spasms)、生理沮喪的狀況、憂鬱疾病及精神病 (psychoses)的治療。在這些情況下，可能單獨使用在此敘 20 述之NHE抑制劑’或與抗痛痛活性或抗精神活性原料、气 碳酸自旨脫氫酶酵素抑制劑的其他物質，例如：與乙醯。坐胺 (acetazolamide)，及與NHE或取決於鈉之碳酸氫氣交換劑 (NCBE)的其他抑制劑組合。 根據本發明之式I化合物及/或其藥理可接受鹽類是另 -13- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200409766 A7 B7 五、發明說明（u) 外類似地適於治療休克一類，例如：過敏性、心臟性、血 容量減少性(hypovolemic)及細菌性休克。 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類可類似地用來預 防及治療血栓（thrombotic)症狀，因為其做為Nhe抑制 5劑，能抑制血小板本身的凝聚。其另外能抑制或避免在 局部缺血及血管阻塞後發生之發炎及凝結調節劑的過量釋 出，特別是類血友病（ν〇λ?奶因子及血栓選擇蛋 白（thrombogenic selectin)。因此可能減少並排除重大血 栓因子的病原影響。本發明之NHE抑制劑可因此與其他 10 抗’旋聚劑及/或血检活性原料組合，例如：重组或天然組織 激活縴溶酶原（plasminogen)活化劑、雙鏈酵素 (streptokinase)、乙醯基水楊酸、血栓酶拮抗劑、Xa因子拮 抗劑、有纖維原分解（fibrinolytic)活性之醫藥物質、 thromoboxane受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、VIia因子 15拮抗劑、克羅匹多（clopidogrel)、抵克立得(tlci〇pidine)等。 本NHE抑制劑與NCBE抑制劑及/或碳酸酯脫氫酶抑制劑 的組合使用是特別有利的，例如：乙醯唑胺。 經濟部I曰慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明所用之式I化合物及/或其藥理可接 類，可以在細胞增生上的強調抑制效果來另外區分，= 20 細胞增生是例如：纖維組織、細胞增生及平滑肌細胞的拗 生。因此，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類是適於伯I 為對疾病有價值的治療劑，在該疾病中細胞增生代李一 種主要或次要的起因，並且因此可用做抗動脈硬化劑·用 於慢性腎哀竭、癌症的試劑。 -14- 200409766 A7 B7 五、發明說明（I3) .可能顯示細胞移動是以NHE抑制劑抑制。式I化合 物及/或其藥理可接受鹽類，是適於做為對疾病有價值的 治療劑，在該疾病中細胞移動代表一種主要或次要的起 因，例如：有明顯轉移趨勢之癌症。 5 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類可進一步以延遲 或預防纖維化症狀來進一步區分。因此其適於做為心臟 纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及其他纖維化 症狀之治療的優良試劑。因此其可用來治療器官肥大及 增殖，例如：心臟及前列腺。因此其適於預防及治療心臟 10 衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)和治療及預防前列腺增殖或 前列腺肥大。 經 濟 部 智六 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 因為在基本高血壓中NHE大大升高，式I化合物及/ 或其藥理可接受鹽類是適於預防及治療高血壓及心血管 症狀。在這些情況下，其可單獨或與適當組合及調配搭 15 擋，用來治療高血壓及心血管症狀。因此例如：其可與一 或多個有似嗟σ桊(thiazide)作用之利尿劑、迴路利尿劑、 aldoserone及假性aldoserone拮抗劑組合，如：氫氣苯 口塞(hydrochlorothiazide)、〇引達帕胺（indapamide)、聚 口塞口秦 (polythiazide)、吱喃苯胺酸（furosemide)、苯氧吼酸 20 (piretanide)、托拉塞米（torasemide)、布美他尼 (bumetanide)、阿米洛利（amiloride)、氨苯喋啶 (triamterene)、螺旋内 S旨（spironolactone)或埃普隆 (eplerone)。本發明之NHE抑制劑可進一步用於與辦通道 阻斷劑組合’如：維拉帕米（verapamil)、地爾卓硫 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200409766 A7 B7 五、發明說明（Μ ) (diltiazem)、氨氯地平（amlodiphine)或石肖苯°比0定 (nifedipine);及ACE抑制劑組合，例如：雷米普利 (ramipril)、並悅寧（enalapril)、賴諾普利（lisinopril)、福辛 普利（fosinopril)或卡托普利（captopril)。進一步的優越組合 5 搭擋也是/?-阻斷劑，如：美托洛爾（metoprolol)、沙丁胺醇 (albuterol)等；與血管收縮受體及其受體次種的拮抗劑組 合，如：氯沙坦（losartan)、伊貝沙坦（irbesartan)、織沙坦 (valsartan)；歐瑪派拉（omapatrilat)、珍摩派拉 (gemopatrilat)、内皮素（endothelin)拮抗劑、腎激素抑制 10 劑、腺甘酸受體促進劑、鉀通道活化劑之抑制劑及活化 劑，如：格列苯脲（glibenclamide)、格歹|J美脲 (glimepiride)、二氮嗪(diazoxide)、克羅卡林(cromakalim)、 米諾克定(minoxidil)及其衍生物、粒線體ATP-敏感之鉀通 道(mitoK(ATP)的活化劑、kvl.5抑制劑等。 15 已發現:式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之NHE1 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 抑制劑具有重大的抗發炎效果，並且因此可用做抗發炎藥 物。發炎調節劑的釋出抑制在此關係是值得注意的。因此 該化合物可單獨或與抗發炎藥物組合，用來避免或治療慢 性及急性發炎症狀。優越使用的組合搭擋是固醇及非固醇 20的抗發炎藥物。本發明之化合物也可用來治療由原生動 物、瘧疾及家禽中球蟲病引起的症狀。 另外發現：式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之化合 物顯示在血清脂蛋白上的優越效果。通常公認的是太高 之血脂肪份量-所謂的南脂血蛋白症，代表一個動脈硬化 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 Λ7

10 經 濟 部 慧 財 產 肩 20 員 消 費 合 作 社 印 製 ★管損害發展的必要危險因素，特別是冠狀動脈心臟疾 病。因此，升高血清脂蛋白之減少對預防及復原動脈硬 傷…、有特別重要性。除了總金清膽固醇減少之外， 特別重要的是減少此總膽固醇之蚊祕脂f部分的比 例，特別是低密度脂蛋白（LDL)及非常低密度脂蛋白 (VLDL)，因為這些脂質部分代表一個動脈危險因子。對 知下，對冠狀動脈心臟疾病的保護功能被歸因於高密度 月曰蛋白。因此，高脂症必須不只能夠減少總膽固醇，但 特別疋VLDL及LDL血清膽固醇部分。現在已發 現.NHE1抑制劑顯示有價值的治療用途性質，與影響a 清脂質份量相關。因此，其大大地減少觀察到之LDL及 VLDL的升咼血清濃度，例如：由於增加膽固醇及富含脂 寳的飲食攝取、或在病理代謝改變的情況下，例如：基因 相關的高血脂症。因此其藉著排除為原因之危險因素而 可用來預防及復原動脈硬化傷害。在此包括只是主要的 尚jk月曰症，也有某些次要咼血脂症發生，例如與糖尿病 相關的。另外，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類導致 由代謝不正常所引起之梗塞的顯著減少，並且特別是在 引發梗基尺寸及其嚴重性的大大減少。因此該化合物優 越地用來產生用來治療高血膽固醇的醫藥品；用來產生 避免動脈粥瘤產生（atherogenesis)的醫藥品；用來產生避 免及治療動脈硬化的醫藥品；用來產生避免及治療由升 高膽固醇份量所引起之疾病的醫藥品；用來產生避免及 治療由血管内皮功能障礙引起之疾病的醫藥品；用來產 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇χ297公釐）

裝 訂

200409766 A7 B7 五、發明說明（I6) 生避免及治療動脈硬化引起之高血壓的醫藥品；用來產 生避免及治療動脈硬化引起之血栓形成的醫藥品；用來 產生避免及治療由高血膽固醇引起及血管内皮功能障礙 引起之局部缺血傷害和局部缺血後血管阻塞傷害的醫藥 5 品；用來產生避免及治療高血膽固醇引起及血管内皮功 能障礙引起之心臟肥大和心肌症及充血性心臟衰竭（CHF) 的醫藥品；用來產生避免及治療高血膽固醇引起及血管 内皮功能障礙引起之冠狀動脈心臟疾病血管抽搐和心肌 梗塞的醫藥品；用來產生治療與低血壓物質組合之該類 10 症狀的醫藥品，該物質較佳與血管收縮素轉化酵素（ACE) 抑制劑及血管收縮素轉化酵素（ACE)受體抑制劑一起。 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之NHE抑制劑與降低 血脂份量活性原料的組合，較佳與HMG-CoA還原酵素 抑制劑（例如：洛發他、;丁（lovastatin)或普發他、;丁 15 (pravastatin)，後者引起低血脂效果，並且因此增加式I 化合物及/或其藥理可接受鹽類之NHE抑制劑的低血脂 性質，證明有增進效果的有利組合並且減少活性原料的 使用。 經濟部I曰慧財產局員工消費合作社印製 因此，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之化合物 20 導致對不同來源之血管内皮傷害的有效保護。對血管内 皮功能障礙症狀的此血管保護意為：式I化合物及/或其藥 理可接受鹽類是用來避免及治療高冠狀血管抽搐、周圍 血管疾病的有價值醫藥品，特別是周期性跛、動脈粥瘤 產生及動脈硬化、左心室肥大及擴大心肌症和血栓性 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 五、發明說明（17) (thromobotic)症狀。 另外發現：式I化合物及/或其藥理可接受鹽類適於治 療非依賴胰島素之糖尿病（NIDDM)，有胰島素抗藥性的 限制。其相關性是有利於增進本發明化合物的抗糖尿病 5 活性及效果的品質，將其與如：滅糖敏(metformin)的雙胍； 與如：斑格列脲(glyburide)、斑格美脲(glimepiride)、甲糖寧 (tolbutamide)等的抗糖尿病磺醯尿素；與葡萄糖酵素抑制 劑；與羅格列酮（rosiglitazone)、σ比格列酮（pioglitazone)等 的PPAR拮抗劑；與不同施用形式之胰島素產物；與DB4 10 抑制劑；與胰島素敏感劑或與美格替对(meglitinide)組合。 除了急性抗糖尿病效果之外，式I化合物及/或其藥理 可接受鹽類對抗糖尿病後期併發症的發展，並且因此可 用做避免及治療糖尿病之後期傷害的醫藥品，如·糖尿病 性的腎病、糖尿病性的視網膜病變（retinopathy)、糖尿病 15 性的心肌症及其他做為糖尿病後果所發生的症狀。在此 相關性中其可優越地與只在NIDMM治療所敘述之抗糖 尿病醫藥品組合。與胰島素之有利劑量形式的組合在此 相關性上是特別重要的。 除了對抗急性局部缺血結果及後續同為急性加壓血管 20 阻基結果的保護效果之外，本發明之式I化合物及/或其藥 理可接受鹽類的NHE抑制劑顯示：也有對抗整體哺乳動 物有機體之疾病及症狀的直接治療有用效果，該有機體 與慢性進展老化進程的表現相關，並且其無關於急性器 官灌注率變差（hypoperfusion)狀態及一般非局部缺血狀況 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（18) 而發生。這些在長期老化期間有病理、年齡相關表現所 引發的表現，如：生病、病弱及死亡，其現在可負責以 NHE抑制劑治療的，是主要由在重要器官和其功能中、 與老化相關改變所引起的疾病及症狀，並且在老化有機 5 體中變得更加重要。 與老化相關功能損傷相關、或與老化相關表現之器 官磨損有關的症狀，是例如：血管對收縮及放鬆反應的不 當反應及反應性。jk管對收縮及放鬆刺激之反應性上的 此老化相關下降，是心血管系統及因此之壽命和健康的 丨〇必要過程，其可藉著NHE抑制劑大大地排除或減少。血 管反應性維持的一個重要功能及測量是與在内皮功能障 礙上老化相關進展的阻礙或延遲，其可藉著NHE抑制劑 被咼度顯著地棑除。因此式I化合物及/或其藥理可接受 鹽類傑出地適於治療及預防内皮功能障礙上的老化相關 15 進展，特別是週期性跛。 經 濟 部 智為 慧 財 產 局 員 20 消 費 合 作 社 印 製 另一個可變之描繪老化進展的實例是心臟的收縮力 下降及心臟對所需心臟泵出適應的下降。在大部份的情 況下，此心臟的降低效率為老化進展的結果，是與心臟 功能障礙相關的，其尤其是心肌組織上的連接組織報廢 所致。連接組織的此報廢特徵在於心臟的重量增加， 疋由於心臟的肥大及受限的心臟功能。令人驚舒的是：可 能幾乎完全抑制此類心臟器官的老化。因此，式I化合 物及/或其藥理可接受鹽類傑出地適於治療及預防充血性 心臟衰竭（CHF)的心臟衰竭。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200409766 A7 B7 五、發明說明（19) — ---- 、當前述專似專㈣請書請H衫同形式之已發 生癌症時，現在極度令人驚料是不只可能經由增生的 ^制而^療已經發生的癌症，也經由臟抑制劑預防並 南度顯著地延遲與老化相關的發生癌症。特別值得注音 5的發現是··所有器官之老化結果所發生的症狀及不只是^ 些種類的癌症’被抑制或高度顯著地延遲。因此式：[化 合物及/或其藥理可接受鹽類傑出地適於治療且特別是預 防與老化相關之類的癌症。 經濟部！？慧財產局員工消費合作社印製 現在發現:不只是延遲-在時間及超越在一般統計程度 10上的高度顯著推遲-所有被研究之器官與老化相關症狀的 發生，該器官包括心臟、血管、肝臟等，並且在老人的 癌症上有咼度顯著的延遲。相反地，也令人驚訝的是壽 命延長的程度是至今無其他族群之醫藥品或任何天然產 物所達到的。NHE抑制劑的獨特效果也使得除了在人類 15及動物上單獨使用該活性原料之外，可能將這些NH£抑 制劑與用於老年病學、並以不同作用機制為基礎的其他 活性本體、測量物、物質及天然產物組合。用於老年病 學治療的此類活性原料為：特別是有抗氧化活性的維他命 及物質。因為在卡路里負荷或飲食吸收與老化進程之間 20有相關性，與飲食測量的組合可與例如食慾抑制劑一起 攝取。同樣可能的是考慮與低血壓醫藥品組合，如：ACE 抑制劑、血管緊縮受體拮抗劑、利尿劑、Ca2+拮抗劑 等；或與代謝正常化醫藥品組合，如：降膽固醇劑。 因此’式I化合物及/或其藥理可接受鹽類適於預防 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 200409766

與老化相關之組織改變及延長壽命，同時維持高品質的 生命。 本發明之化合物是細胞之鈉—質子反向運轉系統(Na/H 父換劑）的有效抑制劑，其大量症狀（本質性高血壓、動脈 硬化、糖尿病等）也在容易地適於測量的細胞中增加，該細 胞疋例如·紅血球、血小板或白血球。因此，根據本發明之 化合物適於做為傑出及簡單的科學工具，例如其用做診斷 劑’用來測試及區分不同種類的高血壓、及動脈硬化、糖 尿病及糖尿病、增生症狀的後期併發症。 本發明也係關於合成式（I)之3-胍基羰基-1-雜芳基-吲

(I) 式⑴化合物可根據下列通用合成流程從式(H)之完氧 基羰基-1H-吲哚製備：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（21) 通用合成流程如下： a) 式（VI)之雜芳基鹵化物ArX與式（II)之3-烷氧基羰 基-1H-W丨哚反應， b) 所得式（III)之3-烷氧基羰基-1-雜芳基-叫|哚被皂化， 5 c)式（IV)之3-羧基-1H-吲哚轉化為式（V)之酸氯化物， d)所得之式（V)產物與胍反應， 其中在式II、III、IV、V及VI化合物中 Ar及R1至R3是如式I化合物所定義的， X 是F、Cl、Br或I，並且 10 R 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。 產物被分離並且視情況被轉化成藥理可接受之鹽 類。 不為商業可獲得之通式（II)及（IV)化合物可以使用或 適用文獻中所述的方法獲得，例如：Toyota Μ.等人，J. 15 Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1992)，（5)，547·52 及 W〇 00/71537 。 經濟部一曰慧財產局員工消費合作社印製 適當之式（11)3-烷氧基羰基-1H-吲哚與式（VI)之適當雜 芳基鹵化物ArX之間的反應，較佳地在惰性氣壓下（例如： 在氮或氬氣下）、鹼性介質中進行，例如在碳酸鉀存在下、 20 惰性溶劑中，如：二曱基亞砜中，在20°C及反應介質沸點之 間的溫度下，較佳的溫度區域為l〇〇°C ;或在氫化鈉的存 在下、惰性溶劑中，如：二甲基甲醯胺，在20°C及反應介質 沸點之間的溫度下，較佳的溫度區域為120°C。 另外，在適當之式（11)3-烷氧基羰基-1H-吲哚與式（VI) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 經濟部！p慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22) 之適當雜芳基鹵化物ArX之間的反應，可較佳地在惰性氣 壓下（例如：在氮或氬氣下）、鹼性介質中進行，例如在正磷 酸鉀、碘化銅及反-1,2-環己烷二胺存在下、惰性溶劑中， 如：1，4-二氧陸圜及正-十二烷中，在20°C及反應介質沸點之 5 間的溫度下，較佳的溫度區域為100°C。 反應（b)通常根據不影響其餘分子的經常方法進行， 特別是使用T.W. Greene及P.G.M. Wilts在”有機合成中 的保護基團（Protective Groups in Organic Synthesis”（第 2 版編輯），A. Wiley，Interscience Publication(1991)中、或 10 McOmie, ’’有機化學中的保護基團（Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press”（1973)，或 Bradford Ρ· Mundy及Michael G. Ellerd之”有機合成中的人名反應及 試劑（Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis)， A. Wiley, Interscience Publication(1988)中所敘述的方 15 法。例如：適當式（III)之3-烷氧基羰基-1-雜芳基-1H-吲哚的 皂化反應（b)在鹼性介質中進行，例如：在氫氧化鋰單水合 物的存在下，在惰性溶劑中，如：四氬吱喃與水的混合 物，在20°C及反應介質沸點之間的溫度下，較佳是在反應 介質的回流點。 20 反應（c)通常根據不影響其餘分子的經常方法進行， 特別是使用 Bradford P. Mundy 及 Michael G. Ellerd 之” 有機合成中的人名反應及試劑（Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis)，A. Wiley, Interscience Publication(1988)中所敘述的方法。例如：適當式（IV)3-羧 -24-

訂 線

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 ____ B7 五、發明說明（23) 基1-雜芳基哚之酸氣化物形成的反應（c)，較佳地在 惰性氣壓下（例如：在氮或氬氣下）、草醯氣存在下、惰性溶 劑中進行，如.一氣甲烧中，在2〇°c及反應介質沸點之間的 溫度下，較佳的溫度區域為2(rc ;或在亞硫酸氣存在 5下、在惰性溶劑中，如：氣仿，在20°C及反應介質沸點之 間的溫度下，較佳是在反應介質的回流點下。 在適^之式（V)3 -亂基#炭基·ιH-雜芳基_1 Η-, σ朵與脈之 間的反應（d) ’較佳是在惰性氣壓下（例如:在ι或氬氣下）、 惰性溶劑中，如：1，2-二曱氧基乙烷或四氫呋喃中，在溫度 10 區域為20°c下進行。 式（I)化合物被分離並且以通常已知的方法純化，例如· 結晶、色層分析或萃取。 經濟部一 曰慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物可視情況地與無機或有機酸、藉著與此酸 在溶液中反應而轉化成加成鹽類，該溶劑是例如：有機溶 15 劑，如··醇、酮、醚或經氣化溶劑。這些鹽類也形成本發明 的一部份。可提及之藥理可接受鹽類的實例包括下列鹽 類：笨績酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸趟、 乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、順丁 烯二酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、亞甲基雙 20 氧基萘酸鹽）、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、嶙酸鹽、 水揚酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、2,6-二氧_ (1，3)-二甲基嘌呤醋酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。 若該化合物含有一個酸基團，其能夠與鹼類形成_ 類，例如：驗金厲鹽類’較佳為鈉或鉀鹽類，或銨鹽類， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ 200409766 A7 B7 五、發明說明（24 ) 例如：與氨或有機胺或氨基酸的鹽類。其也可以兩性離子 存在。 實施方式 5 下列實例說明本發明。 10 實例1: a) 3-脈^基綠基-1-(2-(. 氟甲基）喳啉·4_基)-1 H-吲哚鹽酸鹽 0 〇 ΝΗ

HC1 15 經 濟 部 智* 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 20立方公分的甲醇及在甲醇中之8.4立方公分（4.2 毫莫耳）甲氧基鈉0.5當量濃度溶液，在氬氣壓下被添加 到0.401克（4.2毫莫耳）的胍鹽酸鹽中。在25°C的溫度區 域中攪拌1小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡 (kPa))下被濃縮至乾，並且殘餘物被連續溶解於20立方 公分的二氯甲烷中三次，並在減壓（2.7·千巴斯卡）下被濃 縮至乾。40立方公分的四氫呋喃及0.35克（0.85毫莫耳） 之3-氯基羰基-1-(2-三氟甲基）喳咁-4-基)-1Η·吲哚鹽酸鹽被 懸浮於20立方公分的二氯甲烷中，然後在氬氣壓下被添 加。在20°C溫度區域中攪拌16小時之後，反應混合物 -26-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 被濃縮而產生固體，其以快速色層分析純化[沖提液：醋 酸乙酯/甲醇（9/1及然後8/2體積比）]。在減壓（2.7千巴 斯卡）下濃縮該部分之後，獲得的固體以20立方公分的 異丙醚中研磨，並且被過濾掉，造成為白色粉末形式、 5 在2〗6°C熔化的〇.1克3·胍基羰基小(2-(三氟甲基 >奎啉-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽。質譜(El) :m/e 397(M+)，m/e 339(基線 ΐΐφ· ) ο b) 3-氯基羰基-1-(2-(三氟甲基）喳咁小基)_丨士吲哚鹽酸鹽 10 5立方公分的氯化硫醯基在氬氣壓下被添加到0.3克 (0.84毫莫耳）的3_羧基小(2-(三氟甲基）口奎啉-4-基) 哚中。在回流下攪拌2小時之後，反應混合物在減壓 (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以3〇立方公分的 二氣曱烧研磨二次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被 15濃縮至乾，產生為黃色粉末形式的0.35克3-氣基羰基、j (2-(三氟甲基)4咁-4-基)-ΐΗ·吲呼、鹽酸鹽，其被直接用於下 列步驟。 c) 3-羧基-1-(2-(三氟甲基）口奎咁-4-基引口朵 20 0 204克（4.9耄莫耳）的氫氧化鐘單水合物及8立 公分的水’被添加到溶解於8立方公分四氫吱鳴中支^ 克（1.62毫莫耳)3-甲氧基幾基小(2_(三說甲基)十林_4、暮6 裡。在回流下攪拌15小時之後反應混合物 減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以扣 -27- 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚^ -

200409766 A7 B7

立方公分的水（pH，溶解。所得水溶立 的醋酸乙醋洗滌，以！當量濃度鹽酸調整成pH 6，= 以50立方公分的醋酸乙醋萃取。有機相在硫酸 燥，並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。所得之固 5體在20立方公分的異丙_中研磨並且過渡掉，造成為普 色粉末形式的0.3克3_絲小(2_(三氣甲基奎…_基= 1小吲哚。質譜(別）：11^ 356(1^)，111/6311。 d) 3-甲氧基羰基三氟甲基)喳咁_4_基HH—吲哚 10 15 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 1.04克（7.5毫莫耳）的碳酸鉀及〇 695克(3毫莫耳）之 4-氣基-2-(三氟甲基)喳唯在氬氣壓下被添加到在1〇立方 公分二甲基甲醯胺中之0.526克（3毫莫耳）的3_甲氧基羰 基-ΙΗ-吲哚裡。在丨㈨艺的溫度區域中攪拌2〇小時之 後，反應混合物被冷卻，並且以1〇〇立方公分醋酸乙酯 及100立方公分的水稀釋。有機相被靜置分離，並且以 100立方公分水及1〇〇立方公分的飽和氣化鈉水溶液洗 條兩次’並且然後其在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓 (2·7千巴斯卡）下被濃縮至乾，造成橘色油狀物。此油狀 物在20立方公分的異丙醚中研磨，並且所得之沉澱被過 渡掉，產生為黃色粉末形式的0.6克3-曱氧基羰基4-(2-(三氟曱基）喳咁_4_基）_1H-吲哚。質譜（El) :m/e 370(M+), m/e 339。 實例2: -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200409766 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HC1 五、發明說明（27 a) 3-胍基羰基：1-(6-(三氟甲基)喳咁-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽

Ο π NH nh2 20立方公分的甲醇及在甲醇中之20立方公分（10毫 莫耳）甲氧基鈉0.5莫耳濃度溶液，在氬氣壓下被添加到 0.955克（10毫莫耳）的胍鹽酸鹽裡。在25°C溫度區域下 10 攪拌1小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被 濃縮至乾並且殘餘物被連續溶解於20立方公分的二氯甲 烷中三次，並在減壓（2.7千巴斯卡）下被蒸發至乾。40立 方公分的四氫呋喃及0.75克（2毫莫耳）之3-氯基羰基-1-(6-(三氟甲基）喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽被懸浮於20立方 15 公分的二氯甲烷中，然後在氬氣壓下被添加。在20°C溫 度區域中攪拌16小時之後，反應混合物被濃縮而產生固 體，其以快速色層分析純化[沖提液：醋酸乙酯/甲醇（9/1 及然後8/2體積比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部 分之後，獲得的固體以20立方公分的異丙醚中研磨，並 20 且被過濾掉，造成為白色粉末形式、在26(TC熔化的0.54 克3-胍基羰基小(6-(三氟甲基）喳咁-4-基）-1Η-吲哚鹽酸 鹽。質譜(El) :m/e 397(M+)，m/e 339(基線峰）。 b) 3,氣基羰基-1-(6-(三氟曱基）喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200409766 A7 B7 五、發明說明（28 ) 5立方公分的氯化硫醯基在氬氣壓下被添加到0.713 克（2毫莫耳）的3-羧基-1-(6-(三氟甲基)喳啉-4-基)-1Η-吲哚 中。在回流下攪拌2小時之後，反應混合物在減壓（2.7 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以20立方公分的二氣 5 甲烷研磨三次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮 至乾，產生為黃色粉末形式的0.85克3_氯基羰基-1-(6-(三氟甲基）喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列 步驟。 10 c) 3-羧基-1-(6-(三氟甲基)喳咁-1·基)-1Η-吲哚 經濟部I曰慧財產局員工消費合作社印製 0.32克（7.63毫莫耳）的氩氧化鋰單水合物及8立方 公分的水，被添加到溶解於8立方公分四氫呋喃中之 0.92克（2.54毫莫耳）3-甲氧基羰基小(6-(三氟曱基)喳咁-4-基)_1H-吲哚裡。在回流下攪拌15小時之後，反應混合物 15 在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以 20立方公分的水（pH=10)溶解。所得水溶液以30立方公 分的醋酸乙酯洗滌，以1當量濃度鹽酸調整成pH 6，並 且以50立方公分的醋酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上乾 燥，並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。所得之固 20 體在20立方公分的異丙醚中研磨並且過濾掉，造成為白 色粉末形式的0.73克3-羧基-1-(6-(三氟甲基)喳咻-4-基)-1H-吲哚。質譜(El) :m/e 356(M+)。 d) 3-甲氧基羰基-1-(6-(三氟甲基）喳咁-4-基)-1Η-吲哚 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（29) 1.04克（7.5毫莫耳）的碳酸鉀及0.695克（3毫莫耳）之 4-氣基-6-(三氟甲基)4咁在氬氣壓下被添加到在1〇立方 公分二曱基甲醯胺中之〇·525克(3毫莫耳）的3-甲氧基羰 基-1H-吲哚裡。在l〇〇°C的溫度區域中攪拌20小時之 5 後，反應混合物被冷卻’並且以100立方公分醋酸乙酯 及100立方公分的水稀釋。有機相被靜置分離，並且以 100立方公分水及100立方公分的飽和氣化鈉水溶液洗 滌兩次，並且然後其在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓 (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，造成橘色油狀物。此油狀 10 物在20立方公分的異丙醚中研磨，並且所得之沉澱被過 濾掉，產生為黃色粉末形式的0.94克3-甲氧基羰基-1-(6-(三氟甲基)喳咁-4-基)-1Η-吲哚。質譜(El) :m/e 370(M+)， m/e 339 〇 15 實例3: a) 3-胍基羰基小(7-(三氟甲基)喳咁-2-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20立方公分的甲醇及在甲醇中之14立方公分（7毫 莫耳）甲氧基納0.5莫耳〉辰度溶液’在氛氣壓下被添加到 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200409766 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 0.67克（7毫莫耳）的胍鹽酸鹽中。在25°C的溫度區域中 攪拌1小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被 濃縮至乾，並且殘餘物被連續溶解於20立方公分的二氯 甲烷中三次，並在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。40 5 立方公分的四氫吱喃、40立方公分的二氯甲烧及0.525 克（丨.4宅莫耳）之3 -氣基幾基-1 -(7-(二氟甲基)°奎σ林-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽被懸浮於20立方公分的四氫呋喃中，接 著在氬氣壓下被添加。在20°C溫度區域中攪拌16小時 之後，反應混合物被濃縮而產生固體，其以快速色層分 10 析純化[沖提液：醋酸乙酯/甲醇(9/1及然後8/2體積比）]。 在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分之後，獲得的產物在 20立方公分的異丙醚中研磨，並且被過濾掉，造成為白 色粉末形式、在238°C熔化的0.1克3-胍基羰基-1-(7-(三 氟曱基)喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽。質譜(El) :m/e 397(M+)， 15 111/^ 339(基線峰）。 經濟部%"慧財產局員工消費合作社印製 b) 3-氣基羰基-1-(7-(三氟甲基)喳啉-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 5立方公分的氯化硫釀基在氬氣壓下被添加到0.5克 (1.4毫莫耳）的3-羧基-1-(7-(三氟曱基）喳咁-4-基)-1Η-吲哚 20 中。在回流下攪拌2小時之後，反應混合物在減壓（2.7 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以30立方公分的二氯 甲烷研磨三次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮 至乾，產生為黃色粉末形式的0.58克3-氯基羰基-1-(7-(三氟曱基）喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（Ή ) 步驟。， c) 3-羧基小(7-(三氟甲基)喳咁-4_基)-1Η_吲哚 0.33克（7.77毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及8立方 5 公分的水，被添加到溶解於8立方公分四氫呋喃中之 0.96克（2.59毫莫耳)3-甲氧基羰基-1-(7-(三氟甲基)喳唯-4-基)-1小吲哚裡。在回流攪拌15小時之後，反應混合物在 減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以20 立方公分的水(pH=10)溶解。所得水溶液以30立方公分 10 的醋酸乙酯洗滌，以1當量濃度鹽酸調整成pH 6，並且 以50立方公分的醋酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上乾 燥，並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。所得之固 體在20立方公分的異丙醚中研磨並且過濾掉，造成為白 色粉末形式的0.59克3-竣基-1-(7-(二鼠甲基基)_ 15 1H-吲哚。質譜(El) :m/e 356(M+)，m/e 311。 4)3-曱氧基_炭基-1-(7_(三1甲基)11奎11林-4-基)-1^1-叫1口朵 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 1.04克（7.5毫莫耳）的碳酸鉀及0.695克（3毫莫耳）之 4-氯基-7-(三氟甲基）喳咁在氬氣壓下被添加到在10立方 20 公分二甲基甲醯胺中之0.525克（3毫莫耳）的3-甲氧基羰 基-1H-吲哚裡。在100°C的溫度區域中攪拌20小時之 後，反應混合物被冷卻，並且以100立方公分醋酸乙酯 及100立方公分的水稀釋。有機相被靜置分離，並且以 100立方公分水及100立方公分的飽和氯化鈉水溶液洗 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（32) 滌兩次，並且在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓（2.7千 巴斯卡）下被濃縮至乾，造成橘色油狀物。此油狀物在 20立方公分的異丙醚中研磨，並且所得之沉澱被過濾 掉，產生為黃色粉末形式的0.96克3-甲氧基羰基-1-(7-5 (三氟甲基）喳咁-4·基）-1Η-吲哚。質譜（El) :m/e 370(M+)， m/e 339 〇 實例4: a) 3-胍基羰基三氟甲基)喳咁-4-基)·1Η-吲哚鹽酸鹽

經濟部¥慧財產局員工消費合作社印製 15 20立方公分的甲醇及在甲醇中之14立方公分（7毫 莫耳）甲氧基鈉0.5莫耳濃度溶液，在氬氣壓下被添加到 0.67克（7毫莫耳）的胍鹽酸鹽中。在25°C的溫度區域中 攪拌1小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被 濃縮至乾，並且殘餘物被連續溶解於20立方公分的二氣 20 曱烷中三次，並在減壓（2.7千巴斯卡）下被蒸發至乾。30 立方公分的四氫呋喃及0.525克（1.4毫莫耳）之3-氯基羰 基-1-(8-三氟甲基）喳咁-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽被懸浮於30 立方公分的二氣甲院中，接著在氬氣壓下被添加。在20 艽溫度區域中攪拌16小時之後，反應混合物被濃縮而產 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7

五、發明說明（33) 生固體·’其以快速色層分析純化[沖提液：醋酸乙酯/曱醇 (9/丨及然後8/2體積比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮 該部分至乾之後，獲得的產物在20立方公分的異丙醚中 研磨，並且被過濾掉，造成為白色粉末形式、在212艺熔 化的0.14克3-胍基羰基-1-(8-(三氟甲基)喳唯基)_出_吲 哚鹽酸鹽。質譜(El) :m/e 397(M+)，m/e 339(基線峰）。 b) 3'氣基羰基_w8_(三氟甲基引口朵 10 15 5立方公分的氣化硫醯基在氬氣壓下被添加到〇 5克 (1.4毫莫耳）的3-羧基-H8_(三氟甲基林_4_基)_1H_吲哚 中。在回流下授拌2小時之後，反應混合物在減壓（27 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以30立方公分的二氯 甲烷研磨三次，並且然後在減壓（27千巴斯卡）下被&縮 至乾，產生為黃色粉末形式的G5813_氯基幾m (二氟甲基基朵鹽酸鹽，其被直接用於 步驟。 C) 3-竣基_]_(8_(三氟甲基)啥咐-4_基)_出_巧卜朵 20 八、0.32克(7.62毫莫耳）的氫氧化料水合物及8立方 公分的水，被添加到溶解於8立方公分 =克㈣毫莫耳)3_甲氧基幾基姆(三氟_件心 基）-1 吲哚裡。在Θ_ 在減麼(2 7千㈣卡作、5 〗之後’反應混合物 么千巴斯卡）T被濃縮至乾，產生殘餘物，其以 方公 么分的水（ΡΗ=1〇)溶解。所得水溶液以3〇立 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4^^ 297公釐） 200409766 A7 B7

五、發明說明（34 ) 分的醋酸乙酯洗滌，以1當量濃度鹽酸調整成pH 6，並 且以50立方公分的醋酸乙S旨萃取。有機相在硫酸鎂上乾 燥，並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。所得之固 體在20立方公分的異丙醚中研磨並且過濾掉，造成為白 )色粉末形式的〇.5克羧基-1-(8-(三氟甲基）喳唯基> 1H-吲哚。質譜(El) :m/e 356(M+)。 d) 3-甲氧基幾基小(8-(三氟甲基）。奎0林冰基)_出-口引〇朵 1.04克（7.5毫莫耳）的碳酸鉀及〇 695克（3毫莫耳）之 1〇 4_氯基三氟曱基）喳咁在氬氣壓下被添加到在丨〇立方 公分二甲基甲醯胺中之0.525克（3毫莫耳）的3_甲氧基羰 基-IH-吲哚裡。在i〇〇t的溫度區域中攪拌2〇小時之 後，反應混合物被冷卻，並且以1〇〇立方公分醋酸乙酯 及〗00立方公分的水稀釋。有機相被靜置分離，並且以 15丨0()立方公分水及1〇〇立方公分的飽和氣化鈉水溶液洗 滌兩次，並且然後在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓 (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，造成橘色油狀物 。此油狀 物在20立方公分的異丙醚中研磨，並且所得之沉澱被過 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 /慮掉，產生為黃色粉末形式的克甲氧基幾基 20 (8-(二氟甲基）喳咁-4-基)-1^吲哚。質譜（£1):111一 370(1^+)， m/e 339 ° 實例5: a) 3-胍基羰基-〗_(6-(甲氧基喳唯_4_基)_丨H-吲哚鹽酸鹽 -36-

200409766 A7 B7 經濟部智慧W產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35)

20立方公分的甲醇及在甲醇中之17立方公分（8.5毫 5 莫耳）甲氧基鈉0.5莫耳濃度溶液，在氬氣壓下被添加到 0.812克（8.5毫莫耳）的胍鹽酸鹽中。在25°C的溫度區域 中攪拌1小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下 被濃縮至乾，並且殘餘物被連續溶解於20立方公分的二 氯甲烷中三次，並在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。 10 40立方公分的四氫呋喃及0.67克（1.79毫莫耳）之3-氯基 羰基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽被懸浮於40立 方公分的二氣甲烷中，接著在氬氣壓下被添加。在20°C 溫度區域中攪拌16小時之後，反應混合物被濃縮而產生 固體，其以快速色層分析純化[沖提液：醋酸乙酯/甲醇 15 (9/1及然後8/2體積比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮 該部分至乾之後，獲得的產物在20立方公分的異丙醚中 研磨，並且被過濾掉，造成為白色粉末形式、在266°C熔 化的0.37克3-胍基羰基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽 酸鹽。質譜(El) :m/e 359(M+)，m/e 301。 20 b) 3-氣基羰基-1-(6-甲氧基喳啡-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 4立方公分的亞硫醯氣在氬氣壓下被添加到0.57克 (1.79毫莫耳）的3-羧基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚 中。在回流下授拌2小時之後，反應混合物在減壓（2.7 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200409766 A7 B7 五、發明說明（36) 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以30立方公分的二氣 甲烷研磨三次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮 至乾，產生為黃色粉末形式的0.67克3-氯基羰基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚，其被直接用於下列步驟。 c) 3-竣基甲氧基。奎0林-4-基)-1Η-口引口朵 0.252克（6毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及8立方公 分的水，被添加到溶解於8立方公分四氫呋喃中之0.7 克（2.11毫莫耳）3-甲氧基羰基-1-(6-甲氧基喳唯-4-基)-1Η-10 吲哚裡。在回流下攪拌20小時之後，反應混合物在減壓 (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以20立 方公分的水（pH二10)溶解。所得水溶液以30立方公分的 醋酸乙酯洗滌，以1當量濃度鹽酸調整成pH 6，並且以 50立方公分的醋酸乙酯及100立方公分的二氯乙烷萃 15 取。有機相在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓（2.7千巴斯卡） 下被濃縮至乾。所得之固體在20立方公分的異丙醚中研 磨並且過濾掉，造成為白色粉末形式的0.57克3-羧基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚。質譜(EI):m/e318(M+)。 經濟部„智慧財產局員工消費合作社印製 20 d) 3-甲氧基羰基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚 1.73克（12.5毫莫耳）的碳酸鉀及0.968克（5毫莫耳） 之4-氣基-6-甲氧基喳咁在氬氣壓下被添加到在20立方公 分二曱基乙醯胺中之0.876克（5毫莫耳）的3-甲氧基羰基-1H-吲哚裡。在140°C的溫度區域中攪拌20小時之後， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（37) 反惠混合物被冷卻，並且以200立方公分醋酸乙酯及 200立方公分的水稀釋。有機相被靜置分離，並且以200 立方公分水及200立方公分的飽和氣化鈉水溶液洗滌三 次，並且然後在硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓（2.7千 5 巴斯卡）下被濃縮至乾。所得之殘餘物以快速色層分析純 化[沖提液:環己烷/醋酸乙酯（8/2及然後7/3體積比）。在 減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮這些部分至乾，造成為白色粉 末形式的0.7克3-甲氧基羰基-1-(6-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚。質譜ΠΕΙ) :m/e 332(M+)，m/e 3(H。 10 實例6: a) 3-胍基羰基-1-(7-甲氧基喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20立方公分的甲醇及在甲醇中之30立方公分（15毫 莫耳）曱氧基鈉0.5莫耳濃度溶液，在氬氣壓下被添加到 20 1·.43克（15毫莫耳）的胍鹽酸鹽裡。在25°C溫度區域下攪 拌1小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃 縮至乾，並且殘餘物被連續溶解於20立方公分的二氯甲 烷中三次，並在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。40立 方公分的四氫呋喃及1.05克（2.8毫莫耳）之3-，氣基羰基- -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 Α7 Β7 五、發明說明（38) 卜(7-甲氧基啥啡-4-基)哚鹽酸鹽被懸浮於40 ·立方公 h的一氯甲院中，接著在氬氣壓下被添加。在2〇艺溫度 區域中攪拌16小時之後，反應混合物被濃縮而產生固 體，其以快速色層分析純化[沖提液：醋酸乙酯/甲醇（9/1 5及然後8/2體積比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部 分至乾之後，獲得之產物在2〇立方公分的異丙醚中研 应，並且被過濾掉，造成082克的白色固體。此固體在 熱條件下從40立方公分的乙醇中再結晶，產生為白色粉 末形式、在266°C熔化的0.48克3_胍基羰基-1-(7-甲氧基 10喳唯-4-基）-1Η-吲哚鹽酸鹽。質譜（EI) :m/e 359(m+)，m/e 301 〇 ， b) 3-氣基羧基_i_(7-甲氧基十林_4_基卜丨士吲呼、鹽酸鹽 6立方公分的氣化硫醯基在氬氣壓下被添加到0 9克 丨5 (2.83耄莫耳）的3-羧基小(7-甲氧基。奎π林_4-基口引哚 經濟部„智慧財產局員工消費合作社印製 中。在回流下攪拌2小時之後，反應混合物在減壓（2 7 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以30立方公分的二氣 甲烷研磨三次，並且然後在減壓（27千巴斯卡）下被濃縮 至乾，產生為黃色粉末形式的丨.05克3-氣基羰基_丨_(7_ 20甲氧基喳啉一4_基ΗΗ-吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步 驟。 c) 3-羧基小(7-甲氧基喳咁-4-基 0.504克（12笔莫耳）的鼠氧化經單水合物及2〇立方 -40- 200409766 A7 B7 五、發明說明（39 ) -公分的水，被添加到溶解於20立方公分四氫呋喃中之 1.3克（3.9〗毫莫耳）3-甲氧基羰基-1-(7-甲氧基喳唯-4-基)-1H-吲哚裡。在回流下攪拌20小時之後，反應混合物在 減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以30 5 立方公分的水10)溶解。所得水溶液以50立方公分 的醋酸乙酯洗滌，以1當量濃度鹽酸調整成pH 6。所得 之沉澱被過濾掉，並且然後其以20立方公分的水洗滌三 次及20立方公分的異丙醚洗滌兩次，並且在減壓（2.7千 巴斯卡）、在40°C的溫度區域中下被乾燥，產生為白粉 10 末形式的0.9克3-魏基-1-(7-甲氧基°奎11林-4-基)-1 Η-α5ΐσ朵。 質譜（El) :m/e 318。 d) 3-甲氧基羰基-1-(7-甲氧基喳咻-4-基)-1Η-吲哚 3.46克（25毫莫耳）的碳酸鉀及1.94克（10毫莫耳）之 15 4-氯基-7-甲氧基喳咁在氬氣壓下被添加到在50立方公分 經 濟 部“ 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 二曱基乙醯胺中之1.75克（10毫莫耳）的3-曱氧基羰基-1H-吲哚裡。在140°C的溫度區域中攪拌20小時之後， 反應混合物被冷卻，並且以300立方公分醋酸乙酯及 300立方公分的水稀釋。有機相被靜置分離，並且以300 20 立方公分水及300立方公分的飽和氯化鈉水溶液洗務兩 次，並且然後其在硫酸鎂上乾燥、過渡並且在減壓（2.7 千巴斯卡）下被濃縮至乾。殘餘物以快速色層分析純化 [沖提液：環己烷/醋酸乙酯（8/2及然後7/3體積比）]。在減 壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分至乾之後，獲得為白色泡 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（4()) 床形式的1.7克3-甲氧基幾基-1-(7-甲氧基ϋ奎ϋ林·-4-基)-1Η_ 口引哚。質譜(El) :m/e 332(M+), m/e 3(H。 e) 4-氣基-7_甲氧基°奎°林可以M. Lauer等人在J. Amer. 5 Chem. Soc. (1946)，48, 1268 中敘述的方法獲得。 實例7: a) 3-胍基羰基-1 -(7_甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-1 H_ 吲哚鹽酸鹽

經 濟 部, 智” 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

15 0.345克（15毫莫耳）的鈉（在甲苯中先經洗滌）在20°C 的溫度區域、氬氣壓下被逐漸添加到100立方公分的甲 醇中。在有攪拌地溶解之後，添加1.43克（15毫莫耳）的 胍鹽酸鹽，並且反應混合物在20°C溫度區域下攪拌2小 時。然後該反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 20 乾，並且殘餘物被連續以70立方公分的二氯甲烷（經戊 烯穩定的）溶解兩次，並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃 縮至乾。然後在20°C溫度區域、氬氣壓下添加50立方 公分的四氫吱喃及50立方公分的二氯甲、j：完中，並且然後 有攪拌地添加3亳莫耳的3-氯基羰基-1-(7-甲基-7H-吡咯 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（4】） 並[2,3-〇1]嘧啶-4-基)-11^吲哚鹽酸鹽。在20°(：溫度區域下 攪拌15小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被 濃縮至乾。該殘餘物以氧化石夕膠快速色層分析純化[沖提 液：Sf酸乙酯（80/20體積比）]。包含預期產物的不同部份 5 在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾之後，所得之固體在 甲醇中溶解，並且混合物被回流10分鐘。在冷卻至在 20°C溫度區域並過濾之後，固體在40°C溫度區域、減壓 (2.7千巴斯卡）下被乾燥，產生灰白色固體形式、在244 °(：熔化的〇.45克3-胍基羰基-1_(7-甲基-7小吡咯並[2,3-(1] 10 嘧啶-4-基)-1Η·吲哚鹽酸鹽。質譜（DCI) :m/e 334(MH+)(基 線峰）。 b) 3-氣基搂基-1-(7-甲基-ΤΗ·0!；!!17各並[2,3-(1]口密°定-4-基）-1Η_ 吲哚鹽酸鹽 15 6立方公分的氣化硫醯基在20°C溫度區域、氬氣壓 經濟部\曰慧財產局員工消費合作社印製 下被添加到0.9克（3.08毫莫耳）的3-羧基-1-(7-甲基-7H-吡 咯並[2,3-d]嘧啶_4_基)-1Η-吲哚中。在回流下攪拌2小時 之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾， 連續地以30立方公分的二氯甲烷研磨兩次，並然後在減 20 壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生為黃色粉末形式的 0.92克3-氯基羰基-1-(7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步驟。 c) 3-羧基-1 -(7•甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吲哚 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（42 ) 鹽酸鹽 - 0.629克（15毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及20立方 公分的水，在20°C的溫度區域下被添加到溶解於20立 方公分四氫呋喃中之1.35克(4.41毫莫耳）3-甲氧基羰基-5 甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吲哚裡。在溶劑 之回流溫度下攪拌4小時及在20°C的溫度區域下24小 時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾。該殘餘物以30立方公分的水（pH=12)溶解，並且然 後以100立方公分的醋酸乙酯萃取。然後pH以添加1 10 當量濃度鹽酸溶液調整到6。所獲得之沉澱物被過濾 掉，並且在50°C的溫度區域、減壓（2.7千巴斯卡）下乾 燥，產生1.0克為白色粉末形式的3-羧基-1-(7-甲基_7H-1咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-1 Η-吲哚。質譜（El) :m/e 292(M+)(基線峰）。 15 d) 3-曱氧基幾基-1-(7-甲基-7Η-σ比略並[2,3-(1]°密°定-4-基）_ 1Η-吲哚 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1.40克（8毫莫耳）之3-甲氧基羰基-1Η-吲哚在20°C溫 度範圍、氬氣壓下被添加在30立方公分二甲基甲醯胺 20 中，並且然後添加0.32克（10毫莫耳）的氫化鈉。反應混 合物在20°C溫度範圍下攪拌1小時，然後添加在1〇立 方公分二甲基甲醯胺中的1.35克（8.05毫莫耳）4-氯基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶，並且該混合物在100°C溫度 範圍下加熱16小時。然後反應混合物被冷卻到20°C溫 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（43 ) 度範圍，並且然後倒入200立方公分醋酸乙酯及200立 方公分水的混合物中。在相靜置之後，有機相被分離、 以200立方公分的水及然後以200立方公分的飽和水性 氣化鈉溶液洗滌兩次，並且然後在硫酸鎂上乾燥，並且 5 在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。殘餘物以在氧化矽 膠上的快速色層分析純化[沖提液：環己烷/醋酸乙酯 (80/20體積比）]。包含預期產物的部份在減壓（2.7千巴斯 卡）下被濃縮至乾之後，獲得1.35克為灰白色固體形式 白勺3-曱氧基羰基-1-(7-甲基-7H·吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-10 1H-吲哚。質譜(El) :m/e 306(M+)(基線峰）。 e) 4-氯基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶 0.4克（12.5莫耳）之氫化鈉在20°C溫度範圍、氬氣壓 下被添加在25立方公分二甲基甲醯胺中，並且然後在 15 15分鐘期間逐滴添加在25立方公分二甲基甲醯胺中的 經濟部^慧財產局員工消費合作社印製 1.8克（11.7毫莫耳)4-氯基吡咯並[2,3-d]嘧啶溶液。反應混 合物在20°C溫度範圍下攪拌1小時，然後添加在M2立 方公分（18毫莫耳）的甲基碘，並且在20°C溫度範圍下連 續攪拌15小時。然後反應混合物被倒入200立方公分醋 20 酸乙自旨及200立方公分水的混合物中。在相靜置之後， 有機相被分離、以200立方公分的水及以200立方公分 的飽和水性氯化鈉溶液連續洗務兩次、在硫酸鎂上乾 燥，並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生1.35 克為棕色粉末形式的4-氣基-7-甲基-7H_吡咯並[2,3-d]嘧 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（44 ) 實例8: a) 酯 5 二氟醋酸N-[l-(2-甲基H4-基)-lH-吲哚-3-羰基]-胍 η2ν

N人 10 藉著在室溫下、排除濕氣下、5毫升DMF中揽拌5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫莫耳（560毫克）之第三-丁氧基鉀及55毫莫耳（525毫 克）胍鹽酸鹽30分鐘，製備在乾燥DMF中的胍溶液。對 所得懸浮液添加上面獲得之甲酯，該混合物在室溫、氬 羽.壓下.攪拌18小時。該混合物被過濾，並且濾液直接加 15以製備性HPLC(丙腈/Η2〇+0·1%三氟醋酸）純化，產生為 泡沫之三氟醋酸N-[l-(2-甲基H4-基)-1Η-吲哚-3-魏基]-胍酯。產物以分析性HPLC/MS(Waters 1525 HPLC，有 Micromass MUX-LCT MS j貞測器；管柱 Merck-Purospher 55*2毫米，3// RP18 管柱溫度：室溫；梯度(Η2〇+0·1% 20甲酸）:（丙腈/Η2Ο+0·1%曱腈）從95:5(0分鐘）至5:95(5分 鐘）至5:95(7分鐘）)鑑別。 滞留時間：2.13分鐘，MS molpeak 343(Μ+Η電子喷 霧離子化')。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409766 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) b) 1-(2-甲基-喳咁-4-基)-1Η-吲哚-3-羧酸甲酯 1毫莫耳（175毫克）之1H-吲哚-3-羧酸甲酯、1.1毫莫 耳（195毫克）之4-氯基-2-甲基-喳喵及1.2毫莫耳（390毫 克）之Cs2C03被懸浮於3毫升乾燥DMF中。該混合物在 5 80°C、氬氣下攪拌60小時，容許冷卻至室溫，並且以水 (20毫升）稀釋。一部份的產物被沉澱並且被過濾掉，濾 液以醋酸乙酯（20毫升部份）萃取兩次。經組合之萃取液 在無水Na2S04上乾燥並且蒸發。該殘餘物與沉澱組合， 並且以製備性HPLC純化，產生為灰白色泡沫之1-(2-甲 10 基-口奎σ林-4-基）-1Η- 口引哚-3-叛酸曱S旨（MS molpeak 316(M+H，電子喷霧離子化））。 下列化合物以類似於實例8製備:

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7

三氟醋酸N-[l-(6-氟基-喳 咁-4-基）-1Η-吲哚-3-羰基]- 胍酯 滯留時間：2.40分鐘，MS 348(M+H) 三氟醋酸N-[l-(6-氟基-4 叫木-4-基)-5-甲氧1基-2-甲基_ 1H-吲哚-3-羰基]-胍酯 滯留時間：2.36分鐘，MS 392(M+H) 三氟醋酸N-[l-(8-氟基-喳 口林-4-基)-1H- p引ϋ朵-3 -被基]_ 胍酯 滯留時間：2.39分鐘，MS 348(M+H) 三氟醋酸N-[l-(6-氣基-喳 唑咁-4-基）-5-甲氧基-2-曱 基-1H-吲哚-3-羰基]-胍酯 滯留時間：2.38分鐘，MS 409(M+H) t) 裝 計 線 200409766 A7 B7 五、發明說明（47 ) NHE抑制方法 根據本發明之化合物的NHE抑制活性（IC5〇值）以 FLIPR測試測量。 該測試以配備有澄清底部及黑色壁之96孔微滴定盤 5 的 FLIPR(螢光影像盤讀計（Flurorescent Imaging Plate Reader))進行。以不同NHE次種表現的轉染細胞株（母細 胞株LAP-1顯示無内生NHE活性，為突變及後續選擇 的結果）以〜25 000細胞/孔的密度在前一天被種晶。 用於轉染細胞之生長介質（Iscove+10%胎牛血清）也包 10 含G418做為選擇抗生素，以確保轉染序列的存在。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 真正的測試是以排除生長介質開始，並且每孔中添 加在20微莫耳濃度NH4C1中的100微克負載緩衝液(5 微莫耳濃度BCECF-AM [2’，7，-雙（2-羧乙基)-5-(6)-羧基螢 光（fluoresceine)乙醯氧基甲酯]、115毫莫耳濃度的氣化 15 膽鹼、1毫莫耳濃度CaCl2、5毫莫耳濃度KC1、20毫莫 耳濃度HEPES及5毫莫耳濃度的葡萄糖；pH 7.4(以 KOH調整）。然後細胞在37°C下培養20分鐘。此培養造 成在負載螢光染料到細胞上，其螢光強度取決於pHi及 NH4C卜其造成細胞的稍微鹼化。 20 前趨物BCECF-AM，為一種非螢光染料，是能夠通 過薄膜的酯。不能夠通過薄膜的真正染料藉著酯酶在細 胞内被釋出。 在此20分鐘培養之後，包含NH4C1及游離BCECF- 的負載緩衝液藉著在細胞洗滌裝置（Tecan columbus) -49- 本紙張尺度適關家標準(CNS)A4規格（21G x 297公爱) ~ 200409766 A7 B7 五、發明說明（48 ) 中洗滌而被移除，各洗滌以400微升的洗滌緩衝液 (133.8毫莫耳濃度的氣化膽鹼、4.7毫莫耳濃度KC1、 1.25毫莫耳濃度MgCl2、1.25毫莫耳濃度CaCl2、0.97 毫莫耳濃度K2HP〇4、0.23毫莫耳濃度KH2P04、5毫莫 5 耳濃度HEPES及5毫莫耳濃度的葡萄糖）進行；pH 7.4(以KOH調整）。留在孔中的殘餘體積為90微升（可能 在50及125微升之間）。此洗滌步驟移除游離的BCECF-AM，並且由於外部銨離子的移除造成細胞内的酸化（pHi 6.3-6.4)。 10 有水性氨及質子的細胞内銨平衡被破壞，是藉著細 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胞外銨的移除並且水性氨後續立即通過細胞膜，洗滌製 程造成細胞内的質子殘留，其為細胞内酸化的原因。若 其留得夠長，此酸化最後會造成細胞的死亡。在此對洗 條緩衝液重要的是無鈉（< 1毫莫耳濃度），否則細胞内的 15 鈉離子會造成pHi的立即增加，是由於被複製NHE異構 形式（isoform)的活性。對所用之所有緩衝液（負載緩衝 液、洗務緩衝液及再生緩衝液）重要的是：不包含任何 HC〇3-離子，否則碳酸氫鹽的存在會造成取決於碳酸氫 鹽系統的活化，其干擾pHi的調節，該系統被包含在 20 LAP-1母細胞株中。 包含經酸化之細胞的微量滴定盤然後（在酸化之後20 分鐘）被轉移到FLIPR。在FLIPR中，細胞内的螢光染料 以波長488毫微米的光活化，其以氬雷射產生，並且選 擇測量參數（雷射動力、照射時間及CDD照相機整合至 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7 B7 五、發明說明（49) FLIPR的光圈，使得各孔的螢光訊號平均值在30,000及 35,000相對螢光單位之間。 在FLIPR中的真正測量以CCD照相機、在軟體控制 下每兩秒照一次相開始。在10秒之後，在細胞内pH的 5 增加以添加90微升的再生緩衝液（133.8毫莫耳濃度的 NaCl、4.7毫莫耳濃度KC1、1.25毫莫耳濃度MgCl2、 1.25毫莫耳濃度CaCl2、0.97毫莫耳濃度K2HP04、0.23 毫莫耳濃度KH2P04、10毫莫耳濃度HEPES及5毫莫耳 濃度的葡萄糖；pH 7.4(以NaOH調整））引發，使用被加 10 入FLIPR的96孔移液管裝置。添加純再生緩衝液的一 些孔當做陽性控制組（1〇〇%ΝΗΕ活性）。陰性控制組 (0°/〇ΝΗΕ活性）包含洗滌緩衝液。有兩倍測試物質濃度的 再生緩衝液被添加到所有的其他孔中。在FLIPR中的測 量在60次測量（兩分鐘）之後終止。 15 該實驗資料容許NHE活性對各測試物質的濃度計 算，並且從這些當中計算該物質的IC5〇。對NHE-1次種 而言，獲得下列的結果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號碼 IC5G(NHE1)/微莫耳濃度 1 2.36 2 0.22 3 0.25 4 1.47 5 0.12 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766五、 A7 B7 發明說明（50) 6 ---—-- 0.24 7 —_—-. 0.0012 _ 8 —---- — 0.0072 9 ---—---- _ 0.25 10 '—~~-_ — 3.23 11 ~ --—-- _ 0.010 12 ——-~-~—— 2.64 ------ 13 0.0025 14 —--------— 2.56 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο Η 5 11 —一 7Tn 4 rj3C 采貝 用來製備做為NHE抑制劑之醫藥品及醫藥組成物的用 途。請求用於人類、獸用或植物保護用途的醫藥品，包 3有效伤里的式I化合物及/或其藥理可接受之鹽類，與 其藥理可接受之載體及添加物―起，單㈣與其他活性 醫藥原料或醫藥品組合。 根據本發明之醫藥組成物是由式j化合物及/或盆筚 理可接受之鹽類所組成，以純粹形式、或其與任何其他 藥理相容產物組合的組成物形式，該相容產物可以是惰 性或有生理活性的。根據本發明之醫藥品可被施用例如： :服、非腸胃、靜脈、直腸、皮下、局部或吸入。該醫 藥品通常包含式I化合物及/或其藥理可接受之鹽類的活 性原料，份量是每劑量單位從0·001毫克至！克":、/ 適於理想醫藥調配物的輔劑對習知此藝者以其專家知識的基礎為熟悉的。除了溶劑、膠形：劑、栓劑： *52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409766 A7

5 10 15 纪濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :η:Γ 其他活性原料載體之外，可能使用例如 ，背卜满、乳化劑、抗泡床劑、 劑、溶解劑或色料。 ㈣ 對口服施用的醫藥調g己物，活性化合物與適於此 的添加物混合，如：載體、穩定劑或惰性稀 制的方法轉化成適當的劑量形式，如：藥片、經塗覆= 樂片、硬明膠膠囊、水性、醇系或油性溶液。可使用之 :青性載體的實:丨為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸 •.甲、礼糖、葡萄糖或殿粉，特別是玉米殿粉。再者 能的是該製備以乾燥顆粒及濕潤顆粒來進 性載體或溶㈣例是絲或動物油類，如:葵花 油。 '、I 藥片、藥丸、粉末（明膠膠囊或膠囊）或顆粒可用做口 服施用的固龍成物。錢些組錢巾，根據本發明之 活性本體在氬氣流下與一或多個惰性稀釋劑混合，如 =、纖維素、絲、乳糖或氧切。這些組成物也可= _釋劑的物質，例如:一或多個潤滑劑，如:硬脂酸 鎂，滑石、色料、塗層（銀色砂糖）或表漆。 藥理可接受之溶液、懸浮液、乳化物、糖漿及丹举 :3惰性稀釋劑’如:水、乙醇、甘油、植物油或液態石 蠟’可被用做口服施用之液態組成物。這些組成物； 含非稀釋劑的物質’例如:濕潤產物、甜味劑、增稠劑、 香味劑或穩定劑。 Θ 用於非腸胃施用的經消毒組成物可較佳地為水性或 -53- 200409766 A7

非水性溶液、懸浮液或乳化物。可使用之溶劑或媒介物 包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是撖欖^ ; 可注射之有機酯類，例如j由酸乙酯；或其他適當有機溶 劑。這些組成物也可包含佐藥，特別是濕潤劑、強化 劑、乳化劑、分散劑及穩定劑。消毒可以幾個方式進 行，例如：以無菌過濾；藉著加入消毒劑到組成物中；藉 著輻射或藉著加熱。其也可以經消毒固體組成物的形^ 製備，其可在使用時溶解於經消毒的水或任何其他可注 射消毒介質中。 4 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 直％用的組成物為栓劑或直腸膠囊，除了活性產物 之外，其包含輔劑，如:可可奶油、半合成甘油酯或聚乙 二醇。 用於局部施用的組成物可例如：乳霜、乳液、眼滴 液、漱口液、鼻用滴液或氣霧劑。 對於皮下、肌肉内或靜脈施用，若理想地與習用於 此目的的物質一起，該物質如:溶解劑、乳化劑或其他輔 助劑’所用之活性化合物被轉化成溶液、m浮液或乳化 物。適當溶劑的實例是：水、生理食鹽水或_，例如： 乙醇、丙醇、甘油；及糖溶液’如:葡萄糖或甘露糖溶 液；或另外所提及之不同溶劑的混合物。 為氣霧劑或噴霧劑形式而適當做為醫藥調配物來施 用的是例如：式！化合物及/或其藥理可接受鹽類之活性原 料在藥理可接受溶劑中的溶液、懸浮液或乳化物，特別 是如：乙醇或水、或此類溶劑的混合物。若需要，該調配 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 200409766 A7 五、發明說明（53 ) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ，也包含其他醫藥輔助劑’如··界面活性劑、乳化劑及穩 疋片I及推進刻氣體。此類製劑包含例如：濃度是約〇.】 至丨〇重量％的活性原料，特別是約〇3至3重量％。 要被施用之式I活性原料的劑量及施用的頻率，取 決於所要的效果、所用化合物之效力及作用時間；另外 也取決於被治療症狀的天性及嚴錄、和被治療之魏 動物的性別、年齡、體重及各別反應性。通常，醫師合 決定適當_#做為對被治療個人特定之年齡及體重: 知所有其他因素的函數。 甘朴平均而言，對體重約75公斤病患之式I化合物及/或 ”樂理可接錢_日劑量，是至少請1毫克/公斤的 體重，較佳為1毫克/公斤，到最大為1_毫克/公斤， 較佳為100毫克/公斤。對症狀的急性事件而言，例如· 在立即遭受心肌梗塞之後，更高且特別更為頻繁的劑量 也可為必需的，例如：一天高至4個單一劑量。一天高至 2_毫克可為必需的，特別是靜脈注射施用，例如= 加護病房中的梗塞病患’本發明之化合物可以灌入施 用。 下列的實例說明根據本發明的組成物。實例A 包含50毫克劑量之活性產物的膠體膠囊’具有 組成物，可根據經常技術製備： -式⑴化合物......................... 5〇古古.........笔見 -55- 200409766 A7 B7 五、發明說明（54 ) -纖維素...........··............................ 18毫克 -乳糖..........................................55毫克 -膠態氧化矽.................................1毫克 -羧基甲基澱粉鈉............................10毫克 5 -滑石............................................10毫克 -硬脂酸鎂......................................1毫克

實例B 包含50毫克劑量之活性產物的藥片，具有下列組成 10 物，可根據經常技術製備： -式(I)化合物.................................. 50毫克 -乳糖..........................................104毫克 -纖維素........................................40毫克 -聚乙稀σ比σ各烧酮（poly vidone)......... 1〇毫克 15 -羧基甲基澱粉鈉............................22毫克 -滑石...........................................10毫克 -硬脂酸鎂.....................................2毫克 -膠態氧化矽..................................2毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -羥基曱基纖維素、甘油及二氧化鈦(73/3.5/24.5) 20 混合物適量為1個完成薄膜塗覆藥片，重245毫克

實例C 包含10毫克之活性產物的可注射溶液，具有下列組 成物，可根據： -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) -式(I)化合物..................................10毫克 -苯甲酸........................................80毫克 -苄醇..........................................0·06毫升 -苯甲酸納....................................80毫克 5 -95%乙醇.......................................0·4毫升 氫氧化鈉......................................24毫克 -丙二醇.........................................1 ·6毫升 -水..........................................適量 4毫升 10 [圖式簡單說明] 益 7 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

Claims (1)

1. 200409766

   申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 •式⑴之化合物:

   (I) 其中： 或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧基， 疋乳、具有卜2、3、4、5或6個碳原子的烧基、 齒素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧氧基 或OH， R3 疋氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 i素 '具有1'2、3、4、5或6個碳原子的烧氧基 或OH， Ar 經濟部纪慧財產局員工消費合作社印製 是9-或10-員雙環雜芳基，具有一、二或三個氮原 子，其可經由其任何位置連結，並且其至少一個位 置以具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、鹵 素、硝基、NRaRb '具有1、2、3或4個碳原子的 烷羰胺基、羥基、具有丨、2、3、4、5或6個碳原 子的烧氧基、S(0)nR4、C02H、具有 1、2、3、4、 5或6個碳原子的烷氧羰基、具有b 2、3、4、f 或6個碳原子的烷羰基、cONRaRb、CN、具有 1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、具有1、2或： 個碳原子的多氟烷氧基或S03H取代； η =0、1 或 2 ; Ra 及 Rb -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2U)x297公釐） 200409766

   8 8 8 8 A B c D 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 疋互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或ό個碳原子的烧基，或Ra及Rb與所附之 氮原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另 一個選自Ο、S及N的雜原子， 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有 1、2、3、4、5或ό個烧胺基或ΝΗ2， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中 R1 是氫或具有b 2、3、4、5或6個碳原子的烷基， 疋氫、具有1、2、3、4 ' 5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或OH， 是氫、或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧 基、齒素、具有i、2、3、4、5或6個烷氧基或 OH， 是0奎°林、異σ奎啡、Π奎唾α林或7H-吼略並_[2,3_d]。密 唆，其可經由其任何位置連結，並且其至少一個位 置以具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、鹵 素、硝基、NRaRb、具有1、2、3或4個碳原子的 烧羰胺基、羥基、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子的烧氧基、S(0)nR4、C02H、具有 1、2、3、4、 5或6個碳原子的烷氧羰基、具有！、2、3、4、： 或6個碳原子的烷羰基、cONRaRb、CN、具肩 1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、具有1、2或： -59 - R4 R2 R3 Ar 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公楚）

   200409766 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D I I 經 濟 部 智* 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 久卞的夕氟烷氧基或so3h取代； η =〇、1 或 2 ; Ra 及 Rb 是互相獨立為氩、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4 5或6個碳原子的烷基，或Ra及Rb與所附之 氮原子-起形成5-或6項雜環，其視情況地包含另 一個選自Ο、S及N的雜原子， R4疋具有1、2、3、4、5或6個碳原子的絲、具有 1 2 3 ' 4、5或6個碳原子的烷胺基或nh2， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互受異構物和其藥理可接受之鹽類。 3.如申請專利範圍第！或2項之式⑴化合物，其中 R1疋氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧基， R2是氫 '具有1、2、3、4 Ή 6個碳原子的统基、 鹵素 '具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧氧基 或ΟΗ， 疋氮、或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷 基、i素、具有卜2、3、4、5或6個碳原子的烷 氧基或OH， 是‘喳咁基、4_喳唑咁基 '或4_(7札吡咯並-[2,3_d] 嘧啶基），其至少一個位置以具有丨、2、3、4、5或 6個碳原子的烷基、鹵素、硝基、NRaRb、具有 1、2、3或4個碳原子的烷羰胺基、羥基、具有 1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基、s(〇yi4、 C〇2H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的院氧幾 -6 0 - R3 Ar 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I I

   裝 訂 線

   200409766 A8 B8 C8 申請專利範圍 ^-- 基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧M基、 ⑶NRaRb、CN、具有1、2、3或4個碳原子的多 氟烷基、具有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基或 S03H取代； η =0、1 或 2 ; Ra 及 Rb 疋互相獨立為氫、直鍵或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烷基，或Ra及Rb與所附之 氮原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另 一個選自Ο、S及N的雜原子， R4 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有 1、2、3、4、5或6個碳原子的烧胺基或， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 4.如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其特徵在於其 是選自： 3-脈基幾基小(2-(三氟甲基）σ奎σ林—4-基)-lH-口引哚、 3-脈基魏基-1-(6-(三氟甲基）n奎σ林_4·基)-1Η-口引哚、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-脈基幾基-1 -(7-(三氟甲基)π奎咐_4_基)-1 H-口?卜朵、 3-胍基羰基-1-(8-(三氟曱基奎u林基)-1Η-吲哚、 3-胍基羰基小(6-甲氧基喳啉_4_基)_1H-吲哚、 3_脈基幾基-1-(7·曱氧基α奎π林-4-基)-川-,。朵、 3-脈基_厌基-l-(2-曱基tI奎tI林-4-基)-lH-口引σ朵、 3-脈基戴基-1 -(6-氣基σ奎σ林-4-基)-1Η-口引σ朵、 3-脈基^基-1 - (7 -氣基σ奎υ林-4-基)-1卜朵、 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公复） 200409766 A8 B8 C8

   3_胍棊羰基-1 _(8_氯基喳σ林_4_基)_ 1 σ朵、 3-胍基魏基-1 -(6-氟基喳咁-4-基)_ 1 H-吲哚、 3 -胍基幾基-1- (8 -氟基π奎咐_ 4 _基)_ 1 ^巧丨σ朵、 3-胍基羰基-1_(6,8-二氟基喳啩_4•基)-吲哚、 3-胍基幾基小(6_氟基-2-甲基喳κ基)_出,朵、 3-脈基幾基-1-(7-說基-2-甲基喳咐·心基卜出·十朵、 3-胍基羰基-1-(8-氟基-2-甲基喳啩_4_基ΗΗ_吲哚、 3-胍基幾基-1-(7-甲基_7Η-口比略並3〜' 合亚42,3-(1]噹啶_4-基）_1札吲 哚、 3-脈基幾基-H7-氯基。奎咐_4_基)_5·甲氧基士甲基秦 哚、 3-脈基幾基-1-(6-氟基σ奎口林_4-美彳s田$盆Λ . 件丞>5-甲乳基-2-甲基-1Η-吲 哚、及 3-脈基幾基小(6'氣基+坐咐|基)m基 口引哚、 及其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 5. 如申請專職㈣丨至4項巾—❹歡式(ι)化合物及/ 或其藥理可接受的鹽類，用做醫藥品。 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6. -種醫樂組成物，用於人類、獸用及/或植物保護用 途，包含有效份量之申請專利範圍第！至4項中一或多項 所明求的式I化合物及/或其藥理可接受鹽類，與其藥理 可接受之介質一起。 7. 種醫藥組成物，用於人類、獸用及/或植物保護用 述，包含有效份量之申請專利範圍第丨至4項中一或多頊 所明求的式I化合物及/或其藥理可接受鹽類，與其藥理 -62 - 297公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 200409766 A8 B8 C8 六、申凊專利範圍 H妾文之介質一起，與其他藥理活性原料或醫藥品組 合。 =申請專利範圍第1至4項中-或多項所請求之式I化 合物及/或其藥理可接受鹽類的用途，用來產生治療或預 防“血言疾病、代謝疾病、癌症疾病或纖維化疾病的醫 藥品。 9.申請專利範圍第丨至4項中一或多項所請求之式丨化合 物及/或其藥理可接受鹽類的用途，用來產生治療或預防 急性或慢性損傷、局部缺血或血管阻塞引起之器官及組織 的症狀或間接後遺症、用來治療或預防心律不整、對生命 有威脅的心室纖維化、心肌梗塞、心絞痛；用來治療或 預防心臟局部缺血狀態、周邊及中央神經系統的局部缺 血狀態或中風，大腦水腫發作、或周邊器官及組織的局 部缺血狀態；治療或預防休克的狀況，例如：過敏性休 克、心臟性休克、血容量減少性休克或細菌性休克；細 胞增生代表為主要或次要原因的疾病、癌症、轉移、前 列腺肥大及前列腺增殖 '動脈硬化或脂質代謝混亂、高 血壓’特別是本質性高血壓；中央神經系統的疾病，特 經 濟 部 智, 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 別是由CNS過度激發所造成的症狀，如：癲癇症或中央 性引發陣攣、或中央神經系統的症狀，特別是焦慮狀 態、憂鬱或精神病；治療或預防非胰島素相關之糖尿病 (NIDDM)、或來自糖尿病、血栓的後期損傷、由内皮功 能障礙、週期性跛造成之疾病；治療或預防内部器官的 纖維化症狀、肝臟的纖維化症狀、腎臟的纖維化症狀、 血管的纖維化症狀、肺臟的纖維化症狀及心臟的纖維化 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 濟 部 智一 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 200409766 、申請專利範圍 症狀；治療或預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或 慢性發炎症狀、由原生動物引起的症狀、 瘇疾及家禽中球 蟲病引起之症狀的醫藥品；並用於手術及器官移植，用 來保存及儲存用於手術步驟的移植物，用來避免與老化 相關之組織改變，用來產生直接對抗老化或延長壽命的醫 藥品，用來治療並減少甲狀腺毒症的心毒性影響，或用 來產生診斷輔助物。 10.申請專利範圍第1至4項中一或多項所請求之式！化合 物及/或其藥理可接受鹽類的用途，與其他醫藥品或活性 原料組織，用來產生治療或預防急性或慢性損傷、局部 缺包或血管阻塞引起之器官及組織的症狀或間接後遺症、 用來治療或預防心律不整、對生命有威脅的心室纖維化、 〜肌梗基、心絞痛；用來治療或預防心臟局部缺4狀 態、周邊及中央神經系統的局部缺血狀態或中風，大腦 水腫、或周邊器官及組織的局部缺血狀態；用來治療或 預防休克的狀況，例如：過敏性休克、心臟性休克、血容 量減少性休克或細菌性休克；細胞增生代表為主要或次 要原因的疾病、癌症、轉移、前列腺肥大及前列腺增 殖、動脈硬化或脂質代謝混亂、高血壓，特別是本質性 高血壓；中央神經系統的疾病，特別是由CNS過度激發 所造成的症狀，如：癲癇症或中央性引發陣攣，或中央神 經系統的症狀，特別是焦慮狀態、憂鬱或精神病；用來 治療或預防非胰島素相關之糖尿病（NIDDM)、或來自糖 尿病、血栓的後期損傷，由内皮功能障礙 '週期性跋造 成之疾病；用來治療或預防内部器官的纖維化症狀、肝 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐

   200409766 0^ 8 8 ABC 六、申請專利範圍 臟的纖維化症狀、腎臟的纖維化症狀、血管的纖維化症 狀、肺臟的纖維化症狀及心臟的纖維化症狀；用治療或 預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或慢性發炎症 狀、由原生動物引起的症狀、瘧疾及家禽中球蟲病引起之 症狀的醫藥品；並用於手術及器官移植，用來保存及儲 存用於手術步驟的移植物，用來避免與老化相關之組織改 變’用來產生直接對抗老化或延長壽命的醫藥品，用來治 療並減少甲狀腺毒症的心毒性影響，或用來產生診斷輔 助物。 11 ‘申請專利範圍第1〇項所請求之式I化合物及/或其藥理 可接受鹽類的用途，與心臟毒性或細胞毒性醫藥品或活 性原料組合，用來產生減少毒性或細胞毒性性質的醫藥 品。 12. 如申請專利範圍第9及/或10項所請求之式I化合物及 /或其樂理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品或活 性原料組合，用來產生治療或預防急性或慢性損傷、局 部缺血或血管阻塞引起器官及組織之症狀或間接後遺症的 醫藥品。 經 濟 部 智士 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 13. 如申請專利範圍第9及/或1Q項所請求之式丨化合物及 /或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品或活 性原料組合，用來產生治療對生命有威脅之心室纖維化 的醫藥品。 I4·如申請專利範圍第9及/或10項所請求之式I化合物及 /或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品或活 性原料組合，用來產生治療或預防轉移的醫藥品。 -65 - 本紙張尺度適財國_標準(cns)m規格（21G x297公爱） 200409766 A8 B8 C8 --—-------D8 _ 六、申請專利範圍 15’如申凊專利範圍第9及/或項所請求之式〖化合物及 /或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品或活 性原料組合’用來產生治療或預防心臟纖維化、心臟衰 竭或充血性心臟衰竭症狀的醫藥品。 1 6.如申請專利範圍第1至4項中一或多項所請求之式I化 合物及/或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥 品或活性原料組合，用來產生治療或預防與NHE相關之 疾病的醫藥品。 17·如申請專利範圍第1至4項中一或多項所請求之式I化 合物及/或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥 品或活性原料組合，用來產生治療或預防與NHE1相關 之疾病的醫藥品。 18.如申請專利範圍第1至4項所定義之式I化合物的製備 方法，其特徵在於

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公麓） 200409766 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 a) 式（VI)之雜芳基鹵化物ArX與式（II)之3-烷氧基羰 基-1 H-p引哚反應， b) 所得式（III)之3-烷氧基羰基-1-雜芳基哚被皂化， c) 式（IV)之3-羧基-1H-吲哚轉化為式（V)之酸氯化物， d) 所得之式（V)產物與胍反應， 該產物被分離並且視情況地被轉化成其藥理可接受的鹽 類， 其中在式II、III、IV、V及VI化合物中， Ar及R1至R3是如申請專利範圍第1至4項所定義的， X 是F、Q、Br或I，並且 R 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。 裝 線· 經濟部备慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200409766 (一） 、本案指定代表圖為：第^_(無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   本案若有化學式時’請揭不最能顯不發明特徵的

   第2-2頁