JPWO2012105588A1 - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】セロトニン5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症及び統合失調症の、優れた予防または治療剤を提供すること。【解決手段】テトラヒドロイソキノリン環等のN原子にアシルグアニジノ基が結合し、不飽和の環に環基が結合した構造を特徴とするテトラヒドロイソキノリン誘導体が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見い出し、認知症、統合失調症等の予防又は治療剤として有用であることを知見して、本発明を完成した。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、殊に5-HT5A受容体調節作用を有し、認知症、統合失調症等の治療又は予防剤として有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体に関する。
近年、セロトニン受容体サブタイプの一つである5-HT5A受容体が、認知症及び統合失調症に重要な役割を果たしていることが示唆されている。例えば、5-HT5A受容体のノックアウトマウスで新規の探索行動が増加することが、また、LSDによる過活動が5-HT5A受容体ノックアウトマウスでは抑制されることが報告されている（Neuron, 22, 581-591, 1999）。遺伝子発現解析の結果から、5-HT5A受容体は、ヒト、げっ歯類の脳で高発現し、脳内では記憶と関わっている海馬のCA1,CA3の錐体細胞で、また、統合失調症とかかわりが深い前頭葉（大脳皮質）で発現が多いことが報告されている（Molecular Brain Research, 56, 1-8, 1998）。更に、5-HT5A受容体の遺伝子多型が統合失調症と関係があることが報告されている（Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004）。このように、5-HT5A受容体の機能を調節すれば認知症及び統合失調症の改善につながることが示唆されており、そのような機能を有する化合物が望まれている。
これまでに、5-HT5A受容体に親和性を有する化合物がいくつか報告されている。
例えば、下記式(a)で示される三環式化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に用いられることが報告されている（特許文献１）。
Figure 2012105588
 （式中、Aはベンゼン、チオフェン、フラン、シクロへキセン又はテトラヒドロピリジンン環を意味し、Bはベンゼン、シクロへキセン又はテトラヒドロピリジン環を意味する。詳細は当該公報を参照。）
当該公報は三環式化合物に関し、本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
また、下記式(b)で示される二環式アシルグアニジン化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に用いられることが報告されている（特許文献２）。
Figure 2012105588
 （式中、Aはフェニル等を、R1、R2及びR3はH、低級アルキル、ハロゲン等を、R7及びR8はH、低級アルキル等を、XはO、SまたはCR9aR9bを、R9a及びR9bはH等を、点線は結合または不存在を、mは0、1または2を、L1及びL2は結合等を、R4、R5及びR6はH等を、各々示す。詳細は当該公報を参照。）
当該公報は、二環式環基部分がクロマン又はベンゾチオフェンである化合物に関し、本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
また、下記式(c)及び(d)で示される、環基で置換されたナフトイルグアニジン化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に有用であることが、それぞれ特許文献３及び特許文献４に開示されている。
Figure 2012105588
 （式中、Aはフェニル、ピリジル等をはじめ種々の環基を示す。詳細は当該公報を参照。）
当該公報はナフタレン化合物に関するものであり、本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
また、下記式(e)で示される、環基で置換されたキノリン又はイソキノリン化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に有用であることが、特許文献７に開示されている。
Figure 2012105588
 （式中、Aは環基を示し、Z1, Z2, Z3, Z4 及びZ5の何れか一つが窒素原子であり、他が炭素原子である。詳細は当該公報を参照。）
当該公報はC原子にアシルグアニジノ基が結合するキノリン又はイソキノリン化合物に関するものであり、本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
また、下記式(ｆ)で示されるナフトイルグアニジン化合物が、Na+/H+交換抑制剤として、不整脈、狭心症等の治療に用いられることが報告されている（特許文献５）。
Figure 2012105588
 （式中、R1、R3〜R8はO、アミド等の結合基を介した種々の置換基、或いはH、アルキル等を意味する。詳細は当該公報を参照。）
また、下記式(ｇ)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物が、5-HT1B及び5-HT1D受容体調整剤として報告されている（特許文献６）。
Figure 2012105588
 （式中、R1はアルキル、ハロゲン等を意味し、R2はアリール、ヘテロ環又はカルボキサミドを意味し、Wは-C(O)-、-C(O)NRa-等の連結基を意味し、環Xは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環を意味する。詳細は当該公報を参照）
当該公報に開示される化合物は、環Ｘを必須とし、当該部位にアシルグアニジノ基がN原子に結合した本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
現在までに、5-HT5A受容体調節剤として、アシルグアニジノ基がN原子に結合したテトラヒドロイソキノリン誘導体は報告されていない。
国際公開第2008/096791号パンフレット 国際公開第2009/022633号パンフレット 国際公開第2010/090304号パンフレット 国際公開第2010/090305号パンフレット EP810206 国際公開第2003/037887号パンフレット 国際公開第2011/016504号パンフレット
本発明の課題は、5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の優れた治療又は予防剤を提供することにある。
本発明者等は、5-HT5A受容体調節作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、テトラヒドロイソキノリン環等のN原子にアシルグアニジノ基が結合し、かつ、不飽和の環に環基が結合した構造を特徴とするテトラヒドロイソキノリン誘導体が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見い出し、認知症、統合失調症等の治療又は予防剤として有用であることを知見して本発明を完成した。
本発明の化合物は、N原子にアシルグアニジノ基を有することを特徴とするテトラヒドロイソキノリン誘導体であり、前記特許文献１〜６が開示する化合物とは化学構造が異なる。
即ち、本発明は、式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2012105588
 （式中の記号は以下の意味を示す。
R1：H、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、或いはG1から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロアルケニル、
G1：ハロゲン、-CN、-OH、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-O-(低級アルキル)、及びシクロアルキル、
R2：H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-O-(低級アルキル)、又はシクロアルキル、
L：-C(R3)(R4)-(CH2)n-、
m：1又は2、
n：0、1又は2、
R3, R4：それぞれ同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-(低級アルキル)、或いはR3とR4が-R3-R4-として一体となり、-R3-R4-がC2以上の低級アルキレンとして結合する炭素原子とともにシクロアルキレンを形成してもよい）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
式（I）の化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害及び気分障害の治療又は予防に有用である。
以下、本発明について詳述する。
本明細書中、「5-HT5A受容体調節剤」とは、内在性リガンドに拮抗することにより5-HT5A受容体活性化を抑制する化合物（5-HT5A拮抗剤）、並びに5-HT5A受容体の活性化により作用を発現する化合物（5-HT5A作動剤）の総称である。「5-HT5A受容体調節剤」のある態様としては、例えば5-HT5A拮抗剤である。
「5-HT5A受容体調整剤」が有効である疾患としては、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害であり、別の態様としては認知症又は統合失調症であり、また別の態様としては認知症であり、また別の態様としては統合失調症である。
「低級アルキル」とは、直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルである。
「低級アルキレン」とは、上記低級アルキルから任意の水素原子を除去して形成される二価基の置換基を意味する。ある態様としてはメチレン、エチレン、トリメチレン又は1,2-プロピレンであり、別の態様としてはエチレン、トリメチレン又は1,2-プロピレンであり、また別の態様としてはエチレンである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iを意味する。ある態様としてはFまたはClである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル基であり、ある態様としては、１〜５個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル基であり、別の態様としては、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基である。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル、又はナフチル基であり、別の態様としてはフェニル基である。
「ヘテロアリール」とは、環を形成する原子としてヘテロ原子を１個以上有する、5〜13員環の芳香族性環基であり、縮合していてもよい。ある態様としては、単環のヘテロアリールであり、別の態様としては、5〜8員環のヘテロアリールであり、更に別の態様としては、ピリジル、ピリミジニルであり、また更に別の態様としてはピリジルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等であり、別の態様としては、C3-6シクロアルキル基であり、更に別の態様としては、シクロプロピル又はシクロブチル基であり、また更に別の態様としてはシクロプロピルである。
「シクロアルキレン」とは、上記シクロアルキルから任意の水素原子を２個除去した二価のC3-10の飽和炭化水素環基である。式(I)のR3とR4が一体となり、-R3-R4-がC2以上の低級アルキレンとして結合する炭素原子とともに形成するシクロアルキレンとしては、例えばシクロプロパン-1,1-ジイルであり、別の態様としてはシクロブタン-1,1-ジイルである。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルのうち、一部不飽和結合を有するC3-10の飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロへキセニルである。
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。また、ある態様としては置換基を２〜３個、別の態様としては２個、更に別の態様としては３個有していることを意味する。複数の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
また、本発明は、以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩を包含する。
（１）R1が、G1から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、ある態様としては、G1から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、又はシクロアルキルであり、別の態様としては、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニルであり、また別の態様としては、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいピリジルであり、また別の態様としては、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、また別の態様としては、ハロゲンで置換されていてもよいピリジルである、上記式(I)の化合物。
ここで、R1は、G1から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
（２）G1が、ハロゲン、又は-O-(低級アルキル)であり、別の態様としてはFであり、また別の態様としてはClであり、また別の態様としてはメトキシである、上記式(I)の化合物。
（３）R2が、ハロゲンであり、別の態様としては低級アルキルであり、また別の態様としてはH、F、Cl、又はメチルであり、また別の態様としてはHであり、また別の態様としてはFであり、また別の態様としてはClであり、また別の態様としてはメチルである、上記式(I)の化合物。
（４）mが、1であり、別の態様としては2である、上記式(I)の化合物。
（５）nが、0であり、別の態様としては1であり、また別の態様としては2である、上記式(I)の化合物。
（６）R3及びR4の両方がHであり、ある態様としては、R3及びR4のうち一方がHであり他方がハロゲンであり、別の態様としては、R3及びR4のうち一方がHであり他方がF、Cl、メチル又はメトキシ基であり、また別の態様としては、R3及びR4の両方がメチルであり、また更に別の態様としては、R3及びR4が-R3-R4-として一体となり、-R3-R4-がエチレン若しくはトリメチレンとして一体となり結合する炭素原子とともにシクロプロパン-1,1-ジイル又はシクロブタン-1,1-ジイルを形成する、上記式(I)の化合物。
また、本発明は上記（１）〜（６）に示す置換基の態様を組み合わせることからなる化合物をも包含し、例えば、以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩を包含する。
（７）R1が、H、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、或いはG1から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、G1が、ハロゲン、-CN、-O-(低級アルキル)、及び低級アルキルであり、R2がH、低級アルキル、ハロゲン又はシクロアルキルである、上記式(I)の化合物。
（８）R1が、G1から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、又はシクロアルキルであり、R2がハロゲンであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4の両方がHである、上記式(I)の化合物。
（９）R1が、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニルであり、R2がH、F、Cl、又はメチルであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4の両方がHである、上記式(I)の化合物。
（１０）R1が、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいピリジルであり、R2がH、F、Cl、又はメチルであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4の両方がHである、上記式(I)の化合物。
（１１）R1が、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニルであり、R2がH、F、Cl、又はメチルであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4がC2以上の低級アルキレンとして結合する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを形成する、上記式(I)の化合物。
（１２）以下の化合物群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-8'-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
5-クロロ-N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
8'-シクロプロピル-N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-8-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-8'-(2,6-ジフルオロフェニル)-5'-フルオロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-8'-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-8'-(2,4-ジフルオロフェニル)-5'-フルオロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、及び
N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-8'-(2-フルオロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド。
また更に、本願は以下をも包含する。
（１３）上記式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（１４）5-HT5A受容体調節剤である、上記（１３）の医薬組成物。
（１５）認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療又は予防用である上記（１４）の医薬組成物。
（１６）前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防剤。
（１７）認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防用医薬組成物の製造のための前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（１８）認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防のための前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（１９）認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防のための前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（２０）前記式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を対象にに投与することからなる、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防方法。なお、「対象」とは、その治療又は予防を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療又は予防を必要とするヒトである。
上記の統合失調症には陽性症状、陰性症状、認知障害、及び気分障害が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によっては他の互変異性体や配座異性体、又は光学異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明はこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、或いは混合物も包含する。
更に、本発明には、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩、又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。また式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料から中間体へ到る段階で特定の基を導入、或いは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure 2012105588
 式(I)の化合物は、化合物(II)及びグアニジン(III)又はその塩をC=O源化合物(C=O source)と反応させることにより製造することができる。
ここで、C=O源化合物とは、式(I)の化合物のカルボニル部分を形成する、活性化された炭酸誘導体としての化合物である。C=O源化合物としては、例えばCDI(N,N'-カルボニルジイミダゾール)をはじめ、トリホスゲン、クロロ酢酸エチル、クロロ酢酸フェニル等、当業者に自明なものが挙げられる。
また、グアニジン(III)としては、例えば炭酸グアニジンを使用することができる。
反応は化合物（II）、グアニジン(III)及びC=O源化合物とを等量若しくはグアニジン(III)及びC=O源化合物を過剰量用いて行うことができる。反応は、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリドン（NMP）等の反応に不活性な溶媒中、あるいはそれらの混合物中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜80℃で行うことができる。
また、反応を行う際、適当な塩基が必要となる場合がある。これらの塩基としては、例えば、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン(NMM)、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、或いはナトリウムメトキシド、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
また更に、式(I)の化合物を原料として、種々の置換基変換を行うことにより、更なる式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。或いは、上記反応で得られた化合物から種々の式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩を製造することもできる。
（原料製法１）
Figure 2012105588
 （式中、X1はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を示し、X2は、-B(OH)2、-B(OY)OW等の活性基、或いはハロゲンを示す。ここで、Y及びWは同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、Y及びWが一体となって低級アルキレンを示す。また、Pは保護基を示し、例えばtert-ブトキシカルボニル基である。）
化合物(II)は、上図に示すルート１(Route 1)又はルート２(Route 2)の製法によって製造することができる。
ルート１の製法では、化合物(II)は、化合物(V)及び化合物(VI)とのカップリング反応後、脱保護することにより製造することができる。化合物(V)は、化合物(IV)の水酸基を適当なX1に変換することによって製造することができる。
ルート１の製法において、X2が-B(OH)2、-B(OY)OW等の活性基である場合は、化合物(V)と(VI)を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。パラジウムリガンドとして、tert-ブチルホスフィン、シクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル誘導体等も用いることができる。
他方で、X2がハロゲンである場合は、n-ブチルリチウム又はLDA（リチウムジイソプロピルアミド）等を用いて、化合物(V)を有機リチウム化合物へと変換後、塩化亜鉛を作用させることより、系中で有機亜鉛化合物へと変換することができる。得られた有機亜鉛化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物(VI)と反応させることより、化合物(II)を製造することができる。ここで用いる反応溶媒、塩基、及びパラジウム触媒は、上記X2が-B(OH)2、-B(OY)OW等の活性基である場合の反応と同様のものを用いることができる。また、塩化亜鉛の代わりに、塩化ジルコニウム、塩化アルミニウム等を用いることもできる。
カップリング反応は、以下の文献を参照して実施することができる。
〔文献〕
A. de Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第2版、VCH Publishers Inc.、2004年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
ルート２の製法では、化合物（VII）の分子内環化反応により、化合物（VIII）を製造し、次いで、化合物（VIII）に対して、化合物（II）のLを形成するための種々の置換基変換を行うことにより、化合物（II）を製造することができる（詳細は後述の文章製造例を参照）。
化合物（VIII）は、化合物（VII）に酸ハライド若しくは酸無水物、及びルイス酸を作用させ、当業者によく知られた芳香族環のアシル化反応により製造することができる。
（原料製法２）
Figure 2012105588
 （式中、R0は低級アルキルを示し、例えばメチルである。また、Pはアミノ基の保護基を示し、例えばt-ブトキシカルボニル基である。）
化合物(IV')は、例えば、化合物(IX)及びホルムアルデヒドを反応させることより、イミンを形成し、更に酸性条件下における分子内環化反応、アミノ基の保護、及びフェノールの形成により製造することができる。
上記の分子内環化反応以外に、化合物（VIII）に対して当業者によく知られた種々の環化反応を行うことにより、化合物（IV'）を製造することができる（詳細は後述の文章製造例を参照）。
このようにして製造された式(I)の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩は、当業者の技術常識である造塩により製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、或いは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体はラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
以下、式(I)の化合物の製造法を実施例として記載する。また原料として用いた化合物の製法を製造例として記載する。なお、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造しうる。また、濃度[M]は、[mol/L]を意味する。
製造例１
アルゴンガス雰囲気下、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン(5.0 g)、N-ビニルホルムアルデヒド(2.6 g)、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン(6.67 g)、及びジオキサン(50 mL)の混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (558 mg)、及びトリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート(354 mg)を加え油温60℃で16時間攪拌し、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、N-[(E)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]ホルムアミド(1.68 g)を得た。
製造例２
アルゴンガス雰囲気下、3,5-ジクロロピリジン（1.0 g）のTHF溶液（25 mL）に-78℃でn-ブチルリチウム（1.67Mヘキサン溶液，4.9 mL）を加えた。同温度で30分攪拌後、クロロ(トリメチル)シラン(1.1 mL)をゆっくり加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反応液に水及びジエチルエーテル加え分液操作を行った。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、3,5-ジクロロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン（110 mg）を得た。
製造例３
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール臭化水素酸塩（407 mg）のジクロロメタン(10 mL)溶液に、TEA(0.91mL)を加え、氷冷下、クロロ炭酸メチル(0.32 mL)を加えて室温で1時間攪拌した。次いで1M水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)とメタノール(26 mL)を加えさらに3時間攪拌した。1M塩酸で酸性とし、酢酸エチルを加えた。分液操作を行い得られた有機層を飽和食塩水で洗浄及び乾燥し、減圧下濃縮し、メチル 5-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（370 mg）を得た。
製造例４
(N-[(E)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]ホルムアルデヒド(3.69 g)のエタノール溶液に10% Pd/C(55%含水、1.34 g)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、N-[2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル]ホルムアミド(3.05 g)を得た。
製造例５
N-[2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エチル]ホルムアミド（2.76 g）のアセトニトリル(55 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.74 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた固体をアセトニトリル及びエタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、N-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチル]ホルムアミド(2.11 g)を得た。
製造例６
アルゴンガス雰囲気下、3-クロロ-5-フルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン（157 mg）のTHF溶液(4 mL)に-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(1.8M THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液、0.46 mL)を加えて同温で20分間攪拌した。クロロ(トリメチル)シラン(0.13 mL)をゆっくり加えた後、室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液に水及びジエチルエーテルを加え分液操作を行った。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム）で精製し、5-クロロ-3-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリル)ピリジン（154 mg）を得た。
製造例７
5-ブロモ-7-フルオロ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(1.26 g)のエタノール(9 mL)溶液に、DIPEA(0.84 mL)、及び20%水酸化パラジウム(280 mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、7-フルオロ-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.05 g)を得た。
製造例８
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル 5-ブロモ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（300 mg）のトルエン溶液(5 mL)に、水(0.2 mL)、りん酸三カリウム（560 mg）、トリシクロヘキシルホスフィン（54 mg）、酢酸パラジウム（20 mg）及びシクロプロピルボロン酸（128 mg）を加え、油温110℃で16時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトろ過した。ろ液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 5-シクロプロピル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（183 mg）を得た。
製造例９
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル5-シクロプロピル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（182 mg）のジクロロメタン溶液(3 mL)に氷冷下、三臭化ホウ素（1Mジクロロメタン溶液、3 mL）を滴下し、同温で1時間撹拌した。水(1 mL)を加えて溶媒を減圧下留去し、残渣にTHF(2 mL)を加えた。氷冷下、TEA(0.5 mL)及びDIBOC（190 mg）を加え、室温に昇温して1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 5-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（125 mg）を得た。
製造例１０
tert-ブチル5-クロロ-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(332 mg)の酢酸エチル溶液(10 mL)に4M塩化水素/酢酸エチル溶液(10 mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、5-クロロ-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩(274 mg)を得た。
製造例１１
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル 5-クロロ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(90 mg)、3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロナート-2-イル)ベンゾニトリル(84 mg)及びDMF(10 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（25 mg）、及びりん酸三カリウム（137 mg）を加え、油温100℃で11時間撹拌後、室温に冷却した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 5-クロロ-8-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（73 mg）を得た。
製造例１２
(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトニトリル(3.0 g)、1-ブロモ-2-クロロエタン(5.2 g)、及びN-ベンジル-N,N-ジエチルアンモニウムクロライド(104 mg)の混合物に、氷冷下、50%水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)をゆっくり加え、油温40℃で1日間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、氷水及びトルエンを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(3.54 g)を得た。
製造例１３
1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(3.54 g)及びTHF(70 mL)の混合物に、ボラン-THF錯体（1M THF溶液、21mL）を加えて油温80℃で5時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、メタノール(30 mL)を加え、溶媒を減圧下留去した。更にこの操作を2回繰り返した。残渣に1M塩酸(30ml)を加え、油温60℃で30分加熱攪拌後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えpH 9程度とした後、クロロホルムにて抽出し、減圧下濃縮し、1-[1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロピル]メタンアミン(4.0g)を得た。
製造例１４
1-[1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロピル]メタンアミン(4.0 g)及びトルエン(39 mL)の混合物にギ酸(1.4 g)を加え、加熱還流下2日間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮し、N-{[1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロピル]メチル}ホルムアミド(4.57 g)を得た。
製造例１５
N-{[1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロピル]メチル}ホルムアミド(4.6 g)及びジクロロメタン(36 mL)の混合物に、氷冷下、塩化オキサリル(8.5 g)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、塩化鉄(III)(2.6 g)を加え、再び室温で1日間攪拌した。反応液に1M塩酸(100 mL)を加え30分間攪拌後、ろ過した。ろ液に飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(100 mL）、及び濃硫酸(5 mL)を加え、加熱還流下1日間攪拌後、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及びジエチルエーテルを加えて分液操作を行った。水層に飽和アンモニア水溶液を加えて中和し、クロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮し、5'-フルオロ-8'-メトキシ-3'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン](2.8 g)を得た。
製造例１６
アルゴンガス雰囲気下、2,6-ジクロロフェニル酢酸メチル(2.00 g)、N-ビニルホルムアミド(1.32 g)、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン(1.96 g)及びN-メチルピロリドン(10 mL)の混合物に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(52 mg)及びトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(53 mg)を加え、1日間135℃で加熱攪拌した。反応液にDIPEA(1.18 g)を加え、同温で更に1日間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、9-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-3-ベンザアゼピン-2-オン(1.10 g)を得た。
製造例１７
9-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン(68 mg)の酢酸（5 mL）溶液に、10%Pd/C(110 mg)を加え、3気圧の水素ガス雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール）で精製し、9-(4-フルオロフェニル)-1,3,4,5-テトヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン(35 mg)を得た。
製造例１８
9-(4-フルオロフェニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン(35 mg)及びTHF(10 mL)の混合物に、ボラン-THF錯体(1M THF溶液、0.56 mL)を加え、5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液にメタノール(10 mL)を加えて、減圧下濃縮した。残渣に1M塩酸(10 mL)を加え、油温60℃で30分加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和アンモニア水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンズアゼピン(36 mg)を得た。
製造例１９
(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトニトリル(5.2 g)及びTHF(100 mL)の混合物に、-78℃冷却下、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液,16.5 mL)を加え1時間攪拌した。同温度でヨウ化メチル(4.5 g)を加え、室温まで昇温し、3日間攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え中和後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)プロパンニトリル(4.0 g)を得た。
製造例２０
55%水素化ナトリウム(3.3 g)及びTHF(137 mL)の混合物に、(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトニトリル(5.0 g)のTHF(40 mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌後、ヨウ化メチル(9.8 g)を加えて1日間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水を加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルプロピオニトリル(5.0 g)を得た。
製造例２１
5-フルオロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール 臭化水素酸塩(1.45 g)及びTHF(50 mL)の混合物に、DIBOC(1.15 g)、及びTEA(1.60 g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で製し、tert-ブチル 5-フルオロ-8-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(765 mg)を得た。
製造例２２
tert-ブチル 5-フルオロ-8-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(72 mg)及びN-メチルピロリドン(1 mL)の混合物に、55%水素化ナトリウム(12 mg)を加え、室温で10分間攪拌した。次いで2,2,2-トリフルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート(70 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル 5-フルオロ-4,4-ジメチル-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(67 mg)を得た。
製造例２３
アルゴンガス雰囲気下、3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン(340 mg)及びTHF(2.9 mL)の混合物に、-78℃冷却下、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液、0.95 mL)を加え、同温で1時間攪拌した。次いで-78℃冷却下、塩化亜鉛(II)（0.5M THF溶液、3.9 mL)を加え、同温で0.5時間攪拌し、室温まで昇温した。反応液にメチル 5-フルオロ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(130 mg)のTHF(1 mL)溶液及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(105 mg)を加え、油温60℃で15時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、1M塩酸及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 8-[3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(60 mg)を得た。
製造例２４
メチル 8-[3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(60 mg)及びTHF(1.2 mL)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1M THF溶液、0.23 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(37 mg)を得た。
製造例２５
メチル 8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(37 mg)及び6M塩酸(3.6 mL)の混合物を、油温120℃で終夜攪拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧下濃縮して残渣を酢酸エチルで洗浄し、8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩(30 mg)を得た。
製造例２６
アルゴンガス雰囲気下、3,5-ジフルオロ-ピリジン(225 mg)及びTHF(4.2 mL)の混合物に、-78℃冷却下、n-ブチルリチウム(2.6Mヘキサン溶液、0.77 mL)を加え、同温で0.5時間攪拌した。次いで-78℃冷却下、塩化亜鉛(II)(277 mg)を加え、同温で0.5時間攪拌後、室温まで昇温した。反応液にメチル 5-フルオロ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(140 mg)のN-メチルピロリドン(5.6 mL)溶液、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(90 mg)を加え、油温60℃で15時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1M塩酸及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 8-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(112 mg)を得た。
製造例２７
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（250 mg）、2,3-ジフルオロフェニルボロン酸（207 mg）及びジオキサン（12.5 mL）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（76 mg）、及びTEA（199 mg）を加え、油温100℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 8-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（223 mg）を得た。
製造例２８
tert-ブチル 8-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(223 mg)及びジクロロメタン(5 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、8-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(137 mg)を得た。
製造例２９
2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン（2.17 g）、炭酸カリウム（3.35 g）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（165 mg）、酢酸エチル（10 mL）及び水（10 mL）の混合物に、氷冷下、塩化ピバロイル（2.19 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を1M塩酸、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥して減圧下濃縮し、N-[2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(3.13 g）を得た。
製造例３０
アルゴンガス雰囲気下、N-[2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2,2-ジメチルプロパンアミド（3.13 g）及びジエチルエーテル（20 mL）の混合物に、-78℃冷却下、n-ブチルリチウム（1.65Mヘキサン溶液、21.6 mL）及びジエチルエーテル（40 mL）の混合物を加え、室温で2時間攪拌した。次いで-78℃冷却下、DMF（6.4 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に4M塩酸（200 mL）を加え、室温で18時間攪拌した。水層を分離し、水酸化ナトリウム（2.8g）及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、8-メトキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン（1.3 g）を得た。
製造例３１
8-メトキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン（1.3 g）及びエタノール（13 mL）の混合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（520 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、8-メトキシ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1.15 g）を得た。
製造例３２
8-メトキシ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1.15g）及び47%臭化水素酸（20 mL）の混合物を、油温120℃で7時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール 臭化水素酸塩（1.51 g）を得た。
製造例３３
4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール 臭化水素酸塩（1.51 g）、THF（18 mL）及び水（6 mL）の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液（6.45 mL）、及びDIBOC（1.54 g）を加え、室温で1日間攪拌した。反応に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 8-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（1.35 g）を得た。
製造例３４
tert-ブチル 8-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（1.35 g）、TEA（2.2 mL）及びジクロロメタン（30 mL）の混合物に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.1 mL）を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル 4,4-ジメチル-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（1.15 g）を得た。
製造例３５
2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)エタンアミン（1.48 g）、水（1.1 mL）及び37%ホルムアルデヒド水溶液（0.85 g）の混合物を、油温50℃で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸（2.1 mL）を加え、油温110℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に飽和重曹水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、5-フルオロ-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（353 mg）を得た。
製造例３６
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（300 mg）、2-クロロ-6-フルオロフェニルボロン酸（280 mg）及びDMF（5 mL）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（91 mg）及びりん酸三カリウム（340 mg）を加え、油温100℃で11時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル及び飽和重層水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（145 mg）を得た。
製造例３７
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（200 mg）、3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（272 mg）及びジオキサン（10 mL）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（61 mg）、及びDIPEA（203 mg）を加え、油温100℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 8-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（70 mg）を得た。
製造例３８
8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン（490 mg）、酸化白金（21 mg）、エタノール（20 mL）及び濃塩酸（2 mL）の混合物を、3気圧の水素ガス雰囲気下、室温で1日間攪拌した。反応液をセライトろ過してろ液を減圧下濃縮し、8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（549 mg）を得た。
製造例３９
アルゴンガス雰囲気下、8-ブロモイソキノリン（300 mg）、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（342 mg）、1,2-ジメトキシエタン（10 mL）及びエタノール（1 mL）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（83 mg）、及び2M炭酸ナトリウム水溶液（2.2 mL）を加え、油温100℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却し後、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、8-(2,4-ジフルオロフェニル)イソキノリン（312 mg）を得た。
製造例４０
tert-ブチル 8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（140 mg）及びジクロロメタン（5 mL）の混合物に、氷冷下、Deoxo-Fluor(登録商標)（157 mg）を加え、同温で1時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（49 mg）を得た。
製造例４１
エチル N-[(2',4'-ジフルオロビフェニル-2-イル)メチル]-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシナート（8.10 g)、THF（60 mL)及びエタノール（30 mL）の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液（60 mL）を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を1M塩酸で中和し、生じた固体をろ取し、N-[(2',4'-ジフルオロビフェニル-2-イル)メチル]-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン（7.32 g）を得た。
製造例４２
tert-ブチル 8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（192 mg）、ヨードメタン（377 mg）及びTHF（10 mL）の混合物に、氷冷下、55%水素化ナトリウム(26 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（102 mg）を得た。
製造例４３
アルゴンガス雰囲気下、tert-ブチル 4-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート（200 mg）、4-フルオロフェニルボロン酸（221 mg）、酢酸パラジウム（II）（9 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン（32mg)、リン酸三カリウム（335 mg）及びトルエン（6 mL）の混合物を、100℃で20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えてセライトろ過し、分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル 4-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート（128 mg）を得た。
製造例４４
水素化リチウムアルミニウム（85 mg）及びTHF（5 mL）の混合物に、8-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール（325 mg）及びTHF（5 mL)の混合物を加え、油温60℃で2日間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（0.1 mL）、2M水酸化ナトリウム水溶液（0.1 mL)、及び水（0.3 mL）を順次加え、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、8-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール（209mg）を得た。
製造例４５
8-ブロモ-5-フルオロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オン（1.34 g）及びメタノール（30 mL）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（127 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-ブロモ-5-フルオロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,3-ジヒドロイソキノリン-4-オール（1.24 g）を得た。
製造例４６
N-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン（5.39 g）及びジクロロメタン（60 mL)の混合物に、塩化チオニル（3 mL）を加え、2時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。アルゴンガス雰囲気下、残渣にジクロロメタン（150 mL）を加え、-78℃冷却下、塩化アルミニウム（4.5 g）を加え、4時間かけて-15℃まで昇温し12時間攪拌した。次いでメタノールを加え室温で30分攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-ブロモ-5-フルオロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オン（1.34 g)を得た。
製造例４７
エチル N-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)グリシナート（5.58 g）、4-ジメチルアミノピリジン（117 mg）、TEA（5.6 mL）及びジクロロメタン（140 mL）の混合物に、氷冷下、4-メチルベンゼンスルホニルクロライド（5.45 g）を加え、室温で15時間攪拌した。塩酸及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エチル N-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン（5.85 g）を得た。
製造例４８
アルゴンガス雰囲気下、8-(2,4-ジフルオロフェニル）イソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（300 mg）、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン-ピリジン錯体（185 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（45 mg）、TEA（195 mg）及びジオキサン（6 mL）の混合物を、油温95℃で一終夜攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ビニルイソキノリン（110 mg）を得た。
製造例４９
4-クロロ-2',4'-ジフルオロビフェニル-2-カルバルデヒド（4.40 g）、グリシンエチルエステル塩酸塩（3.16 g）、酢酸ナトリウム（2.14 g）及びジクロロメタン（100 mL）の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.38 g）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エチル N-[(4-クロロ-2',4'-ジフルオロビフェニル-2-イル)メチル]グリシナート（4.46 g）を得た。
製造例５０
アルゴンガス雰囲気下、8-(2,4-ジフルオロフェニル）イソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（281 mg）、トリメチルボロキシン（91 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（25 mg）、炭酸カリウム（500 mg）、ジオキサン（8 mL）及び水（2 mL）の混合物を、油温110℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチルイソキノリン（56 mg）を得た。
製造例５１
8-(2,4-ジフルオロフェニル）イソキノリン-4-オール（500 mg）及びジクロロメタン（20 mL）の混合物に、ピリジン（0.35 mL)、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.7 mL）を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム）で精製し、8-(2,4-ジフルオロフェニル）イソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（300 mg）を得た。
製造例５２
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[(4-メチルフェニル）スルホニル]-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オン（3.00 g）、飽和重曹水（200 mL）及びエタノール（40 mL）の混合物を1日間加熱還流下した。室温に冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、(2,4-ジフルオロフェニル）イソキノリン-4-オール（1.43 g）を得た。
上記製造例の方法と同様にして後記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、製造例化合物の構造式、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
実施例１
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（127 mg）及びDMF（6 mL）の混合物に、TEA（83 mg）、CDI（100 mg）を加え、油温60℃で30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液に炭酸グアニジン（185 mg）を加え、油温100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水）で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加えて減圧下濃縮し、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート 塩酸塩（65 mg）を得た。
実施例２
8-（2,4-ジフルオロフェニル）-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（75 mg）及びDMF（3 mL）の混合物に、CDI（62 mg)、及びDIPEA（44 mg）を加え、油温60℃で30分攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に炭酸グアニジン（115 mg）を加え、油温100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加え、析出物をろ取し、N-(ジアミノメチレン）-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート フマル酸塩（80 mg）を得た。
実施例３
tert-ブチル 5-クロロ-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（74 mg）及び4M塩化水素/酢酸エチル溶液（1.0 mL）の混合物を室温で12時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣にDMF（3.5 mL)、TEA（0.05 mL)、CDI（44 mg)を順次加え、油温60℃で30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液に炭酸グアニジン（81 mg）を加え、油温100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水）で精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加え、析出物をろ取し、5-クロロ-N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボキシラート フマル酸塩（58 mg）を得た。
実施例４
8-（5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル）-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（46 mg）及びDMF（2.5 mL）の混合物に、CDI（35 mg）、DIPEA（28 mg）を加え、油温60℃で30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液に炭酸グアニジン（65 mg）を加え、油温100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(ジアミノメチレン)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（36 mg）を得た。
実施例５
塩酸グアニジン（319 mg）、ナトリウムメトキシド（180 mg）及びメタノール（10 mL）の混合物を室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、油温60℃で1時間加熱撹拌した8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（200 mg）、CDI（119 mg）およびN-メチルピロリドン（10 mL）の混合物を加え、油温100℃で30分攪拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加えて析出物をろ取し、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド フマル酸塩（174 mg）を得た。
実施例６
塩酸グアニジン（274 mg）、ナトリウムメトキシド（155 mg）及びメタノール（10 mL）の混合物を室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、別途室温で1時間攪拌した8-（2-クロロフェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（140 mg）、CDI（102 mg）及びDMFの混合液を加え、油温100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10/1）で精製した。精製物に4M塩化水素/酢酸エチルを加えて造塩することにより、8-(2-クロロフェニル）-N-（ジアミノメチレン）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド 塩酸塩（71 mg）を得た。
上記実施例の方法と同様にして後記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、実施例化合物の構造式、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
後記表中以下の略号を用いる。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Dat：物理化学的データ（ESI+： ESI-MS[M+H]+又はESI-MS[M]+；FAB+：FAB-MS[M+H]+又はFAB-MS[M]+；EI+：EI[M]+；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+又はAPCI/ESI-MS[M]+（APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する）；(M+Na)：Na+が付加したピークの観測値を意味する；(M-Boc)：Boc基が離脱したピークの観測値を意味する；NMR：CDCl3又はDMSO-d6中の1HNMRにおけるピークのδ(ppm)）、「-」：未測定、Me：メチル、Et：エチル、cPr：シクロプロピル、tBu：tert-ブチル、Ph：フェニル、Tf：トリフルオロメタンスルホニル、Ts：p-トルエンスルホニル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Fum：フマル酸、DMSO：ジメチルスルホキシド、Syn：製造方法（数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号又は実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えば「P2」は製造例２の化合物と同様の方法で製造し、「2」は実施例２の化合物と同様に製造したことを示す。）。
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（試験例）
式（I）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞の取得
ヒト5-HT5A受容体（Genbank AF498985）のORF（open reading frame；蛋白質コード領域）をヒト海馬cDNAライブラリーよりクローニングしたのちpCR2.1ベクター（Invitrogen）に挿入し、そのプラスミドを持った大腸菌を大量培養した。次に、ヒト5-HT5A受容体全長cDNA配列解析し、発現ベクターであるpCDNA3.1ベクター（Invitrogen）に組み替え大量培養した。ヒト胎児腎由来株化細胞HEK293細胞（ATCC）を播種し、上記で得られた発現プラスミド（1μg）をLIPOFECTAMINE 2000（Invitrogen; 2μl）とともに加え、HEK293細胞に遺伝子を導入した後、薬剤耐性マーカーであるGeneticin（G418 sulfate 500μg/ml; 関東化学）で発現細胞の選別をした。この様にして作製された当該遺伝子を発現する組換え細胞をD-MEM（ダルベッコ改変イーグル培地、シグマ）、10% FCS（Fetal calf serum：牛胎児血清）、1% Pc./Sm（ペニシリン/ストレプトマイシン、Invitrogen社）、500μg/ml G418 培地により3日間培養を行った。以上の実験操作は、公知の方法（Sambrook, J. et al, "Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989）等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。
試験例２ ヒト5-HT5A受容体結合阻害試験
（１）ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞からの膜調製
ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞をF500プレートで培養し、スクレイパーでかきとった。遠心後、沈殿物を集め、インキュベーションバッファー（50mM トリス (HCl) PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA（エチレンジアミン四酢酸））を加えた。ホモジナイズ後、さらに遠心し、沈殿物にインキュベーションバッファーを加えよく懸濁させた。この操作を繰り返した後、タンパク濃度を測定し、膜調製完了とした。
（２）ヒト5-HT5A受容体結合阻害実験
被検化合物および150μMの5-CT（5-カルボキサミドトリプタミン）のDMSO溶液を2μl/ウェルで96ウェルプレートに加え、インキュベーションバッファーに懸濁し、200μg/mlに調製したヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞膜を100μl/ウェルで加えた。室温で15分インキュベーション後、[3H]5-CT溶液(3nM [3H]5-CT、インキュベーションバッファー)を100μl/ウェルで加えた。
別途、100μlを液体シンチレーションバイアルに分注し、アクアゾールII（Aquasol II：登録商標）を2ml加え攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。37℃で60分インキュベーションを行った。反応混合物を0.2% ポリエチレンイミンで前処理した96 ウェル GF/C フィルタープレートに吸引し、氷冷50mMトリス(pH7.5)バッファーで6回洗浄した。GF/Cフィルタープレートを乾燥させた。
マイクロシンチPS（MicroscintTMPS：登録商標）を40μl/ウェルで添加した。トップカウントにてGF/Cフィルタープレート上に残存する放射活性を測定した。
各実験における被検化合物による[3H]5-CT結合阻害活性は、DMSOのみを加えた時の放射活性を0%、1μM 5-CTを加えた時の放射活性を100%阻害として、IC50値を算出した。別途、スキャッチャード解析より求めた[3H]5-CTのKd値より、Ki値を以下の式より算出した。
Ki=IC50(1+添加したリガンド濃度/Kd (4.95nM))
後記表にいくつかの実施例化合物のKi値を示す。表中Exは実施例化合物番号を示す。
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 以上のことから、式（Ｉ）の化合物が5-HT5A受容体親和性を有することが確認された。
試験例３ マウスの運動量を増加させる薬物（メタンフェタミン、MK-801）に対する各種薬剤の評価 (放出赤外線運動量測定法)
式（Ｉ）の化合物の統合失調症に対する改善効果を、メタンフェタミン（以下MAPと略す）及びMK-801により症状を惹起したモデルにおいて、化合物投与下で抑制された運動量を測定することにより評価した。
（１）動物
種：雄ICRマウス
（２）操作手順
飼育ケージから動物を取り出し被験化合物を経口投与したのち飼育用ケージに入れた。30分後に、測定用ケージに入れて、被験化合物単独の運動量を測定した。さらに30〜90分後、動物を取り出し運動量を増加させる薬物（MAP;1.5mg/kgまたはMK-801;0.3mg/kg、ともに生理食塩水に溶解）をそれぞれ皮下投与または腹腔内投与し、赤外線センサーによる運動量測定装置（CompACT AMS 室町機械）を用いて一定時間（60分間）の運動量を測定した。
（３）解析
ノーマルマウス（生理食塩水投与マウス）と運動量を増加させる薬剤を投与したマウスにおいては、それぞれの間隔においてスチューデントT検定（Student's T test）で判定した。被験化合物を投与した群においては、溶媒（vehicle）群とダネット検定（Dunnett's T test）をおこない、検定した。判定は、有意に（P<0.05）差があったときに効果があるとした。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、マウスの運動量増加の抑制が確認できた。例えば、実施例23、26、28、46、60、62、76及び78の化合物は、MK-801により誘発された過活動を、各々0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg及び0.1mg/kgの投与量で有意に抑制した。また、実施例26及び28の化合物は、MAPにより誘発された過活動を、各々0.03mg/kgの投与量で有意に抑制した。このことから、式（Ｉ）の化合物は、統合失調症の症状である運動量増加（過活動）に対して改善効果を有することが確認された。
試験例４ マウスでのスコポラミン誘発またはMK-801誘発自発交替行動に対する改善効果
式（Ｉ）の化合物の認知症及び統合失調症の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。
（１）動物
種：雄ddYマウス
（２）測定方法
被験化合物の経口投与後10〜30分後に、0.5mg/kgスコポラミンまたは0.15mg/kg MK-801 (ノーマル群においては生理食塩水)を腹腔内投与し、その20分後に試験を行った。なお、ノーマル群（生理食塩水を投与した群）と対照群（0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801を投与した群）においては、被験化合物投与時に溶媒（vehicle）を経口投与した。
3方向に同じ長さのアームをもつ迷路（Y-maze）のアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動(Spontaneous alternation behavior)とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率(Alternation rate)として、以下の式により算出した。
自発交替率(%) =自発交替行動数/ (総エントリー数-2)×100
（３）データ解析
自発交替率(%)においてノーマル群と対照群の間に有意な差(スチューデントT検定)が認められた場合、スコポラミンまたはMK-801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害作用の有無を判定した。各検定においてp<0.10で傾向、p<0.05で有意な差とした。
本試験の結果、式（I）の化合物はスコポラミン及びMK-801により誘発されたマウスの自発交替行動を抑制した。例えば、実施例23、26、28、46、62及び78の化合物は、スコポラミンにより誘発された自発交替行動を、0.003mg/kg、0.03mg/kg、0.003mg/kg、0.003mg/kg、0.003mg/kg及び0.03mg/kgの投与量で有意に抑制した。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、認知症及び統合失調症の認知障害に効果を有することが確認された。
試験例５ ラットでのPCP誘発プレパルス抑制（Prepulse inhibition：PPI）の障害に対する改善効果
ヒトに音刺激を与えると驚愕反応が起こるが、健常人では、この驚愕反応は、その音刺激に先行して弱い音刺激を与えることにより抑制される。統合失調症の患者では同様にこの抑制機能が低下している。ラットにPCP（フェンサイクリジン）を投与すると、ヒトの統合失調症と似た症状が起きることが知られている。このモデルを用いて、式（Ｉ）の化合物の統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害に対する改善効果を評価した。
式（Ｉ）の化合物の統合失調症に対する改善効果を、病態モデルとして公知のPCP誘発プレパルス抑制障害モデルにより評価した。具体的には、「ニューロサイコファーマコロジー（Neuropsychopharmacology, 1989;2:61-66, Mansbach, R.S. and Geyer, M.A.）及びブレインリサーチ（Brain Research, 1998;781:227-235）」記載の方法に従った。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害にも効果を有することが確認できた。
試験例６ 老齢ラットの水迷路学習障害における薬剤の評価
式（Ｉ）の化合物の認知症に対する改善効果を、病態モデルとして公知の水迷路学習障害モデルにより評価した。具体的には、「ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス（J Pharmacol Exp Ther, 1996;279:1157-73, Yamazaki M. et al.」記載の方法に従った。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、認知症に効果を有することが確認できた。
試験例７ DBA/２マウスの強制水泳試験における薬剤の評価
式（Ｉ）化合物のうつに対する改善効果を、評価モデルとして公知の強制水泳試験により評価することができる。具体的には、「ビヘイビオーラル ブレイン リサーチ（Behav Brain Res. 2005;156(1):153-162, Ducottet C. et al.）」記載方法に従う。
試験例１〜７の試験結果から、式（I）の化合物は、5-HT5Aの関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症（陽性症状、陰性症状、認知障害、気分障害等の症状を含む）双極性障害、注意欠陥多動性障害、及び気分障害（不安障害、うつ病性障害）の治療又は予防剤として有用であることが確認できた。
式(I)の化合物について、以下の試験例に従って光毒性作用を評価した。
試験例８：光毒性作用評価試験
[1日目]：細胞培養(96穴プレート)
1) BALB/3T3を培養フラスコから剥離し，細胞数を計測する。
2) 細胞濃度を0.7×105cells/mlに調整し，96穴プレートに100μl/wellまく。細胞をまかない両端1列づつの穴にはPBS 100μl添加する。
3) 2日間，CO2インキュベーターで培養する。
[２日目]：化合物の添加およびUV照射(非照射)
1) 試験化合物の秤量は最低0.8 mg。
2) 化合物溶解濃度と同じDMSO含有EBSSを必要量調製する。
3) チューブ(1化合物につき7本)にDMSO含有EBSS 600μl入れ希釈の準備をする。
4) 最高濃度の化合物にDMSOを加え，さらにEBSSを加え溶解する。超音波。加温。
5) 最高濃度の化合物溶液から隣のチューブに300μl移すことを繰り返し，各段階希釈濃度の溶液を調製する。
6) ペーパータオルに96穴プレートを逆さにして伏せ，培養液を捨てる。
7) マルチピペットマンで細胞を傷つけないように吸引する。
8) 同じ化合物を加えるもう1対のプレートの培養液も同様に捨てる。
9) 両端各2列(計4列)にDMSO含有EBSS 100μl/well分注する。
10) 各化合物毎に8段階希釈の化合物溶液を100μl/well分注する。
11) 60分間，暗所に静置する(実験台引き出しの中)。
12) 次に，70分間，UV照射を行う（1200μW/cm2）。非照射のプレートは空き箱を伏せた中へ入れる。
13) ペーパータオルに伏せて化合物溶液を捨てる。残ってしまった液をピペットマンで吸引する。
14) 培養用培養液DMEMを100μl/well加える。
15) CO2インキュベーターで培養する。
[3日目]：ニュートラルレッド取り込み試験
1) ニュートラルレッド（NR）50μg/mlを調製する。
2) プレートをペーパータオルに伏せ，培養液を取り除く。残った培養液はピペットマンで吸引しない。
3) NR液を100μl/wellづつ分注する。
4) CO2インキュベーターで3時間培養する。
5) プレートをペーパータオルに伏せ，NR液を捨てる。残った液をピペットマンで吸引しない。
6) EBSS 150μl/well分注する。
7) プレートをペーパータオルに再び伏せてEBSSを捨てる。ピペットマンで残っているEBSSを吸引する。
8) NR溶出液を150μl/well分注する。
9) 振とう機で約10分間プレートを振とうさせる。
10) microplate readerを用いて540nmの吸光度を測定する。
上記試験例８に従い幾つかの式(I)の化合物を評価した。その結果、実施例２３、２６及び２８のMPEは0.00であり、光毒性を有さない化合物であることが確認された。ここで、MPEとは、Mean Photo Effect、すなわち平均光作用を示す値である。MPEの算出は、例えば下記文献のEquation 2に従って算出することができる。
ATLA (2002), 30, 415-432
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は、固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜100mg/kg、好ましくは0.0001〜10mg/kg、更に好ましくは0.0001〜1mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.00001〜1mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、外用剤や経粘膜剤としては、体重当たり約0.0001〜10mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。製剤中の有効成分の含有量としては、0.0001〜50%、より好ましくは0.001〜50%である。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療又は予防に有用である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 2012105588
     （式中の記号は以下の意味を示す。
    R1：H、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、或いはG1から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロアルケニル、
    G1：ハロゲン、-CN、-OH、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-O-(低級アルキル)、及びシクロアルキル、
    R2：H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(低級アルキル)、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-O-(低級アルキル)、又はシクロアルキル、
    L：-C(R3)(R4)-(CH2)n-、
    m：1又は2、
    n：0、1又は2、
    R3, R4：それぞれ同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-(低級アルキル)、或いはR3とR4が-R3-R4-として一体となり、-R3-R4-がC2以上の低級アルキレンとして結合する炭素原子とともにシクロアルキレンを形成してもよい）
  2. R1が、G1から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、又はシクロアルキルであり、R2がハロゲンであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4の両方がHである、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. R1が、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニルであり、R2がH、F、Cl、又はメチルであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4の両方がHである、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. R1が、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいピリジルであり、R2がH、F、Cl、又はメチルであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4の両方がHである、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. R1が、ハロゲン又は-O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニルであり、R2がH、F、Cl、又はメチルであり、mが1であり、nが1であり、R3及びR4がエチレン若しくはトリメチレンとして結合する炭素原子とともにシクロプロパン-1,1-ジイル又はシクロブタン-1,1-ジイルを形成する、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 下記化合物群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-8'-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
    5-クロロ-N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    8'-シクロプロピル-N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-8-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-8'-(2,6-ジフルオロフェニル)-5'-フルオロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-8'-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、
    N-(ジアミノメチレン)-8'-(2,4-ジフルオロフェニル)-5'-フルオロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド、及び
    N-(ジアミノメチレン)-5'-フルオロ-8'-(2-フルオロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'(3'H)-カルボキサミド。
  7. 請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  8. 5-HT5A受容体調節剤である、請求項７の医薬組成物。
  9. 認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療用若しくは予防用である請求項８の医薬組成物。
  10. 認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防用医薬組成物の製造のための請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  11. 認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防のための請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  12. 認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防のための請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することからなる認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害又は気分障害の治療若しくは予防方法。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140107550A (ko) * 2011-12-21 2014-09-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도
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SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
US6916813B2 (en) 2001-12-10 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Co. (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
EP1729751A1 (en) * 2004-03-25 2006-12-13 Smithkline Beecham Corporation Use of an nk3 antagonist for the treatment of bipolar disorders
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
WO2008096791A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アシルグアニジン誘導体
US20110207729A1 (en) * 2007-08-10 2011-08-25 Astellas Pharma Inc. Bicyclic acylguanidine derivative
WO2010090304A1 (ja) 2009-02-09 2010-08-12 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体
EP2394988A4 (en) 2009-02-09 2012-09-05 Astellas Pharma Inc SUBSTITUTED ACYLGUANIDINE DERIVATIVE
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