CN104557964A - 一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度莫能菌素钠产品的制备方法，包括通过将莫能菌素发酵液调pH、过滤、浸提、浓缩、结晶、精制、离心、烘干，得到莫能菌素钠精品。该方法生产的莫能菌素纯品纯度高，杂质去除率好，得到的产品符合用药的安全性要求。
Description
技术领域
本发明涉及生物发酵产品生产领域，特别涉及一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法。
背景技术
莫能菌素是一种单价聚醚类离子载体型抗球虫药，具有广谱抗球虫作用。其杀球虫作用机理是通过干扰球虫细胞内K+、Na+的正常渗透，使大量的Na+进入细胞内，为了平衡渗透压，大量的水分进入球虫细胞，引起肿胀而死亡。对鸡的毒害、柔嫩、巨型、变位、堆型、布氏等艾美耳球虫均有作用。对火鸡的腺艾美耳球虫和火鸡艾美耳球虫、鹌鹑的分散和莱泰艾美耳球虫以及羔羊的雅氏和阿撒地艾美耳球虫亦有效。莫能菌素的作用峰期是在球虫生活周期的最初2日，对子孢子及第一代裂殖体都有抑制作用，在球虫感染第二天用药效果最好。此外，莫能菌素对金黄色葡萄球菌、链球菌、产气荚膜梭菌等革兰氏阳性菌亦有较强的抗菌作用，并能促进动物生长发育，增加体重和提高饲料利用率。
莫能菌素在正常牛和家禽肠道内吸收很少，经粪便排出的药物及代谢产物约占给药剂量的99％。莫能菌素在牛和大鼠体内的代谢试验证明，少量吸收后的莫能菌素可在组织中代谢成多种代谢物。经粪便排泄的6种代谢物与肝脏代谢物相同。
莫能菌素易溶于甲醇、乙醇、氯仿，微溶于丙酮、石油醚，几乎不溶于水。
莫能菌素是通过生物发酵法，利用豆油、葡萄糖、豆饼粉及硫酸铵、磷酸二氢钾等粮食化工类原材料，通过生产菌的次级代谢作用合成而得，代谢完成后，由于莫能菌素不溶于水，其是存在于生产菌的菌丝中，与菌丝体、残存培养基等混合在一起，无法直接得到莫能菌素钠产品。
莫能菌素钠产品的主要应用剂型为预混剂，但目前市场没有直接生产的莫能菌素钠产品，现在行业主要采用发酵结束后直接将发酵液过滤不提取精品的方式生产，参见CN102973516A。该方式虽然有环保等方面的优势，但在安全用药、产品纯度等方面存在隐患，且无法满足对该产品需要纯品时的使用要求。
现有技术还有将莫能菌素发酵液结晶得到莫能菌素晶体，然后再加碱盐化得到莫能菌素钠盐。但是，由于莫能菌素几乎不溶于水，而该工艺的前期预处理步骤全是在水相中进行的，然后过滤，不易得到高浓度的含莫能菌素钠的滤液，因而需要耗费大量的水。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法。
本发明以现有技术制备的莫能菌素发酵液为原料，通过氢氧化钠调节pH值使莫能菌素生成为钠盐，通过板框压滤去除发酵液中的水分，然后用甲醇将莫能菌素钠从菌丝体中提取出来，再经过浓缩、结晶、精制、烘干一系列工艺步骤制得莫能菌素钠精品。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法，步骤如下：
(1)调pH：将莫能菌素发酵液用氢氧化钠调节pH值至7.5-11.0，使莫能菌素生成为钠盐；
(2)过滤：板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有莫能菌素钠的滤饼；
(3)浸提：按4-8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼的比例，向浸提罐中加入甲醇，再投入滤饼，搅拌30-60分钟，过滤，收集甲醇浸提液；向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，再次浸提20-40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
第三次浸提：用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中莫能菌素含量低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55-65℃，真空度不小于0.03Mpa下浓缩至刚有结晶析出时，停止浓缩得浓缩液；
(5)结晶：将步骤(4)得到的浓缩液冷却至常温，静置6-10小时，离心得到莫能菌素钠的湿精品，在58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干，即得莫能菌素钠粗品；
(6)精制：常温下，将步骤(5)得到的莫能菌素钠粗品用甲醇溶解后，按1-5％(w/w)的比例向溶解液中加入活性炭，然后搅拌20-30分钟；将溶解液过滤得到滤液，然后将滤液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至有莫能菌素钠结晶出现停止浓缩，降温至30℃以下，静置4-6小时在甲醇中得到莫能菌素钠的结晶，离心分离，即得莫能菌素钠湿品；
(7)烘干：将步骤(6)得到的莫能菌素钠湿品烘干干燥，即得到莫能菌素钠干品。
优选的，上述步骤(1)中用氢氧化钠调节pH值至8.0-10.0之间，进一步优选的，调节pH值至8.5。所用氢氧化钠配制成质量百分比20-30％的水溶液。
优选的，上述步骤(3)中甲醇的用量为5-8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼，进一步优选的，甲醇的用量为4.8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼。
优选的，上述步骤(5)中烘干时间为0.5-1.5小时。
优选的，上述步骤(6)中浓缩液降温至20℃以下。
优选的，上述步骤(6)中活性炭的加入比例在2.5-3.5％(w/w)之间，进一步优选的，活性炭的加入比例为3.0％(w/w)，w/w单位为kg/kg。
优选的，上述步骤(6)中所述的离心分离过程中每次离心用20-50升甲醇淋洗在离心机转鼓内壁上的莫能菌素钠结晶。
优选的，上述步骤(7)中所述的烘干干燥是指放置于58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干6-8小时。
优选的，上述步骤(3)中所述的第三次浸提液用于下一批生产时，下一批生产时替代部分新甲醇用来浸提，直接加到浸提罐中浸提滤饼。
优选的，上述步骤(1)中所述的莫能菌素发酵液，化学效价为35000-42000u/mL。
本发明所使用的原料莫能菌素发酵液是按照现有技术制备得到的。其他原料及设备没有特别说明的均按照现有技术。
本发明的有益效果：
本发明克服了现有技术的不足，利用莫能菌素不溶于水的特性，先将发酵液中的水去除后，再用有机溶剂将莫能菌素提取出来进行纯化，操作具有很好的可行性，并且耗用溶媒少，成本低，且制备的莫能菌素钠纯度高。
本发明的制备方法可将莫能菌素有效成份从生产过程中的发酵液中提取出来，能够有效去除生产过程中剩余的培养基残留、水及其他可能的杂质，提高了产品的纯度，减少产品使用过程中由于其他杂质存在可能产生的毒性反应，提高了用药的安全性，能够提供满足中国药典和美国标准的高纯度莫能菌素钠精品。
具体实施方式
以下实施例用于对本发明做出进一步的说明，但不限于此。实施例中所使用的设备均按照现有技术。
实施例1
一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法，步骤如下：
(1)调pH：收集42000u/mL莫能菌素发酵液20吨，用氢氧化钠调节料液pH值至8.5；
(2)过滤：用装有滤布的板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有莫能菌素钠的滤饼3.3吨；
(3)浸提：按4.8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼的比例向浸提罐中加入16m3甲醇，然后投入步骤(2)得到的滤饼3.3吨，搅拌60分钟，过滤，收集甲醇浸提液，再向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，浸提40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
第三次浸提，用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中莫能菌素含量低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批产品的生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55—65℃，真空度不小于0.03Mpa下浓缩至刚有结晶析出时，停止浓缩得浓缩液；
(5)结晶：将上步得到的浓缩液冷却至常温，静置6小时以上，离心得到莫能菌素钠的湿精品，在58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干1小时，即得莫能菌素钠粗品；
(6)精制：常温下，将步骤(5)得到的莫能菌素钠粗品用甲醇溶解后，按3.0％(w/w)的比例向溶解液中加入活性炭，然后搅拌20分钟；将溶解液过滤得到滤液，然后将滤液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至有莫能菌素钠结晶出现停止结晶，降温至25℃以下，静置4-6小时在甲醇中得到莫能菌素钠的结晶，离心将莫能菌素钠从液体中分离出来,每次离心用50升甲醇淋洗在离心机转鼓内壁上的莫能菌素钠结晶，即得莫能菌素钠湿品；
(7)烘干：将莫能菌素湿品放在58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干6.5小时，即得到莫能菌素钠干品。
按照该产品现行的中国兽药典(2013)及美国USP标准检测，实施例1得到的精品中莫能菌素钠的含量为93.4％。
实施例2
一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法，步骤如下：
(1)调pH：收集37500u/mL莫能菌素发酵液22.5吨，用氢氧化钠调节料液pH值至9.3。
(2)过滤：用装有滤布的板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有莫能菌素钠的滤饼3.6吨；
(3)浸提：按5.1m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼的比例向浸提罐中加入18.5m3甲醇，然后投入步骤(2)得到的滤饼3.6吨，搅拌50分钟，过滤，收集甲醇浸提液，再按上述比例向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，浸提30分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
将滤饼第三次浸提，用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中莫能菌素含量应低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批产品的生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55—65℃，真空度不小于0.03Mpa下浓缩至刚有结晶析出时，停止浓缩，转入结晶工序；
(5)结晶：将上步得到的浓缩液冷却至常温，静置6小时以上，离心得到莫能菌素钠的湿精品，在58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干1小时，即得莫能菌素钠粗品；
(6)精制：常温下，将步骤(5)得到的莫能菌素钠粗品用甲醇溶解后，按3.2％(w/w)的比例向溶解液中加入活性炭，然后搅拌20分钟。将溶解液过滤得到滤液，然后将滤液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至有莫能菌素钠结晶出现停止浓缩，降温至20℃以下，静置4-6小时在甲醇中得到莫能菌素钠的结晶，离心将莫能菌素钠从液体中分离出来,每次离心用20升甲醇淋洗在离心机转鼓内壁上的莫能菌素钠结晶，即得莫能菌素钠湿品；
(7)烘干：将莫能菌素湿品放在58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干7.0小时，即得到莫能菌素钠干品。
按照该产品现在的中国兽药典(2013)及美国USP标准检测，实施例2得到的精品中莫能菌素钠的含量为94.2％。
Claims (10)
1.一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)调pH：将莫能菌素发酵液用氢氧化钠调节pH值至7.5-11.0，使莫能菌素生成为钠盐；
(2)过滤：板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有莫能菌素钠的滤饼；
(3)浸提：按4-8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼的比例，向浸提罐中加入甲醇，再投入滤饼，搅拌30-60分钟，过滤，收集甲醇浸提液；向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，再次浸提20-40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
第三次浸提：用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中莫能菌素含量低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55-65℃，真空度不小于0.03Mpa下浓缩至刚有结晶析出时，停止浓缩得浓缩液；
(5)结晶：将步骤(4)得到的浓缩液冷却至常温，静置6-10小时，离心得到莫能菌素钠的湿精品，在58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干，即得莫能菌素钠粗品；
(6)精制：常温下，将步骤(5)得到的莫能菌素钠粗品用甲醇溶解后，按1-5％(w/w)的比例向溶解液中加入活性炭，然后搅拌20-30分钟；将溶解液过滤得到滤液，然后将滤液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至有莫能菌素钠结晶出现停止浓缩，降温至30℃以下，静置4-6小时在甲醇中得到莫能菌素钠的结晶，离心分离，即得莫能菌素钠湿品；
(7)烘干：将步骤(6)得到的莫能菌素钠湿品烘干干燥，即得到莫能菌素钠干品。
2.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(1)中用氢氧化钠调节pH值至8.0-10.0之间；所用氢氧化钠是质量分数20-30％的水溶液。
3.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(1)中用氢氧化钠调节pH值至8.5。
4.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(3)中甲醇的用量为5-8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼，进一步优选的，甲醇的用量为4.8m3甲醇/吨莫能菌素钠滤饼。
5.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(5)中烘干时间为0.5-1.5小时。
6.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(6)中浓缩液降温至20℃以下。
7.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(6)中活性炭的加入比例在2.5-3.5％(w/w)之间，进一步优选的，活性炭的加入比例为3.0％(w/w)，w/w单位为kg/kg。
8.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的离心分离过程中每次离心用20-50升甲醇淋洗在离心机转鼓内壁上的莫能菌素钠结晶。
9.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述的烘干干燥是指置于58-62℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干6-8小时。
10.如权利要求1所述的莫能菌素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的莫能菌素发酵液，化学效价为35000-42000u/mL。
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