CN105503849B - 一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法 - Google Patents

一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法。该方法是将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液，再经析晶、过滤、干燥，得小粒度利伐沙班原料药。本发明的方法步骤简捷，操作方便，易于工业化生产，制备得到的利伐沙班原料药中90％的颗粒粒度小于15μm，与现有的机械法粉碎相比，本发明的方法解决了粒径减小到15μm不能再继续减小的问题，与现有的喷雾干燥法相比，解决了耗能高、生产成本高、原料药损失大、易受到污染的问题。

Description

一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法。
背景技术
利伐沙班化学名称为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，其化学结构式如下所示。
利伐沙班作为凝血因子Xa的抑制剂，用于预防和治疗髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药物由拜耳制药公司2008年在加拿大首次获得批准上市。
利伐沙班制剂剂型为片剂，根据“原料药(API)属性对成品关键质量属性潜在风险分析”可知，原料药的粒径会影响制剂的性能，如溶出度等。利伐沙班属于难溶性药物，在水中的溶解度为5-7μg/ml，属于BSCⅡ类的物质，高吸收低溶解性物质，主要从固体口服片剂中释放成为人体对药物吸收的关键步骤，即药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。所以要求对原料药微晶化处理，使其粒度分布符合制剂投料的要求。澳大利亚卫生部发布的公众评估报告中指出拜耳公司生产的利伐沙班片，商品名“拜瑞妥”中利伐沙班原料药颗粒度d90≤15μm。我公司在研究过程中，将不同粒度分布的利伐沙班制成片剂，测定其溶出度结果如表1所示，结果表明粒径越大，溶出度越小。
表1 不同粒度的利伐沙班的制成片剂溶出度测定结果
目前利伐沙班原料药广泛采用将利伐沙粗品进行重结晶，干燥，再进行微粉化处理，使其纯度及粒度达到制剂用原料药质量要求。常规的减小颗粒尺寸的方法有机械法和喷雾干燥法。最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，但经过二次粉碎减小到15μm时粒径不能再继续减小，上述工艺参照专利EP2308472A1；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，增加生产成本，并且在微粉化的过程中原料药损失大，易受到污染。申请号为201310732239.3的中国专利，公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法，解决了采常规粉碎方法制备利伐沙班微粒时，粒径不能减小到5μm的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率，其具体方法为：将利伐沙班原料药(未微粉化)、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ，将混悬溶液Ⅰ进行湿法粉碎，得混悬溶液Ⅱ，将混悬溶液Ⅱ采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末，然后再将颗粒和粉末制备成利伐沙班药用最小剂量单位。该专利公开的方法操作步骤繁琐，同样存在消耗热量高、生产成本高、生产过程中涉及到粉碎步骤仍然导致原料药损失大、易受到污染的问题。
目前，还未找到一种高效、便捷，易于工业化生产的制备高纯度、小粒度的利伐沙班原料药的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本申请的发明人预料不到的发现，将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液，经析晶、过滤、干燥，能够制备得到小粒度利伐沙班原料药。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法，该方法步骤简捷，操作方便，易于工业化生产，制备得到的利伐沙班原料药中90％的颗粒粒度小于15μm。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法，包括如下进行的步骤：
(1)将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液；
(2)步骤(1)所得的混合水溶液经析晶、过滤、干燥，得小粒度利伐沙班原料药。
上述的方法中，将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中，溶解过程中可采用搅拌和/或加热的方式以加速溶解，如将利伐沙班溶解于乙酸中，可采用机械搅拌和加热的方式加速溶解，搅拌速度可控制在300转/分钟-400转/分钟，加热温度可达95℃-100℃。
进一步，所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤(1)中，所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟，低于300转/分钟，析出的晶体粒度偏大，高于400转/分钟，析出的晶体粒度会不均匀。
在本发明所述的方法中，所述有机溶剂为有机酸、酰胺和砜类有机物中的一种或多种。
优选的，所述有机酸为甲酸和/或乙酸。
优选的，所述的酰胺为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
进一步，所述的砜类有机物砜是指由硫酰基与烃基结合而成的化合物的总称，通式是R-SO2-R，两个烃基或相同或不相同，例如二甲砜CH3·SO2·CH3、苯乙砜C6H5·SO2·C2H5、二乙基砜、二苯基砜、环丁砜、双酚S等，优选的，所述的砜类有机物为二甲砜、苯乙砜、二乙基砜和二苯基砜的一种或多种。
本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤(1)中，所述水与有机溶剂体积比为10：1-10，优选为10：8。
本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤(1)中，所述滴加的时间一般为2-10小时，优选为5-6小时。
本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤(2)中，所述析晶是在搅拌状态下析晶，所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟，一般搅拌2-4小时晶体即析出。
本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤(2)中，所述干燥是在真空条件下，50-80℃干燥6-10小时。
本发明的有益效果在于：本发明的制备小粒度利伐沙班原料药的方法步骤简捷，操作方便，易于工业化生产，制备得到的利伐沙班原料药中90％的颗粒粒度小于15μm。与现有的机械法粉碎相比，本发明的方法解决了粒径减小到15μm不能再继续减小的问题，与现有的喷雾干燥法相比，解决了耗能高、生产成本高、原料药损失大、易受到污染的问题。
附图说明
图1为实施例1的制备方法得到的利伐沙班原料药的纯度检测结果。
图2为实施例1的制备方法得到的利伐沙班原料药的粒度检测结果。
图3为实施例6的制备方法得到的利伐沙班原料药的纯度检测结果。
图4为实施例6的制备方法得到的利伐沙班原料药的粒度检测结果。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
将100g利伐沙班加入到800ml乙酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的乙酸溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的乙酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌2小时后，过滤，60℃真空干燥8小时，得利伐沙班90.5g，收率90.5％；HPLC纯度检测纯度为99.93％，结果见图1；粒度仪进行测试，d90<13.3μm，结果见图2。
实施例2
将100g利伐沙班加入到500ml甲酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的甲酸溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在350转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的甲酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌4小时后，过滤，50℃真空干燥10小时，得利伐沙班92.1g，收率92.1％；HPLC纯度检测纯度为99.90％；粒度仪进行测试，d90<14.5μm。
实施例3
将100g利伐沙班加入到800ml丙二酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的甲酸溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在350转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的丙二酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌4小时后，过滤，50℃真空干燥10小时，得利伐沙班89.1g，收率89.1％；HPLC纯度检测纯度为99.89％；粒度仪进行测试，d90<12.6μm。
实施例4
将100g利伐沙班加入到800ml乙酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的乙酸溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在500转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的乙酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌2小时后，过滤，60℃真空干燥8小时，得利伐沙班90g，收率90％；HPLC纯度检测纯度为99.86％；粒度仪进行测试，d90<17.0μm。
实施例5
将100g利伐沙班加入到800ml乙酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的甲酸溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在200转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的甲酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌2小时后，过滤，60℃真空干燥8小时，得利伐沙班90.2g，收率90.2％；HPLC纯度检测纯度为99.91％；粒度仪进行测试，d90<18.9μm。
搅拌速度是控制最终所得药物的粒径的关键步骤，一定要控制在300-400转。因为低于300转药物粒径较大，高于400转的条件下药物粒径会不均匀。
实施例6
将100g利伐沙班加入到800mlN,N-二甲基甲酰胺中后，机械搅拌，搅拌速度控制在350转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加时间5小时，滴毕后，搅拌2小时，过滤，60℃真空干燥8小时，得利伐沙班91.4g，收率91.4％；HPLC纯度检测纯度为，99.93％，结果见图3；粒度仪进行测试，d90<9.6μm，结果见图4。
实施例7
将100g利伐沙班加入到800mlN,N-二甲基乙酰胺中后，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的N,N-二甲基乙酰胺溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的N,N-二甲基乙酰胺溶液，滴加时间3小时，滴毕后，搅拌4小时后，过滤，60℃真空干燥10小时，得利伐沙班88g，收率88％；HPLC纯度检测纯度为99.95％；粒度仪进行测试，d90<9.6μm。
实施例8
将100g利伐沙班加入到600ml二乙基砜中后，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的二乙基砜溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的二乙基砜溶液，滴加时间3小时，滴毕后，搅拌4小时后，过滤，60℃真空干燥10小时，得利伐沙班87.4g，收率87.4％；HPLC纯度检测纯度为99.96％；粒度仪进行测试，d90<9.6μm。
实施例9
分别取乙酸和N,N-二甲基甲酰胺各400ml混合得混合物，将100g利伐沙班加入到所得的混合物中后，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，加热至95℃-100℃，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的乙酸-N,N-二甲基甲酰胺二乙基砜溶液。
向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，向反应瓶中滴加含有利伐沙班的乙酸-N,N-二甲基甲酰胺二乙基砜溶液，滴加时间5小时，滴毕后，搅拌2小时，过滤，60℃真空干燥8小时，得利伐沙班93.7g，收率93.7％；HPLC纯度检测纯度为99.96％；粒度仪进行测试，d90<9.0μm。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：
(1)将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液；所述有机溶液为甲酸、酰胺和砜类有机物中的一种或多种；所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟；
(2)步骤(1)所得的混合水溶液经析晶、过滤、干燥，得小粒度利伐沙班原料药。
2.根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述的酰胺为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述的砜类有机物为二甲砜、苯乙砜、二乙基砜和二苯基砜的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述水与有机溶剂体积比为10：1-10。
5.根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述滴加的时间为2小时-10小时。
6.根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述析晶是在搅拌状态下析晶，所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟。
7.根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述干燥是在真空条件下，50-80℃干燥6-10小时。
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