JPH05500798A - シグマレセプターリガンド類による不安の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シグマレセプターリガンド類による不安の処置法［発明の分野１ この発明は、不安解消量のＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジンを含む医薬組成物の動物 における含む治療・予防用途に関するものである。

［発明の背景］ 恐怖または懸念は、既知の危険または事件に関する予期によって特徴づけられる 。これと異なって、神経症的不安は既知の原因を伴わない懸念またはささいな危 険に対する不相応な反応によって特徴づけられる。近年は、一般的不安障害（Ｃ ＡＤ）は、精神科医により、慢性の（少なくともｌ＋月連続する）もので、４種 の精神運動症候である運動性緊張、自律神経性活動過剰、不安予期および不眠と 注視のうち３種が例示されることを特徴とされてきた。この特徴づけの前には、 不眠神経症、抑うつ性不安および他の名称の疾患にかかっているとして様々に報 告された米国内の患者に不安解消薬の臨床的投与が行われた。不安障害は母集団 の２〜３％を冒している（２種の周知の不安解消薬に関する１９７７年報告の３ ７×百万の処方剤がこの推定発生率を支持している）。不安解消薬の普及がこの 病気の障害性症状の改善能力を証明している。Ｄ、Ｐ、ティラー、ＦＡＳＥＢジ ャーナル２巻２４４５〜２４５１頁（１９８８年）。

歴史的には、不安は、作用中に鎮静的要素をもつアルコール、オピエートおよび ベラドンナを含む薬剤によって治療されてきた。２０世紀になって、不安の治療 に対して安全性が高いパルピッレート、カルバミン酸プロパンジオールおよびベ ンゾジアゼピンを含む新規化学薬品が発見された。これらの薬剤の薬理学的特徴 は、それらの作用がガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レセプターにより伝達される ことを示唆した。ベンゾジアゼピンはメプロバメートおよびフェノバルビクール により安全な代替薬ではあるが、これらもまた鎮静剤である。さらに、ベンゾジ アゼピンは咳を抑制い筋弛緩をもたらすが、この性質は不安の治療には不必要で あるかまたは望ましくない。

その上に、これらの薬剤はアルコールと相互作用して破滅的な結果を招く可能性 がある。最近、ベンゾジアゼピンが習慣性を招き強い依存性を有すること、例え ば長期使用後に離脱症状を伴うことが認められた。選択性が高く、副作用が少な く、長期治療の安全性を満足する性質をもつ不安選択薬に対する要望が、この種 薬剤に対する連続研究をもたらすことになった。この研究の結果、ベンゾジアゼ ピンに全く類似性がない薬剤の合成と評価に導いた。ティラー等、前掲参照。

ブスピロンブスパール）が、はぼ３０年前にベンゾジアゼピンが導入されて以来 、最初の米国における臨床使用承認不安解消新薬があった。不安の治療に対する 臨床実験へのブスピロンの導入は、この病気の予測用動物モデルにおける有効性 すなわち、Ｅ、Ｃ，トンブキンズ等、リサーチ・コミュニケーションズ・イン・ フィジオロジー・サイキアトリー・アンド・ビヘービア５巻３３７〜３５２頁（ １９８０年）報告のプロトコルによるあかげざるのつ゛−ジ〜の外来的導入に対 する攻撃反応の順応にｌ結していた。ティラー等、前掲参照。

不安解消薬候補の前臨床スクリーニングは動物実験に依存している。新規な不安 解消薬候補の実験室データの殆どは、２つの大きな分類の動物試験で得られる。

第１群の試験は、かっとうまたは条件恐怖に基づく。第２群の試験は、新規な情 況により生ずる不安に基づく。これらの試験では不安の発生方法が異なるが、不 安解消または不安原性薬の分類においてこれらの間に驚くべき一致がみもれた。

Ｓ、Ｅ、ファイル、ＴｌＮ３１０巻４６１〜４６３頁（１９８７年）参照。

不安解消薬の２種の具体的試験法において、処罰の予期が処罰を伴う応答の減少 を招くと仮定されている。逆に、不安を減少させる不安解消薬は応答率を増加さ せる。ゲラ−・ザイフター試験では、レバーを押す報償として食物を与えられる が、反応抑制効果をもつ足の電気ショックも与えられる。この処罰スケジュール が、足の電　−気ショックがない非処罰スケジュールと交互に行われる。非処罰 スケジュールの間、レバー動作には報償が続く。フォーゲル試験では、ラットは 水を飲めるが、水の噴出口または床のバーから電気ショックが与えられる。フォ ーゲルおよびゲラ−・ザイフターの両試験とも、非処罰反応の測定値が非特異的 刺激剤または鎮静剤効果または食物もしくは飲用水摂取の変化の評価に用いられ る。これら両試験において、ベンゾジアゼピンは、ショック不存在時の反応率を 増加することなく、処罰期間の反応率を高める。これらの試験は不安に対する有 効な試験ではあるが、それを評価する唯一の方法は薬理実験であった。ティラー 等、前掲。

余り広く用いられていない試験では、マウスが金属板間を横断するとき常に足に ショックが与えられる場合の、マウスが金属板の一方から他方へ横断する率に従 って非処罰横断値が得られる、処罰移動方式を使用する。不安解消薬の試験に広 く用いられてはいないが、この試験はショックレベルを操作することにより薬剤 誘発性の不安増加および減少を検出することができるものであった。Ｓ、Ｅ、フ ァ。

イル、ジャーナル・オン・ニューロサイテンティフィック・メソッズ２巻２１９ 〜２３８頁（１９８０年）。

不安に対する社交性試験（ファイル、前掲。Ｂ、Ｊ、ジョーンズ等、ブリティン シュ・ジャーナル・オン・ファーマクロジー９３巻９８５〜９９３頁（１９８８ 年）は、ラットを不慣れな環境と明るさ中に置いたとき生ずる不安定と不安を利 用する。従属変数は、１対のラットが積極的社交を示す時間である（行動の９０ ％は研究の対象となる。

）試験アリーナの親近性と光度レベルの両者とも操作可能である。

非投薬ラットは、アリーナが親近的で低照度のとき最高レベルの社交性を示す。

アリーナがラットに非親近的になるか明るい照度になると社交性は減少する。不 安解消薬はこの減少を防ぐ。行動活性の総レベルも測定して社会的行動に特異的 な薬剤効果の検出を可能にする。

社交性試験は行動上有効性が証明された数少ない不安の動物試験の１つである。

不安とストレスの指標となる他の行動上の測定（例えば排便、セルフブルーミン グおよび移動活動）が社交性の減少と関連付けられ、応答変化の他の原因（例え ば環境の検査、臭気の変化）は除外された。試験を生理学的に裏づけるために、 ＡＣＴＨおよびコルチコステロンのレベル並びに視床下部性ノルアドレナリンも 測定された。ファイル、ＴｌＮ３１０巻４６１〜４６３頁（１９８７年）。

新規な情況により起こる不安を用いる別の不安試験法は、高所のプラス形迷路で ある。この試験では、不安は動物を高所の開放アーム上に置くことにより発生す る。光レベルではなく高さが行動的および生理学的変化の原因となる。装置は、 アームの２つが開放で他の２つが閉鎖のプラス形である。ラットは装置上の各ア ームに自由に接近できる。不安解消活性は試験動物が開放アーム上で過ごす時間 の増加％および開放アームに入る回数により測定し得る。この試験は行動的およ び生理学的に裏づけられた。

不安解消活性をもつと決定された他の薬剤には、下記式（Ｉ）で示されるカルバ ゾール誘導体である９−［３−（３，５−シスジメチルピペラジノ）プロピル］ カルバゾールおよびその医薬組成物が含まれる。米国特許第４４００３８３号（ １９８３年）参照。

セロトニンレセプター拮抗剤も、不安の治療に有用であることがブ・ディスオー ダー８巻１９７〜２００頁（１９８７年）、Ｈ，Ｇ、Ｍ、ウェステンベルブ等、 サイコファーマコロジカル・ビュータフ２３巻１４６〜１４９頁（１９８７年） 参照。

最近、本発明者は脳のシグマレセプターの強力なリガンドである一連のジアリー ルグアニジンを報告した（ウェーバ−等、Ｐ、ＮＡＳ（ＵＳＡ）８３巻８７８４ 〜８７８８頁（１９８６年）、カンベル等、ジャーナル・オン・ニューロサイエ ンス、投稿中（１９８９年」、米国特許第４７０９０９４号）。脳のシグマレセ プターは多数の向精神薬と結合する（ソンダース等、トレンズ・ニューロサイエ ンス１１巻３７〜４０頁（１９８８年）。神経系におけるシグマレセプターの生 理学的機能は、ある種のシグマレセプター選択性化合物が精神安定作用を示し、 ングマレセプター活性化合物が精神分裂症の治療に用い得ることを示唆するので 、大きな研究対象である（ラーゼント等、ユーロピアン・ジャーナル・オン・フ ァーマクロジー１１巻３４５〜３４７頁（１９８８年Ｊ０広範な置換グアニジン が特許文献に開示されている。例えば１７１１７３１号および１４２２５０６号 は、ゴム用促進剤としてジフェニルグアニジンを記載し、 １５９７２３３号は、ゴム用促進剤としてＮ−ｏ−トリル−Ｎ′−２エニルグア ニジンを記載し、 １６７２３４３１号は、Ｎ、Ｎ’−ジー０−メトキシフェニルグアニジンが特に 水溶性塩の形で治療目的に有用なことを記載し、１７３０３３８号は、ゴム用促 進剤としてＮ−ｐ−ジメチルアミノフェニル−Ｎ′−フェニルグアニジンを記［ Ｌ、１７９５７３８号は、Ｎ−ジエチル−Ｎ′−フェニルグアニジン、Ｎ−ジエ チル−Ｎ−インアミルグアニジン、Ｎ−ジメチル−Ｎ′−イソアミルグアニジン およびＮ−ジエチル−Ｎ′−エチルグアニジンを含むＮ、Ｎ　’−ジアルキルジ 置換グアニジンの製造法を記載し、１８５０６８２号は、イミノ窒素原子上にさ らに置換基を有するジ置換グアニジンゴム用促進剤の製造法を記載し、２１４５ ２１４号は、ジ置換グアニジン、例えばジアリールグアニジン特にジアリーグア ニジンの殺寄生虫剤用途を記載し、２２５４００９号はシン−ジー２−オクチル グアニジン、２２７４４７６号および２２８９５４２号はシン−ジシクロへキシ ルグアニジンを、殺虫剤およびかの幼虫駆除剤として記載し、 ２６３３４７４号は、１．３−ビス（０−エチルフェニル）グアニジンおよび１ ，３−ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンをゴム用促進剤として記載し、 ３１１７９９４号は、Ｎ、Ｎ　’、Ｎ　’−トリ置換グアニジンおよびその塩を 静菌性化合物として記載し、 ３１４０２３１号は、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル−Ｎ′−オクチルグアニジン およびその塩を抗高血圧剤として記載し、３２４８２４６号は、置換基が疎水性 炭化水素基でその１つがナフチルメチル、残りがｎ−ブチルである１、３−ジ置 換グアニジン（実旌例５）を記載し、 ３２５２８１．６号は、種々のＮ−置換および非置換シンナミルグアージンおよ び一般的に対応するＮ′−およびＮ′−アルキル置換化合物とその塩を抗高血圧 剤として記載し、 ３２７００５４号は、Ｎ′および／またはＮ′−窒素原子に最高２個の低級アル キルをもつＮ−２−アダマンター１−イルおよびＮ−２−ホモアダマンターｌ− イル−オキシチオエチル並びにアミノエチルグアニジン誘導体を抗アドレナリン および抗ウィルス剤として記載し、３３０１７５５号は、Ｎ−エチレン性非置換 アルキルグアニジンおよび対応するＮ′および／またはＮ′−低級アルキル化合 物を血糖低下および抗高血圧剤として記載し、 ３４０９６６９号は、Ｎ−シクロへキシルアミノ−（３，３−ジアルキル置換プ ロピル）グアニジンおよび対応するＮ′−アルキルおよび／またはＮ′−アルキ ル置換化合物を血圧低下剤として記載し、３５４７９５１号は、抗高血圧作用を もつ１．３−ジオキソラン−４−イルアルキル置換グアニジンを記載すると共に ｎ−ブチルを含めて低級アルキルを他方のアミン基に可能な置換基として記載し 、３６３９４７７号は、プロポキシグアニジン化合物を食欲減退作用をもつと記 載し、 ３６８１４５９号、３７６９４２７号、３８０３３２４号、３９０８０１３号、 ３９７６７８７号および４０１４９３４号は、フェニル環がヒドロキシおよび／ またはハロゲン置換を有し得る芳香族置換グアニジン誘導体を血管収縮療法用と して記載し、 ３８０４８９８号は、Ｎ−ベンジルシクロブテニルおよびＮ−ベンジルシクロブ テニルアルキルグアニジン並びに対応するＮ−アルキルおよび／またはＮ′−ア ルキル置換化合物を血圧低下剤として記載し、３９６８２４３号は、Ｎ−アラル キル置換グアニジン並びに対応するＮ′−アラルキル−Ｎ′−アルキルおよびＮ ’、Ｎ’−アラルキル可能なを心不整脈治療に有用として記載し、 ３７９５５３３号は、０−ハロベンジリデンアミノグアニジンおよびその精神性 うつ病治療用抗うつ剤用途を記載し、４００７１８１号は、イミン窒素製子がア ダマンチル置換された種々のＮ、Ｎ　’−ジ置換グアニジンを抗不整脈および利 尿作用を有すると記載し、 ４０５１．２５６号は、Ｎ−フェニルおよびＮ−ビリジルーＮ’−ンクロアルキ ルグアニジンを抗ウィルス剤として記載し、４０５２４５５号および４１３０６ ６３号は、スチリルアミジンを鎮痛剤または血小板凝集防止剤として記載し、 ４１０９０１４号は、Ｎ−ヒドロキシ置換グアニジンおよび対応するＮ−メチル ジ置換グアニジンを血管収縮剤として記載し、４１６９１５４号は、グアニジン のうつ病治療用途を記載し、４４７１１３７号は、Ｎ、Ｎ、Ｎ　’、Ｎ　’−テ トラアルキルグアニジンを化学合成用立体障害塩基として記載し、 ４７０９０９４号は、１．３−ジ置換グアニジン、例えば１．３−ジブチルグア ニジンおよび１．３−ジロートリルグアニジンをシグマ脳レセプターリガンドと して記載している。

他の置換グアニジンの例については、例えば１４２２５０６号、１６４２１８０ 号、１７５６３１５号、３１５９６７６号、３２８８９７５号、３２４８４２６ 号、３２８３００３号、３３２０２２９号、３４７９４３７号、３５４７９５１ 号、３６３９４７７号、３７８４６４３号、３９４９０８９号、３９７５５３３ 号、４０６０６４０号および４１６１５４１号参照。

Ｈ，Ｗ、ゲルク等、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー１２巻７１ ２頁（１９６９年）は、Ｎ、Ｎ　’−ジ（アダマンタン−１−イル）グアニジン 塩酸塩、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−シクロへキシルグアニジン塩 酸塩およびＮ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−ベンジルグアニジン塩酸塩 を含む種々のアダマン子ルジ置換グアニジンを抗ウィルス剤の可能性あるものと して記載している。

米国特許第４７０９０９４号（１９８７年）は、一般式（ＩＩ）ＮＨ ［式中、ＲおよびＲ′は炭素厘子少なくとも４個のアルキル基、炭素原子３〜１ ２個のシクロアルキル基または炭素原子少なくとも６個の炭素環もしくはアリー ル基である］で示される、シグマレセプターに高結合活性を示すＮ、Ｎ　’−ジ 置換グアニジン誘導体を記載している。

［発明の要約］ ある種のＮ、Ｎ　’−ジ置換グアニジンが強力な不安解消剤であり、同時に動物 モデルで突貫的に非鎮静剤であることが見いだされた。

それ故、これらのＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジンは動物、すなわちひとにおける不 安の治療および予防に有用である。

この発明は、シグマレセプターに高い親和性を示すＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジン の不安解消量を投与することからなる、不安感受性個体におＩ）る不安の治療ま たは予防法に関するものである。上記Ｎ。

Ｎ′−ジ置換グアニジンは動物モデルで不安解消活性を示すものである。

組成物として、この発明は、動物の不安の治療に用いる上記Ｎ。

Ｎ′−ジ置換グアニジンおよびそれを含む医薬組成物に関するものである。

不安の治療または予防に有用なＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジンは、式（ｎ） ＮＨ ■ Ｒ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ’　（Ｉ［） を有するＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジン （式中、ＲとＲ′は少なくとも４炭素原子のアルキル基、少なくとも３炭素原子 のシクロアルキル基、少なくとも６炭素原子カルボ環状アリール基、少なくとも 炭素原子の１−３の別の又は縮合の環を含むアルカリール又はアラルキル、異項 環で、Ｒ及びＲ′の各々は、ｉ３の位置に置換しうるか、又はＲとＲ′はグアニ ジン基と共に少なくとも２炭素原子を含む（ただしグアニジン炭素原子を除く） 環を形成し、該環は１又はそれ以上の１−６炭素原子のアルキル基、少なくとも ６炭素原子のカルボ環状アリール基、３−１２炭素原子のシクロアルキル基、又 は１−２の縮合芳香環で置換されてもよい）をもち、さらに上記Ｎ、Ｎ’−ジ置 換グアニジンはシグマレセプターに高い親和性を示すかまたは動物モデルにおい て不安解消活性を示すものである。

図面の簡単な説明 図１は、黒白試験筒中のマウス機能にジアゼパムをインビボ皮下（Ｓ、Ｃ）投与 して得たデータからのグラフ表現である。

図２は、黒白試験筒中のマウス機能にＮ、Ｎ’−ジ（アダマント−１−イル）グ アニジン（ＤＡＣ）をインビボＳ、Ｃ，投与して得たデータのグラフ表現である 。

図３は、黒白試験筒中のマウス機能にＮ−（０−１−リル）−Ｒ′−（アダマン ト−１−イル）グアニジン（ＡｄＴＧ）をインビボＳ。

Ｃ２投与して得たデータのグラフ表現である。

図４は、黒白試験筒中のマウス機能にＡｄＴＧをインビボ経口投与して得たデー タのグラフ表現である。

図５は、黒白試験筒中のマウス機能にＮ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ’−（ア ダマント−１−イル）グアニジン（Ａｄ　Ｉ　ｐ）のインビボＳ、Ｃ，投与して 得たデータのグラフ表現である。

図６は、黒白試験筒中のマウス機能にＮ−（アダマント−１−イル）−Ｎ’−１ ：（Ｅ）−２−フェニル　エチル〕フェニルグアニジン（Ｆ−１１４−Ｂ）をイ ンビボＳ、Ｃ，投与して得たデータのグラフ表現である。

図７は、黒白試験筒中のマウス機能にＤＴＧをインビボＳ、Ｃ。

投与して得たデータのグラフ表現である。

図８は、黒白試験筒中のマウス機能にコントロールと比較して、Ｎ、Ｎ’−ジア ダマンチルグアニジンとＮ−アダマンチル−Ｒ′−（○−ヨードフェニル）グア ニジンを経口投与して得たデータのグラフ表現である。

図９は、ラット社会的相互反応試験で（比較として）ジアゼパムとＡｄＴＰのイ ンビボｊ−ｐ、投与して得たデータのグラフ表現である。

好ましい具体例の記載 この発明はシグマレセプターの高い親和性を有するＮ、Ｎ−ジ置換グアニジンが 、動物モデルにおいて、不安解消性（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）であると同時に木 賃的に非鎮静性（ｎｏｎ−ｓｅｄａｔ　１ｖｅ）であるという知見に関する。「 シグマレセプターに対する高い親和性」とは、その化合物が、好ましくは下記の 実施例１記載の３Ｈ−ＤＴＧに対してシグマレセプター結合評価において１１０ ０ｎより少ないＩＣ，。をを示すことをいう。別法として、この化合物は、ラー ジエンド　Ｂ。

Ｌ、ら、モルキュラー・７アーマコロジー、３２　：　７７２−７８４（１９８ ７）；ラージエンド　Ｂ、Ｌ、ら、ユーロビアン・ジャーナル・オン・ファーマ コロジー、１５５：３４５−３４７　（１９８８）：およびライクストローム　 Ｈｏら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、３０　：　２１６９ −２１７４　（１９８７）に記載の（＋）−ｃ３Ｈ］　３−ＰＰＰに対Ｉ７て試 験し７ても良いつ３Ｈ−ＤＴＧおよび（＋）−［”Ｈ］　３−ＰＰＰに対するス クリーニングによって得られたＩＣ，。の値は良く相関する。ウェーバ−Ｅ、ら 、プロシーディング・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンス、ＵＳ Ａ　８３：８７８４−８７８８　（１９８６）参照。

これらのＮ、Ｎ’　−ジ置換グアニジン類はベンゾジアゼピン類のそれより１０ ０−１０００倍より大の不安解消性活性を示す。しかしながら、ベンゾジアゼピ ン類とは異なり、本発明で使用されるＮ。

Ｎ′−ジ置換グアニジン類は非鎮静性である。従って、これらのＮ。

Ｎ′−ジ置換グアニジン類は動物の特に精神的不安の処置または抑制に有用であ る。

本発明者の最近の研究では、ジアリール−グアニジン類を含むシグマレセプター 活性薬はモルモット回腸筋層間神経そう中の５ＨＴ、レセプターに作用するセロ トニンによって誘発されるアセチルコリン分泌を阻害することができることが判 明した（キャンベルら、ジャーナル・オン・ニューロサイエンス、印刷中）。こ のシグマレセプター活性薬は、５ＨＴ３レセプター活性化によって刺激されたア セチルコリン分泌を非競合的に阻害する働きをする。別の研究によれば、５ＨＴ ユレセブターに競合的拮抗剤として作用する化合物は不安解消活性を有している とのことである（ジョーンズら、ブリティシュ・ジャーナル・オン・ファーマコ ロジー　９３　：　９８５−９９３　（１９８８））。従って、この発明者は５ ＨＴレセプター誘発アセチルコリン分泌の非競合的拮抗剤も不安解消性を有する かも知れないと推論した。本発明はある種のシグマレセプター活性Ｎ。

Ｎ′−ジ置換グアニジン類が実際強力な不安解消活性を有することを示すもので ある。

精神的不安の処置および予防に有用なＮ、Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は下記の 式（ＩＩ）　： ＮＨ １（ＩＩ） Ｒ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ’ （式中、ＲおよびＲ′は、少なくとも４個の炭素原子を有するアルキル基、少な くとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル基、少なくとも６個の炭素原子を 有する炭素環式アリール基、少なくとも炭素原子６個を有し、１−３個の分離ま たは縮合環を含むアルカリールまたはアラルキル、異項環であり、ＲおよびＲ′ は１−３位で置換されていてもよく、またはＲおよびＲ′はそれらが結合するグ アニジン基と一緒に、グアニジンの炭素原子を除く少なくとも２個の炭素原子を 含む環を形成し、上記環は１個またはそれ以上の、■−６個の炭素原子を有する アルキル基、少なくと・も６個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、３−１ ２個の炭素原子を有するンクロアルキル基またはｌ−２個の縮合芳香族環で置換 されていてもよい。）を有し、さらに、上記Ｎ、Ｎ’　−ジ置換グアニジンは動 物実験モデルにおいて、シグマレセプターに高い親和性を示し、かつ不安解消活 性を示す。

本発明の実験中有用である好ましいＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は、式中 ＲおよびＲ′が、同一である必要はなく、少なくとも炭素原子４個のアルキル基 または少なくとも炭素原子６個の炭素環式アリール基であり、例えば、Ｒおよび Ｒ′は同一または異なって４個また（よそれＪメ上の１１例すげ４から１２個の 炭素原子のアルキル好ましくは直鎖のアルキル基およびさらに好ましくは４から ８個のアルキル基、例えば、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシ ノ１オクチル、ノニルおよびデシル：炭素原子３から１２個のシクロアルキル、 例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、 ■，４−メチレン−シクロヘキサン、アダマンチル、シクロペンチルメチル、シ クロヘキシルメチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、１，２−または３ −シクロへキシルグロピル：例えば、炭素原子１８個以上および１−３個の分離 または縮合芳香族環、例えば、フェニル、ベンジル、ｌ−および２−フェニルエ チル、ｌ−、２−または３−フェニルプロピル：０−、ｍ−またはｐ−トリル、 ｍ，ｍ’−ジメチルフェニル、０−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ’ −ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′　−エチルフェニル、およＵ　ｏ　−　 ７’口ピルフェニル、ナフチル、２−ナフチルおよびビフェニルなどのアルカリ ールまたはアルカリー、およびピリジル、ピラジニル、ピリミジル、アリール、 ピロリル、チェニル、チアゾ１〕ル、オキサシリル。イミダゾリル、インドリル およびベンゾチアゾリルを含む芳香族異項環である。

さらに、グアニジン基と比較して実質的に化学的および生理学的に不活性な１． ２．３またはそれ以上の置換基がＲおよびＲ′上に存在していても良く、炭化水 素基、例えばｌ−８個の炭素原子、例えばメチル、エチル；ハロ、例えばクロロ 、ブロモ、ヨード、フルオロ；ニトロ：アジド；シアノ；イソシアノ：アミノ； 低級−アルキルアミノ；ジー低級−アルキルアミノ：トリフルオロメチル：炭素 原子１−８個のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ；ア シルオキシ、例えば、炭素原子ｌ−８個のアルカノイルオキシ、例えば、アセト キンおよびベンゾキシ：アミド、例えば、アセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミ ド；カルバミド、例えばカルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ、Ｎ’　−ジメ チルカルバミル；等である。

式Ｉ＋の化合物の好ましい種類は、式中、ＲおよびＲ′は、必ずしも同一である 必要はなく、フェニルまたは置換フェニル基、シクロヘキシル、ノルボルニル、 アダマン−１−イルおよびアダマン−２−イル基である。フェニル基がジ置換さ れているか、またはＲがここに定義したものであり、Ｒ′がアダマチルのときは 、置換フェニル基は、例えば０−ｌｍ−またはｐ−位または０−１ｐ−またはｍ 。

ｍ′−位に１個またはそれ以上の前述の置換基を持っていても良い。

本発明の実施に用いられる、特に好ましい不安解消性グアニジン化合物は、Ｎ− （２−ヨードフェニル）−Ｎ’　−（アダマント−１−イル）グアニジン（Ａｄ 　Ｉ　ｐＧ、ｒｃ５０”６．２ｎＭ）；Ｎ　（０−トリル）−Ｎ’　−（アダマ ント−１−イル）グアニジン（ＡｄＴＧ、ＩＣ５，−７，６ｎＭ）；Ｎ、Ｎ’　 −ジ（アダマント−１−イル）グアニジン、（ＤＡＣ，Ｉ　Ｃｓ。−１６−５ｎ Ｍ）；　Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（２−メチルフェニル）グアニジン１（Ｉ Ｃ，。−１３ｎＭ）；Ｎ−（アダマント−１−イル）−Ｎ′　−シクロへキシル グアニジン（ＩＣｓｏ”１２．５ｎＭ）；Ｎ−（アダマント−２−イル）−（２ −ヨードフェニル）グアニジン（ＩＣｓｏ＝３．５ｎＭ）；Ｎ−（アダマント− ２−イル）−Ｎ’　−（２−メチルフェニル）グアニジン（ＩＣｓｏ＝７．０ｎ Ｍ）；Ｎ−（エキソ−２−ノルボルニル）−Ｎ’　−（２−メチルフェニル）グ アニジン（Ｉ　Ｃ５，−７、０ｎＭ）、Ｎ−（Ｃ±）−エンド−２−ノルボルニ ル）−Ｎ’　−（２−メチルフェニル）グアニジン（ＩＣｓａ−６−ＯｎＭ）； Ｎ　（エキソ−２−ノルボルニル）−Ｎ’　−（２−ヨードフェニル）グアニジ ン（ＩＣｂ。＝　４．０　ｎ　Ｍ）　；およびＮ−（（±）−エンド−２−ノル ボルニル）−Ｎ’　−（２−ヨードフェニル）グアニジン（ＩＣ，。−５゜０ｎ Ｍ）である。

上記化合物はジ置換グアニジン類であり、Ｕ、Ｓ、特許第４７０９０９４号の対 象である化合物はこの種のものである。その記載をここに引用して明細書の記載 とする。分類として、これらの化合物はこの特許のなかではシグマ脳レセプター に高い選択的結合活性を示すものとして記載されている。ジ置換グアニジンのこ の種のある特定の化合物、すなわち、シグマレセプターに高い親和性を示す化合 物は精神的不安に影響され易い個体の処置または予防に有用である。精神的不安 に影響され易い個体は複数のＣＡＤの過去の経験をもっている。

いずれかの特定のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンの不安解消活性は精神的不安 に関する公知の動物モデルのいずれかを用いて測定することができる。好ましい モデルはジョーンズ、Ｂ、Ｊ、ら、ブリティシュ・ジャーナル・オン・ファーマ コロジー　９３　：　９８５−９９３（１９８８）記載のものである。このモデ ルは問題となっている化合物を不安が高い基底レベルにあるマウスへのに投与を 含む。このテストは、このようマウスは暗試験箱中の暗い住環境から連れて来ら れ、白くかつ明るく照らされた領域中に置かれたときそれを逆に認識するという 知見に基づいている。この試験箱には２個の区画があり、１個は白色で明るく照 らされており、他の１個は黒色で照明少ない。マウスは２個の区画の間の仕切り の床付近にある開口部を経て百方の区画に近付く。マウスは明るく照らされた領 域の真ん中に置かれる。暗領域への開口部に置かれた後、マウスは２個の区画を 自由に行ったり来たりする。対照マウスは大部分の時間を暗い区画中で過ごす傾 向がある。不安解消剤を投与したとき、マウスはより新しく明るく照らされた区 画を探索してより多くの時間を過ごし、暗い区画への移動への時間的遅延（ｄｅ ｌａｙｅｄ　１ａｔｅｎｃｙ）を示す。

さらに、不安解消剤で処理されたマウスは、探査立ち上がり（ｅｘｐｌ。

ｒａｔｏｒｙ　ｒｅａｒｉｎｇｓ）および線の横切り（ｌｉｎｅ　ｃｒｏｓｓｉ ｎｇｓ）によって測定されたように白色区画でより多くの行為を示す。マウスは 試験条件に馴れることができるから、試験中は常に訓練されていないマウスを用 いるべきである。５個のパラメーターによって測定することができる：暗区画へ の入室の遅滞、各領域で過ごす時間、区画間の移動回数、各区画中への線の横切 り、各区画での立ち上がり回数である。下記実施例２により詳しく記載したよう に、数種類のＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジンの投与は、マウスに試験箱のより大き く明るく照らされた領域でより多くの時間を過ごすという結果をもたらすことが 判明した。ジアゼパムと異なり、Ｎ、Ｎ’　−ジ置換グアニジンは線横切りおよ び立ち上がり回数に顕著な減少をもたらさない。すなわち、これらのＮ、Ｎ’　 −ジ置換グアニジンは強力な不安解消活性を示し、同時に非鎮静的である。

明／暗探査モデルでは、被験剤の不安解消活性は、対照マウスと比較して、暗区 画中での線横切りおよび立ち上がり回数をもとに、明区画中での線横切りおよび 立ち上がり回数の増加によって測定することができる。

第２の好ましい動物モデルは、ジョーンズ、Ｂ、Ｊ、ら、上掲記載のラットの社 会的相互関係テストである。これには２匹のマウスが社会的相互関係のもとに過 ごした時間を測定するものである。被験剤の不安解消活性は対の雄マウスが活発 な社会的相互関係（行動の９０％は本来相手を調査するものである）で過ごした 時間を測定するものである。試験環境の馴れ易さおよび明るさの程度の両方を調 節することができる。薬物処理されていないラットは試験環境が馴れ易く低く照 明されているときは、社会的相互関係がもつとも高いレベルを示す。社会的相互 関係は、試験環境がラットにとって馴れに＜＜、明るく照らされているときは低 下する。不安解消剤はこの低下を抑制する。全体的な運動活発性も観察して社会 的行動に特異的な薬物作用の測定が可能である。

Ｎ、Ｎ’　−ジ置換グアニジンは公知の化学反応によって容易に製造することが でき、例えば、ＲおよびＲ′が同一のときは、対応するアミンと臭化シアンの反 応による。採用し得る他の方法には、アミンとあらかじめ調製したアルキルまた はアリールシアナミドの反応を含む。サファー　Ｓ、Ｒ，ら、ジャーナル・オン ・オーガニック・ケミストリー　１３：９２４　（１９４８）参照。これは置換 基が同一でないＮ、Ｎ’　−ジ置換グアニジンの製造のための選択的方法である 。非対称グアニジンの最近の合成についてはＧ、Ｊ、、デユーラントら、ジャー ナル・オン・メデイシナル・ケミストリー　２３：１４１４　（１９８５）およ びＣ，Ａ、マリャノフら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー　５ １　：１８８２　（１９８６）を参照されたく、ここに引用して明細書の記載と する。

製薬学的に許容される担体と組み合わせたＮ、Ｎ’　−ジ置換グアニジンの不安 解消活性量を含む医薬組成物は同じく本発明中に含まれる。

本発明のＮ、Ｎ’　−ジ置換グアニジンおよび医薬組成物はそれらの所定の目的 を達成するいずれの手段によっても投与できる。例えば、非経口、皮下、静脈内 、筋肉内、腹腔内、経皮または舌下を経て投与できる。別法としてまたは同時に 、経口的に投与できる。投与量は、患者の年令、健康および体重、もしあるなら 、同時に行われている処置の種類、処置の回数、および所望の作用の性質により 変化する。

本発明の範囲内の組成物は、その所定の目的を達成するためにＮ。

Ｎ′−ジ置換グアニジンの有効な不安解消活性量が含まれているすべての組成物 を含む。一方、個々の要求により、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者に よる。典型的には、不安解消活性化合物をは乳動物、例えばひとには、経口的に １日および体重光たり、０゜００２５から１５ｍｇ／ｋｇ、または等量の製薬学 的に許容し得るそれらの塩の投与量で、例えば、一般的不安障害、恐怖症、強迫 観念、パニックおよび過去の外傷性ストレスなどの障害の処置のために投与し得 る。これらの障害の処置または抑制のために、好ましくは、約０．Ｏｌから約１ ０ｍｇ／に−ｉを経口的に投与する。筋肉内注射については、投与量は一般に経 口投与量の半分である。例えば、不安の処置または抑制のために、適当な筋肉的 投与量は約０．００２５から１５ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは、約０．Ｏ ｌから約１０ｍｇ／ｋｇである。

単位経口投与量は、不安解消活性化合物を約０．２５から約４００ｍｇを含んで いても良く、好ましくは約０，２５から約１００ｍｇである。単位投与量は１日 １回またはそれ以上に、各々に不安解消活性化合物の約０．ｌＯから約３００、 適切には、約０．．２５または５０ｍｇまたはその溶媒和物を含む、１個または それ以上の錠剤として投与することができる。

さらに、医薬原料として不安解消活性化合物を投与するために、製薬学的に用い 得る製剤中への不安解消活性化合物の一連の作用を容易にする賦形剤および補助 剤を含む適当な製薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤の一部として不安解消 活性化合物を投与することができる。好ましくは、これらの製剤は、特に経口的 に投与することができる製剤および投与の好ましい形態に用いることができる製 剤、例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル、およびざ剤のように直腸に投与でき る製剤、および注射や経口的投与のために適した溶液は、約０．Ｏｌから９９パ ーセント、好ましくは約０．２５から７５パーセントを賦形剤とともに含む。

本発明の医薬製剤はそれ自体公知の、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造 、溶解または凍結乾燥法により製造する。すなわち、経口用医薬製剤は活性化合 物と固体の賦形剤を混合し、所望により、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合 物に調製し、適当な補助剤を添加後、所望によりまたは必要ならば錠剤または糖 衣錠核を得る。

適切な賦形剤としては、特に、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール またはソルビトールなどのサツカリドのような増量剤、セルロース製剤および／ または、例えば、りん酸トリカルシウムまたはりん酸水素カルシウムなどのりん 酸カルシウム、および、例えば、とうもろこしデンプン、こむぎデンプン、米デ ンプン、じゃがいもデンプンを用いたデンプンベースト、ゼラチン、トラガント 、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望 により、崩壊剤として、上記のデンプン類およびカルボキシメチルデンプン、架 橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウ ムのようなその塩を添加することができる。補助剤は、なかんずく、例えば、シ リカ、タルク、ステアリン酸または、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリ ン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールのような 流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠核は、所望により、胃液に耐え得る適当 なコーティングが施される。

この目的のために、濃縮サツカリド溶液を用いることができ、これは所望により 、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよ び／または酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を 含むことができる。胃液に耐え得るコーティングを施すために、アセチルセルロ ースフタラードまｔ二はヒドロキシブロビルメチルセルロースフタラートなと゛ の適当なセルロース製剤を用いる。同定または活性化合物の投与量の組み合わせ を特徴づけるために、染料または着色剤を錠剤または糖衣錠に添加することがで きる。

経口的に投与し得る他の医薬製剤には、ゼラチン製のブツシュ−フィツトカプセ ル、およびゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた ンール軟カプセルである。ブツシュ−フィツトカプセルはラクトースなどの増量 剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシ ウムなどの滑沢剤、所望により安定剤と混合し得る顆粒の形態で活性化合物を含 むことができる。軟カプセルでは、活性化合物は好ましくは、脂肪油または流動 パラフィンなどの適当な液体中に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を添加 することができる。

直腸に投与し得る医薬製剤は、例えば、活性化合物とぎ側基剤を組み合わせｔ； ざ剤である。適当なざ剤の基剤には天然または合成のトリグリセリドまたはパラ フィン系炭化水素を用いることができる。

さらに、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いる ことができる。用い得る基剤原料としては、例えば、液体トリグリセリド類、ポ リエチレングリコール類、またはバラフィン系炭化水素類である。

非経口的投与のための適切な処方には、水溶性塩のような水可溶性形態の活性化 合物の水溶液を含む。さらに、適当な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁物 を投与することができる。適切な親油性溶媒または媒体には、例えばゴマ油のよ うな脂肪油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エ ステルを含む。注射用水性懸濁物は懸濁物の粘度を増大させる物質、例えばナト リウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン を含むことができる。所望により、懸濁物はまた安定剤を含むことができる。

すべての出願、特許および公開公報の完全な明細書は、もし上記および下記に引 用されていれば、ここに引用して明細書の記載とする。

実施例１ シグマレセプター結合アッセー モルモソト脳膜ホモジネート及びラジオリガンドＣ’Ｈ）ＤＴＧ及び（＋）Ｃ’ Ｈ）３−ＰＰＰを用いるシグマレセプター結合アッセーは、既に記載された通り に行った（ウニバー等、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｓ（Ｕ　Ｓ　Ａ）　８３．８７８４−８７ ８８　（１９８６）　）。簡単に述べると、冷凍モルモント全脳（ビオドロー） 呟インディアナポリス、インディアナ）をブリンクマンポリトロンを用いて氷冷 ３２０ｍＭシュークロース１０容量（Ｗ／Ｖ）にホモジナイズした。

ホモジネートを４°Ｃで、１，０ＯＯＸ　ｇで２０分間遠心分離した。得られる ペレットを５０ｍＭトリス／Ｈｃｌ緩衝液、ｐＨ７，４の１０初容量に再び懸濁 し、４°Ｃで、２０．０００Ｘ　ｇで２０分間遠心分離した。

得られるペレットを５初容量氷冷５０ｍＭトリス／ＨＣＩ　（１）Ｈ４）に再び 懸濁し、初めの容量に調整して、標準としてＢＳＡを用いる色素結合蛋白アソセ ー（バイオラドにより測定して３ｍｇ／ｍｌの蛋白濃度を得た。

２０ｍ１のアリコツトを結合の検出可能なロスなく用いるまで一７０°Ｃで保存 した。

（”Ｈ〕ＤＴＧ結合アッセー用に、冷凍膜懸濁液の２０ｍ１アリコツトを解凍し て５０ｍＭ）リス／ＨＣｌ　（ｐＨ７，４）に１＝３に希釈した。１２Ｘ７５ｍ ｍポリスチレン試験官に０．８ｍｌの希釈膜懸濁液、０．１ｍｌの（３Ｈ）ＤＴ Ｇ　（ｃ　ｉ／ｍモル、ウニパー芽−Ｐ、Ｎ、Ａ。

Ｓ　、　（Ｕ　Ｓ　Ａ）　８３．８７８４−８７８８　（１９８６）参照。又は （＋）［：３Ｈ）３−ＰＰＰ　（ＮＥＷ、９８　Ｃｉ／ｍモル）で、１．４ｍＭ の最終濃度を得る。及び０．１のｍｌの未標識薬品又は緩衝液を加えた。１ｍｌ ｍｌ最終インキュベーション容量中白濃度は８００　ｕｇ／ｍｌで。３２ｍｇの 脳組織（元の湿潤重量）及び特異結合用の直線範囲内の組織濃度に対応する。非 特異結合は、１０％Ｍハロペリドールの存在で残るものとして測定した。特異結 合は全［：”Ｈ）ＤＴＧ結合の〉９０％を構成した。インキュベージコンは、室 温で９０分後、４ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス／ＨＣ］　（ｐＨ７，４）の添加と ４８−ウェルセルハーベスタ−（ブランデル、ガイタースブルグ、メリーランド ）を用い真空下ワットマンＧＦ／Ｂグラスフィルターを通す膜懸濁液の急速濾過 により終了した。フィルターを２回、４ｍｌの５０ｍＭトリス／ＨＣＩ　（ｐＨ ７，４）で洗浄した。全体の濾過と洗浄は２０秒より短かった。各フィルターを ｌｏｍｌシトシント（ウエストケム、サンジエゴ、カリホルニア）に溶解して放 射活性を約５０％の計数効率で液体ンンチレーション分析器により測定した。Ｉ Ｃ，。値を半対数グラフ紙上の変位曲線プロットから挿入により決定した。

ＩＣ，。結合値（ｎＭ）は以下の通りである。Ｎ、Ｎ−ジー（〇−トリル）−グ アニジン（ＤＴＧ、２８．０±１）：Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ’−（ア ダマント−１−イル）グアニジン（ＡｄＩｐＧ、６．２±０．７）：Ｎ−（０− １−リル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）グアニジン（ＡｄＴＧ、７．６± ０．３）：Ｎ、Ｎ’−ジー（アダマント−１−イル）グアニジン（ＤＡＣ，１１ ，８±３．４）：Ｎ−（、シクロへ、キシル）−ｈｈ’−（アダマント−１−イ ル）グアニジン（ＡｄｃｈＧ、１２．５±２−２）：　Ｎ−（０−トリル）−Ｎ ’−（ンクロヘキシル）グアニジン（ＤｃｈＧ、８６．０＝ｆ＝１７）：Ｎ、Ｎ ’−ジー（２，６−シメチルフエニル）グアニジン（ＤＸＧ。

９０±１８）：Ｎ−（〇−トリル）−Ｎ’−（４−アミノ−２−メチルフェニル ）グアニジン（ＮＨ２ＤＴＧ、２８０±２０）：Ｎ。

Ｎ′−ジ（フェニル）グアニジン（ＤＰＧ、３９７±２１）：２−イミノ−１， ３Ｈ−ジベンゾ［：ｄ、ｆ〕−［：１．３］−ジアゼピン（ブリッジ−ＤＰＧ、 　＞１００，０００）　：　（＋）　−３−ＰＰＰ　（７６±４）＋　（−）− ３−ＰＰＰ　（２８０±２１）：　（ｔ）−ベンタゾシン（４３±２）：　（− ）ペンタゾシン−（１３５±３）：　（−）−６６）：ハロペリドール（５±０ ．３）：ＢＭＹ１４８０２（１２０±１５）：リムカゾール（１４００±１００ ）　：チオスピロン（２３３±５２）：ペルフェナジン（４２±１０）：クロル プロマジン（１４７５±２６５）　ニスルビリド（＞１００．０００）　：　Ｔ ＣＰ　（１１００±１１０）　：　Ｐ　ＣＰ　（１０５０±１０６）及びＭＫ− ８０１（＞１０，０００）。

これら化合物の９つは、モルモット脳ホモジネート中のシグマレセプターから（ ’Ｈ１）ＤＴＧを置き換えるそれらの能力により決定されるようにシグマレセプ ターの有効なりガントであることが判った。最も有効なものは６，２±０．７ｎ Ｍ（ｎ＝３）のＩＣ，。を有するＡｄｌｐＧである。

実施例２ マウスの光／暗診察へのジアゼパム及びＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジン類の効果。

本発明者等は、ジョーンズ等、プル、ジェイ、７アルマコル。９３゜９８５−９ ９３　（１９８８）に彼女及び他の人々により開示された手段に従ってシグマレ セプターリガンドをスクリーニングするについて英国、ＢＤ７　１ＤＰ、プラト フォード、プラトフォード大学　ブレンダ・ニストールに感謝する。この手段に よって、雄白色ＢＫＷマウス、２５−３０ｇを１０匹かごに入れ、自由に食物と 水を与えた。これらを２２時００分と１０時００分の開光のつく反転光循環に保 った。

装置は上が空いた長さ４５ｃｍ、巾２７ｃｍの箱で、壁の上２０ｃｍに延びた区 分により小さい（２１５）区域と大きい区域に分けられる。

区分には床水準に７．５Ｘ７．５の開口があった。小さい区画は黒く塗り大きい 区画は白く塗った。白い区画は箱の上の１７ｃｍに１００Ｗタングステン球によ り照明し、黒い区画は同様に置いた６０Ｗ赤色球により照明した。研究室は赤光 で照明した。

全試験は１３時００分と１８時００分の間で実施した。各マウスを白い区域の中 央に置き５分間正常の環境を調べることにより試験した。行動をビデオテープに 記録し、行動分析を記録から続いて行った。、５つのパラメーターを測定した。

暗い区画に入る潜伏、各区域で過ごした時間、区画間の移り変わりの数、各区画 で交叉した線の数及び各区画での区域の数。

蒸留水に溶解したＮ、Ｎ″−ジ置換グアニジン類を試験４０分前０．０１ｕｇか らＯ−１ｍｇ／Ｋｇ　（投与量レベル当たり５マウス）の用量範囲で皮下投与し た。ジアゼパム（０，０６３−１０ｍｇ／Ｋｇ）をポリエチレンの最少量番；溶 解し、蒸留水で適当な容量に希釈し、５匹のマウスに各投与量レベルで腹腔内投 与した。結果は図１−６に示す（交叉線形の区域−に明るい区域、べたぬりのカ ラム−暗い区域） 図１に示すようにジアゼパムは、用量に依存して、試験室のより大きい明るい区 域に過すマウスの時間割合を増加した。明るい区画での線交叉及び区域の数は暗 い区画でのそれらを犠牲にして増加した。ジアゼパムの最高用量（１０ｍｇ／Ｋ ｇ）で、区域及び線交叉の数は、薬物が明らかに鎮静化したことを有意示すこと を減少した。暗い区画に入る潜伏は０．２５ｍｇ／Ｋｇにピーク効果を伴って増 加しく潜伏−３０秒）、一方、コントロールは９秒の潜伏を示した（Ｓ、Ｅ−Ｍ 、Ｓ、＜１２．１％、　Ｐ＜０．０００１）。

図２に示すように、Ｎ、Ｎ’−ジアダマンチルグアニジンは、０゜０１ｕｇ／Ｋ ｇのピークで、試験室の大きな明るい区域で遇すマウスの時間割合を増加する傾 向があった。明るい区画での線交叉及び区域の数は暗い区画でのそれらの犠牲で 増加した。Ｎ、Ｎ’−ジアダマンチルグアニジンの最高用量ＣＯ−１邦／　Ｋｇ ）では、区域及び線交叉の数は、薬物がこのレベルで鎮静化でなかったことを示 すのを有意に減少しなかった。暗い区画に入る潜伏は、０　、０１　ｕｇ／ｋｇ でのピ−り効果で増加しく潜伏＝２０秒）、一方コントロールは、１２秒の潜伏 を示した（ｐ＜０．０５＜０．００１）。

図３に示すように、Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−０−トリル−１グアニジン用量は 、試験室の大きい明るい区域に遇すマウスの時間割合を依存して増加した。明る い区画での線交叉及び区域の数は、暗い区画でのそれらの犠牲で増加した。Ｎ− アダマンチル−Ｎ’−０−トリルグアニジンの最高用量（０、１ｍｇ／Ｋｇ）で 、区域及び線交叉の数は、薬物がこのレベルで鎮静化でなかったことを示すのを 有意に減じなかった。暗い区画に入ることへの潜伏を用量依存方法で増加した。

図５に示すようにＮ−アダマンチル−Ｎ’−０−ヨードフェニル−グアニジンも 又、用量依存方法で、試験室の大きな明るい区域で過すマウスの時間割合を増加 した。明るい区画での線交叉及び区域の数は、暗い区画でのそれらの犠牲で増加 した。Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−〇−ヨードフェニルグアニジンの最高用量（０ 、１ｍｇ／　Ｋｇ）で、区域及び線交叉の数は、薬物がこのレベルで鎮静化でな かったことを示すのを有意に減少しなかった。暗い区画に入ることへの潜伏も用 量依存方法で増加した。

比較のために、相対的に低いシグマレセプター親和性の化合物を抗不安（ａｎｘ ｉｏｌｙｔ　ｉｃ）活性の試験をした図６に示すようにＮ−アダマンチル−Ｎ” −（（（Ｅ）−２−フェニルエチルシフ；ニル）−グアニジン（ＩＣ，。＝ｌ、 ＯＯＯｎＭ）は一般に試験室の大きな明るい区域で遇すマウスの時間割合を増加 しなかった。明るい区画での線交叉及び区域の数は、最高用量を除き同じに保つ 傾向があった。Ｎ−アダマンチル−Ｎ　（（（Ｅ）−２−７二二ルエチル〕フエ ニル）グアニジンの最高用量（０、１ｍｇ／　Ｋｇ）では区域及び線交叉の数は 薬物がこのレベルでは鎮静化でなかったことを示すのを有意に減少しなかっＩこ 。

図７に示すように、Ｎ、Ｎ’−ジー〇−トリルグアニジンは試験した濃度で、区 域交叉又は暗い区画での％時間の数を有意に影響しなかった。この結果は、この 化合物の高シグマレセプター結合（ＩＣ５゜＝２８．０±１）にかんがみて驚く べきである。本発明者等は、いかなる特別な理論によって縛られることを欲する ものではないがＤＴＧが速やかに代謝されてこれにより動物によって不活性化さ れるので、それは抗不安活性を示さないように思われる。

次にＮ−アダマンチル−Ｎ’−０−トリル−グアニジン、　Ｎ、　Ｎ−ジ−アダ マンチルグアニジン及びＮ−アダマンチル−Ｎ’−（○−ヨードフェニル）グア ニジンを１ｍｇ／Ｋｇ用量でマウスに経口投与した。図４に示すように経口投与 したＮ−アダマンチル−Ｎ′−〇−トリルーグアニジンは、箱の大きな明るい区 域に過すマウスの時間割合を有意に増加した。さらに、明るい区画での線交叉及 び区域の数は暗い区画でのそれらの犠牲で増加した。

図８に示すように、Ｎ、Ｎ′−ジ−アダマンチルグアニジン及びＮ−アダマンチ ル−Ｎ’−（０−ヨードフェニル）グアニジンは、明るい区画での線交叉及び区 域の数を暗い区画でのそれらの犠牲で増加させた。コントロールに比べて、区域 及び締、交叉の数は、２つの薬物が投与された用量レベルで鎮静化でなかったこ とを示すのを有意に減じなかった。２つの薬物は、又、コントロールに比べて暗 い区画に入ることの潜伏を増加した。これらの実験は、Ｎ−アダマンチル−Ｎ’ −０−トリル−グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジ−アダマンチルグアニジン及びＮ−アダ マンチル−Ｎ’−（０−ヨードフェニル）グアニジンが、経口投与したとき抗不 安活性を有することを確認する。

実施例３ ラット社会的相互作用試験でのジアゼパム及びＮ−アダマンチル−Ｎ’−〇−） リルグアニジンの抗不安潜在力雄フーデッド・リスターラット（グラクツ繁殖２ ００−２５０ｇ）はかごに５匹入れ試験前少なく共の一週間、研究室環境に保っ た。

試験で組にしたラットは別のかごから取ってきた。

化合物群は、ジョーンズ、ビー・ジェイ、等、プル、ジェイ・７アルマコノ呟９ ３　：　９８５−９９３　（１９８８）及びファイル、ニス・イー等、プル・ジ ェイ・ファルマコル、６２　：　１９−２４　（１９７８）の開示によるブレン ダ・ニストールにより抗不安活性をスクリーンした。試験区域は、床から２　、 ５　ａｍ、壁に光外部光電池ビームの７Ｘ７マトリツクスを有する６２Ｘ６２Ｘ ３３ｃｍの上が開いた箱よりなる。ジアゼパム及びＮ−アダマンチル−Ｎ′−ｏ −トリルグアニジンを、試験前４０分同一処理した一組のラント両メンバーに処 理することにより試験した（ラットは試験するまで投与後直ちに小さいかごに１ 匹づつ置いｊこ）。

試験は、−組のラストの各メンバーをアリーナの反対の角に置き、次いで、それ らを１０分間じゃましないでおき、彼らの行動を遠くからビデオテープに記録す ることを含む。行動評価は、次いで記録から行った。社会的相互作用に過した時 間は、１０分期間の蓄積合計として測定し表わした。社会的相互作用を含む行動 は、触れ合い、においをかぐ、（シかし後半身のにおいをかぐのを除く）上や下 に　−はいつくばる、ころげまわる、ボクシングする及び毛づくろいする、であ った。

腹腔的投与したジアゼパムは、０　、１２５−１ｍｇ／Ｋｇの用量範囲で試験し た。Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−０−トリルグアニジンは０゜００１−０．１ｍｇ ／Ｋｇの範囲で試験した。結果は図９に示す（ｎ＝６、Ｐ＜０．００１）。

図９に示すように、ジアゼパムとＮ−アダマンチル−Ｎ′−〇−トリルグアニジ ンは共に社会的相互作用を有意に増加した。しかしながらＮ−アダマンチル−Ｎ −０−トリルグアニジンはジアゼパムの用量の１／ｌＯでほぼ同じ結果を生じた 。（ジアゼパム１ｍｇ／ＬｇとＮ−アダマンチル−Ｎ′−〇−トリルグアニジン ０　、１　ｍｇ／Ｋｇ）。

これらの結果は特にラットにおける社会的相互作用試験が最も広く実験されｊ； 試験の一つであるので（ファイル著　上述参照）Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−０− トリルグアニジンがヒトに抗不安活性を有するであろうとの強い表示を与える。

ＹＪ１ 黒白試験箱におけるマウスの行動に対するジアゼパムの作ＪｔＩｎ＝５．　９． Ｅ、Ｍ、ｓ＜１２．１％、”Ｐ＜０．００１．ｏ　鎮静図２ 黒白試験箱におけるマウスの行動に対するジアダマンチルグアニシンの作用 前処理 肥３ 黒白試験箱におけるマウスの行動に対するＡＤＴＧのｒｐ用ノ”’ｎ＋ニ 図　５ ロア 黒白ｉｔ験箱におけるマウスの行動に対するＤＴＧの作用図３ ＦｊＪ′？ ラット社会的相互作用試験における ＡＤＴＧの不安解消能力 ｎ　＝　６　”Ｐ＜０．００１ 国際調査報告 Ｐｅｒ／ＵＳ９０１０２３９８ ＳＥＣＴ工０ＮＶ１．　ＡｔｔａｃＪｍａｎ七ｔｏ　ＰＯＴ／工ＳＡ／２１０Ｔ ｈａ　ａｂｏｖｅ　ｄｅｌｉｎ＊ａｔａｄ　ｉｎｖ＠ｎｔｉｏｎｓ、　ｎｏｎ− ｈ＠ｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　ｇｕａｎｉｄｉｎｅｓｆｏｒ　ｔｒｅａｔｉｎｇ 　ａｎｘｉｅｔｙ　ａｎｄ　ａｎｙ　ｏｎ＠ｏｆ　ｔｈｅ　ｖａｒｉｏｕｓ、　 ｄｉｓｓｔｉｎｃｔ　ｄｉｓｃｌ盾唐■■ ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　ｇｕａｎｉｄｉｎ＠ｓ　ｆｏｒ　ｔｒ＠ａｔｉｎ ｇ　ａｎｘｉａｔｙ、ｍａｋｅ　ｕｓ＠ｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　ｄｉｓｔｉ ｎｃｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ　ｒｅｆａｒｅｎｃ＠ｗｈｉｃｈ　ａｎｔｉｃ ｉｐａｔｅｓ　ｔｈｅｉｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｒｏｕｐ工ｗｏｕｌｄ　ｎ ＠１ｔｈｅｒ　ａｎｔｉｃｉｐａｔ＠ｎｏｒ　ｍａｋａ　ｏｂｖｉｏｕｓ　ｔｈ ｅｉｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｙ　ｏｆ廿＞ｅ　ｏｔｈｅｒｓ、Ｔｈ＠ｓ＠ ａｒｃｈａｓ　ａｒａ　ｎｏｔ　ｃｏ−＠ｘｔｅｎｓｉｖｅａｎｄ　ａ　５ｅａ ｒｃｈ　ｆｏｒ　ａｌｌ　ｉｎｖ＠ｎｔｉｏｎｓ　ｒ＠ｐｒ＠５ａｎｔ＠ｄ　ｂ ｙ廿ｔａ　ｃｌａｉｍｓ　ｗｏｕｌｄ、@ｂａ ａｎ　ｕｎｄｕ＠ｂｕｒｄｅｎ　ｔｏ　ｔｈ＠Ｅｘａｍｉｎ＠ｒ、Ｏｎ＠５ｋｉ ｌｌｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ａｒｔ　ｃｏｕｌｄｒｅａｄｉｌｙ　ｐｒａｃｔｉ ｃａ　ｔｈａ　１ｎｖａｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｙ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈ＠ａｂ ｏｖｅ　ｉｎｖ＠ｎｔｉｏｎ■ ｗｉｔｈｏｕｔ　ｉｎｆｒｉｎｇｉｎｇ　ａｎｄｌｏｒ　ｐｒａｃｔｉｃｉｎｇ 　ａｎｙ　ｏｎ＠ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒｓ、Ｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔ　ｍａｔ ｔｅｒ　ｏｆ　ｅａｃｈ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｈａｓ　ａｃｑｕｉｒａｄ　ａ 　５ａｐａｒａｔａ　５ｔａｔｕｓ@１ｎ ｔｈｅ　ａｒｔ　ａｎｄ　ｉｓ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ 　５ａｐａｒａｔｅｓ　ｐａｔ＠ｎｔｓ、Ｆｏｒ　ｔｈｅｓ■■ ｒｅａｓｏｎｓ、　ｒａｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｐｒｏｐｅｒ　ｆｏｒ　ｅ ｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｐｕｒｐｏｓ＠ｇ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．不安の兆候を示すか不安に敏感な動物に、抗不安量の式▲数式、化学式、表 等があります▼（ＩＩ）を有するＮ，Ｎ′−ジ置換グアニジン （式中、ＲとＲ′は少なくとも４炭素原子のアルキル基、少なくとも３炭素原子 のシクロアルキル基、少なくとも６炭素原子カルボ環状アリール基、少なくとも 炭素原子の１−３の別の又は縮合の環を含むアルアリール又はアラルキル、異項 環で、Ｒ及びＲ′の各々は、１−３の位置に置換しうるか、又はＲとＲ′はグア ニジン基と共に少なくとも２炭素原子を含む（ただしグアニジン炭素原子を除く ）環を形成し、該環は１又はそれ以上の１−６炭素原子のアルキル基、少なくと も６炭素原子のカルボ環状アリール基、３−１２炭素原子のシクロアルキル基、 又は１−２の縮合芳香環で置換されてもよく、該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンは シグマレセプターに対し高親和性を示す）を投与することを含む不安に敏感な動 物の不安の処理又は予防方法。
2. ２．該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ′（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ−（Ｏ−トリル）−Ｎ′−（アダマン ト−１−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ（アダマント−１−イル）グアニジン 、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−メチルフェニル）−グアニジン、Ｎ−（ア ダマント−１−イル）−Ｎ′−シクロヘキシルグアニジン、Ｎ−（アダマント− ２−イル）−Ｎ′−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（アダマント−２ −イル）−Ｎ′−（２−メチルフェニル）−グアニジン、Ｎ−（エキソ−２−ノ ルボルニル）−Ｎ′−（２−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（（＋）−エン ド−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（２−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（エ キソ−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（２−ヨードフェニル）グアニジン及びＮ− （（＋）−エンド−２−ノルボルニル）−Ｎ′−（２−ヨードフェニル）グアニ ジンからなる群から選択される請求項１の方法。
3. ３．該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（アダマント−１−イル） グアニジンである請求項１の方法。
4. ４．該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（アダマント−１−イル）−Ｎ′−（ Ｏ−トリル）グアニジンである請求項１の方法。
5. ５．該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（アダマント−１−イル）−Ｎ′−（ Ｏ−ヨードフェニル）グアニジンである請求項１の方法。