AT275510B - Verfahren zur Herstellung der 1-p-Chlorbenzol-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolylessigsäure - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung der   l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyIessigsäure   
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 zoylchlorid acyliert und anschliessend der Ester zu der freien Säure pyrolysiert wurden. Bei diesem Verfahren wird Natriumhydrid benötigt, um den Indol-Stickstoff für die Acylierung zu aktivieren. Weil Natriumhydrid benötigt wird, ist es weiterhin notwendig, die Säure-Seitenkette am Indol zu schützen, indem der   Indol-3-essigsäureester   hergestellt wird, der anschliessend nach der Acylierung entfernt wird. 



   Es wurde nun ein neuartiges Verfahren zum Herstellen einer dieser Indol-3-essigsäure-Verbindungen gefunden, bei welchem die Acylierung vor dem Ringschluss durchgeführt wird. Dadurch wird vermieden, dass das Stickstoffatom mit einer starken Base aktiviert werden muss. Da die Acylierung ohne Verwendung von Natriumhydrid durchgeführt werden kann, wird weiterhin die Notwendigkeit, die Säure-Seitenkette zu schützen, ebenfalls umgangen. 



   Es ist daher ein Vorteil der Erfindung, dass die Acylierung ohne Verwendung von Natriumhydrid und ohne das Erfordernis eines Schutzes der Säure-Seitenkette durchgeführt werden kann. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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    Rznyl-oder-trialkylsilyl-estern   in einem inerten Lösungsmittel, oder mit (b) einem Überschuss an Laevulinsäure oder ihren genannten Estern erhitzt, oder alternativ, wenn R Methyl und R einen Propion- 

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   säure-oder Propionsäure-t-alkyl-,-tetrahydropyranyl-oder-trialkylsilyl-ester-Rest   bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure, aber in Abwesenheit von Laevulinsäure oder Laevulinsäureestern erhitzt. 



   Die erfindungsgemässe Cyclisierung mit Laevulinsäure oder ihren entsprechenden Estern in Gegenwart einer starken Säure kann bei erhöhten Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung der Laevulinsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei Temperaturen zwischen 50 und   100oC,   insbesondere bei 70 bis 90 C, unter Verwendung solcher Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril oder Dimethoxyäthan erfolgen. Anderseits kann die Notwendigkeit einer Verwendung der Laevulinsäure oder ihrer entsprechenden Ester in der Cyclisierungsstufe vermieden werden, wenn die Symbole   R   und   R   eine solche Bedeutung haben, dass sie einen Teil eines   Laevulinsäure-oder-ester-Restes   bilden.

   Wenn gewünscht, können jedoch die Laevulinsäure oder ihre entsprechenden Ester in beiden Fällen auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei Verwendung dieses Lösungsmitteltyps wird der Verwendung der Laevulinsäure der Vorzug gegeben. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung besitzt starke entzündungshemmende Wirksamkeit und wird bei der Behandlung von Krankheiten, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, verwendet. Für diesen Zweck kann diese Verbindung den Patienten in Kapseln, Tabletten u. dgl. in Dosierungen von 10 bis 500 mg je Tag verabreicht werden. 



   Die Gewinnung der beim   erfindungsgemässen   Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Hydrazone kann auf folgende Weise erfolgen : 
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Die Symbole haben folgende Bedeutungen :
R = p-Chlorphenyl,
X = Dimethylamino,   R   und   R   = Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carboxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl,
R4   =   Wasserstoff oder Sulfonat. 



   Stufe l : Hydrazon-Bildung unter bekannten Reaktionsbedingungen ; vorzugsweise Umsetzung mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Aldehyd oder-Keton, wie Benzaldehyd, Aceton, Benzophenon, Formaldehyd, Laevulinsäure,   t-Butyllaevulinat   u. dgl., insbesondere Aceton, t-Butyllaevulinat oder Laevulinsäure, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder alternativ unter Verwendung des Aldehyds oder Ketons als Lösungsmittel. Die optimalen Temperaturen reichen von 10 bis 500C. 



   Stufe 2 : Acylierung unter Verwendung eines   p-Chlorbenzoylhalogenids   oder   p-Chlorbenzoylanhy-   drids in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie tert. -Amin (Pyridin, Triäthylamin). Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen unterhalb   250C   durchgeführt. 



   In der Verbindung (III) kann R4 Wasserstoff oder vorzugsweise ein Sulfonat bedeuten. Da bekannt ist, dass Hydrazine instabil sind, wird das Hydrazon vorzugsweise mit der stabileren Sulfonat-Verbindung oder, wenn gewünscht, dem Hydrochlorid des Hydrazins gebildet. Damit eine vollständige Umsetzung 

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 sichergestellt ist, wird in der Stufe 1 die Hydrazon-Bildung vorzugsweise in einem auf einen pH-Wert von 4 bis 8 gepufferten Reaktionsgemisch durchgeführt. Für diesen Zweck ist die Verwendung eines Alkali- oder Erdalkaliacetats   oder-hydroxyds,   wie Natriumacetat oder Natriumhydroxyd, nützlich. 



   In der Reaktionsstufe 2 wird die Acylierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, durchgeführt ; jedoch kann auch eine Acylierung unter Schotten-Baumann-Bedingungen verwendet werden. Es wurde auch gefunden, dass die Acylierung des a-Stickstoffatoms unter Verwendung der Hydrazon-Verbindung (IV) insofern von besonderem Vorteil ist, als die Acylierung ausschliesslich am a -Stickstoffatom erfolgt. Die durch diese Reaktion gebildete Verbindung (V) kann, wie oben beschrieben, eine Vielfalt von   R-undR-Substituenten   enthalten. Insbesondere leiten sich die Substituenten R, und    R   von der Laevulinsäure oder ihren entsprechenden Estern ab.

   Dies wird als spezielle Ausführungsform an Hand der Verbindung   a- (4-Chlorbenzoyl)-4'-dimethylaminophenylhydrazon   des tert. - - Butyllaevulinats veranschaulicht. 



    Beispiel l : l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolessigsäure.    



   In einen Dreihalskolben, der mit Thermometer, Rührer und einer kurzen, mit einer Vorlage verbundenen Kolonne ausgestattet ist, werden 120 ml Acetonitril gefüllt, die 3,8 g wasserfreie Chlorwasserstoffsäure,   12, 5   g Laevulinsäure und   30, 7 gAceton- [ (a-p-chlorbenzoyl)-4-dimethylaminophenyl-   hydrazon enthalten. Die Reaktionsmischung wird in einer Stickstoffatmosphäre 4 h lang auf 75   bis 800C   erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 120 ml wässeriger Natriumacetatlösung verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus tert.-Butanol umkristallisiert. Man erhält 
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 von Acetonitril als Lösungsmittel verwendet werden. 



    Beispiel 2 : l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indoless'igsäure.    



   150 ml Polyphosphorsäure werden mit 43, 1 g des a- (4-Chlorbenzoyl) -41-dimethylaminophenylhydrazons des   tert.-Butyllaevulinats versetzt.   Die Lösung wird unter Stickstoff 3 h lang auf 95 bis 105 C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur werden 300 ml Wasser bei 
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 getropft. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 5 h lang gerührt. Das ausgefällte Pyridinhydrochlorid wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. 



   Der ölige Rückstand wird in 5 bis 6 Teilen siedendem Cyclohexan gelöst und kristallisieren gelassen. Das kristallisierte Produkt wird filtriert und im Vakuum getrocknet. 
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 versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf   00C   abgekühlt und 17, 8 g Aceton- (4-dimethylaminophenylhydrazon) werden anteilsweise unter Bewegen der Mischung zugegeben. Man lässt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur unter Rühren altern. Das ausgefällte Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und der Kuchen wird mit Benzol gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält   Aceton-[(&alpha;-p-chlorbenzoyl)-4-dimethyl-     aminophenylhydrazon].  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolylessigsäure der Formel EMI4.2 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher R und R2 Wasserstoff, Alkyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure mit (a) Laevulinsäure oder laevulinsäure-t-alkyl-, -tetrahydropyranyl-oder-trialkylsilyl-estern in einem inerten Lösungsmittel, oder mit (b) einem Überschuss an Laevulinsäure oder ihren genannten Estern erhitzt, oder alternativ, wenn R Methyl und R einen Propion- säure-oder Propionsäure-t-alkyl-,-tetrahydropyranyl-oder-trialkylsilyl-ester-Rest bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure,

   aber in Abwesenheit von Laevulinsäure oder Laevulinsäureestern erhitzt.