AT273955B - Verfahren zur Herstellung der 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolylessigsäure - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der   l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl-   essigsäure 
In der Vergangenheit wurden die 3-Indolylessigsäure-Verbindungen in der Weise hergestellt, dass ein substituiertes Phenylhydrazin mit einem Laevulinsäureester zu einem N-l-unsubstituierten Indolyl- 3-essigsäureester umgesetzt, die N-1-Stellung nach ihrer Aktivierung mit Natriumhydrid mit   p-Chlor-   benzoylchlorid acyliert und anschliessend der Ester zu der freien Säure pyrolysiert wurden. Bei diesem Verfahren wird Natriumhydrid benötigt, um den Indol-Stickstoff für die Acylierung zu aktivieren. Weil Natriumhydrid benötigt wird, ist es weiterhin notwendig, die Säure-Seitenkette am Indol zu schützen, indem der Indol-3-essigsäureester hergestellt wird, der anschliessend nach der Acylierung entfernt wird. 



   Es wurde nun ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer dieser Indol-3-essigsäure-Verbindungen gefunden, bei welchem die Acylierung vor dem Ringschluss durchgeführt wird. Dadurch wird vermieden, dass das Stickstoffatom mit einer starken Base aktiviert werden muss. Da die Acylierung ohne Verwendung von Natriumhydrid durchgeführt werden kann, wird weiterhin die Notwendigkeit, die SäureSeitenkette zu schützen, ebenfalls umgangen. 



   Es ist daher ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass die Acylierung ohne Verwendung von Natriumhydrid und ohne das Erfordernis eines Schutzes der Säure-Seitenkette durchgeführt werden kann. Weitere Vorteile des Verfahrens werden bei der späteren eingehenderen Beschreibung der Erfindung zutagetreten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der   l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-   3-indolylessigsäure besteht in seinem Wesen darin, dass man a) p-Dimethylaminophenylhydrazin der Formel 
 EMI1.1 
 eines seiner Salze oder eines seiner Hydrazone der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher R1   und R2   jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, und 

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 b) ein   p-Cblorbenzoylhalogenid   mit c)   Laevulinsäure   oder ihrem t-Alkyl-,   Tetrahydropyranyl-oder Trialkylsilylester   erhitzt. 



   Wird beim erfindungsgemässen Verfahren von einem Hydrazon des p-Dimethylaminophenylhydrazons ausgegangen, so kann dieses Hydrazon unter bekannten Reaktionsbedingungen durch Umsetzung mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, wie Benzaldehyd, Aceton, Benzophenon, Formaldehyd, Laevulinsäure,   t-Butyllaevulinat   u. dgl., insbesondere Aceton, t-Butyllaevulinat oder Laevulinsäure, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder alternativ unter Verwendung des Aldehyds oder Ketons als Lösungsmittel gewonnen werden. Die optimalen Temperaturen reichen von 10 bis 50   C. 



   Da bekannt ist, dass Hydrazine instabil sind, wird das Hydrazon vorzugsweise mit der stabileren Sulfonat-Verbindung oder, wenn gewünscht, dem Hydrochlorid des Hydrazins gebildet. Damit eine vollständige Umsetzung sichergestellt ist, wird die Hydrazon-Bildung vorzugsweise in einem auf einen pH-Wert von 4 bis 8 gepufferten Reaktionsgemisch durchgeführt. Für diesen Zweck ist die Verwendung eines   Alkali- oder Erdalkaliacetats oder -hydroxyds,   wie Natriumacetat oder Natriumhydroxyd, nützlich. 



   Bei der Durchführung des   erfindungsgemässen   Verfahrens kann man das p-Dimethylaminophenylhydrazin oder eines seiner Salze mit Laevulinsäure und einem   p-Chlorbenzoylhalogenid   (vorzugsweise p-Chlorbenzoylchlorid) bei erhöhten Temperaturen vermischen. Anderseits kann auch ein entsprechendes Hydrazon desselben mit Laevulinsäure und einem   p-Chlorbenzoylhalogenid   bei erhöhten Temperautren vermischt werden. In beiden Fällen ist es nicht notwendig, Säure zuzusetzen, weil die Acylierungsreaktion unter Verwendung des   p-Chlorbenzoylhalogenids   die für die Indolbüdung benötigte Säure erzeugt.

   Vorzugsweise arbeitet man beim erfindungsgemässen Verfahren bei Temperaturen zwischen 50 und   1000 C,   insbesondere bei   70-90   C.   Gegebenenfalls kann ein Überschuss an Laevulinsäure oder ihren entsprechenden Estern als Lösungsmittel wie auch als Reaktant verwendet werden, oder es können Mischungen aus Laevulinsäure oder ihren entsprechenden Estern und andere Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Dimethoxyäthan, verwendet werden, wobei vorzugsweise die Laevulinsäure verwendet wird, falls dieser Lösungsmitteltyp erwünscht ist.

   Anderseits kann die Notwendigkeit des Vorliegens der Laevulinsäure oder ihrer entsprechenden Ester in der Reaktionsmischung vermieden werden, wenn von einem Hydrazon ausgegangen wird, in dem die Symbole   Rl   und Ru eine solche Bedeutung haben, dass sie einen Teil eines   Laevulinsäure-oder-ester-Restes   bilden. 



   Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte   I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-   amino-3-indolylessigsäure besitzt starke entzündungshemmende Wirksamkeit und wird bei der Behandlung von Krankheiten, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, verwendet. Für diesen Zweck können diese Verbindungen den Patienten in Kapseln, Tabletten u. dgl. in Dosierungen von 10 bis 500 mg je Tag verabreicht werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. 
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 5 b am   Rückfluss   gekocht, wobei gleichzeitig Aceton durch eine mit dem Reaktionskolben verbundene Kolonne entfernt wird. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, und der feste Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält   1-p-Cblorbenzoyl-2-m. ethyl-5-dimethylamino-3-indolessigsäure   (F.   2270 C,   Zers. ). 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   Aceton- (4-dimethylaminophenylhydrazon)   kann wie folgt erhalten werden :
Eine Aufschlämmung von 38 g Natrium-p-dimethylaminophenylhydrazinsulfonat in 150 ml Äthanol wird unter Rühren unter Stickstoff mit 25 ml konz.   Chlorwasserstoffsäure versetzt.   Die Reaktionsmischung wird   l   h lang auf   65-70   C   erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 24 g Natriumacetat in 100 ml Wasser werden zugesetzt, und anschliessend werden 18 g Aceton zugegeben. Die Mischung wird 30 min lang bei   10-15   C   gerührt und das feste   Aceton- (4-dimethylaminophenylhydrazon)   wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

   Das erhaltene Festprodukt kann unmittelbar als Ausgangsmaterial beim vorstehenden Beispiel eingesetzt werden. 



    Beispiel 2 : l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolessigsäure :    a) Eine Mischung von 17, 4 g p-Dimethylaminophenylhydrazindihydrochlorid und   12,     5 g   Laevulinsäure in 120 ml Äthylenglykoldimethyläther wird mit 17, 5 g   p-Chlorbenzoylchlorid   versetzt und unter Stickstoff 6 h lang auf   80-85   C   erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 250 ml wässerige Natriumacetatlösung gegossen. Der feste Niederschlag wird abfiltriert, der Kuchen wird mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt wird aus t-Butanol umkristallisiert.

   Man erhält   1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino- 3-indolessigsäure.   b) Eine Mischung von   16 g p-Dimethylaminophenylhydrazindihydrochlorid   und 12, 5g Laevulinsäure in 120 ml Äthylenglykoldimethyläther wird mit   17, 5g p-Chlorbenzoylchlorid   versetzt und unter Stickstoff 6 h lang auf   80-85   C   erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das meiste Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 80 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung 
 EMI2.2 

Claims (1)

1. 00 CPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolylessigsäure der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man a) p-Dimethylaminophenylhydrazin der Formel EMI3.2 eines seiner Salze oder eines seiner Hydrazone der allgemeinen Formel EMI3.3 in welcher Rl und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, und b) ein p-Chlorbenzoylhalogenid mit c) Laevulinsäure oder ihrem t-Alkyl-, Tetrahydropyranyl-oder Trialkylsilylester erhitzt, wobei die Komponente c dann entfallen kann, wenn von einem Hydrazon ausgegangen wird, in dem die Symbole Rl und R2 eine solche Bedeutung haben, dass sie einen Teil eines Laevulinsäure-oder-ester-Restes bilden.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man vom p-Dimethylaminophenylhydrazin oder einem seiner Salze oder seiner Hydrazone ausgeht und das Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.