DE1643462A1 - Verfahren zum Herstellen von 3-Indolyl-essigsaeuren - Google Patents

Description

DII-INa WALTEIt ABITZ !ΙΕΕΪΪΕΠΤ DR. DIETER MORF 1643462 Telegramme: Chemindus München

Patentanwälte

12. Oktober 1967 11 6*7

MEROK & CO., INC. 126 Säst Lincoln Avenue, Rehiay, New Jersey 07065* V.St.Ä.

Verfahren zum Herstellen von 3-*Indolyl-esaigsäuren

Biese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von i-p-Chlorbenzoyl-Z-methyl-S-metboxy- (oder -5-dimetbylamino)-3~indolyl-<8Bsig8äuren. Weiterhin betrifft diese Erfindung Zwischenprodukte zur Herstellung dieser 3-lBdol^l-essigsäuren sowie Verfahren zum Herstellen, dieser Ewischenproärikte.

Die erfindungsgemäas hergestellten 3-Indolyl-essigsfiure-Ver» bindungen sind bekannte entzündungshemmende Mittel, die bei der Verhütung und Hemmung von Granulom-Gewebetells&mg wirksam sind. Sie sind auch bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen und ähnlichen Euatäw.isD,, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, von Wert, für diese 2week<s sind diese Verbindungen in üCablet~

109816/2157

11 647

ten, Kapseln und dergleichen in Sosierungsberelchen von 10 bis 100 ag je Tag verabreicht worden.

Zn der Vergangenheit wurde eine 1-~Aoyl-5-indolyl-essig8äure hergestellt, indem ein Acylphenylhydrazin mit L&vulinsäure kondensiert wurde. Das Acylphenylhydraain wurde durch Umsetzen eines Phenylhydrazins mit einem Aldehyd oder Keton zu dem entsprechenden Hydrazon hergestellt. Die Hydrazon-Bildung war notwendig, um das (^.-stickstoffatom der Hydrazin-Verblndung selektiv zu acylieren. Nach der Acylierung wurden der schützende Aldehyd oder das Keton durch Hydrolyse des Hydrazone selektiv aus den Hydrasem regeneriert« las so gebildete Acyl« phenylbg&T&si!! wurde stems mit Lävulinsäure kondensiert und mvt dem gewünschten 1 Acyl-indol oyclisiert.

Ea wurde nun eine neue Synthese zur Herstellung der 3~Indolylesaigsäure-Yerbindungen gefunden, die darin besteht, dass ein substituiertes Phenylhydrazin oder substituiertes Phenylbydr&sin-Mineralsäuresalz direkt zu einer acylierten Phenylhydrazin-Verbindung acyliert und anschliessend dieses Acylhydrazin mit Lävulineäure oder -estern zu den gewünschten 3-Indolyl-säuren kondensiert und cyclisiert werden« Bie Bildung eines N-(Ot)-acylierten Phenylhydraziiis stellt unter dieser Bedingung eine leicht durohf-ufübreni^ und direkte

- 2 -109816/2157

Acylierungsmetbode dar. Bislang durchgeführte Versuche zur direkten Acylierung führten zu N-(/3)-Fhenylhydraziden und N-(oL),N-(y&)-Diaeylhydraziden. Es wurde auch gefunden, dass, das gesamte Verfahren in praktisch wässrigem Medium durchgeführt werden kann, indem entweder das Fhenylhydrazia. aeyliert und anachliessend kondensiert und cyclisiert wird» oder alternativ das Hydra ε on des substituierten Fhenylhydrazifts und der Lävulinsäure hergestellt» mit einem Benzoy!halogenid acyliert wnA zn der entsprechenden Indölsäure cycllsiert wird»

Es ist daher ein Vorteil dieser Erfindung, dass ®im Phenyl-

hydrazin direkt am Qt«Stickstoffatom acyliert w@s-äea kann, ohne dass eine merkliche Menge an Nebenprodukten ersteht, wie normalerweise bei der direkten Acylierung eines phenyl hydrazine zu erwarten war* Durch die direkte Acyli@rung des

Fhenylhydrazins wurden erfindungsgemäss die vom Stand der Technik als notwendig herausgestellten Stufen vermieden. I)Ie- (j

se Stufen waren zunächst der Schutz des β «Stickstoffatoms des Fhenylhydrazins durch Umsetzung mit einem Aldehyd zu dem

Hydrazon; die Acylierung des Hydrazone; Und anschliessend

die selektive Spaltung dieser Verbindung zu dem Acylhydrazin.

Es ist somit ersichtlich, dass erfindungsgemäss zwei Stufen

bei der Herstellung des acylierten Fhenylhydrazins und bei der Bildung der Indölsäuren eliminiert werden. Weiterhin kann

109816/2157

11 647

das gesamte Verfahren mit Wasser und ohne Isolierung irgendeines Zwischenproduktes durchgeführt werden. Weitere Vorteile dieser Erfindung werden bei der eingehenderen Beschreibung der Verfahren zutage treten·

Beschreibung der Erfindung im einzelnen:

Die einzelnen Stufen des erfindungegemässen Verfahrens können wie nachfolgend dargeatellt werden:

Fliess-Schema I

H
_tf_n

III

109816/2157

11 647

Die Symbole haben folgende Bedeutungen: X = Methoxy oder Dimethylamino;

R₁ = Wasserstoff oder ein Säureadditionsaalz, vorzugsweise ein Mineralsäure-Addltionsaalz (wie HCl).

An dex* treten Stufe des erfindungagemäaaen Verfahrens wird die Verbindung 1 unter Verwendung von Acylierungsmitteln» wie ρ-ChIorbenzoy!halogenid, -asld, -nitrophenyleater oder -■anhydrid, acyliert. In der Stufe 2 wird die Verbindung 2 nach Beendigung der Stufe 1 mit Lävulinsäure oder ihren Estern kondensiert und zu der gewünschten 3-Indolylesaigaäure syclisiert. · ^

Nachfolgend wird jede Verfahrenestufe eingehender beschrieben%

Stufe.J,

Acylierung des Hydraζins (Verbindung 1) Ut einem Aoylierungsnittel, wie einem p-Chlorbenzoylhalogenid, -anhydrid, «nitrophauylefiter oder -azid, vorzugsweise dem Halogenid und infbesondere mit p-Chlorbanzoylchlorid. Das Löaungsmittelsyatem iat nicht kritisch; er';toinn Waaeer, organische !»öaungemittel, wie Alkohole (Niedrijalkanol.e, Methanol, Äthanol, Ieopropanol, t-Butanol und dergleichen), Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, oder eine Kombination, von organ!··

109816/2157

BAD

11 647

sehen Lösungsmitteln oder Von mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser, wie Wasser/Alkanole (Wässer/Methanol, Wasser/t-Butanol und dergleichen) oder Wasser/Dioxan, sein. Bei der- bevorzugteren Ausführungsform dieser Erfindung kann daB Lcsungsmittelsystem Toluol, Wasser oder Wasser/Alkanole sein; insbesondere ist es aber Wasser.

Die Acylierung- wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es lassen eich organische Basen» vorzugsweise tertiäre organische Basen« wie Tri-niedrigalkylamine (das heisst Triethylamin), Pyridin, Chinolin und dergleichen, instesonlere Triäthylamin₉ verwenden» oder die' Reaktion kann unter Schotten Baumann-Bedingungen, wie in Gegenwart einer anorganischen Base (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicar» bonat, ^.thiumcarbonat und dergleichen) in einem, wässrigen Medium, oder in einer Mischung aus Wasser und einem,mi sch» baren, inerten organischen Lösungsmittel, wie Diojcan, durchgeführt werden. Di·' Reaktion«temperatur ist nicht kritisch,. ao dass Temperaturbereiche von O⁰C Ma zur Rüekflusstempera- +¹¹T des Lösungsmittels in gseignetejfcüjieise angewandt werden können, obgleich Temperaturen von 1rois 45⁰C bevorzugt wer»

*. Die freie Acylphenylhydrazin-Baae wird zwar vorzugsweise vor dem Kondensieren und Cyclisieren (Stufe Z) in ihr Säureadditionssalz übergeführt\ die freie AcyIpheny!hydrazin«

109816/2157.

** kann aber, falls gewünscht_r in der Stufe 2 ohne Säurezusatz während.dieser letzte« Reaktionsstufa verwendet werden»

Stufe 2

Kondensierung und Cyclisierung der freien Hydrazinbase oder ihres Mineralsöure-Additionssalzes mit Lävulinsäure oder ihrem Ester, vorzugsweise in saurem Medium* insbesondere in einer starken organischen oder-anorganischen Säure oder Mischungen daraus, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphoroäure, Trichioresaigaäure oder einer Mischung aue Essigsäure und einer Mineralsäure, vorzugsweise anorganischen Säure und insbesondere Phosphorsäure„ bei Temperaturen von 40 bis "8 5O⁰C, vorzugsweise 70 bis 90⁰O oder 100 bis 150⁰C, wenn keine Säure verwendet wird. Lösungsmittel, wie Niedrigalkansauren (Essigsäure, Propionsäure), D5.oxan_f Acetonitril_t Dimethoxyäthau, toluol, Benzol,.Äthylenglykol, der oben erwähnte saure Katalysator oder Wasser, können Verwendung finden* Gegebenenfalls können auch die Lävulinsäure oder ihre Jüstar oder Mischungen anderer Lösungsmittel mit Lävulineäure ebenso gut ale Lösungsmittel verwendet, wurden; vorzugsweise werde« jedoch ein aromatisches Lösungsmittel (Toluol, Benzol, Xylol), Niedrigalkansäuren oder Wasser am besten als Lösungsmittel in dieser Stufe verwendet.

- 7 « BAD

109816/2157

16A3A62

11 647

Bei einer Ausführungsform dieser Erfindung wird ein p-Methoxy-(oder Dimethylamine-)- phenylhydrazin-Mineralsäuresalz mit . Lävulinsäure in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat oder anderen* Basen, welche einen pH-Wert in der Reaktionsmischung zwischen 3 und 6 aufrecht erhalten (vorzugsweise Natriumacetat )_f bei irgendeiner geeigneten Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 40°C, in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel zu dem entsprechenden p~Metho3cy~(oder Dimethylamino-)~phenylhydrasoη umgesetzt. Des Bydrazon wird dann ohne Isolierung unter Verwendung ein«r solchen zusätzlichem Baeemenge, dass dl« Reaktionsmischung basisch let, acyIiert. Pur diesen Zweck können anorganische Basen (NaCH, Na^CO* und dergleichen) oder organlache Basen, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen, zweckmässigerweise verwendet werden. Pas Acylierungsmittel kann ein p-Chlorbenaoylhalogenid, -azid, -anhydrid oder Nitrophenylester der p-Cblörbenaoeeäure sein; vorzugsweise verwendet -man zur Herstellung der H-p-Chlorbenzoyl-phenylhydrazon-Verbindung p-Chlorbenzoylchlorld. Diese Verbindung wird dann nach dem Ansäuern zu den gewünschten Indol cyclisiert. Sie letzter« Reaktion kann zweckmäaeigerweiee bei Temperaturen von 40 bis 100⁰C, vorzugsweise 70-$φβ 90⁰C, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen, starken Säur·, wie Toluoleulfonsäure» Trichloresslgsäure, Chlorwaaserstoffsäure» JPhosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen,

- β 109816/2157

vorzugsweise der Chlorwasserstoffsäure« Schwefelsäure oder Phosphorsäure, durchgeführt werden.

Beispiel 1

3»86 g p-Methoxyphenylhydrassin-bydrochlorid in. 50 ml Toluol werden mit 6,0 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang auf 75⁰C und dann noch eine weitere Stunde lang auf 78⁰C erhitzt. Die Mischung wird dann auf O⁰C abgekühlt und mit 3,68 g p-Chlorbensoylchlorid versetzt. Man lässt die Reaktion sich unter Rühren auf 20⁰C erwärmen und erhitztt sobald diese Temperatur erreicht ist, das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang auf 75⁰C. Bas Reaktionsgemlacb wir*, dann abgekühlt, filtriert; und der Kuchen wird mit Toluol gewaschen. Das Toluol-Filtiat wird dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand in 200 ml Äther gelöst. Zu dieser Äther- ( lösung wird dann Chlorwasserstoff zugegeben. Das Reaktions~ gemisch wird filtriert und der Kuchen mit zweimal 10 ml Äther gewaschen und anschliessend bei 40°C getrocknet. Man erhält N- OC- (p-Chlorbenzoyl }-p-metho£yphenylhydi%sin-hydrochlorld "**-' (Pp. 179-18O⁰C) .

- 9 _ 109816/2157

11 647

HQ

Beispiel 2

Das aus Beispiel 1 erhaltene ToIuol-Konzentrat wird mit Toluol auf 35 ml verdünnt und dann mit 2,7 ml 100 #lger Phosphorsäure behandelt. Die Mischung wird, nachdem sie auf 80⁰C erhitzt worden ist, mit 1,3 ml Lävulinsaure versetzt <, Das Reaktionsgemisch wird dann 1 1/2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Dann werden zu dem heiaeen Reaktlonsgemisch 10 ml Wasser gegeben, und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die Toluol·= lösung wird dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Man erhält so das Produkt.

Beispiel 3

1 -p-Chl orbenz oyl-2~me thy 1» 5-me th oxy- 3r°ind ol-esalga änr e

30,9 g N- öl- (p-Chlorbenzoyl)-p-methoxypnenylhydrazin-hydro-Chlorid werden mit 12,5 g lävulinsäure in 120 ml Äthylenglykol-Diäthyläther versetzt» und das Reaktionsgemiach wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 250 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der auegefallene i'eatstofl wird abfiltriert, der Kuchen wird mit Wasser gewaschen» und das Rohprodukt wird aus t-Butanol umkristallisiert und getrocknet. Man erhält 1~p~Chlorbenzoyl-2~methyl-5-methoxy~3-indol-essigsäure (Pp. 160-161⁰C).

— 10 -

109816/2157

4A

Beispiel 4-

1 ~>p-Chl orbenz oyl _r 2~iaethyl_r ^~me thpxy ind pl-»3-e s s i gs äur e

Eine Aufschlämmung von 17«4 g p-Methoxyphenylhyärazin-hydrochlorid in 100 ml Wasser wird mit 8 _P2 g Natriumacetat in 20 ml Wasser und 11„7 g Lävulinsäure versetzt. Das Reaktionen, gemisch wird zur Vervollständigung der Hydrazon-Bildung unter Stickstoff bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt.

Das Eeaktionsgemisch wird dann auf 5⁰C abgekühlt» und 19»2 g p-Chlorbenzoylchlorid werden unter guter Bewegung gleichzeitig mit Oj,2 Mol wässrigem Natriumhydroxid zugetropft.

Nach 20 minütigem Altern werden O₉3 Mol Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wird 5 Stunden lang unter Stickstoff auf 75 Ms 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10⁰C wird der Peststoff abfiltriert, der Kuchen mit Wasser gewaschen und die rohe 1~p~0hlorbenzoyl-2~raethyl~5«=methoxyindol-3-essigsäure durch Umkristallisieren aus t-Butanol gereinigt (Pp. 160-161⁰C).

Beispiel 5

5~ß imethylaminoindöl-3-essigaäure

Eine lösung von 22,42 g p-Dimethylaminophenylhydrazin-di-

109816/2157

11 647

hydrochlorid in 120 ml Wasser wird mit 16,4 g Natriumacetat und 11(7 g Lävulinsäure versetzt. Dae Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 30 Minuten lang bei 10 bis 15⁰C gerührt.

Das Reaktionsgemiscb wird dann auf 5⁰C abgekühlt, und 19,2 g p-Chlorhenzoylchlorid werden unter guter Bewegung zugetropft.

Nach 30 minutigem Altern werden 0,3 Hol Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemiech wird unter Stickstoff 5 Stunden lang auf 85 bis 90⁰C erhitzt. Sie Lösung wird auf 10⁰C abgekühlt und zur Entfernung von Spuren eäureunlöslicher Verunreinigungen filtriert. 19,0 g Natriumacetat in 80 ml Wasser werden unter gutem Rühren zugegeben. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird das Reaktionsgemisch bei 5⁰C unter Rühren gealtert. Die feste 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5~dimethylaminoindol~3«>esslgsäure wird abfiltriert und der Kuchen mit 100 ml 50 tigern Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet (Pp. 176-177⁰C).

■ - 12 109816/2157

Claims (1)

11 647 12. Oktober 1967 Patentansprüche

1. Verfahren zum Herstellen einer Acylbydrazin-Verbindung der

Formel

in welcher X Dimethylamine oder Methoxy und E₁ Wasserstoff oder ein Säureadditionssalz bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

mit einem p«Chlorbenzoyl-halog@nid, -azld» -anbydrid oder Nitrophenylester der p-Chlorbenzoeeäure aeyliert«

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart einer Base durchfuhrt» .

3. Verfahren nach Anspruch 1, dndui'ch gekennzeichnet« dass das Acylierungomittel p-Chlorböazoylchlorid ist«

10981 6/2157

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« dass die Base eine tertiäre organische Base und das Acylierungsmittel ein p-Chlorbenzoy!halogenid ist.

5. Verfahren nach Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, dass die tertiäre Base ©in Niedrigtri&lkyl&min und das Acylieirungemittel p-Chlorbenzoylchlorid ist.

Verfahren zum Herstellen einer Indölverbindung der Formel

CH₂COCH

in welcher X Methoxy oder Dimethylamine bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Kombination der nachfolgenden Stufen

(a) eine Verbindung der Formel

-H-

109816/2157

in welcher R₁ Wasserstoff oder ein Säureadditioneaale und X Methoxy oder Dimethylamine bedeuten, mit einem p-Chlorbeneoyl-halogeniil, -azid, -anhydrid oder Nitrophenyleater der p~Chlorbenzoesäure in Gegenwart einer Base su einer K-Acylhydrazin-Verbindung acyliert und (b) diese H-Acylnydrazin-Verbindung bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure mit Lävulinsäure oder L&vulinaäureeatern zur Herstellung der gewünschten Indol-Verbindung vermischt.

7. Verfahren zum Herstellen einer Indol-Verbindung der Formel

in'welcher X Hethoxy oder Dimethylamine bedeutet, dadurch gekenrseichuet, dass man in Kombination der nachfolgenden Stufen V *

(a) eine Verbindung der Formel ^ * .'

- 15 -109816/2157

647

.it

in welcher R₁ Wasserstoff oder ein Säureadditionssalz und X Methoxy oder Dimethylamine bedeuten, rait einem p-Chlorbenzoy !halogenid in Gegenwart einer ter~ tiären organischen Bass zur Herstellung einer N-Acylhydrazin-=>Verbindung acyliert und

(b) diese N-Acylhydrasin-Verbindung bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure mit Lävulinsäure zur Herstellung der gewünschten Indol-Verbindung vermischt.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungemittel p-Chlorbensoylelälorid und die Base Triäthylamin ist.

9. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

CH₂GOCB

- 16 -

Cl

10 9 8 16/2157

ft

in welcher X Methoxy oder Dimethylamine* bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) eine Phenylbydrazin»Verbindung der Formel

H
SH-NB

in welcher R₁ Wasserstoff oder ein Säureadditionssalz bedeutet, in Wasser mit Lävulinsäure in Gegenwart einer Base zu einer Phenylhydrazon-Verbin&ung umsetzt;

(b) diese Phenylbydrazon-Verbindung in Gegenwart einer Base zu einem N-Acylphenylhyirazon acyliert j und .

(c) dieses N-Acylpheiaylhydraaon in einem sauren Medium bei erhöhten Temperaturen cycllsiert.

10. Verfahren nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, dass R₁ HCl, die Base der Stufe (a) Natriumacetat, das Aoylierungsmittel der Stufe (b) p-Chlorbenzoylchlorid und die Säure der Stufe (c) Schwefelsäure ist.

11. Verfahren zum Herstellen einer Indol«Verbindung der.For»

^A CH₂OOOH

109816/2157

in welcher X Methoxy oder Dimethylamino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in Kombination der nachfolgenden Stufen
(a) eine Verbindung der Formel

X

^ r

in welcher R₁ Wasserstoff oder ein Säureadditionssals und X Methoxy oder Dimethylamino bsdeuten, mit einem p°Chlorbenzoy!halogenid, -azid, -anbydrid oder Nitro« phenylester der p«Chlorbenssoesäure in Gegenwart einer Base zu einer N°Acylhydrazin°Verbindung acyliert und (b) diese N-Acylhydraain~Verbindung bei erhöhten Temperaturen mit Lävulinaäure oder Lävulinaäureestern zur Herstellung der gewünschten Indöl-Verbindung vermischt,

18 -

1 09816/21 57