Sposób wytwarzania nowej pochodnej tiepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowej pochodnej tiepiny. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 8-chloro-il,O-(l-piperazynylo)-/10,ll- "dwuwodorodwubenizo [b, f] tiepine o wzorze 1 oraz jej sole addycyjne z kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi.Zwiazek ten jak równiez jego sole posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne o wysokim wskazniku leczniczym. Przy podawaniu doustnym, doodbytniczym lub pozajelitowym obnizaja po¬ budliwosc osrodkowego ukladu nerwowego, na przyklad zmniejszaja zdolnosc do ruchów czyn¬ nych, poteguja narkoze i wykazuja dzialanie do¬ datnie w próbie „test de la traction". Dalej dzia¬ laja takze pirzeciwwymiotowo. Te wlasciwosci dzia¬ lania, które rozumie sie na podstawie wybranych prób porównawczych (por. R. Domenjoz i W. Theo- foald, Aren. Inter. Pharm'acodyn. 120, 450 (1959) oraz W. Theobald i inni Arzneimittelforsch, 17, 561 i(il967) charakteryzuja zwiazki jako nadajace sie do leczenia stanów napiecia i pobudliwosci.W stosunku do wspomnianych farmakologicz¬ nych wlasciwosci centralnych nowe zwiazki wy¬ kazuja nieznaczne wlasne dzialanie kataleptyczne jak to stwierdzono w próbie porównawczej (por.W. Theobafld i inni Arzneimittelforsch. 17, 5i6il (1967). To nieznaczne wlasne dzialanie katalep- tyczne obok wysuwajacych sie wlasciwosci farma¬ kologicznych centralnych wyróznia te zwiazki.Stosowane zwiazki 8-chloro-10-(l-piperazynylo)- 10 15 20 30 -10,11-dwuwodorodwubenzo [b, f] tiepina i jej sole, podstawione w polozeniu 4 pierscienia piperazy- nowego (por. Spofa, patent brytyjski Nr 1 093 910) wykazuja w stosunku do wlasciwosci obnizajacych pobudliwosc osrodkowego ukladu nerwowego znacznie silniejsze wlasne dzialanie kataleptyczne i wplywaja przez to silniej na uklad dróg pozapi- ramidowych.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwa¬ rza sie hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza rodnik, który za pomoca hydrolizy mozna zastapic wodorem i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie z kwasem • nieorganicznym lub organicznym w sól addycyjna.Rodnikami Y dajacymi sie przeprowadzic przez hydrolize w atom wodoru sa to na przyklad rod^ niki acylowe, na przyklad nizsze grupy alkanoilo- we, jak grupa acetylowa, grupy arylokarbonyIo¬ we, jak grupa benzoilowa, rodniki jednofunkcyj- nych pochodnych kwasu karboksylowego lub kwa¬ su tiokarboksylowego, jak na przyklad grupa me- toksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, fenofcsykar- bonylowa lub grupa bezyloksykairbonylowia albo odpowiadajace grupy tiokarbonylowe. Hydrolize przeprowadza sie za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenku potasowe¬ go lub wodorotlenku sodowego, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia albo w wysokowirzacym zawie¬ rajacym grupy hydroksylowe rozpuszczalniku or- 7604076040 3 4 ganicznym, jak na przyklad glikol etylenowy lub glikol dwuetylenowy, albo w nizszym eterze jednoalkilowym takiego glikolu, a zwlaszcza w niz¬ szym alkanolu, na przyklad metanolu lub etanolu.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarza sie wychodzac z opisanej w literaturze 3, liO-dwuchloro-tl^jlil-dwuwodorodwubenzo [b, f] tie- piny. Zwiazek ten poddaje sie reakcji na przyklad z estrami kwasu 1-piperazynokarboksylowego, na przyklad z estrem metylowym, etylowym, fenyle- wym lub z estrem benzylowym na odpowiadajace estry kwasu 4-i(8-chlorO'-10,ll-dwuwododwubenz: [b, f] tiepin - 10 - ylo)-piperazynokarboksylowego.Analogicznie wytwarza sie na przyklad odpowia¬ dajace estry kwasu tiokarboksylowego. Dalej rów¬ niez analogicznie wytwarza sie na przyklad zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2, które podstawione sa w polozeniu 4 pierscienia piperazynowego nizsza grupa alkanoilowa, na przyklad grupa acytylowa albo .grupa arylokarbonyIowa, na przyklad grupa benzoilowa. Wychodzi sie na przyklad z 8, lO^dwu- chloroillO, ilil-dwuwodorodwubenzo i[b, f] tiepiny i zwiazek ten poddaje reakcji z odpowiednimi po¬ chodnymi piperazyny, na przyklad z lHacetylopi- peraizyna lub z 1-beaizolloipiperaizyna.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 o ile jest to pozadane przeprowadza sie nastepnie znanym sposobem w jego sole addy¬ cyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.Na przyklad do roztworu zwiazku o wzorze 1 w rozpuszczalniku organicznym dodaje sie jako skladnik soli pozadany kwas lub jego roztwór. Ko¬ rzystnie dobiera sie do reakcji rozpuszczalniki or¬ ganiczne w którydh powstajaca sól jest trudno rozpuszczalna przy czym mozna ja oddzielic przez odsaczenie. Takimi rozpuszczalnikami sa na przy¬ klad metanol, aceton, keton metylawoetylowy, mieszaniny: aceton-etanol, metanol-eter lub eta- nol-eter.Do stosowania jako substancje lecznicze mozna wprowadzic zamiast wolnych zasad — farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to znaczy sole z takimi kwasami, których aniony w dawkach wchodzacych w rachube nie sa tok¬ syczne. Dalej korzystnym jest jezeli stosowane sole jako substancje lecznicze krystalizuja dobrze i nie sa higroskopijne albo 'tylko w malym stopniu. Do powstawania soli zwiazków o wzorze 1 stosuje sie na przyklad kwas chlorowodorowy, kwas bromo- wodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas /?-hydroksyetanosulfonowy, kwas octowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoeso¬ wy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy, kwas migdalowy oraz kwas embonowy. doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Dawko¬ wanie zalezy od sposobu stosowania rodzaju leku, od wieku i indywidualnego stanu chorego. Dawki dzienne wolnych zasad lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli wahaja sie od 0,1 do 10,5mg/kg dla stalocieplnych. Odpowiednie postacie dawki jednostkowej, jak .drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 5—1200 mg zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczal¬ nej soli jako substancji biologicznie czynnej we¬ dlug wynalazku.(Postacie dawki jednostkowej do stosowania do¬ ustnego zawieraja jako substancje biologicznie czynna korzystnie 1—9G°/o zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli. Aby wy¬ tworzyc tabletki lub rdzenie drazetek kombinuje sie substancje biologicznie czynna na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; ze skrobiami, jak skro¬ bia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amy- lopektyna, dalej ze sproszkowanym blaszencem lub ze sproszkowana pulpa cytrusowa; z pochodnymi celulozy albo z zelatyna ewentualnie z dodatkiem takich srodków jak stearynian magnezowy lub stearynian wapniowy albo poliglikole etylenowe.Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad stezo¬ nymi roztworami cukru, które na przyklad zawie¬ raja jeszcze gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, aillbo tez lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mie¬ szaninie rozpuszczalników. Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na przyklad do znakowania róznych dawek substancji biologicznie czynnej.Jako dalsze postacie dawki jednostkowej do po¬ dawania doustnego nadaja sie kapsulki do zamy¬ kania z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsul¬ ki z zelatyny i ze zmiekczacza, jak gliceryna.Kapsulki do zamykania zawieraja substancje bio¬ logicznie czynna korzystnie w postaci granulatu, na przyklad w mieszaninie z napelniaozaemi, jak skrobia kukurydziana i/lub ze srodkami takimi jak talk albo stearynian magnezowy i ewentualnie ze stabilizatorami jak pirosiarczym sodowy (NA2S2O5) lub kwas askorbinowy. W miekkich kapsulkach substancja biologicznie czynna korzystnie jest roz¬ puszczona lub zawieszona w odpowiednich cie¬ czach, jak ciekle poliglikole etylenowe, przy czym równiez dodaje sie stabilizatory, Jako postacie dawki jednostkowej do stosowania doodbytniczego wchodza w rachube na przyklad czopki, które skladaja sie z kombinacji substancji biologicznie czynnej z masa podstawowa do czop¬ ków. Jako masa podstawowa do czopków nadaja sie na przyklad trójglicerydy naturalne lub synte¬ tyczne, weglowodory parafinowe, poliglikole etyle¬ nowe lub wyzsze alkamole. Dalej wchodza w ra¬ chube takze kapsulki doodbytnicze z zelatyny, któ¬ re skladaja sie z kombinacji substancji biologicznie czynnej i masy podstawowej. Jako masa podstawo¬ wa odpowiednimi sa na przyklad ciekle trójglice¬ rydy, poliglikole etylenowe lub weglowodory pa¬ rafinowe.Ampulki do podawania pozajelitowego zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpuszczalna w wodzie sól jako substancje biologicznie czynna o stezeniu korzystnie 0,5—5w/o, ewentualnie razem z odpowiednimi substancjami stabilizujacymi oraz substancjami buforowymi w wodnym roztworze Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej wytwa¬ rzanie tabletek, drazetek, kapsulek, czopków i am¬ pulek: a) Miesza sie 25'0 g dwuchlorowodcrku 8-chloro- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 76040 6 -MMI-piperazyny-10)-10, 11^dwuwodorodwiubenzo [b, f] tiepiny, l'7j5,80 g laktozy i 1619,70 g skrobi ziemniaczanej, zwilza mieszanine alkoholowym roztworem i!0 g kwasu stearynowego i granuluje na sicie. Po wysuszaniu dodaje sie mieszajac 160 g skrobi ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynia¬ nu magnezowego oraz 32 g koloidalnego dwutlen¬ ku krzemu i prasuje mieszanine na 10 000 table¬ tek po iliOO mg wagi kazda i o zawartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej kazda, przy czym zaopatruje sie je w czesciowe naciecia w celu dokladniejszego dawkowania. b) Z 250 g dwuchlorowodorku 8-ohlo[roHlO-(l-pi- perazynyilo)-10, lll-dlwuwodorodwubenzo [b, f] tiepiny; 175,i9*0 g laktozy i z alkoholowego roztwo¬ ru 110 g kwasu stearynowego wytwarza sie granu¬ lat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g ko¬ loidalnego dwutlenku krzemu, il6l5 g talku, 210 g skrobi ziemniaczanej oraz !2,50 g stearynianu mag¬ nezowego i prasuje na 10 000 rdzeni drazetek. Po¬ wleka sie je nastepnie stezonym syropem sklada¬ jacym sie z 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g gumy arabskiej, 0J22 g barwnika i (1,5 g dwutlenku tytanu i suszy. Otrzymane dra¬ zetki waza po 120 mg i zawieraja po 25 mg sub¬ stancji biologicznie czynnej. c) W celu wyprodukowania 1000 kapsulek o za¬ wartosci substancji biologicznie czynnej po 25 mg mieisza sie 25 g dwuchlorowodorku 8ndiloro-10-i(l- -ipiperazynylo)-ilO, ll-diwuwodorodwufoenizo [b, f] tiepiny i 2)48,0 g laktozy, zwilza mieszanine rów¬ nomiernie wodnym roztworem '2,0 g zelatyny i gra¬ nuluje na odpowiednim sicie (na przyklad sito III wedlug Ph. Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysulszonejj skrobi kukurydzianej oraz 15,0 g tal¬ ku i napelnia 1)000 twardych kapsulek zelatyno¬ wych wielkosci !« d) Przygotowuje sie mase podstawowa do czop¬ ków z 2,5 g dwuchlorowodorku 8-chloro-10- perazynyHoHUO,, ll-dwuwodorodwubenzo [b, f] itiepi- ny oraz 167,5 g stalego tluszczu i odlewa 100 czop¬ ków o zawartosci substancji biologicznie czynnej po 26 mg kazdy. e) Roztworem skladajacym sie z '26 g dwuchlo- roiwodorku 8^chloro-10-iCl-piperazynylo)-10, 11-dwu- wodorodiwubenzo [Ib, f] tiepiny w 1 litrze wody napelnia sie 1O0O ampulek i wyjalawia. Ampulka zawiera 2,5i°/o-owy roztwór o zawartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej.Przytoczony przyklad wyjasnia wykonywanie sposobu wedlug wynalazku nie ograniczajac jed¬ nak zakresu wynalazku. Temperatury wyrazone sa w stopniach Celsjusza.. 5 Przyklad. Do roztworu 28,12 g 8,,10-dwuchlo- ro-ilO, 11-dwuwodorodwubenzo [b, I] tiepiny w 5i0 ml benzenu dodaje sie 4,7„5 g estai etyilowego kwasu 1-pipeTazynokarboksylowego. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica io zwrotna w ciagu 15 godzin- ochladza do- tempera¬ tury i20° i dodaje 100 ml 2 n amoniaku. Surowa wolna zasada wytraca sie. Ekstrahuje sie ja trzy¬ krotnie po 150 ml mieszaniny chlorku metylenu i eteru (1: 2). Wyciag organiczny przemywa sie wo- !5 da, suszy nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje pod próznia. Do pozostalosci stanowiacej su¬ rowy ester etylowy kwasu 4-i(8-chloro-!ll0 11-dwu- wodorodwubenzo [b, f] tiepmHliO-ylo)Hl-piperazy- nokariboksyloiwego dodaje sie roztwór z 61,0 g 20 sproszkowanego wodorotlenku potasowego w 350 ml bezwodnego etanolu.Otrzymany metny roztwór gotuje sie w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna, dodaje 70 ml wody, ochladza i odparowuje pod próznia. Pozo- 25 stalosc roztwarza sie w mieszaninie eteru i chlor¬ ku metylenu (2: 1) i w wodzie, faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 250 ml etteru i 50 ml etanolu i roztwór 30 zobojetnia eterowym roztworem kwasu solnego.Wytraca sie dwuchlorowodorek »-chloro-ilO-(l-pi¬ perazynyIo)-!10, lil-dwuwodorodwubenzo [b, f] tie¬ piny. Odsacza sie go, przemywa mala iloscia ace¬ tonu po czym topnieje on w temperaturze 105— 35 200°. PL