DE1908543B - 8 Substituierte 10 Piperazmo 10,11 dihydro-dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepine - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 8-substituierte 10- Piperazmo - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepine der allgemeinen Formel I

in welcher X die Methoxy- oder Methylmercaptogruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf. Im Verhältnis zu den genannten zentraldämpfenden Eigenschaften ist ihre kataleptische Eigenwirkung gering. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 [1959], und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 [1967]) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder hydrogenolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(Π)

in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse oder reduktiver Spaltung durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über.

Mittels Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Reste Y sind beispielsweise Acylreste, z. B. niedere Alkanoylgruppen wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylgruppe, oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z. B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.

Mittels reduktiver Spaltung durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppen Y sind z. B. Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe, Diarylmethylgruppen wie die Diphenylmethylgruppe, oder Arylmethoxycarbonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe.

Die reduktive Spaltung kann mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sulfidierten Edelmetallkatalysators auf einem geeigneten Träger vorgenommen werden, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von sulfidiertem Palladium oder Platin auf Kohle.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B. ausgehend vom in der Literatur bekannten 8-Methoxy- oder 8-Methylmercapto-10-chlor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindungen beispielsweise mit 1-Piperazincarbonsäureestern, z. B. mit dem Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin - 10 - yl) - 1 - piperazincarbonsäure, bzw. der 4-(8-Methylmercapto-10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin -10 - yl) -1 - piperazincarbonsäure um. Analog können die entsprechenden Thiocarbonsäureester hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinrings z. B. durch eine niedere Alkanoyl- wie die Acetyl-, durch eine Arylcarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe oder durch eine Arylmethylgruppe wie die Benzylgruppe substituiert sind, können z. B. analog durch Umsetzung von 8-Methoxy- oder8-Methyimercapto-l 0-chlor-l 0,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin mit den entsprechenden Piperazinderivaten, z. B. mit dem 1-Acetyl-, 1-Benzoyl- oder dem 1-Benzylpiperazin, erhalten werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther. Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Salze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, β - Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,

Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 und 10,5 mg/kg für Warmblüter

Versuchsbericht

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihres pharmakologischen Verhaltens bei der Ermittlung der narkosepotenzierenden Eigenschaften, der Orientierungsmotilität sowie der Toxizität geprüft:

A. 8 - Methoxy -10 - piperazino -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin.

B. S-Methylmercapto-lO-piperazino-lOJl-dihydrodibenzo[b,f]thiepin.

C. 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Imipramin); (bekannt aus: Angewandte Chemie 75 (1963), S. 524 bis 538, unter III, S. 531).

D. 5-(3-Methylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Desipramin); (bekannt aus loc. cit. unter III, S. 530).

E. 5 - [3 - (4 - β - Hydroxyäthyl - piperazino) - propyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin (Opripamol); (bekannt aus loc. cit. unter III, S. 531).

Versuchsmethodik
1. Narkosepotenzierung

Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg i. p. des narkotisch wirksamen 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamidssubcutan injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Kontrolltieren verglichen, welche nur das genannte Narkotikum, nicht aber die Testsubstanz erhalten hatten. Die Änderung der Dauer der Seitenlage gegenüber den Kontrollen wird in Prozenten angegeben.

2. Orientierungsmotilität

Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht, bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrolltieren erreicht wird (= DE₅₀). Die Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Papier von Schleicher und Sch üll. Nr. 373 1/2.

3. Toxizität

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis 50 (DL₅₀) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben. Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 bis 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DL₅₀-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.

Resultate

Ver bindung	Narkose; Dosis mg, kg	jotenzierung Änderung %	Orientie rungs motilität DE50	Toxizität mg/kg i. v.
A	2 5	> +575 > +671	0,72	32
B	2 5	+ 143 + 586	0,74	45
C	50	+ 185	20	39
D	50	+ 105	>40	45
E	50	+ 134	200	42

Schlußfolgerungen

Die Toxizität aller geprüften Verbindungen liegt im wesentlichen in der gleichen Größenordnung. Auf dieser Grundlage lassen die Versuchsresultate bezüglieh der Narkosepotenzierung eine bis zu etwa 50fach stärkere Wirksamkeit der anmeldungsgemäßen Verbindungen als die bekannten Verbindungen erkennen. Hinsichtlich der Orientierungsmotilität ist die Wirkung der anmeldungsgemäßen Verbindungen bis über das 40fache hinaus stärker als die der Vergleichssubstanzen.

Beispiel 1

a) 42,0 g roher 4-(8-Methylmercapto-10,l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiepin -10 - yl) -1 - piperazincarbonsäureäthylester werden in eine Lösung von 64,0 g Kaliumhydroxid in 400 ml abs. Äthanol eingetragen. Man kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Anschließend destilliert man das Äthanol aus dem Gemisch ab, gießt den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert die Suspension mit Äther-Methylenchlorid (2:1). Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, bis der pH-Wert auf 8 eingestellt ist. Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml abs. Aceton aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus 96%igem Äthanol-Äther umkristallisiert. Das erhaltene reine 8-Methylmercapto-10-piperazino-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-hydrochlorid schmilzt bei 220 bis 222° C.

b) Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(8-Methylmercapto- 10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: 26,9 g (0,092 Mol) 8-Methylmercapto-lO-chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin vom Schmelzpunkt 106 bis 109° C werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und 47,4 g (0,3 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit 800 ml einer Mischung von Äther—Methylenchlorid (2:1) extrahiert.

Man wäscht den organischen Extrakt sechsmal mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und

dampft ihn im Vakuum ein. Der erhaltene ölige 4 - (8 - Methylmercapto -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]-thiepin- 10-yl)-1 -piperazincarbonsäureäthylester wird als Rohprodukt eingesetzt.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 a) stellt man aus 94,3 g (0,236 Mol) 4 - (8 - Methoxy -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C das 8-Methoxy-lO-piperazino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin vom Schmelzpunkt 105 bis 107⁰C her. Die freie Base wird in Aceton mittels ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol—Essigsäureäthylester bei 179 bis 181⁰C schmilzt.

Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(8-MethoxylOJl-dihydro-dibenzofb^thiepin-lO-yO-l-piperazincarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 1 b) aus 8 - Methoxy -10 - chlor -10,11 - dihydro - dibenzo[b,Q-thiepin und 1-Piperazincarbonsäureäthylester hergestellt.

Beispiel 3

18,4 g (0,05 Mol) &-Methoxy-10-(4-acetyl-piperazino)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin und 40 g (0,71 Mol) Kaliumhydroxid werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Äthanol weitgehend abdestilliert und der Rückstand mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol— Essigsäureäthylester schmilzt das 8-Methoxy-lO-piperazino -10,11 - dihydro - dibenzo [b,f] thiepin - dihydrochlorid bei 179 bis 181⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Methoxy-10-(4-acetyl-piperazino)-10,l l-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin wird durch Umsetzung von 8-Methoxy-10 - chlor - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,fjthiepin mit 1-Acetylpiperazin erhalten und schmilzt bei 156 bis 157° C (aus Benzol—Petroläther).

45 Beispiel 4

a) 4,9 g (0,01 Mol) 8-Methoxy-10-(4-benzyl-piperazino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,fjthiepin - dihydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle (5% Palladium auf Aktivkohle) bei 20° C und 1 bis 2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 8 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, mit heißem Äthanol ausgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Benzol und 2 η-Natronlauge geschüttelt und die benzolische Lösung dann mit 1 Mol wäßriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther—Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wird die erhaltene Base in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Die Umkristallisation aus Äthanol—Essigsäureäthylester liefert das reine 8-Methoxy-lO-piperazino-10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin - dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 179 bis 18I⁰C.

b) Das als Ausgangsprodukt benötigte 8-Methoxy-10 - (4 - benzyl -1 - piperazinyl) -10,11 - dihydro - dibenzo-[b,f]thiepin wird wie folgt hergestellt: Einer Lösung von 7,0 g (0,0256MoI) S-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 40 ml abs. Benzol werden 18,0 g (0,12 Mol) 1-Benzylpiperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach 20stündigem Kochen unter Rückfluß auf 200 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 25 ml 2 η-Natronlauge mit Benzol ausgeschüttelt. Die organische Phase, wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann mit 60 ml 1-Molwäßriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther—Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol—Petroläther umkristallisiert. Das reine 8-Methoxy-10-(4-benzyl - piperazino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 118 bis 12O⁰C. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 224 bis 226° C (aus Äthanol—Essigsäureäthylester).

In analoger Weise wird das 8-Methylmercapto-10-(4-benzyl-piperazino)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin und daraus das 8-Methylmercapto-lO-piperazino -10,11 - dihydro - dibenzo[b,fj thiepin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 bis 222° C hergestellt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   8-Substituierte 10- Piperazino-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepine der allgemeinen Formel I

   in welcher X die Methoxy- oder Methylmercaptogruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.