DE2737241A1

DE2737241A1 - 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocine

Info

Publication number: DE2737241A1
Application number: DE19772737241
Authority: DE
Inventors: Geb Limburg Aline M Harrison; Paul H Prof Mazzocchi
Original assignee: Research Corp
Current assignee: Research Corp
Priority date: 1976-08-23
Filing date: 1977-08-18
Publication date: 1978-03-09
Also published as: GB1591533A; FR2362837A1; CH644106A5; JPS5325588A; US4165371A; FR2362837B1

Description

Dr. Joachim Rasper Patentanwalt

Wiesbaden

HM* 22 Id. M M 41

RESEARCH CORPORATION New York, N.Y., V.St.A.

1, 2, 3, 4, 5/ 6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocine

8098T0/0695

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Hexahydrobenzazocin-Derivaten, die durch eine 1,6-Methano-Gruppe gekennzeichnet sind.

Anaigetisehe Mittel sind seit undenklichen Zeiten verwendet worden, jedoch weisen viele der bekannten und höchst wirksamen analgetischen Mittel, wie z.B. Morphin und Codein, außer ihrer ausgezeichneten analgetischen Wirksamkeit auch noch unerwünschte Nebenwirkungen auf.

Da im allgemeinen die Verbindungen, welche neben ihrer analgetischen Wirksamkeit keine Abhängigkeitserscheinungen zeigen, auch narkotische Antagonist-Eigenschaften aufweisen, haben viele Analgetika, welche auch narkotische Antagonisten sind, keine praktische Verwendung gefunden wegen ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die gewöhnlich von antagonistischer Wirksamkeit herrühren.

Hexahydrobenzazocine mit schwachen analgetischen Eigenschaften sind in der kanadischen Patentschrift 884,889 beschrieben. Eine Vielzahl von Verbindungen, die in die Benzomorphan-Reihe gehören, ist von E.L. May und J.G. Murphy in J. Org.Chem.20y257(1955 und von zahlreichen weiteren Bearbeitern, z.B. A.E.Jacobson, "Structure-Activity Relationships of Analgesics and their Antagonists" in "Handbook of Psychopharmacology", L.L.Iversen, S.D.Iversen und S.H. Snyder, ed., Plenum Publ.Corp.(1987) beschrieben worden.

Die Benzomorphane sind Benzazocine, welche durch eine 2,6-Methylengruppe überbrückt sind und auf diese Weise aus der bizyklischen Struktur der Benzazocin-Mutterverbindungen eine trizyklische Struktur bilden.

Rogers, et al in J.Med.Chem.JJM10):1036-1038(1975) hat beobachtet, daß der zusätzliche Ring der Benzomorphane einen Zuwachs

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an Konformationsstabilität bringt, die in den beweglicheren Benzazocinen nicht vorliegt, und er mutmaßt, daß diese verringerte strukturelle Beweglichkeit in erster Linie verantwortlich ist für die höhere Bindungsenergie zwischen Benzomorphanen und dem Opiat-Rezeptor, verglichen mit den Benzazocinen. Es ist denkbar, daß die stärker symmetrische 1,6-Methano-Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen einen ähnlichen Effekt hat. Chang, et al. beschreibt in J.Med.Chem.J_4 (10) ; 1011 (1971) die Synthese von 3-Methyl~1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-3-benzazocinen. Keine der dort beschriebenen Verbindungen zeigt jedoch anaigetische Wirksamkeit im "tail-pinch"-Standardtest, und 3 der Verbindungen bewirkten Konvulsionen bei den getesteten Tieren.

Michne, et al. berichtet in J.Med.Chem.JIJJ(12) ;1278(1972) über eine Reihe von 2,6-Methano-3-benzazocin-Derivaten. Alle diese Verbindungen haben eine Sauerstoffunktion (Keto oder Hydroxylgruppe) in 1-Stellung und zeigen sowohl agonistische als auch antagonistische Wirksamkeit.

In J.Hetero-Chem.1:773(Aug.1970) beschreiben Nokotoff et al. B-Norbenzomorphane oder 1,5-Methano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine, in welchen das Stickstoffatom eines siebengliedrigen heterozyklischen Rings direkt an ein benzylisches Kohlenstoffatom gebunden ist und der heterozyklische Ring an einem Benzolring sitzt. Diesen Verbindungen fehtl das "zentrale" Kohlenstoff·* atom, das in fast allen bekannten Analgetika mit morphinartiger Wirksamkeit vorkommt; die beschriebenen Verbindungen zeigten eine schwächere analgetische Wirksamkeit und waren stärker toxisch als die vergleichbaren 6,7-Benzomorphane. Ein Vergleich mit den Methoxy-Analoga von B-Norbenzomorphanen zeigt überraschend eine stärkere analgetische Wirksamkeit als bei den entsprechenden 6,7-Benzomorphanen (Jacobson et al., J.Med.Chem.13:7(1970).

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Sallay, U.S.PS 3,819,614 und Takeda et al., J.Med.Chem. 13;(4) 630(1970) beschreiben 2,7-Methano-3H-3-Benzazocine, in welcher der Benzolring an einen 9-gliedrigen heterozyklischen Ring gebunden ist. In Übereinstimmung mit früheren Untersuchungen sind diese analgetischen Verbindungen durch das Stickstoffatom in dem heterozyklischen Ring gekennzeichnet, welcher das "zentrale" Kohlenstoffatom mit der benzylischen Gruppe teilt, was für die meisten bekannten Analgetika mit morphinartiger Wirksamkeit zutrifft.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein neue Gruppe von Hexahydrobenzazocinderivaten, welche eine analgetische Wirksamkeit besitzen, die mit der von Codein und Morphin vergleichbar ist, die jedoch keine physische Abhängigkeit hervorrufen und keine narkotischen Antagonist-Eigenschaften besitzen.

Ein weiteres Ziel dieser Erfindung sind neue Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie Arzneimittel, welche die Verbindungen in einer wirksamen Menge enthalten.

Diese Ziele der vorliegenden Erfindung werden erreicht mit Verbindungen, welche in Form ihrer freien Base die allgemeinen Formeln I (a) und I (b) haben:

oder

I (a)

I (b)

in welcher

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R₁ und Rp jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenetoffatomen, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, wobei jeder Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituiert sein kann; oder R₁ und R₂ gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bilden können;

R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl oder (nieder) Alkylphenyl(nieder)alkyl ist, wobei jedes Phenyl gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome oder Aminogruppen substituiert sein kann,

R. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, alicyclisches Aralkyl, alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkenyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls durch Amino, Morpholine), Thienyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Piperadino, Pyrrolidino, Hexamethylenamino, Piperazino, Alkylpiperazino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Cyano oder Hydroxyl substituiert sein kann; aromatisches oder nichtaromatisches heterocyclisches Alkyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann duroh Hydroxy, Halogen oder Amino,

Rc Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, alicyclisches Aryl, alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkyl mit 6-10 Kohlenstoffatomen und 1-4 gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxy-, Halogen- oder Aminogruppen substituierten Alky!kohlenstoffatomen ist;

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das eine der R₆ und R^ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkyoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und das andere der Rg und R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, alicyclisches Aryl, alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkyl mit 6-10 Ring-Kohlenstoff atomen und 1-4 gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxy-, Halogen- oder Aminogruppen substituierten Alkylkohlenstoffatomen ist.

Bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind solche gemäss den nachstehenden Definitionen:

(a) Verbindungen, in welchen R₁ Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoylogcy mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Hydroxy und Acetyl ist;

(b) Verbindungen, in welchen R₂ Wasserstoff ist;

(c) Verbindungen, in welchen R-j Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen ist;

(d) Verbindungen, in welchen R^ Wasserstoff ist;

(e) Verbindungen, in welchen R₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Phenyl, Alkylphenyl, Phenylalkyl, Alkylphenylalkyl oder ein aromatisch- oder nichtaromatisch heterocyclisches Alkyl oder Alkyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Halogen oder Amino;

(f) Verbindungen, in welchen R₄ Methyl, Allyl, Dimethylallyl, 2-Phenyläthyl, Cyolobutylmethyl oder Cyclopropylmethyl ist;

(g) Verbindungen, in welchen R₄ (2-Tetrahydrofurfuryl)-methyl oder (2-Purfuryl)methyl ist;

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(h) Verbindungen, In welchen R₅ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy oder ein Carboalkoxyester, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist;

(i) Verbindungen, in welchen R₅ Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Acetoxy, insbesondere Wasserstoff oder Methyl 1st;

(j) Verbindungen, in welchen das eine der R~ und R₇ Wasserstoff und das andere der R_ß und R₇ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy, vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere dann, wenn R₇ * OH und/oder R₆ ■ CH₃;

(k) Verbindungen, in welchen Rg oder R₇ Phenyl, ToIy1 oder Benzyl ist;

(1) Verbindungen, in welchen das vorhandene Halogen als Chlor, Brom oder Trifluoromethyl vorliegt;

(m) Verbindungen, in welchen jedes der R., R₂, R-, R., R₅, Rg und R₇ eine oder mehrere der genannten, bevorzugten Definitionen erfüllt;

(n) Verbindungen, in welchen R~ oder R- Wasserstoff ist, während

ο /

die andere Position ebenso wie R₅ Alkylgruppen mit insgesamt 2-5 Kohlenstoffatomen für beide Positionen trägt;

(o) Verbindungen, in welchen R_ß oder R₇ Wasserstoff ist, während die andere Position ebenso wie R₅ und R. Alkylgruppen trägt, wobei die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen an den drei alkylierten Positionen 3.7 beträgt.

Zu den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gehören außer denen der nachstehenden Beispiele auch die folgenden bevorzugten Verbindungen mit der Formel I (a), in welcher R₂, R- und R₇ (ß ) jeweils Wasserstoff ist, wobei jedoch die Erfindung keinesfalls auf diese Verbindungen beschränkt ist:

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R₁

-H-

Verbin dung Nr.	»I ...	... . ^R4	^R5	^R6(<x)
1 .	-H	-H	-H	-H
2	-^H :	-CH₃	-H	-H
3	-H	ί 4 O 9	-H	-H
4	-H	-CH₂CH₂CH₃	-H	-H
5	-H	-CH₂-<]	TH	-H
6	-H	-HC₂-CH-CH₂	-H	-H
7	. -H		-H	-H
8	-OH	-H	-H	-H
9	-OH	-CH₃	-H	-H
10	-OH	-CH₂CH₂C₆H₅	-H	-H
11	-OH	-CH₂CH₂CH₃	-H	-H
12	-OH	' -CH₂-<3 ·	-H	-H
13	-OH	-CH₂-T-,	-H	-H
14	"OH	-CH₂-CH-CH₂ .	-H	-H
15	-OH	CH -CH₂-CH-C^	-H	-H

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Fortsetzung	^Rl . . .	^R4 ...	^R5	. ^R6(o)
Verbin dung Nr*	-OH	-H	-CH₃	-H
16	-OH	-CH₃	-CH₃	-H
17	-OH	-CH₂CH₂C₆H₅	-CH₃	-H
18	-OH	-CH₂CH₂CH₃	-CH₃	-H
19	-OH	-CH₂<\|	-CH₃	-H
20	-OH	-CH₂-CH-CH₂	-CH₃	-H
21

22

23 24 25 26

27

-OH

-OH -OH -OH -OH

-OH

-CHo-CH-CC -CH

₂-^»-cC -w-₃

^3

-H -CH.

-CH₂CH₂C₆H₅

XH

32

-OH

-CH

H.

-CH

-CH. -CH.

-CH

28	-OH	-H	-H
29	. -OH	"^CH3	-H
30	-OH	-CH₂CH₂C₆H₅	-H
31	-OH	-CH -<1	-H

-CH

"^CH

-CH

-CH, -CH.

-CH

-CH.

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Fort set sung	^R4	^R5	^R6(a
Verbin- _R dung Nr. 1	*H	-H	ι -H
33 CHgC-O-	-CHg	-H	-H
34 CHgCv-O-

35 CHgC-O- -CH₂CH₂C₆H₅ -H "H

36 CHgC-O- -CH <1 -H -H

, 3

37 CH,C-O- -CH₉CH-CC -H

38 CH₃C-O- -H -CH₃ -H

39 CH₃C-O- -CH₃ -CH₃ -H

40 CH₃C-O- -CH₂CH₂C₆H₅ -CH₃ -H

41 CH₃C-O-

42 CH₃C-O-

43 CH₃C-O-

44 CH₃C-O-

^H2"VJ	Λ1ΤΙ	-CH₃	-H
	VlTT
CH-CC,	*CH₃	-CH₃	-H

-H		-CH₃	-CH₃
-CH₃	-CH₃	-CH₃

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Fortset ziuig Verbin- _D η η ρ

dung Br. *1 ■ 4 *5 *6(q)

45 -CH₃C-O- -CHjCHjCgHg "^CH3 ^mCa$

46 CH₃C-O- -CH₂«<J "^CH3 -CH₃

1 1

CH₃C-O- -CH₂CH-C^

47 · CH₃C-O - "^CH2"*^<^^H"^C*^<1|v_ ^eCH3 "^⁸I

48 CH-C-O- -H -H -CH,

49 CH₃C-O- -CH₃ -H -CH₃

50 CH₃C-O- -CH₂CH₂C₆H₅ -H -CH₃

51 · CH₃C-O - -CH₂«<J -H -CH₃

XH₃

52 -CH-C-O- -CH«CH"CL "*H -CH,

53 —OH —Η —CfH- -CH,

54 -OH -CH, "C_CH_ -CH-

55 -OH -CH₂CH₂C₆H₅ -C₅H₅ -CH₃

56 -OH -CH,O "Cfi^Hc -^CH-i

57 -OH -CH-CH-CC -C-H. -CH

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Forteetzung

Verbindung Nr.

6(a)

-OH -OH -OH -OH

-OH

-H

64	-OH
65	CH₃C-O-
66	-H

-OH

-H -CH.

-CH₂CH₂C₆H₅ -CH₂O

.-σ

-CH,

-CH.

-CH. -H

-H -H -CH₃

S -CH.

-CH

-H -H -H -H

-H

-H -H -H

-H -H

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Verbindungen mit der Formel I, in welcher R₄ Wasserstoff bedeutet, können aus Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche an sich bekannt sind, oder können nach bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. So können z.B. Verbindungen mit der Formel I, in welcher R₄ Wasserstoff bedeutet, aus polyzyklischen Λ-Lactamen der folgenden Formel II hergestellt werden: R 2

oder

IKa)

1Kb)

in welcher R₁, R~, R₅, R_g und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben; diese β -Lactame selbst können nach einem Verfahren analog zu dem im J.A.C.S. 9j> (6): 1968 (March 21, 1973) beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Benzonorbornadienen durch Umsetzung mit Chlorosulfonylisocyanat hergestellt werden, wobei sich das N-Chlorofulfonyl- ß-Lactam bildet, welches danach reduziert wird, z.B. mit Natriumsulfit unter Bildung des polycyclischen ß-Lactams mit der Formel II.

Die relative Ausbeute an den Isomeren II (a) und Il (b) kann durch Verwendung eines Benzonorbornadiens variiert werden, welches in 6-Stellung (entsprechend R₅ in der obigen Formel) eine bekannte o- oder p- dirigierende Gruppe trägt; so fiihrt z.B. ein Methyloder vorzugsweise Methoxy-Substituent zu einer höheren Ausbeute an dem Isomeren II (a)_# in welchem die Carboxygruppe in größter Nähe zur Methoxy-Gruppe ist, während ein Fluor-Substituent bei Rr den entgegengesetzten Effekt hat und zu höherer Ausbeute an dem Isomeren II (b) führt.

Die polycyclischen |i-Lactame mit der Formel II werden an dem Ring·* Kohlenstoff a torn , welches sowohl dem Ring-Stickstoffatom

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als auch der überbrückenden 1,6-Methane—Gruppe benachbart ist, veräthert, z.B. durch photochemische Ringerweiterung analog dem Verfahren, das in J.A.C.S. 95 (6):1968(March 21,1973) beschrieben ist, wobei sich als Zwischenprodukt ein Lactamäther mit der Formel III bildet:

in (a)

Ill(b)

Der Lactamäther mit der Formel III kann zu dem entsprechenden Amin mit der Formel I unter Anwendung einer Vielzahl bekannter Lactamreduktionsmethoden reduziert werden, z.B. nach Verfahren analog denen, die beschrieben sind in J. Hetero,ChemJ:773(1970) ; J.Med.Chem.13(l) : 7 (1970); J.Med.Chem.18(12): 1266 (1975);etc.

Verbindungen mit der Formel I , in welchen R₄ ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, können dann hergestellt werden, indem das sekundäre Aminwasserstoffatom mit dem gewünschten Rest substituiert wird, und zwar nach Methoden, die für analoge N-Substitutionen von Benzomorphanen, Benzazocinen und verwandten Verbindungen bekannt sind, z.B. aus der kanadischen Patentschrift 884,889 und der US-PS 3,856,795.

Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die ein AsymmetrieZentrum aufweisen,werden normalerweise in racemischer Form erhalten. Die Racemate können in ihre optischen Antipoden nach einer Vielzahl von bekannten Methoden getrennt werden, die in der Literatur beschrieben sind; die chemische Trennung wird bevorzugt. Nach dieser Methode werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel

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Diastereomere gebildet. So kann z.B. eine optisch aktive Base mit einer Carboxylgruppe umgesetzt werden, oder es kann eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt werden. Es können diastereomerische Salze von basischen Verbindungen mit optisch aktiven Säuren gebildet werden, z.B. mit (+) - und (-) Weinsäure, Dibenzoyl- (+) und - (-) - Weinsäure, Diacetyl- (+) - und - (-) - Weinsäure, Camphersäure, A-Camphersulfonsäure, (+) - und (-) - Handelsäure, (+) - und (-) - Maleinsäure, (+) - und (-) -2-Pheny!buttersäure, (+) - tind (-) - Dinitrodiphensäure oder (+)- und (-) - Milchsäure. In ähnlicher Weise können Esterdiastereomere gebildet werden durch Veresterung von Verbindungen, die eine freie Carboxyl-Gruppe haben, mit optisch aktiven Alkoholen, wie z.B. Borneol, Methol oder 2-Octanol. Die auf diese Weise erhaltenen Gemische von diastereomerischen Salzen und/oder Estern können durch selektive Kristallisation getrennt werden. Die gewünschten optisch aktiven Verbindungen können gewonnen werden durch hydrolytische Trennung der isolierten diastereomerischen Verbindung.

Eine basische Verbindung mit der Formel I kann unter Verwendung einer Säure in das entsprechende Säureanlagerungssalz umgewandelt werden. Geeignete Säuren für diese Umsetzung sind solche, welche physiologisch akzeptable Salze liefern. Geeignete organische und inorganische Säuren sind dem Fachmann geläufig; zu ihnen gehören z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische und heterocyclische mono- oder polybasische Carbonoder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pheny!propionsäure, Citronensäure, Cluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, MethansuIfonsäure, Äthansulfonsäure, /3-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und

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-disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und Phosphorsäure, z.B. Orthophosphorsäure.

Dank ihrer analgetischen Wirksamkeit sind die Verbindungen mit den Formeln I (a) und I (b) wertvolle Mittel in der Human- und Veterinärmedizin. Sie können z.B. in der gleichen Weise verabreicht werden wie die bekannte analgetische Verbindung Pentazocin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Gemisch mit herkömmlichen Exzipientien angewandt werden; das sind pharmazeutisch akzeptable, organische oder anorganische Trägermaterialien, die für die parenterale, enterale oder topische Applikation geeignet sind und mit dem Wirkstoff nicht in schädlicher Weise reagieren. Zu den geeigneten pharmazeutischen akzeptablen Trägermaterialien gehören z.B. Wasser, Salzlösungen, Alkohole, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Viskose Paraffine, Parfumöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, etc.. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und gewünschtenfalls mit Hilfssubstanzen vermischt werden, wie z.B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/ oder aromatischen Substanzen etc., welche mit dem Wirkstoff nicht in nachteiliger Weise reagieren.

Für die parenterale Applikation sind Lösungen besonders geeignet, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen und Emulsionen, oder einzuführende Präparate, wie Suppositorien. Ampullen stellen bequeme Einheitsdosisformen dar.

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Für die enterale Applikation sind besonders geeignet Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talcum und/oder einem Kohlehydrat-Trägermaterial oder Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise aus Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke besteht. Auch ein Syrup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wobei ein gesüßter Träger verwendet wird. Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe können ebenfalls zubereitet werden, in denen z.B. der Wirkstoff durch unterschiedlich verdaubare Überzüge geschützt wird, z.B. durch Mikroeinkapselung, Vielfachschichten etc..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen zu Einheitsdosisformen verarbeitet, welche 1 - 100 mg eines pharmazeutischen Trägers pro Einheitsdosis und eine Menge an erfindungsgemäßem Wirkstoff enthalten, die pro Einheitsdosis etwa 10 - 60 mg beträgt.

Für die topische Applikation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt in nicht-versprühbarer Form, als viskose oder halbfeste oder feste Präparate, die einen Träger enthalten, der für die topische Anwendung geeignet ist und vorzugsweise eine dynamische Viskosität besitzt, die größer als die von Wasser ist. Geeignete Anwendungsformen sind z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Pulver, Salben, Aerosole, etc., die gewünschtenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen vermischt werden können, wie z.B. Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Puffersubstanzen oder Salzen zur Beeinflußung des osmotischen Drucks etc.. Für die topische Applikation sind auch sprühfähige Aerosolpräparate geeignet, bei denen der Wirkstoff, vorzugsweise in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial, in eine Quetschflasche gepackt ist oder mit einem komprimierten flüchtigen, normalerweise gasförmigen Treibmittel, wie z.B. einem Fluorkohlenwasserstoff vermischt ist. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den topischen Präparaten im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 1-10 Gew.% einverleibt.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen allen Lebewesen verabreicht werden, einschließlich Säugetieren, d.h. Laboratoriumstieren, Rindern, Haustieren und Menschen. Eine analgetisch wirksame tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt, intravenös an Affen verabreicht, im allgemeinen etwa 1 - 500, vorzugsweise 10 - 100 mg/kg, zusammen mit 1 - 5000 mg eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers. Die Dosis kann auf einmal oder vorzugsweise in mehreren Gaben während des Tages verabreicht werden.

Die günstigste Menge an dem zu verabreichenden Wirkstoff hängt ab von der spezifischen Verbindung, dem jeweiligen Präparat, der Verabreichungsform und dem zu behandelnden Lebewesen. Die optimale Dosis kann für den jeweiligen Zustand leicht ermittelt werden unter Anwendung von herkömmlichen Dosisbestimmungstests.

Die Verbindung mit den Formeln II und III sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von analgetischen Verbindungen mit der Formel I nach den hier beschriebenen Verfahren.

Damit die Wirksamkeit und charakteristischen Strukturen der Verbindungen mit der Formel I vorwiegend denen eines 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,o-methano-S-benzazocins entsprechen, ist die Summe der Molekulargewichte der daran enthaltenen Substituenten im allgemeinen kleiner als etwa 200, vorzugsweise kleiner als etwa 150, und diese Substituenten entMten vorzugsweise nicht mehr als 5 Heteroatome. Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind solche, die eine brauchbare analgetische Wirksamkeit, wenig oder keine Neigung zu physischer Abhängigkeit und wenig oder keine narkotische Antagonist-Wirksamkeit zeigen.

Die aliphatischen oder zykloaliphatischen Gruppen haben vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl). Zu den geeigneten Alkylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-

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propyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Zu den geeigneten Alkenyl-Gruppen gehören z.B. Vinyl, 2,2-Dlmethylvinyl, Allyl, Dimethylallyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl und 2-Pentenyl. Zu den geeigneten Cycloalkylgruppen gehören z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, die gegebenenfalls substituiert sein können, beispielsweise durch Alkyl- oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylalkenyl, z.B. Cyclopropylmethyl. Geeignete Cycloalkenylgruppen sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, gegebenenfalls substituiert, beispielsweise durch Alkyl oder Akenyl mit bis zu 4-Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkenylalkyl oder Cycloalkenylalkenyl, z.B. Cyclobutenyläthyl.

Alicyclisches Aryl ist vorzugsw. Phenyl, Naphthyl od.substituiertes Phenyl; alicyclisches Alkaryl ist vorzugew; Alkylphenyl oder substituiertes Alkylphenyl wie z.B.Tolyl, und alicyclisches Aralkyl ist vorzugsweise Phenylalkyl oder substituiertes Phenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylsubstituenten, z.B. Benzyl oder Phenäthyl. Aralkenyl ist vorzugsweise Phenylalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylsubstituenten, z.B. Phenallyl.

Heterocyclische Gruppen enthalten 3-6 Ringatome einschließlich 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatomen, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff; bevorzugte Gruppen sind Morpholino, Tetrahydrofurfuryl, Piperidino, Pyrrolidino, Hexamethylenimine oder Piperazino, die jeweils gegebenenfalls durch z.B. Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

Alkylendioxy enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und ist s.B. Methylendioxy, Äthylendioxy, etc..

Eine Hydroxygruppe kann frei sein oder veräthert mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Arylsubstituenten, wie oben definiert, oder verestert

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mit einer aliphatischen, cycloaliphatische!! Aryl- oder heterocyclischen SuIfön- oder vorzugsweise Carbonsäure.

Bevorzugte Aminoalkylester sind solche, deren Aminogruppe eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe ist, z.B. Piperazine», N-Methylpiperazino, Morpholino oder Pyrrolidino oder insbesondere Alkylamino.

Zu den geeigneten Aminen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin und Isobutylamin; Dialkylamine, z.B. Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-Propylamin, Diisopropylamin, Di-nbutylamin und Diisobutylamin; Aryl- und Aralkylamine, z.B. Anilin und Benzylamin; Hydroxyalkylamine, z.B. Äthanolamin und Diäthanolamin; cyclische Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin und N-Alkylpiperazine, wie N-Methyl- oder N-Äthylpiperazin und N-Hydroxyalkylpiperazine,wie N-2-Hydroxyäthylpiperazin.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind die Temperaturen, falls nichts anders gesagt ist, in Celsius-Graden angegeben und beziehen sich alle Teile und Prozentangaben auf das Gewicht. Die Angaben über die Elementaranalyse liegen innerhalb der üblichen Fehlergrenzen.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Methoxy-2,3,5,6-Tetrahydro-1,6-methano-3-benzazocin-4(TH)-on

Das bekannte exo-3-Aza-4-ketobenzotricyclo(4.2.1)non-7-en (6.00 g, 0.032 Mol)wurde in 2 1 Methanol gelöst und unter Stickstoff mit einer 450 Watt-Hanovia-Lampe Type L etwa 24 Stunden unter Rühren bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der halbfeste Rückstand mit 25 ml Aceton verrührt, wobei ein weißliches Pulver erhalten wurde.

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Zwei Umkristallisationen aus Aceton ergaben ein Material mit einem Schmelzpunkt von 205 - 207°; m/e 217 (M⁺). Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektren waren identisch mit denen, die für diese Verbindung in J.A.C.S.i)5_(6) : (1973) angegeben worden sind.

Beispiel 2

Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-T,a-methano-S-benzazocin-Hydrochlorid

In einen 1 1-Kolben, der mit einem Zugabetrichter, einem Kühler und einem Stickstoff-Einlaßrohr (alle vorher getrocknet) ausgerüstet war, wurden 250 ml Tetrahydrofuran (frisch über Calziumhydrid destilliert) und 6,17 g (0.163 Mol.) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Eine Lösung von 5,7 g (0.0263 Mol.) 2-Methoxy-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-methano-3-benzazocin-4(1H)-on in 350 ml Tetrahydrofuran (trocken) wurde unter Rühren schnell zugegeben, worauf das Gemisch 7 Tage zum Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und hydrolysiert durch aufeinanderfolgende Zugabe von 6.2 ml Wasser in 24 ml Tetrahydrofuran, 6.2 ml Natriumhydroxid (15 %) und 19 ml Wasser in 75 ml Tetrahydrofuran. Das Rühren wurde für 20-30 Minuten fortgesetzt und das Gemisch unter Absaugen filtriert.

Etwa 400 ml Benzol wurden dem Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert (90° - 110° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin (3,85 g; 86 %) erhalten wurde. IR (rein): 3270 breit (s) (N-Hiinear), 1140 (s) 1020 (s>, 760 (s), 740 (s) cm"¹.

Das freie Ami η wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung geleitet, wobei ein weißer, flockiger Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und aus Methanol/Acetön (1:3) umkristallisiert wurde; Schmp.: 272-275°(Zers.) ,-IR (CHCl₃)

I, 1590 (m) , 145(

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2850 - 2650 breit (s) , 1590 (rn) , 1450 (m) cm"¹;

NMR(D₂O)S 1.6-3.8 (10 H, m, aliphatisch), 7.4 (4H, s, aromatisch) .
Anal. für C₁-Η.. ,NCl (209.7):

U ID

Berechnet: C, 68.72; H, 7.69; N, 6.68. Gefunden: C, 68.95; H, 7.74; N, 6.59.

Beispiel 3

Herstellung von 3-Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methanc—3-benzazocin-Hydrochlorid

In einen 10 ml-Rundkolben wurden 1,50 g (0.00867 Mol.) 1,2,3,4, 5,6-Hexahydro-1,ö-methano-S-benzazocin, 2 ml Ameisensäure und 2 ml Formaldehyd (40 %) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 95 - 105° erhitzt, abgekühlt, 60 ml Natriumhydroxid (15 %) wurden zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde mit vier 60 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum in Gegenwart von Benzol zur Entfernung von Wasser eingeengt. Der Rückstand von 1,55 g (0.00829 Mol.) wurde destilliert (90 - 115° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei farbloses 3-Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin (1,1 g; 68 % Ausbeute) erhalten wurde. Das Amin wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde in die Lösung geleitet. Der erhaltene weißer Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton/ Äther umkristallisiert: Schmp.L 215^e-216° (Zers.); m/e 187 (M⁺-HCl).

IR (CHCl₃) 2670 (s), 2550 (s), 2440 (s), 1460 (m) , 1410 (m) , 1240-1200 breit (m) cm"¹.

NMR(D 0)ii.6-3,9 (15H, m, aliphatisch), 7.45 (4H, s, aromatisch). Anal. für C₁₃H₁₈NCl (223.8):
Berechnet: C, 69,70; H, 8.10; N, 6.26.
Gefunden: C, 69,90; H, 8.30; N, 6.21.

Beispiel 4

Herstellung von 3-Cyclopropylcarbonyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin

Zu 2,00 g (0,0116 Mol.) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin in 29 ml Methanol wurden 4,3 ml Wasser und 2,86 g

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(0,0207 Mol.) Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gerührt, während 2,26 g (0,0216 Mol.) Cyclopropylcarbonylchlorid tropfenweise zugegeben wurden, und das Rühren wurde für weitere 3 Stunden fortgesetzt.

Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus dem rohen Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit 60 ml Wasser, 40 ml Benzol und 20 ml 1-Butanol behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit zwei 60 ml-Portionen 3N Salzsäure und zwei 60 ml-Portionen Wasser gewaschen, unter Vakuum eingeengt, und 100 ml Benzol und etwa 0,5 g Natriumsulfat wurden zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 2,1 g Rückstand erhalten wurden, welcher destilliert wurde (220-240° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei 1,6 g (57 %) farbloses Produkt erhalten wurden: m/e 241 (M⁺);

IR (CCl₄) 1640 (s) (AmIdC=O), 1475 (m), 1455 (m), 1430 (m) cm" ;

NMR(CDCl₃) S 0,2-1,20 (4H, m, Cyclopropyl), 0,65-4,8 (11H, m, aliphatisch) 7.2 (4H, s, aromatisch). Anal, für C₁₆H₁₉NO (241.3): Berechnet: C, 79.63; H, 7.94; N, 5.80. Gefunden: C, 79.38; H, 7.99; N, 5.67.

Beispiel 5

Herstellung von 3-Cyclopropylmethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid

In Analogie zu dem Verfahren von Beispiel 4 wurde zu einer Aufschlämmung von 0,69 g (0,0182 Mol.) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran (unter Stickstoff) eine Lösung von 1,39 g (0,00576 Mol.) 3-Cyclopropylcarbonyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und 3 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, gekühlt und hydrolysiert durch Zugabe einer Lösung von 1,3 ml Wasser in 25 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde filtriert, 100 ml Benzol

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wurden dem Filtrat zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert (120-160° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei 0,89 g (68%) des Amins erhalten wurden, welches in Äther gelöst wurde. In die entstandene Lösung wurde Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei ein voluminöser weißer Niederschlag entstand. Das Amin-Hydrochlorid wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert: Schmp.: 228°-230° (Zers.); m/e 227 (M⁺-HCl);

IR (CH₀Cl₀) 2500-2300 breit (m), 1480 (m), 1460 (m), 1420 (m)

-1 * ^l
cm ;

NMR(D₂O)5 0.2-1.2 (5H, m, Cyclopropyl), 1.6-4.0 (12H, m, aliphatisch), 7.3 (4H, m,aromatisch). Anal. für C_1CH_O~NC1 (263.8): Berechnet: C, 72.84; H, 8.41; N, 5.31: Gefunden: C, 73.12; H, 8.68; N, 5.15.

Beispiel 6

Herstellung von 3-(2-Phenyläthyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid

Zu 1,0 g (0,0058 Mol.) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin und 1,97 g (0,0143 Mol.) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid (frisch destilliert über Calziumhydrid) wurden 1,11 g (0,0060 Mol.) 2-Phenyläthylbromid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht auf 90-110° unter Rühren erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt. Dimethylformamid wurde unter Vakuum entfernt, und 65 ml Chloroform und 30 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit fünf 60 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert (Badtemperatur 190-210°; 0,1 mm), das Destillat wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde in die Lösung eingeleitet, wobei 0,9 g eines weißen Niederschlags erhalten wurden. Der Niederschlag wurde abgenutscht und aus Methanol-Aceton umkristallisiert: Schmp.: 275°-278° (Zers.);

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IR(Nujol) 2680 (m), 2560 (m), 2500 (m), 2460 (m) cm"¹; NMR(D O)(Ji.4-3.5 (14H, m, aliphatisch), 7.15 (9H, m, aromatisch) .

Anal, für C₂₀H₂₄NCl (313.9): Berechnet: C, 76.53; H, 7.70; N, 4.46. Gefunden: C, 76.43; H, 7.93; N, 4.30.

Beispiel 7

Herstellung von 3-Propyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid

Zu 1,32 g (0,00763 Mol.) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin und 2,66 g (0,0193 Mol.) Kaliumcarbonat in 16 ml Dimethylformamid (frisch destilliert über Calziumhydrid) wurden 1,36 g (0,0080 MOl) Propyljodid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 2,5 Stunden auf 110° erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit 15 ml Chloroform gewaschen, und die Filtrate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes (90-120° Badtemperatur; 0,1 mm) ergab 0,81 g (49 %) freies Amin. Das Amin wurde in Äther gelöst, die Lösung über Molekularsieben getrocknet und durch Celite filtriert. Chlorwasserstoffgas wurde in die filtrierte Lösung eingeleitet, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Die Umkristallisation aus Aceton/Äther ergab Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 195-197°:
m/e 215 (M⁺-HCl);

IR(CHCl₃) 2700-2300 breit (s), 1480 (s), 1450 (s); 1430 (s), 1290-1220 breit (s) cm"¹;

NMR(D₂O) <$ 0.7-4.0 (17H, m, aliphatisch), 7.4 (4H, m, aromatisch) Anal, für C₁₅H₂₂NCl^SH₂O (260.8):

Berechnet: C, 69.08; H, 8.89; N, 5.37. Gefunden: C, 69.32; H, 9.22; N, 5.32.

Beispiel 8

Herstellung von 3-Allyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-methano-3 benzazocin-Hydrochlorid

Zu 2,00 g (0,0116 Mol.) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,6-methano-3

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benzazocin und 2,88 g (0,034 Mol.) Natriumbicarbonat in 60 ml absolutem Äthanol wurden 1,4 g (0,0116 Mol.) 3-Bromopropen gegeben. Das Gemisch wurde 19 Stunden unter Rückfluß gerührt, gekühlt und filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 20 ml Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Aceton/ Äther verrieben wurde; danach wurde durch Celite filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes (118-125° Badtemperatur; 0,15 mm) ergab 1,35 g (55 %) Amin. Das Amin wurde in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wurde über Molekularsieben getrocknet und filtriert, dann wurde Chlorwasserstoff hineingeleitet, wobei ein voluminöser weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Aceton/Äther umkristallisiert: Schmp.: 214-216° (Zers.);
m/e 213 (M⁺-HCl);

IR(CH₀Cl₀) 2600-2200breit (s), 1480 (m), 1460 (m), 1420 (m)

— 1
cm ;

NMR(D₂O) S 2.0-4.0 (12H, m, aliphatisch), 5.4-6.2 (3H, m, vinylisch), 7.4 (4H, m, aliphatisch). Anal. für C₁₅H₂₀NCl (249.8):
Berechnet: C, 72.13; H, 8.07; N, 5.61. Gefunden: C, 72.16; H, 8.30; N, 5.50.

Beispiel 9

Untersuchungen über die pharmazeutische Wirksamkeit Eine Reihe von Verbindungen gemäß Formel I (racemische Gemische) wurde ausgewählt, wobei es mehr darum ging, die Grenzbedingungen ihres pharmazeutischen Verhaltens aufzuzeigen, anstatt zu versuchen, die analgetisch am stärksten wirksamen Verbindungen dieses Ringsystems zu synthetisieren (d.h. des Ringsystems mit einer oder mehreren der folgenden Definitionen: R₁ = Hydroxy oder Methoxy; R₄ ^β anders als Wasserstoff; R₅ ■ Methyl; mindestens eines der Rg und R₇ = Methyl oder Äthyl).

Dabei sollte festgestellt werden, ob

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(a) analgetische Wirksamkeit vorhanden ist in den Mutterverbindungen und den N-Methyl-Derivaten ohne gleichzeitige Gefahr
einer physikalischen Medikamentenabhängigkeit;

(b) ob die N-Phenyläthyl-Derivate eine brauchbare analgetische Wirksamkeit, eine geringe oder keine physische Abhängigkeit und keine Antagonist-Wirksamkeit zeigen, und

(c) ob das Vorhandensein bestimmter N-Substituenten eine
Antagonist-Wirksamkeit auf Mitglieder dieses neuen Ringsystems übertragen würde.

Die Tests auf analgetische Wirksamkeit wurden unter intravenöser Verabreichung nach dem zuverlässigen "Eddy mouse hot plate
assay" durchgeführt, der in J.Pharmacol.Exp.Ther.107:385(1953) beschrieben ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, zusammen mit den Wirksamkeiten von Morphin und Codein als Vergleichstandard.

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T a b e 1 1 e 1

Verbindung

ED

Anfang

(MINUTEN ) Spitze Dauer

NH·HCl

4.9 (3.6-6.5)

3.3

18.0

97.5

CH₃-HCl

4.2 (2.6-6.7)

3.2

20.3

104

² «HCl 3/10 € 20 mg. & 4/10 € 50 mg; Verursachte Konvulsionen

8.8 (6.2-12.5)

4.7

25.6

123

CH₂CH₂CH₃-HCl 16.2(11.7-22.4)

3.6

32.1

120

CH₂CH=CH₂-HCl 19.4 (13.1-28.7)

3.2

16.3

119

.Morphin

1.2 (0.9-1.3)

Codein

7.5 (6.8-8.3)

Beispiel 10

Untersuchungen über die Neigung zu physischer Abhängigkeit Die Untersuchungen über mögliche Süchtigkeitserscheinungen wurden an den Verbindungen A, B, C und F von Tabelle 1 durchgeführt. Zur Bestimmung der Einzeldosisunterdrückungswerte (SDS) wurden Affen, die von 3,0 mg/kg Morphinsulfat q6h abhängig waren, abgesetzt, bis Abstinenzerscheinungen von mittlerer Schwere auftragen (12-14 Stunden). Zu diesem Zeitpunkt wurde die codierte Verbindung durch Personen, die nicht die Beobachter waren, injiziert. Die Affen wurden kurz vor der Injektion und in Intervallen von 1/2, 1, 2,3,4,5 und 6 Stunden nach der Injektion beurteilt. Die Beurteilungen bezogen sich auf Entzugserscheinungen oder opiatartige Depressionen und Nebeneffekte, falls vorhanden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2-5 wiedergegeben, zusammen mit ihren Beurteilungen durch Dr. Henry H. Swain von der Universität von Michigan. Die Dosis-Angaben sind in mg/kg.

Nicht-abgesetzterv morphinabhängigen Affen wurden ebenfalls die Verbindungen A und B verabreicht in einem Versuch, das Morphin-Abstinenz-Syndrom zu unterdrücken; in diesem Sinne wurden keine Ergebnisse beobachtet, woraus hervorgeht, daß diese Verbindungen keine Morphin-Antagonisten sind. Normalen Affen (nicht morphinabhängig) wurden auch die Verbindungen A und B injiziert in dem Versuch, das Narkotik-Syndrom darzustellen; es wurden keine offensichtlichen Narkotika-Anzeichen beobachtet.

Die Verbindungen der Formel I scheinen daher eine ungewöhnliche Kombination von Eigenschaften zu besitzen, indem sie starke Analgetika sind, Ohne eine nennenswerte physische Abhängigkeitsneigung oder narkotische Antagonist-Eigenschaften zu zeigen. Das Fehlen der letzten beiden Eigenschaften bei Vorhandensein der ersten beiden Eigenschaften ist ganz unerwartet beim Vergleich mit bekannten Verbindungen, und ist sehr vorteilhaft deshalb, weil narkotische Antagonist-Eigenschaften im allgemeinen begleitet sind von psychotomimetischen Effekten beim Menschen, welche die praktische Anwendung als analgetische Mittel ausschließen. 809810/0695

Tabelle Verbindung A

Test- Anzahl Experiment* Effekte: dosis Affen

SDS

Kein offensichtlicher Effekt

SDS

Scheinbare Zunahme in der Schwere der Abstinenzerscheinungen

SDS

Scheinbare Zunahme in der Schwere der Abstinenzerscheinungen

NW*

Kein Auftreten von Abstinenzerscheinungen. Die Tiere zeigten eine leichte Zunahme der Atemtätigkeit und geringe Zurückhaltung der Eingeweidetätigkeit.

8.0 2 Normale Keine offensichtlichenNarkotik-

Anzeichen. Die Tiere zeigten PiIoerektion, eine schwache Zunahme der Atemtätigkeit, schienen ängstlich zu sein und waren aggressiv im Umgang .

SDS - Einzeldosis-Unterdrückung (definitiver quantitativer Versuch.

NW* Versuch, Abstinenz hervorzurufen in nicht-entwöhnten, morphin-abhängigen Affen.

Geschätzte physische Abhängigkeits-Neigung: Nicht morphin-artig. Dauer der Drogen-Wirkung: Unbekannt.

Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Nicht morphin-artig.

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Testdosis

Anzahl Affen

-37-

Tabelle 3 Verbindung B
Experiment* Effekte:

2.0

SDS

Kein offensichtlicher Effekt

4.0

SDS

Kein offensichtlicher Effekt; mehr Würgen und Erbrechen als beim Entwöhnen von Affen zu erwarten wäre.

4.0

NW*

Kein offensichtlicher Effekt; leichtes Würgen und Erbrechen

8.0

NW

Kein offensichtlicher Effekt, möglicherweise geringe Muskelreaktion und Unterleibssenkung

8.0

Normale Während der ersten 10 Min. leichte Stinunulation (Lippenschmatzen, Gesichtsröte, verstärkte Atmung); danach nur geringe Muskelschwäche, verstärkte Bewegungsverlangsamung und allgemeiner Eindruck von Malaise

*NW - Versuch, Abstinenz hervorzurufen in nicht-entwöhnten, morphin-abhängigen Affen.

SDS - Einzeldosisunterdrückung - (definitiver quantitativer Versuch).

Geschätzte physische Abhängigkeit: Keine oder geringe bei den getesteten Dosismengen.

Dauer der Drogen-Wirkung: Unbekannt.

Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Keine morphin-artigen Effekte beobachtet.

Bemerkungen: Bei den getesteten Dosismengen bewirkte diese Droge weder eine Unterdrückung noch einen Ausbruch von Morphin-Abstinenzerscheinungen; ihre unmittelbaren Wirkungen waren nicht auffällig, jedoch schienen die Tiere allgemein von Übelkeit und Unwohlsein befallen zu sein.

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20.0 mg/kg

Tabelle 4 Verbindung C

Test dosis	Anzahl Affen	Experiment*	Effekte:	Effekt
5.0 mg/kg	2	SDS	Kein offensichtlicher	Effekt
10.0 mg/kg	2	SDS	Kein offensichtlicher

SDS Eines der beiden Tiere zuckte 4 Min. nach der Injektion, und das andere erschien präkonvulsiv während der ersten 30 Min. nach Einnahme der Droge. Keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Abstinenzerscheinungen .

SDS - Einzeldosisunterdrückung (definitiver quantitativer Versuch)

Geschätzte physische Abhängigkeits-Neigung: Keine Dauer der Drogen-Wirkung: Unbekannt

Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3.0 mg/kg Morphinsulfat: Nicht morphin-artig

Bemerkungen: Die Droge verursache Konvulsionen in einer Dosis, die weder Abstinenz unterdrückt noch hervorruft.

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Tabelle 5 Verbindung F

Test- Anzahl Experiment Effekte; dosis Affen '■* ·'

1	.0	2	SDS	Kein	scheinbarer	Effekt
2	.0	2	SDS	Kein	scheinbarer	Effekt
4	.0	2	SDS	Kein	scheinbarer	Effekt
8	.0	2	SDS	Kein	scheinbarer	Effekt

16.0 2 SDS Kein offensichtlicher Effekt; die

Droge kann eine schwache CNS-Depression hervorrufen, jedoch gibt es keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Abstinenz-Erscheinungen.

32.0 2 SDS Die Tiere zuckten 4 und 6 Min. nach

Injektion der Droge in dieser Dosis.

SDS - Einzeldosis-ünterdrückung (definitiver quantitativer Versuch) Geschätzte physische Abhängigkeits-Neigung: Keine Dauer der Drogen-Wirkung: Unbekannt

Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Unbekannt

Bemerkungen: Bei geringerer Dosis als der, die Konvulsionen hervorrief, hatte diese Droge - wenn überhaupt - nur geringe Wirkung auf die Tiere und auf die Entwicklung des Abstinenz-Syndroms.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

' Patentansprüche:

/Vi Eine Verbindung, die in Form ihrer freien Base die folgende allgemeine Formel besitzt

in welcher

R₁ und R- jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, wobei jeder Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituiert sein kann; oder R. und R₂ gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bilden können; R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl oder (nieder)Alkylphenyl(nieder)alkyl ist, wobei jedeβ Phenyl gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen» Halogenatome oder Aminogruppen substituiert sein kann,

H₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl/ Cycloalkenylalkyl, alicyclisches Aralkyl/ alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches

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Sl

Aralkenyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls durch Amino, Morpholine, Thienyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Piperadino, Pyrrolidino, Hexamethylenamino, Piperazino, Alkylpiperazino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Cyano oder Hydroxyl substituiert sein kann; oder aromatisches oder nichtaromatisches heterocyclisches Alkyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Halogen oder Amino;

Rc Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, alicyclisches Aryl, alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkyl mit 6-10 Ring-Kohlenstoff at omen und 1-4 gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituierten Kohlen» Stoffatomen ist;

das eine der Rg und R~ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und das andere der Rg und R₇ Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, alicyclisches Aryl, alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkyl mit 6-10 Ring-Kohlenstoffatomen und 1-4 gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxy-, Halogen- oder Aminogruppen substituierten Alkylkohlenstoffatomen ist.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Hydroxy ist oder Alkoxy oder Alkanoyloxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass IU Wasserstoff ist oder Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R* Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylphenyl «der ein heterocyclisch substituiertes Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituiert sein kann.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Methyl, Allyl, Dimethylallyl, 2-Phenyläthyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopropylmethyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. (2-Tetrahydrofurfuryl)methyl oder (2-Purfuryl)methyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy oder ein Carbalkoxyester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder

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8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Acetoxy ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eine der Rg und R₇ Wasserstoff und das andere Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eine der R_ß und R₇ Phenyl, ToIy1 oder Benzyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eine der R, und R- Wasserstoff und das andere ebenso wie das R_c Alkyl mit insgesamt 2-5 Kohlenstoffatomen ist.

oder R- Wasserstoff ist, während das andere ebenso
12. Verbindung nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß das eine der

wie R₅ und R₄ Alkylgruppen trägt, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den drei alkylierten Positionen 3-7 beträgt
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes polycyclisches (J -Lactam reduziert, welches die nachstehende Formel aufweist:

oder

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in welcher R₁, R-* haben.

und R- die oben angegebene Bedeutung
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich das Wasserstoffatom am Lactam-Stickstoffatom mit einem R₄-Rest der oben angegebenen Bedeutung substituiert.
15. Pharmazeutisches Präparat, das geeignet ist zur Behandlung nociceptiver Effekte in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet» daß es eine analgetisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen trägermaterial enthält.
16. Eine Verbindung, die in Form ihrer freien Base die folgende Formel aufweist:

in welcher

R und R₂ jeweils Hasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl, oder Alkanoyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, wobei jeder Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituiert sein kann_{§ 09810}/0695

(ο

oder R. und R« gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bilden können;

Rc Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, alicyclisches Aryl, alioyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkyl mit 6-10 Ring-Kohlenstoffatomen und 1-4 gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino in der Alkylgruppe substituierten Kohlenstoffatomen ist;

das eine der Rg und R~ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und das andere der Rg und R~ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, alicyclisches Aryl, alicyclisches Alkaryl oder alicyclisches Aralkyl mit 6-10 Ring-Kohlenstoffatomen und 1-4 gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxy-, Halogenoder Aminogruppen substituierten Alky!kohlenstoffatomen ist.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Lactam äther der Formel

'OR.

reduziert, in welcher R₁, R₂, F.4, R^_t R₆ und Rj die oben angegebene Bedeutung haben.

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