Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderilraten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepinderivate.
Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrogenolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim test de la traction . Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf.
Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest bedeutet, der mittels; reduktiver Spaltung durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Durch reduktive Spaltung in das Wasserstoffatom überführbare Gruppen Y sind z. B. Arylmethylgruppen, wie die Benzylgruppe, Diarylmethylgruppen, wie die Diphenylmethylgruppe, oder Arylmethoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe. Die reduktive Spaltung wird mit Wasserstoff zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sulfidierten Edelmetallkatalysators auf einem geeigneten Träger vorgenommen, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von sulfidiertem Palladium oder Platin auf Kohle.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinringes z. B. durch eine Arylmethoxycarbonylgruppe substituiert sind, können z. B.
ausgehend vom, in der Literatur gekannten 8-Methoxy- oder 8-Methylthio-10-chlor-10, 11- dihydro-dibenzo[b,f]thiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindungen mit Arylmethylestern der 1-Piperazincarbonsäure, wie z. B.
mit dem Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäure, bzw. der 4-(8-Methylthio-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäure um. Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinringes, z. B. durch eine Arylmethylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, oder durch eine Diarylmethylgruppe, z. B. die Diphenylmethylgruppe, substituiert sind, können z. B. analog durch Umsetzung von 8-Methoxy- oder 8-Methylthio-10-chlor-10, 11- dihydrodibenzo[b,f]thiepin mit den entsprechenden Piperazinderivaten, wie z. B.
mit dem 1-Benzyl- oder dem 1-Diphenylmethyl-piperazin erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tablet ten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugs weise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 4,9 g (0,01 Mol) 8-Methoxy-10-(4-benzyl-1 piperazinyl)-10, 1 1-dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-dihydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle (5 o/o Palladium auf Aktivkohle) bei 200 und 1-2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 8 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, mit heissem Äthanol ausgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trokkene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Benzol und 2-n. Natronlauge geschüttelt und die benzolische Lösung dann mit lmol. wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässnge Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wird die erhaltene Base in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Die Umkristallisation aus X3ithanol-Essigsäure-äthylester liefert das reine 8-Methoxy-1 0-(1-piperazinyl)-10,11- dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 179-181".
Das als Ausgangsprodukt benötigte 8-Methoxy-10-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin wird wie folgt hergestellt: b) Einer Lösung von 7,0 g (0,0256 Mol) 8-Methoxy-10-chlor-10, 11- dihydro-dibenzo [b,f]thiepin in 40 ml abs. Benzol werden 18,0 g (0,12 Mol) 1-Benzylpiperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach 20stündigem Kochen unter Rückfluss auf 200 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 25 ml 2-n.
Natronlauge mit Benzol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals; mit Wasser gewaschen und dann mit 60 ml 1-mol. wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässrige Lösung wird mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Sither-Methylen, chlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Das reine 8-Methoxy- 1 0-(4-benzyl-1 -piperazinyl)- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 118120O. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 224-226 (aus Äthanol-Essig säureäthylester).
In analoger Weise wird das 8-Methylthio-1 0-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und daraus das 8-Methylthio-10-(1-piperazinyl);10,11- dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220-222 hergestellt.
Process for the production of new thiepinderil rates
The present invention relates to a process for the preparation of new thiepine derivatives.
Thiepine derivatives of the general formula I,
To prepare a compound of general formula I according to the invention, a compound of general formula II is hydrogenolyzed,
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in which X denotes the methoxy or methylthio group, as well as their addition salts with inorganic or organic acids, have not yet become known.
As has now been found, these compounds and their salts have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered orally, rectally or parenterally, they have a central damping effect, e.g. B. they reduce the motility, potentiate the anesthesia and show a positive effect in the test de la traction. They also have an antiemetic effect.
These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) and W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
in which X has the meaning given under formula I and Y is a radical which means; reductive cleavage can be replaced by hydrogen, and optionally converts the reaction product obtained with an inorganic or organic acid into an addition salt.
Groups Y which can be converted into the hydrogen atom by reductive cleavage are e.g. B. arylmethyl groups such as the benzyl group, diarylmethyl groups such as the diphenylmethyl group, or aryl methoxycarbonyl groups such as the benzyloxycarbonyl group. The reductive cleavage is conveniently carried out with hydrogen in an inert solvent in the presence of a sulfided noble metal catalyst on a suitable support, e.g. B. in a lower alkanol such as methanol or ethanol, in the presence of sulfided palladium or platinum on carbon.
Starting materials of the general formula II which, in the 4-position of the piperazine ring, for. B. are substituted by an aryl methoxycarbonyl group, z. B.
starting from 8-methoxy- or 8-methylthio-10-chloro-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin, which are known in the literature. These compounds are used with aryl methyl esters of 1-piperazine carboxylic acid, such as. B.
with the benzyl ester, to the corresponding esters of 4- (8-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinecarboxylic acid, or 4- (8-methylthio-10 , 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinecarboxylic acid. Compounds of general formula II which are in the 4-position of the piperazine ring, e.g. B. by an arylmethyl group, e.g. B. the benzyl group, or by a diarylmethyl group, e.g. B. the diphenylmethyl group, are substituted, for. B. analogously by reacting 8-methoxy- or 8-methylthio-10-chloro-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin with the corresponding piperazine derivatives, such as. B.
with 1-benzyl- or 1-diphenylmethyl-piperazine.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B.
Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10.5 mg / kg for warm-blooded animals.
Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-200 mg of an active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 4.9 g (0.01 mol) of 8-methoxy-10- (4-benzyl-1-piperazinyl) -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin dihydrochloride are dissolved in 200 ml of ethanol and after adding 2 g of palladium-carbon (5 o / o palladium on activated carbon) hydrogenated at 200 and 1-2 atm hydrogen pressure. The uptake of hydrogen is over after 8 hours. The catalyst is filtered off, washed out with hot ethanol, and the combined filtrates are evaporated to dryness. The residue obtained is with benzene and 2-n. Shaken sodium hydroxide solution and then the benzene solution with 1 mol. aqueous methanesulfonic acid solution extracted. The acidic, aqueous solution is diluted with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with ether-methylene chloride (2: 1).
The organic phase is then washed with water and dried over magnesium sulfate. After the solvent has been removed under vacuum, the base obtained is dissolved in acetone and the dihydrochloride is precipitated by adding ethereal hydrochloric acid. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate gives pure 8-methoxy-10- (1-piperazinyl) -10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin dihydrochloride with a melting point of 179-181 ".
The 8-methoxy-10- (4-benzyl-1-piperazinyl) -10,1 1-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin required as a starting product is prepared as follows: b) A solution of 7.0 g (0 , 0256 mol) 8-methoxy-10-chloro-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin in 40 ml of abs. 18.0 g (0.12 mol) of 1-benzylpiperazine are added dropwise to benzene. After boiling under reflux for 20 hours, the reaction mixture is poured onto 200 ml of ice water and, after adding 25 ml of 2-n.
Sodium hydroxide solution extracted with benzene. The organic phase is repeated several times; washed with water and then with 60 ml 1 mol. aqueous methanesulfonic acid solution extracted. The acidic, aqueous solution is diluted with conc.
Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with Sither methylene chloride (2: 1). The organic extracts are then washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvents removed under vacuum. The residue is recrystallized from benzene petroleum ether. The pure 8-methoxy-10- (4-benzyl-1-piperazinyl) -10,1 1-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin melts at 118120O. The dihydrochloride has a melting point of 224-226 (from ethanol-acetic acid ethyl ester).
In an analogous manner, the 8-methylthio-10- (4-benzyl-1-piperazinyl) -10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin and from it the 8-methylthio-10- (1-piperazinyl); 10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin hydrochloride of melting point 220-222.