Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- stellung neuer Benzo[4,5]cyclohepta[1 2-bithiophen-Derivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R2 niederes Alkyl bedeutet und A-B- für die Gruppe -CH2-CO- oder -CO-CH2- steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und X für einen in Position 9 oder 10 ständigen Rest der Formel III, worin R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R Wasserstoff oder einen am u-Kohlenstoffatom unverzweigten niederen Alkylrest bedeuten oder für einen in 9- oder in 10-Stellung ständigen gesättigten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei ein allfälliger Stickstoff durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder ein Gemisch der inPosition 9 substituierten Verbindungen der Formel II mit in Position 10 substituierten Verbindungen der Formel II steht,
hydrolysiert und wenn ein Gemisch von in 9-Stellung substituierten Verbindungen der Formel II mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der Formel II verwendet wird, das erhaltene Gemisch der Verbindungen der Formel Ia, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und der Formel Ib, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, auftrennt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Stellt R1 einen niederen Alkoxyrest dar, so enthält er insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Auch der Alkylrest R enthält insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Interessante Reste R1 sind z. B. Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methoxygruppe, usw.
Das Symbol X in der Formel II steht insbesondere für den Dimethylamino-, den Diäthylamino-, den n-Butylaminorest usw. und wenn es für einen gesättigten, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest steht, insbesondere für einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest wie z. B. den Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, N Methylpiperazinorest usw.
Mit inertes Lösungsmittel ist im vorliegenden Text jeweils ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel gemeint.
Beispielsweise geht man so vor, dass man eine saure Lösung der Ausgangsprodukte der Formel II beispielsweise auf ca. 50 bis 1 00, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rü.ckfluss, erwärmt. Als Säure sind sowohl die anorganische Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, als auch organische Säuren wie z. B.
Essigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure usw. geeignet.
Die Verbindungen der Formel I werden nach bekannten Verfahren aus dem aufgearbeiteten Reaktionsgemisch isoliert, z. B. chromatographisch, und in die Verbindungen der Formel Ia und Ib, aufgetrennt. Diese Auftrennung kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, z. B. der Fumarate, durchgeführt werden,
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und können z. B. folgendermassen aus Verbindungen der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt und Y für einen Brom- oder Chlorsubstituenten in Stellung 9 oder 10 steht, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel IV wird mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel V, worin R obige Bedeutung hat und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umgesetzt, das Reaktionsprodukt zu einer Verbindung der Formel VI, worin R;, R2 und Y obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus dieser Wasser abgespalten und eine so entstandene Verbindung Der Formel VII, worin Ri, Rc und Y obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallamides - hydrides - alkoholates wie z. B. Kalium tert.butylat, mit Aminen der Formel VIII, worin R3 und R > obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel VI kann z. B.
ausgeführt werden, indem man die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten absoluten organischen Lösungsmittel. z. B. in einem offenkettigen oder acyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel V zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch etwa 1 i' Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt. Anschliessend wird in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform usw. extrahiert.
Als wasserabspaltende Mittel der darauffolgenden Wasserabspaltung können z. B. Mineralsäuren wie äthanolische Chlorwasserstoffsäure, oder aber auch starke organische Säuren Essigsäureanhydrid oder anorganische Säurehalogenide verwendet werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit Bromwasserstoffsäure in einem untern den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol.
Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z. B. hergestellt werden, indem man a) eine Lösung einer Verbindung der Formel IX in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Cyclohexan. chloriert oder bromiert oder b) eine Verbindung der Formel X. worin Rl obige Bedeutung hat, analog bekannten Verfahren mit der berechneten Menge N-Chlor bnv. N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. einen chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI, worin Y und Rl obige Bedeutung besitzen. unter alkalischen Bedingungen, z.
B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol unter Erhitzen in die Verbindungen der Formel IV überführt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sich die Verbindungen der Formel Ia durch spezifische histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Die Spezifität der histaminolytischen Wirkung der Verbindungen der Formel Ia lässt sich aus den Resultaten im Serotonintoxizitätstest und im Acetylcholintoxizitätstest am Meerschweinchen ableiten; es wurden nämlich keine oder nur äusserst geringe serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt.
Die Verbindungen der Formel Ib zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften auch mehr oder weniger ausgeprägte serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften, wie aus den Resultaten beim Serotonin-Toxizitätstest und im Acetylcholin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Sie können aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
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Beispiel 1 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4.5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9( I0H-on 24,6 g rohe l-(1-Methvl-4-piperidvliden)-9- oder 10-piperidyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base werden in 250 ccm 2N Salzsäure gelöst und während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25 mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 400 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschen.
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. das 38 Methanol enthält. Die ersten 6 1 Eluat werden verworfen. die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(1 1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 .2-b]tbiophen-9( 10H)-on und 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (siehe Beispiel 2) im Verhältnis 1:1 besteht. Zur Auftrennung des Gemisches wird der Rückstand in 200 ccm Isopropanol gelöst und mit 7 g Fumarsäure aufgekocht.
Anschliessend lässt man bei Raumtemperatur während ca. 3 Stunden kristallisieren. Das Kristallisat wird filtriert und aus der 30-fachen Menge Äthanol 95 % umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-fumarat welches einen Zersetzungspunkt von 197 bis 199 aufweist.
Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(1-Methyl-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (Beispiel 2) eingesetzt.
Zur Freisetzung der Base werden 7.4 g Fumarat mit 200 ccm Wasser versetzt und mit 3N Natronlauge alkalisiert.
Die Base wird portionenweise mit 150 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Anschliessend wird eingeengt und der ölige Rückstand durch Aufkochen mit 20 ccm Essigester kristallisiert. Nach dem Kristallisieren bei 0 bis 5 über Nacht wird abfiltriert und das Kristallisat getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(1 -Methyl-4-piperidyliden)- l H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 148 bis 149 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsH1sNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Die als Ausgangsverbindung verwendete 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-9-oder 10-piperidyl-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 129 g 9,10-Dihydro-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 214 g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf 1 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7-fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 135 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C13H8Br2OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Ein Gemisch von 70 g 9, 10-Dibrom-9.10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on.
31,6 g Kaliumhydroxid und 3200 ccm Methanol wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während 4 Stunden bei 0 bis 5 gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol wird das reine 9- oder 10-Brom-4H benzo[45]cyclohepta[1,'-b]thiophen-4-on erhalten. welches bei 134 bis 135 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C H-BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig.
5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 7 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin und einige Tropfen 1,2- Dibromäthan zugegeben. wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen 22.8 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran. so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden am Rückfluss. wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.
Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25 eine warme Lösung von 30 g 9- oder 10-Brom-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 160 ccm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft. Nach 1 '.-stündigem Rühren bei 20 bis 25 wird das Reaktionsgut auf eine Mischung von 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 ccm Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rohe 9- oder 10-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 51 g rohem 9- oder 10-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol und 420 ccm 14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei 100 Ölbadtemperatur am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ccm Wasser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen.
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 70 ccm Chloroform, das 5 % Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. das 5% Methanol enthält. Die ersten 81 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand erhalten, welcher in 50 ccm Isopropanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 5 kristallisiert wird. Nach dem Abfiltrieren des Kristallisats und Trocknen erhält man die reine 9- oder 10-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 149 bis 150 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClgHlsBrNS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Ein Gemisch von 94.' g 9- oder 10-Brom-4 (1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[l.,-b]thiophen.
160 ccm Piperidin, 330 ccm absolutem Dioxan und 14,6 g Kalium-tert.butylat wird unter Rühren 1300 Ölbadtemperatur während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 300 ccm Benzol und wäscht diese Lösung dreimal mit je 50 ccm Wasser aus. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat wird diese im Vakuum eingeengt.
Als Rückstand wird rohe, ölige 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9- oder 10-piperidyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on kann z. B. auch wie folgt hergestellt werden:
4 g 4H-Benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on werden in 120 ccm Cyclohexan suspendiert und bei 150 unter Rühren während 10 Minuten mit einer Lösung von 0,91 ccm Brom und 5 ccm Cyclohexan versetzt. Anschliessend wird auf 0 bis 5O abgekühlt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 7-fachen Menge Chloroform wird das reine 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]-cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on erhalten.
Beispiel 2
4-(1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge aus Beispiel 1 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 130 ccm Wasser und 6 g Pottasche versetzt und die freigesetzte Base portionenweise mit 200 ccm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Chloroformlösung erhält man einen öligen Rückstand, welcher durch Aufkochen mit 20 ccm Essigester kristallisiert wird.
Nach dem Kühlen über Nacht bei 0 bis 5 wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2]thiophen- 10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 152 bis 1530 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H19NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Zur Herstellung des Fumarates werden 8 g reine Base mit 3,2 g Fumarsäure in 100 ccm absolutem Äthanol bei Siedetemperatur gelöst und über Nacht bei 0 bis 5o kristallisieren gelassen. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wird das reine 4-( 1 -Methyl-4-pipen.dyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches bei 1920 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5] -cyclohepta[l, 2-b]thiophen-9(1 OH)-on
43 grohe 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-piperidino- 4H-benzo34,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base werden in 430 ccm 3N Salzsäure gelöst und während 30 Minuten bei 90O gehalten. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25o mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 450 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden zweimal mit je 50 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; Der Rückstand wird in 150 ccm Chloroform, das 3% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält.
Die ersten 5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 werden zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Substanz erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(1 -Äthyl-4-piperidyliden)-4H benzot4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on und 4-(1 -Athyl-4-piperidyliden) -4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (Beispiel 4) besteht. Zur Auftrennung des Gemisches wird der Rückstand in 80 ccm absolutem Äthanol heiss gelöst und mit einer heissen Lösung von 8,3 g Fumarsäure in 140 ccm absolutem Äthanol versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren und filtriert dann das Kristallisat ab.
Die Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (Beispiel 4) eingesetzt.
Das Kristallisat wird aus 730 ccm Äthanol 90% umkristallisiert. So erhält man das reine 4 -(1-Äthyl-4-piperidyliden)- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-hydro- genfumarat, welches einen Zersetzungspunkt von 2310 hat.
Zur Freisetzung der Base werden 7,5 g Hydrogenfumarat in 30 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Natronlauge alkalisiert.
Die Base wird portionenweise mit insgesamt 60 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 25 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den öligen Eindampfrückstand löst man kochend in 12 ccm Essigester und lässt über Nacht bei 0 bis 5 kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und-im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-( 1- Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9-(10H)-on-Base erhalten, welche bei 128 bis 130 > schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR Spektren ermittelt.
Die als Ausgangsverbindung verwendete 4-(1-Äthyl-4piperidyliden)-9(10)-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2b]-thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
16,7 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 50 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 10 g frisch destilliertes 1-Äthyl-4-chlorpiperidin und einige Tropfen 1,2 Dibromäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne weiter zu heizen 91,5 g '1-Äthyl-4-chlorpiperidin gelöst - in 100 ccm absolutem Tetrahydrofuran so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach dem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden am Rückfluss, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.
Anschliessend wird unter Kühlen bei 10 bis 150 eine warme Lösung von 100 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]-cyclo hepta[1,2-b]thiophen-4-on in 500 ccm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunden bei 15 bis 200 gehalten und dann das Reaktionsgut auf eine Mischung von 750 g Eis und 100 g Ammoniumchlorid gegossen. Die freie Base wird anschliessend portionenweise mit insgesamt 550 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird die rohe 4-(l-.thyl-4-piperidyl)-9( lO)-brom- 4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 153 g rohem 4-(1-Äthyl-4-piperidyl)-9(10)-brom-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol,
500 ccm Isopropanol und 142 ccm 63 %iger wässriger Brom wasserstoffsäure wird während einer Stunde bei 1250 Ölbad temperatur am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird bei 20 bis 250 unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das Isopropanol im Vakuum vollständig abdestil liert. Die erhaltene wässrige Suspension wird portionenweise mit insgesamt 460 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in 200 ccm Chloroform, das 1 % Methanol enthält, gelöst und an 2000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. das 1 tc Methanol enthält. Die ersten 10 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 15 1 zusammen eingedampft. Den öligen Eindampfrückstand löst man kochend in 300 ccm Essigester und lässt über Nacht bei 0 bis 5 kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren des Kristallisates und Trocknen erhält man die reine 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 130 bis 1320 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C21)H2nBrNS.
Ein Gemisch von 48,3 g 4-(1-Äthul-4-piperidylen)-9(10)-brom-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, 660 ccm absolutem Dioxan, 320 ccm Piperidin und 28 g Kalium-tert.butylat wird während 7 Stunden bei 1300 tElbad- temperatur am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand löst man in 600 ccm Benzol und wäscht die Lösung dreimal mit je 100 ccm Wasser. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat wird diese im Vakuum eingeengt.
Als Rückstand wird die rohe ölige 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel4 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die äthanolische Filtrationsmutterlauge aus Beispiel 3 wird im Vakuum eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 80 ccm Wasser und stellt mit 3N Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 80 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 25 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Eindampfrückstand löst man kochend in 13 ccm Isopropanol und lässt über Nacht bei 0 bis 5- kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(1 -Äthvl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 113 bis 115 > schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H2lNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Beispiel 5 6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on
Ein Gemisch von 47 g 6-Chlor-4-( 1 methyl-4-piperidyliden)-9-pipendino-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wird bei 50O in 470 ccm 2N Salzsäure gelöst und während 1 /4 Stunden bei 90D gehalten. Anschliessend wird abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ccm Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9( 10H)-on und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 48 g ölige Base in 200 ccm absolutem Äthanol kochend gelöst, filtriert und mit einer heissen Lösung von 13,3 g Fumarsäure in 200 ccm absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei 200 abfiltriert.
Die Mutterlauge wird zur Isolierung von 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on in Beispiel 6 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird nun in 200 ccm Dimethylformamid suspendiert, filtriert und mit Benzol ausgewaschen. Auf diese Weise wird das 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-fumarat erhalten, welches wie folgt zur Base umgesetzt wird:
9 g Fumarat werden in 50 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,51 werden separat eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird aus der 2fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Chlor-4- (1 -methyl-4-piperidyliden )-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on Base erhalten, welche bei 152 bis 153 unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHaCl- NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte Gemisch von 6-Chlor-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)10piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen wurde, ausgehend von 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 26 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 260 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenzoylperoxid wird während 4l/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei 0-5 > kristallisieren gelassen.
Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 ccm Äthanol abs. suspendiert. Anschliessend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 600 im Vakuum wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Chloroform Petroläther 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 147 bis 149 hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3H7Br2CIOS.
Ein Gemisch von 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 320 ccm Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 320 ccm Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet. Anschliessend wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9(10)-Brom-6-chlor-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 198 bis 2000 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Ci3H6BrClOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
3,33 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca. 3 ccm einer Lösung von 18,3 g frisch destilliertem 4-Chlor-1-methylpiperidin in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche 4 Chlor-1-methylpiperidin-Lösung so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird 1 /4 Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium praktisch vollständig gelöst ist. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und auf 10o abgekühlt. Unter Kühlen werden nun bei 10 bis 15 innert 1 Stunde portionenweise 22,3 g 9(10)-Brom-6-chlor-4Hbenzo[4,5]cyclohepta] 1 ,2-b]thiophen-4-on zugegeben. Es wird dann 2 Stunden bei 10 bis 150 gerührt und das Ganze auf eine Mischung von 20 g Ammoniumchlorid und 150 g Eis gegossen.
Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 160 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 31 g roher 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-pipendyl-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base und 120 ccm 14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ccm Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 250 ccm Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3 % Methanol enthält. Die ersten 4 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 3 1 zusammen eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 10-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(1 0)-Brom-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 193 bis 195 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHl7BrCINS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch von 47,5 g 9(1 0)-Brom-6-chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, 650 ccm Dioxan, 325 ccm Piperidin und 26,2 g Kalium-tert.butylat wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 600 ccm Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger 6-Chlor-C(1 -methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 6 6-Chlor-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die äthanolische Fumaratmutterlauge aus Beispiel 5 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Wasser suspendiert, mit 3N Natronlauge alkalisch gestellt und die freie Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst, an 250 g Kieselgel adsorbiert und mit Chloroform, das 3 % Methanol enthält eluiert. Die ersten 900 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 400 ccm separat eingeengt. Der Rückstand wird aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 168 bis 1690 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHlsCINOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Beispiel 7 4-( 1 -Isopropyl-4-pipendyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on
Ein Gemisch von 99 g roher 4-( 1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 4-( 1-Isopropyl-4-piperidyliden)- 1 0-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wird in 990 ccm 2N Salzsäure während '/.Stunden am Rückfluss gekocht. Dabei kristallisiert ein Hydrochlorid aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0-5 > wird Letzteres abgenutscht und in 500 ccm Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingeengt.
Als Rückstand erhält man eine rohe, ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-( 1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on und 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5 ]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l0 (9H)-on besteht. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 85,7 g Rohbase kochend in 700 ccm Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 29 g Fumarsäure in 500 ccm Isopropanol versetzt. Das spontan kristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur abfiltriert und mit 200 ccm Isopropanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird zur Isolierung von 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on (Beispiel 8) eingesetzt.
Das Fumarat wird aus der 11-fachen Menge Äthanol/Wasser 8:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-9 (1 0H)-on-fumarat erhalten, welches bei 214 bis 2160 unter Zersetzung schmilzt.
Zur Freisetzung der Base werden 27 g Fumarat in 100 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird mit 200 ccm Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird direkt an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5 % Methanol enthält. Die ersten 0,9 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,9 1 separat eingeengt.
Der ölige Eindampfrückstand wird aus der 2-fachen Menge Essigester/Petroläther 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4- (1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 117 bis 119o unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C21H23NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H benzo[4,5lcqclohepta[l,2-b]thiophen-Bas und 4-( 1-Isopropyl-4-piperidyliden- 1 0-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhält man analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 4-Chlor-1-isopropyl-piperidin statt 4-Chlor-1methylpiperidin einsetzt.
Beispiel 8 4-(1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Fumarmutterlauge aus Beispiel 7 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die Base wird portionenweise mit insgesamt 800 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfungsrückstand wird in Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 2,4 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 1,5 1 eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 16,9 g Base mit 6,1 g Fumarsäure in 85 ccm absolutem Äthanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 59 kristallisiert. Das Hydrogenfumarat wird abfiltriert und aus der 16-fachen Menge 95%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches bei 225 bis 226 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C2 < H23NOS .
C4H4O4. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR Spektren ermittelt.
Beispiel 9 4-(1 -n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4, S]cycIohepta[l ,2-b]thiophen-9(1 OH)-on
Ein Gemisch von 47 g roher 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 4-( 1 -n-Butyl-4-piperidyliden)- 1 0-piperidino-4H- benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base wird bei ca 40 in 470 ccm 2N Salzsäure gelöst und während 30 Minuten bei 90C gerührt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base und 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 43 g Rohbase kochend in 150 ccm Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 15 g Fumarsäure in 750 ccm Isopronanol versetzt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das ausgefallene rohe Fumarat abfiltriert. Die isopropanolische Mutterlauge wird zur Isolierung von 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on in Beispiel 10 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird in 200 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Ammoniak alkalisiert.
Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 200 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2,5% Methanol enthält. Die ersten 1000 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 600 ccm separat eingeengt.
Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten. 8 g dieser öligen Base werden zusammen mit 3,2 g Äpfelsäure kochend in 60 ccm Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis 5o kristallisiert. Das Salz wird abfiltriert und bei 70 bis 80 im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine 4-( 1 -n-Butyl-4-piperidyliden-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen9(10H)-on-hydrogenmalat erhalten, welches bei 188 bis 190o unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22H25NOS.
C4H6Os. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 4-( 1-n-Butyl-4-piperidyliden)- 10-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[( 1 ,2-b]thiophen-Base erhält man z. B. wie folgt:
Zu einem Gemisch von 241 g 1-n-Butyl-4-piperidinol und
1200 ccm Benzol wird bei Siedetemperatur innert 45 Minuten eine Lösung von 133 ccm Thionylchlorid in 150 ccm Benzol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird darauf 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und in 370 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit 190 ccm konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 700 ccm Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Pottasche getrocknet und im Vakuum bei 50O eingeengt. Der flüssige Rückstand wird im Vakuum zweimal über eine Vigreux Kolonne destilliert. Auf diese Weise wird die reine 1-n-Butyl4-chlorpiperidin-Base erhalten, welche bei 14 Torr zwischen 95 und 100o destilliert. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C9Hi6ClN.
Weiter verfährt man analog der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift, wobei man 1-n-Butyl-chlorpiperidin statt 4-Chlor1-methylpiperidin einsetzt.
Beispiel 10 4-( 1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Fumaratmutterlauge aus Beispiel 9 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform.
gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 2,21 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,61 separat eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zweimal aus der 3-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-( 1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis 1050 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22H2sNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Beispiel 11
7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 35 g roher, öliger 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 7-Chior-4-(1-methyl-4-pipendyliden)- 10-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wird bei 40O in 350 ccm 2N Salzsäure gelöst und während t/2 Stunden bei 90O Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 200 mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 400 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Eindampfrückstand erhält man eine ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9( 1OH)-on und 7-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l0 (9H)-on besteht. Zur Auftrennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in 200 ccm absolutem Äthanol kochend gelöst und unter Rühren langsam in einer heissen Lösung von 9 g Oxalsäure in 200 ccm absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende Oxalat wird nach 3-stündigem Stehenlassen bei 0 bis 5o abfiltriert. Die Oxalatmutterlauge wird zur Isolierung von 7-Chlor-4-(1 methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9 (10H)-on (Beispiel 12) eingesetzt.
Das rohe Oxalat wird in 150 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 ccm Chloroform extrahiert.
Die Chloroformbase wird an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 1000 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 1400 ccm separat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on Base erhalten, welche bei 150 bis 1510 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19HlsCINOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von 7-Chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H- benzo [4, S]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-B ase erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, wobei man 7-Chlor-9 , 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thio- phen-4-on, statt 9,10-Dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on verwendet. Die im Laufe der Reaktion als Ziwschenprodukt gebildete 9( 10)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base schmilzt bei 147 bis 1490.
Beispiel 12 7-Chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[5,4jcyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9(1011)-on
Die äthanolische Oxalatmutterlauge aus Beispiel 11 wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 ccm Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 1400 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 600 ccm separat eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus der 5-fachen Menge Essigester-Petroläther 1:1 umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 192 bis 1940 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl9HisClNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Beispiel 13 6-Brom-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l 0(9H)-on
Ein Gemisch von 15,4 g roher 6:Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta2-b]thiophen-Base und 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidinyliden)- 10-piperidino-4H benzos]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base wird in 155 ccm 2N Salzsäure gelöst und während 1/2Stunden bei 90O gehalten. Die Lösung wird darauf mit 3N Natronlauge unter Kühlen alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 320 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on und 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on besteht. Zur Trennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Ein Vorlauf von 41 Eluat wird verworfen, die folgende 1. Fraktion von 0,41Eluat wird zur Isolierung von 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on in Beispiel 14 eingesetzt. Die nächstfolgende 2. Fraktion von 1,4 1 Eluat wird eingeengt.
Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 172 bis 1730 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19HlsBrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhält man analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 6-Brom-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on statt 9,10-Dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on verwendet.
Die im Laufe der Reaktion als Zwischenprodukt gebildete 6,9(1 0)-Dibrom-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base schmilzt bei 185 bis 186 > .
Beispiel 14
6-Brom-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-bjthiophen-9(10H)-on
Die 1. Elutionsfraktion aus Beispiel 13 wird eingeengt und an der 25-fachen Menge Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 300 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden S0 ccm werden separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 3-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(1 -methyl-4-piperidyliden )-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 143 bis 146@ unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H18BrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Beispiel 15
7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 10 g roher 7-Methoxy-4-( l-methyl-4- piperidyliden )-9-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 7-Methoxy-4-( 1-methyl-4- piperidyliden)-10-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wird in 100 ccm 2N Salzsäure gelöst und während ¸Stunde bei 90 gehalten. Die Lösung wird darauf mit 3N Natronlauge unter Kühlen alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 200 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen9(10H)-on und 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on besteht. Zur Trennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Ein Vorlauf von 5 1 Eluat wird verworfen, die folgende 1. Fraktion von 0,5 1 Eluat wird zur Isolierung von 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on in Beispiel 16 eingesetzt. Die nächstfolgende 2. Fraktion von 2 1 Eluat wird eingeengt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 10-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 157 bis 158@ schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NO2S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte Gemisch von 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 7-Methoxy-4-(1-methyl4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 18,5 g Natriummethylat in 55 ccm Dimethvlformamid wird eine Lösung von 97,6 g 4-Methoxyphthalaldehydsäure, 36 g 2-Thenyldiaethylphosphonat und 55 ccm Dimethylformamid innert ca. 10 Minuten zugetropft.
wobei die Innentemperatur auf 30 bis 35 ansteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20 bis 25 gerührt und darauf auf 1700 g Eis gegossen. Die wässrige Lösung wird mit 100 ccm Benzol gewaschen und anschliessend mit 3N Salzsäure auf ca. pH 7 gestellt. Die ausgefallene Säure wird bei 0 bis 5 abfiltriert und im Vacuum getrocknet. Das Produkt wird anschliessend aus der 7-fachen Menge Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-Methoxy-2 [2-(2-thienyl)vinyl]benzoesäure erhalten, welche bei 170 bis 172 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C14H12O3S.
Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt
Zu einer auf 70 erwärmten Lösung von 13 g 4-Methoxy-2- [2-(2-thienyl)vinyl]benzoesäure und 325 ccm Eisessig werden
15,6 g roter Phosphor und 12 ccm 57%ige wässrigrige Jodwasserstoffsäure zugegeben und anschliessend 25 Minuten am Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 500 g Eis und 300 ccm Methylenchlorid gegossen. Nach dem Filtrieren wird die organische Phase abgetrennt, zuerst mit 150 ccm 10%igem Natriumthiosulfat, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe 4-Methoxy-2-[2-(2thienyl)äthyl]benzoesäure erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 16,2 g roher 4-Methoxy-2-[2-(2-thienyl) äthyl]benzoesäure. 80 ccm Xylol und 67 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt. die wässrige Phase portionenweise mit insgesamt 300 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit 00 ccm gesättigter Sodalösung. dann mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird eine braune viskose Flüssigkeit erhalten. welche im Hochvacuum destilliert wird. Das Produkt destilliert bei 0,04 Torr zwischen 155 bis 170. Zur weiteren Reinigung werden 2,6 g Destillat in wenig Chloroform gelöst und an 250 ccm Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. Die ersten 480 ccm
Eluat werden verworfen, die folgenden 900 ccm separat ein geengt.
Als Rückstand wird das reine. ölige 9,10-Dihydro-7- methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhal ten. Die Struktur wurde mit Hilfe des MS-Spektrums ermittelt
Ein Gemisch von 15 g 9,10-Dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 300 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 24,1 g N-Bromsuccinimid und 0,5 g
Dibenzoyl-peroxid wird unter Rühren während 2 Stunden am
Rückfluss gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5 wird das Kristallisat abfiltriert, mit 70 ccm Tetrachlor kohlenstoff nachgewaschen und in 100 ccm absolutem Äthanol bei 0 bis 5 suspendiert. Darauf wird abfiltriert und mit ca.
500 ccm Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen wird das rohe 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 16,7 g 9,10-Dibrom-9, 10-dihydro-7methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,250 ccm Methanol sowie 7 g Kaliumhydroxid wird während 1
Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Kristallisat wird bei Raumtemperatur abfiltriert. mit 50 ccm Methanol und anschliessend mit 500 ccm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 70% im Vacuum wird das reine 9(10)-Brom-7methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 182 bis 184 schmilzt. Die Struktur wurde mit Hilfe des MS-Spektrums ermittelt.
Ein Gemisch von 1.83 g Magnesium und 5 ccm absolutem Tetrahydrofuran wird mit ca. einer Lösung von 10.1 g 4 Chlor-l-methylpiperidin-Base und 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1.2- Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Die restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin-Lösung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung dauernd siedet. Anschliessend wird noch 1 - Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Verdünnen mit 300 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden bei 10 innert ca. 20 Minuten 12,2 g 9(10)-Brom-7-methoxy-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on zugegeben und darauf noch 1% Stunden bei 10 gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 500 g Eis, das 50 g Ammoniumchlorid enthält gegossen.
Die Base wird portionenweise mit insgesamt 500 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige 9(1 0)-Brom-7-methoxy-4-(1-methyl-4-pipen.dyl)-4H-ben- zo[4,5]cyclohepta [1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 17,5 g roher 9(10)-Brom-7-methoxy-4 (1 methyl-4-piperidyl-4H-benzo[4,5]cydohepta[ 1 ,2-b]thio- phen-4-ol-Base und 250 ccm 14,5 %iger isopropanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird darauf im Vacuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ccm Wasser gelöst, mit 3N Ammoniak alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 500 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel absorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 separat eingeengt. Als Rückstand wird die reine, ölige 9(10)-Brom-7 methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch von 10 g 9(10)-Brom-7-methoxy-4-(1-methyl- 4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Ba- se, 60 ccm Piperidin, 120 ccm Dioxan und 5,6 g Kalium-tert.butylat wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird filtriert und das Filtrat im Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 150 ccm Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger 7-Methoxy-4-(1 -methyl-4-piperidy- liden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- Base und 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperi- dino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 16
7-Methoxy-4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(lOH)-on
Die 1. Elutionsfraktion aus Beispiel 15 wird eingeengt und an der 25-fachen Menge Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 400 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 100 ccm werden separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 2fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9(1 OH) -on-B ase erhalten, welche bei 170 bis 1720 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NO2S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt