Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung batrifft ein Verfahren zur H, erstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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und ihren Säureadditioossalzen, worin Z die Gruppe -CH = CH- oder -CH2-CH2-, eines von Ri und Ro ein Wasserstoffatom,dasandereeinWasserstoff-oder
Halogenatom bedeutet, R3 und Ra Wasserstoffatome,
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R6 und
R7 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusam men f eine gegebenenfalis durch eine niedelre Alkyl aminogruppeunterbrocheneAlkylenkette von höchstens
5 Kohlenstoffatomen stehen, oder R7 eine niedere Alkyl grupps bedeutet und R6 zusammen mit N und R3, Ri ? oder R einen fünf-oder sechsglfiedrigen heterocyclischen
Ring bildet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihren SÏureadditionssalzen, indem man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Danivat der Formel II,
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worin Z und Ri bis R7 obige Bedeutung besitzen, X die
Hydroxylgruppe und Y ein Wasiserstoffatom, oder X und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten, redu ziert, und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ihre SäureadcMonssaIze übeTführt.
Ausgangsprodukte der Formel II sind 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen-bzw., ihre 9, 10-Dihydro Derivate, die in 4-Stellung folgende basische Reste tragen :
3-Dialkylamino-, 3-Pyrrolidino-, 3-Piperidino oder
3- (4-Alkyl-piperazino)-propyl bzw. -propyliden ; 3-Dialkylamino-, 3-Pyrrolidino-, 3-Piperidino-oder
3-(4-Alkylpiperazino)-2-methyl-propyl bzw.
2-methyl-propyliden ; ferner
2-(1-Alkyl-2-pyrrolidyl)- und 2- (l-Alkyl-2-piperidyl)-äthyl bzw.-äthyliden ;
1-Alkyl-3-pyrrolidyl)- und (1-Alkyl-3-piperidyl)-methyl bzw. -methyliden, sowie
1-Alkyl-4-piperidyl bzw. 1-Alkyl-4-piperidyliden.
In den erwähnten basischen Resten bedeutet A ! kyl je weils einen niederen Alkylrest, wie z. B. Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl oder n-Butyl. Als weitere Ausga. ngs- produkte kommen die entsprechenden Verbindungen, welche in 6-oder 7-Stellung des Tricyclus durch Chlor, Brom oder Jod substituiert sind, in Betracht.
Das erfiindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafter weis ! e so ausgef hrt werden, dass man die Lösung einer Verbindung der Formel II, wie beispielsweise
4-(3'-Dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol, die Hydrochloride von
4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclbhepta [1, 2-b] thiophen oder 6-Chlor-4- (3'-dimethylaminbpropyliden)-
9, 10-diihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen, in Eisessig mit rotem Phosphor und Jodwassersto±fsäure 10 bis 20 Minuten auf 120 erhitzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B.
20proz. Natronlauge, in einem organischen Lösungs- mittel, vorzugsweise Methyienchlorid, aufgenommen.
Aus der organischen Phase wird Jod mittels Natriumthiosulfat entfernt, und das gewünschte Endprodukt dann in bekannter Weise isoliert und vorzugsweise durch Über- führung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-Toloolsulfonate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträgtichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich im Tierversuch durch antidepressive Wirkungen aus, die sich z. B. durch Antagonismus gegen ber zentralen und peripheren Ressrpinwirkungen äussern. Die neuen Verbindungen sollen deshalb als Antidepressiva therapeu- tisch verwendet werden.
Ausgangsprodukte der Formel II werden z. B. hergestellt, indem man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on der Formel III
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mit einer Grignard-Verb3ndung der Formel IV
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umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo [4, 5]cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivat der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrolysiert, und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung Wasser absipaltet, wobei Ausgangsprodukte der Formel II, worin X und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten, entstehen.
4H-Benzo [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on-Derivate der Formel III sind zum Teil neu und können nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Man kondensiert 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensatfions, mittels mit einer gegebenenfalls in 4-oder 5-Stellung durch Halogenatome substituierten o-Phthaldehydsäure, reduziert die so erhaltene o- [2-Thienyl- (20-vinyl]-benzoe sÏure respektive ihre Halogen-Derivate zur o-[2-Thienyl (2')-athyl]-benzoesäure respektive ihren Derivaten und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschlu¯, wobei 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,
2-] thio- phen-4-on respektive seine in 6-oder 7-Stellung durch Halogen substituierten Derivate erhalten werden.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium- amalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensatlionsmlit- tel f r den Ringschluss Polyphosphorsäure oder Schwe felsäure verwendet werden.
Die Dehydrierung in 9, 10-Stellung kann zweckmä ssig, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt werden :
Das oben erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta [1, 2-b] thiophen, 4-on, oder seine in 6-oder 7-Stellung durch Halogen substituierten Derivate, werden mit N-Bromsuccinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt, und das entsprechende Reakttionspro- dukt anschliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutarn, den Umfang der Er findung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
4- (3'-Dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von 12, 4 g 4-(3'-Dimethylamino-propy lidien)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen-hydrochlorid in 240 cm3 Eisessig wird mit
12, 0 g rotem Phosphor und 64 cm3 56proz. Jodwasser- stoffsäure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 15 Minuten auf 120 erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ¯lige R ckstand wird in 20proz.
Natronlauge und in Methylen- chlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wasserige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Msthylenchloridextrakte werden zweimal mit 5proz. Natriumthiosulfatlösung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcar- bonat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- dampft. Die Lösung des Rückstandes in 35 cm3 Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge Chlor- wasserstoff in Acesson und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Hydro chlórid wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert.
Smp. 158, 5-160 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3'-Dimethyl- amino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta [l, 2-b] thiophen-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : a) o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Lösung von 117 g ThenylLdiäthyl-phos- phonat (Sdp. 120-124¯/0,06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknebes. Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45-50 erwärmt.
Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-PhthalaldehydsÏure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35-40 bleibt, und rührt dann noch 30-60 Minuten bei Raumtempera- tur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur 10-15 ) versetzt, wobei sich ein rotes Íl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Í1 wieder l¯st, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung vorsichtig bei 10-15¯ mit SalzsÏure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene SÏure abfil- triert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert.
Smp. der o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure 133-135 . Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase ber Natriumsu, lfat ge- trocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Riick- stand wird aus Benzol kristallisiert,, wobei noch eine weitere Portion SÏure vom Smp. 133-135 erhalten wird. b) o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropfb, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und kühlt, sobald allies Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesÏure in 150 cm3 95proz. ¯thanol und sch ttelt die Mischung während 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Athanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 cm3 Wasser.
Die Lösung wird durch hochgerei- nigtte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5 abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene SÏure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan. Smp. 110-111¯ c) 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on.
59 cm3 84proz. Phosphorsäureund 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierbe o-[2-Thienyl-(2')-Ïthyl]-benzoesÏure wÏhrend 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reak tionsgemisch noch 2 Stunden bei 125-130¯, gie¯t es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeonerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatl¯sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9, 10 Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on bei l25-140¯/0, 05 mm Hg als grignes, Íl bergeht. d) 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-4H benzo [4, 5] cycldhepta [l, 2-b] tbiophen-4-ol.
2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschicbte'O und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 10, 8 g 3-Dimethyl- aminopropylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmitbel siedet, und erhitzt anschlie¯end noch 2 Stunden zum Sieden. Man lässt nun innert 10 Minuten eine Lösung von 8, 2 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on in 30 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 Minuten zum Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine L¯sung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Methylenchlorid zugesetzb, und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässe- rige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesmmsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
Der ¯lige R ckstand wird aus ¯ther/PetrolÏther kristallisiert. Das 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen-4-o 1 schmilzt bei 101¯. e) 4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen hydrochrorid
8 g 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H benzot4, 5] cyclohepta [ 1, 2-b] thiophen-4-ol, 80 cm3 Bisessig und 32 cm3 konz. Salzsäure werden 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rückstand mit Athanol/Ather (1 : 1) verrieben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus ¯thanol/¯ther umkristallisiert.
Das 4-(3'-Dimethylamino-propylen)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-hydrochlorid schmilzt bei 222-224 (Zers.).
Beispiel 2 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-
4H-benzo[4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Analog Beispiel 1 werden 12 g 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-ol in 180 cm3 Eisessig mit 12 g rotem Phosphor und 64 cm3 56proz. Jodwassserstoffsäure reduziert.
Hydrochlorid : Smp. 158, 5-160 aus Aceton.
Beispiel 3
6-Chlor-4-(3'-dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen
Analog Beispiel 1 erhÏlt man die gewünschte Verbindung, indem man 9, 0 g 6-Chlor-4- (3'-dimetthylamino- propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-hydrochlorid in 180 cm3 Eisessig mit 9, 0 g rotem Phosphor und 48 cm3 56-proz. Jodwasser stoffsäure unter Rühren während 10 Minuten auf 120 erhitzt. Die erhaltene Base wird zur Reinigung in das s Hydrochlorid bergef hrt. Man verfährt dabei wie folgt : Der nach Entfernen von Methylenchlorid : erhaltene Rückstand wird in 20 cm3 Aceton gelöst, die Lösung mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Aceton versetzt und darauf die L¯sung mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das ausgefallene Hy drochlonid wird aus Aceton umkrisitallisiert. Smp. 198 bis 199 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : a) 5-Chlor-2- [2'thienyl-(2")-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 cmS Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g S-Chlor-phthaldehydlsäulre (Smp. 136 bis 138 ) und 89 g Thenyl-diäthylphosphonat in 135 cm3 Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das s Gemisch auf 35-40 erwärmt.
Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 6-Chlor-phthalaldehydsÏure und Thenyl-diÏthylphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, dass die innere Temperatur bei 35-40 bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minute. Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionsl¯sung bei 10 bis 15 langsam mit 4300 cmss Wasser und schütttelt diese wässerige Lösung mit 300 cm Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 10-15 mit 2n SalzsÏure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene SÏure abfilitriert und getrocknet. Smp. 152-153¯ aus Benzol. b) 5-Chlor-2-[2'-thienyl-(2") -Ïthyl]-benzoesÏure
Smp. 134-135¯ aus ¯thanol.
Die SÏure wird analog hergestellt wie die o-t2-Thienyl- (2')-äthyl]-benzoesäure (Beispiel 1). c) 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on
Smp. 107-108¯ aus ¯ther. Die Verbindung wird analog hergestellt wie das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclo hepta[l,2-b]thiophen-4-on, (Beispiel 1). d) 6-Chlor-4-(3'-diimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
Smp. 140,5-141,5¯ aus ¯thanol;
analog hergestellt wie die entsprechende chlorfreie Verbindung von Bei spiel l. e) 6-Chlor-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9, 10 dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
5 g der oben beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch von 75 cm3 Eisessig und 30 cm3 konz.
Salzsäure während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das
Reaktionsgemisch darauf bei 15 mm Hg zur Hälfte ein gedampft, mit 600 cmo Wasser verdünnt und mit Na tronlauge stark alkalisch gestellt. Die wässerig-alkalische
L¯sung wird anschlie¯end dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrock net. Nach Eindampfen des L¯sungsmittels wird der ¯lige
R ckstand aus Ligroin(Sdp. 70-80¯) kristallisiert. Das
6-Chlor-4-(3'-dimethylamino-propyliden) - 9,10-dihydro4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen schmilzt bei 106-107 .
Hydrochlorid :
Die L¯sung der reinen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer SalzsÏure versetzt und das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingedampft. Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. Smp. 261-263 (Zers.).
Beispiel 4
4-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Die Lösung von 1, 0 g 4- (3-Dimethylamino-2-methyl- propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen in 18 cm3 Eisessig wird mit 0,9 g rotem Phosphor und 5,2 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 10 Minus ten auf 120 erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 20proz. Natronlauge und Methylenchlorid gesch ttelt, die organische Phase abgetrennt und der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit 5proz.
Natriumthiosulfatlösung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über KaMumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Aceton und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen.
Das ausgefallene Hydrochlorid (Diastereoisomerenge- misch) wird abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert.
Smp. 186, 5-188, 5 (Zers.).
Beispiel 5 4- {2- [l-Methyl-pipemdyl- (2)]-äthyl}-9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Analog Beispiel 4 erhÏlt man aus 1,0 g 4-{2-[l-Methylpiperidyl - (2)] - Ïthyliden.} - 9,10 - dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, 1,0 g rotem Phosphor,
5,6 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure und 20 cm3 Eis essig durch Erhitzen während 10 Minuten auf 120 die gew nschte Verbindung.
Hydrochlorid :
Das Diasteroisomerengemisch schmilzt nach Umkri- stallisieren aus Aceton bei 208, 5-210, 5 (Zers.).
Beispiel 6
4-(3-Piperidino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von 1, 0 g 4-Hydroxy-4-(3-piperidino- propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen in 16 cm3 Eisesssig wird mit 0, 7 g rotem Phos phor und 50 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 10 Minuten auf 120 erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsge- misch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 20proz. Na tronlauge und Methylenchlorid geschüttelt, die organi sche Phase abgetrennt und der wässerige Teil noch zwei- mal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit 5proz. Na trium, thiosulfatlösung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des R ck standes in Aceton versetzt man darauf mit der berech neten Menge Oxalsäure in Aceton und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Hydrogenoxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus ¯thanol bei 195-196, 5 (Zers.).
Beispiel 7 4- [3- (4-Methyl-piperazinyl)-propyl]-9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Analog Beispiel 6 erhält man aus 1, 3 g 4-Hydroxy 4- [3- (4-methyl-piperazmyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta[l, 2-b] thiophen, 1, 0 g rotem Phosphor, 5, 6 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure und 20 cm3 Eisessig durch Erhitzen während 10 Minuten die gewünschte Verbindung. Das Di-hydrogenmaleinat schmilzt bei 178-180 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/¯thanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Hydroxy
4-[3-(4-methyl - piperazinyl)-propyl] -9,10- dihydro-4Hbenzol [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen wird wie folgt hergestellt :
2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesiium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lϯt man eine L¯sung von 14 g 3-(4-Methylpiperazinyl)-propyl-chlorid in 10cm3 abs. Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Nach 6stündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innert 10 bis 20 Minuten eine L¯sung von 8,2 g 9,10-Dihydro-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 20 cm3 abs.
Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch 15 Minuten zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 250 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Chloroform zugesetzt und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Cblorofonn extrahieeut, die vereinigten Chloroformextrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der R ckstand wird aus Hexan umkmstallisicrt. Die Verbindung schmilzt bei 151-152 .
Beispiel 8
4-t (1-Methyl-3-piperidyl)-methyl]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,2-b]thiophen
Analog Beispiel 6 erhält) man aus 1, 0 g 4-Hydroxy 4- [ (l-methyl-3-piperidyl)-methyl]-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen, 1, 0 g rotem Phosphor, 5, 6 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure, 20 cm Eis- essig durch Erhitzen während 15 Minuten die gewünschte Verbindung. Das HydrogenoxaLat schmilzt nach Umkristallisieren aus ¯thanol bei 205, 5-208, 5 (Zers.).
Beispiel 9 4-(l-Mehyl-4-pipen.dyl)-9-10-dihydro-4H-b¯nzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b3thiophen a) Gemϯ Beispiel 1 oder 4 aus 2,0 g 4-(1-Methyl4-piperidyliden) - 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l, 2-b] thiophen, 2, 0 g rotem Phosphor, 10, 6 ml 56proz.
Jodwasserstoffsäure und, 60 ml Eisessig, erhält man das 4- (l-M¯thyl-4-pipeTidyl)-9, 10-diihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta [1, 2-b]thiophen vom Smp. 127-129 (aus Petroläther).
Hydrogenoxalat : Kristallisaart mit 1 Mol Wasser aus 95proz. ¯thanol ; Smp. 175-177 (Zers.). b) Gemäss Beispiel 6, aus 2, 3 g 4-(1-Methyl-4-piperidyl) - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thio phen-4-ol, 2, 0 g rotem Phosphor, 10, 6 rnl 56proz. Jodwasserstoffsäure und 60 ml Eisessig, kann. ebenfalls die im Titel genannte Verbindung hergestellt werden.
Process for the preparation of new thiophene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I
EMI1.1
and their acid addition salts, in which Z is the group -CH = CH- or -CH2-CH2-, one of Ri and Ro is a hydrogen atom, the other is hydrogen or
Halogen atom means, R3 and Ra hydrogen atoms,
R4 is a hydrogen atom or the methyl group,
R6 and
R7 each denote a lower alkyl group or together they denote an alkylene chain, optionally interrupted by a lower alkyl amino group, of at most
5 carbon atoms, or R7 is a lower alkyl group and R6 together with N and R3, Ri? or R is a five- or six-membered heterocyclic
Ring forms.
According to the invention, the new compounds of general formula 1 and their acid addition salts are obtained by adding a 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene derivative of the formula II,
EMI1.2
wherein Z and Ri to R7 have the above meaning, X the
Hydroxyl group and Y a hydrogen atom, or X and Y together denote a second bond, reduced and the compound obtained, if desired, converted into its acidic monounsals.
Starting products of the formula II are 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene or their 9, 10-dihydro derivatives, which have the following basic radicals in the 4-position:
3-dialkylamino, 3-pyrrolidino, 3-piperidino or
3- (4-alkyl-piperazino) -propyl or -propylidene; 3-dialkylamino, 3-pyrrolidino, 3-piperidino or
3- (4-Alkylpiperazino) -2-methyl-propyl or
2-methyl-propylidene; further
2- (1-alkyl-2-pyrrolidyl) - and 2- (l-alkyl-2-piperidyl) -ethyl or -ethylidene;
1-alkyl-3-pyrrolidyl) and (1-alkyl-3-piperidyl) methyl or methylidene, as well as
1-alkyl-4-piperidyl or 1-alkyl-4-piperidylidene.
In the basic radicals mentioned, A! kyl each Weil a lower alkyl radical, such as. B. methyl, ¯thyl, propyl, isopropyl or n-butyl. As a further issue The corresponding compounds which are substituted in the 6- or 7-position of the tricycle by chlorine, bromine or iodine come into consideration.
The method according to the invention can advantageously! e can be carried out in such a way that the solution of a compound of the formula II, for example
4- (3'-dimethylamino-propyl) -9,10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol, the hydrochlorides of
4- (3'-dimethylamino-propylidene) -9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclbhepta [1, 2-b] thiophene or 6-chloro-4- (3'-dimethylaminobpropylidene) -
9, 10-diihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene, heated to 120 for 10 to 20 minutes in glacial acetic acid with red phosphorus and hydrogen iodic acid. After filtration of the reaction mixture and evaporation of the filtrate, the residue in the presence of alkalis, eg. B.
20 percent Sodium hydroxide solution, taken up in an organic solvent, preferably methylene chloride.
Iodine is removed from the organic phase by means of sodium thiosulfate, and the desired end product is then isolated in a known manner and preferably purified by converting it into a suitable salt.
Preferred salts are, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, acetates, malonates, fumarates, maleinates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates, benzenesulfonates or p-toloolsulfonates.
The new compounds of general formula I and their salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids are characterized in animal experiments by antidepressant effects, which can be seen, for. B. express by antagonism against central and peripheral effects of resource. The new compounds are therefore intended to be used therapeutically as antidepressants.
Starting products of the formula II are z. B. prepared by a 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one of the formula III
EMI2.1
with a Grignard compound of the formula IV
EMI2.2
converts, the reaction product to the 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene derivative of the formula II, wherein X is the hydroxyl group and Y is a hydrogen atom, hydrolyzed, and optionally splitting off water from the compound obtained, wherein Starting products of the formula II in which X and Y together represent a second bond are formed.
4H-Benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one derivatives of the formula III are partly new and can be prepared by the following process:
2-Thenyl diethyl phosphonate is condensed in a suitable anhydrous organic solvent and in the presence of an alkaline condensate by means of an o-phthaldehyde acid optionally substituted in the 4- or 5-position by halogen atoms, the o- [2-thienyl thus obtained is reduced - (20-vinyl] -benzoic acid or its halogen derivatives to o- [2-thienyl (2 ') -ethyl] -benzoic acid or its derivatives and subjects them to an intramolecular ring closure, with 9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1,
2-] thiophene-4-one or its derivatives substituted in the 6- or 7-position by halogen.
Sodium amalgam in aqueous alcohol, for example, can be used as a reducing agent, and polyphosphoric acid or sulfuric acid can be used as a condensation agent for ring closure.
The dehydrogenation in the 9, 10-position can expediently, if desired, be carried out as follows:
The 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] - cyclohepta [1, 2-b] thiophene, 4-one obtained above, or its derivatives substituted in the 6- or 7-position by halogen, are treated with N- Bromosuccinimide in abs. Carbon tetrachloride and heated in the presence of catalytic amounts of dibenzoyl peroxide, and the corresponding reaction product is then heated with a trialkylamine.
In the following examples, which explain the implementation of the method, but are not intended to limit the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
example 1
4- (3'-dimethylamino-propyl) -9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
The solution of 12.4 g of 4- (3'-dimethylamino-propyidiene) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] - thiophene hydrochloride in 240 cm3 of glacial acetic acid becomes With
12.0 g red phosphorus and 64 cm3 56% Hydroiodic acid is added, and the mixture is heated to 120 for 15 minutes while stirring. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is in 20 percent.
Sodium hydroxide solution and dissolved in methylene chloride, the organic phase separated off and the aqueous part extracted twice with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are twice with 5proz. Sodium thiosulphate solution, then washed twice more with water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The solution of the residue in 35 cm3 of acetone is then mixed with the calculated amount of hydrogen chloride in acesson and the solution is allowed to cool slowly to room temperature. The precipitated hydrochloride is filtered off and crystallized from acetone.
158, 5-160.
The 4- (3'-dimethylamino-propylidene) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta [l, 2-b] thiophene hydrochloride used as starting material is prepared as follows: a) o- [2-Thienyl- (2 ') -vinyl] -benzoic acid
To a solution of 117 g of thenyl diethyl phosphonate (bp. 120-124¯ / 0.06 mm Hg) in 200 cm3 of freshly distilled dimethylformamide is added 30 g of powdered, well-dried material. Sodium methylate, the solution warming to 45-50.
The flask is then placed in an ice bath and a solution of 80 g of o-phthalaldehyde acid in 200 cm3 of dimethylformamide is added dropwise so that the temperature remains between 35-40, and the mixture is then stirred for a further 30-60 minutes at room temperature. The reaction solution is then mixed with 1600 cm3 of water (temperature 10-15) with good cooling, a red oil separating out. You then make alkaline with potassium carbonate, which dissolves the Í1 again, shakes out the red-brown solution three times with benzene and carefully adjusts the aqueous solution to pH 4 at 10-15¯ with hydrochloric acid. After a few hours in the refrigerator, the precipitated acid is filtered off, dried and recrystallized from benzene.
Mp of o- [2-thienyl- (2 ') -vinyl] -benzoic acid 133-135. The mother liquor is extracted three times with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 15 mm Hg. The residue is crystallized from benzene, a further portion of acid with a melting point of 133-135 being obtained. b) o- [2-thienyl- (2 ') -ethyl] -benzoic acid
7.5 g of sodium are melted under anhydrous toluene, whereupon 375 g of pure mercury are added dropwise with repeated shaking so that the toluene boils.
The mixture is then heated to 120 to 140 with stirring and cooled to 50 as soon as all of the toluene has distilled off. The homogeneous amalgam is now poured over with a solution of 20 g of o- [2-thienyl- (2 ') - vinyl] benzoic acid in 150 cm3 95%. ¯thanol and shake the mixture for 30 minutes. The mercury is then separated off, washed twice with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 1200 cm3 of water.
The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth, acidified with hydrochloric acid and cooled to 5. After a few hours, the acid which has precipitated out is filtered off and crystallized from chloroform / hexane. M.p. 110-111¯ c) 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one.
59 cm3 84% Phosphoric acid and 86 g of phosphorus pentoxide are first stirred at 125-130 for 30 minutes. Then 20 g of pulverized o- [2-thienyl- (2 ') -ethyl] -benzoic acid are introduced over a period of 30 minutes at this temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 125-130¯, poured into 1000 cm3 of water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride.
The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the 9.10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene- 4-on at l25-140¯ / 0.05 mm Hg as grignes, Íl transitions. d) 4- (3'-Dimethylaminopropyl) -9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cycldhepta [1,2-b] biophen-4-ol.
2.2 g of magnesium activated with iodine are mixed with a little tetrahydrofuran übericbte'O and a few drops of ethylene bromide. After the reaction has started, a solution of 10.8 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 20 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise so that the solvent boils, and the mixture is then heated to boiling for a further 2 hours. A solution of 8.2 g of 9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one in 30 cm3 of tetrahydrofuran is then added dropwise over a period of 10 minutes, and a further 10 are heated with stirring Minutes to simmer.
After cooling, the reaction mixture is poured into a solution of 30 g of ammonium chloride in 200 cm3 of water, 200 cm3 of methylene chloride is added, and the whole is filtered through highly purified diatomaceous earth. After the organic phase has been separated off, the aqueous part is extracted twice more with methylene chloride.
The combined methylene chloride extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated at 15 mm Hg.
The oily residue is crystallized from ether / petroleum ether. The 4- (3'-dimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene-4-o 1 melts at 101¯. e) 4- (3'-Dimethylamino-propylidene) -9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene hydrochloride
8 g of 4- (3'-dimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro-4H benzot4, 5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol, 80 cm3 of acetic acid and 32 cm3 of conc. Hydrochloric acid is heated under reflux for 30 minutes, the reaction mixture is evaporated at 15 mm Hg and the residue is triturated with ethanol / ether (1: 1). The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from ¯thanol / ¯ther.
The 4- (3'-dimethylaminopropylene) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene hydrochloride melts at 222-224 (dec.).
Example 2 4- (3'-Dimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
Analogously to Example 1, 12 g of 4- (3'-dimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol in 180 cm3 of glacial acetic acid with 12 g of red Phosphorus and 64 cm3 56% Hydroiodic acid reduced.
Hydrochloride: m.p. 158, 5-160 from acetone.
Example 3
6-chloro-4- (3'-dimethylaminopropyl) -9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
The desired compound is obtained analogously to Example 1 by adding 9.0 g of 6-chloro-4- (3'-dimetthylaminopropylidene) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2- b] thiophene hydrochloride in 180 cm3 glacial acetic acid with 9.0 g red phosphorus and 48 cm3 56 percent. Hydrogen iodine acid heated to 120 for 10 minutes with stirring. The base obtained is converted into the hydrochloride for purification. The procedure is as follows: The residue obtained after removing methylene chloride: is dissolved in 20 cm3 of acetone, the calculated amount of hydrogen chloride in acetone is added to the solution and the solution is then left to stand for several hours at room temperature.
The precipitated Hy drochlonid is umkrisitallisiert from acetone. 198 to 199.
The 6-chloro-4- (3'-dimethylamino-propylidene) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene hydrochloride used as the starting substance is prepared as follows: a ) 5-chloro-2- [2'thienyl- (2 ") - vinyl] benzoic acid
1 to 2 cm3 of a solution of 70 g of S-chlorophthaldehyde acid (melting point 136 to 138) and 89 g of thenyl diethylphosphonate in 135 cm3 of dimethylformamide are added dropwise to a suspension of 45.6 g of sodium methylate in 135 cm3 of dimethylformamide the mixture was heated to 35-40.
The flask is then placed in the ice bath and the entire solution of 6-chlorophthalaldehyde and thenyl di-ethylphosphonate is added dropwise as quickly as possible so that the internal temperature remains at 35-40. The reaction mixture is then stirred at room temperature for a further 30 minutes. While cooling well, the reaction solution is slowly mixed with 4300 cmss of water at 10 to 15 and this aqueous solution is shaken out with 300 cm of benzene. The aqueous solution is then carefully adjusted to a pH of 3 to 4 at 10-15 with 2N hydrochloric acid. After a few hours, the acid which has precipitated out is filtered off and dried. 152-153¯ from benzene. b) 5-chloro-2- [2'-thienyl- (2 ") -Ïthyl] -benzoic acid
M.p. 134-135¯ from ethanol.
The acid is prepared analogously to o-t2-thienyl- (2 ') -ethyl] -benzoic acid (Example 1). c) 6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
107-108¯ from ¯ther. The compound is prepared analogously to 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-one, (Example 1). d) 6-chloro-4- (3'-diimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro-
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
M.p. 140.5-141.5¯ from ethanol;
prepared analogously to the corresponding chlorine-free compound from Example l. e) 6-Chloro-4- (3'-dimethylaminopropylidene) -9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
5 g of the compound described above are concentrated in a mixture of 75 cm3 of glacial acetic acid and 30 cm3.
Hydrochloric acid heated under reflux for 1 hour, the
Reaction mixture then evaporated to half at 15 mm Hg, diluted with 600 cmo of water and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous-alkaline
The solution is then extracted three times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts with
Washed water and net getrock over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent the ¯lige becomes
Residue from ligroin (boiling point 70-80¯) crystallized. The
6-Chloro-4- (3'-dimethylamino-propylidene) - 9,10-dihydro4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene melts at 106-107.
Hydrochloride:
The solution of the pure base in isopropanol is mixed with the calculated amount of isopropanolic hydrochloric acid and half of the reaction mixture is evaporated. After a few hours, the precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from isopropanol. M.p. 261-263 (dec.).
Example 4
4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl) -9,10-dihydro
4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The solution of 1.0 g of 4- (3-dimethylamino-2-methylpropylidene) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 18 cm3 of glacial acetic acid is mixed with 0.9 g red phosphorus and 5.2 cm3 56% Hydroiodic acid is added, and the mixture is heated to 120 for 10 minutes while stirring. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is with 20proz. Sodium hydroxide solution and methylene chloride are shaken, the organic phase is separated off and the aqueous part is extracted twice more with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are twice with 5proz.
Sodium thiosulphate solution, then washed twice with water, dried over KaMumcarbonat and evaporated under reduced pressure. The solution of the residue in acetone is then mixed with the calculated amount of hydrogen chloride in acetone and the solution is allowed to cool slowly to room temperature.
The precipitated hydrochloride (mixture of diastereoisomers) is filtered off and crystallized from isopropanol.
M.p. 186, 5-188, 5 (dec.).
Example 5 4- {2- [l-methyl-pipemdyl- (2)] -ethyl} -9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
Analogously to Example 4, 1.0 g of 4- {2- [l-methylpiperidyl - (2)] - ethylidene.} - 9,10 - dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b ] thiophene, 1.0 g red phosphorus,
5.6 cm3 56% Hydrogen iodic acid and 20 cm3 glacial acetic acid by heating to 120 for 10 minutes the desired compound.
Hydrochloride:
After recrystallization from acetone, the mixture of diastereoisomers melts at 208.5-210.5 (dec.).
Example 6
4- (3-piperidino-propyl) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The solution of 1.0 g of 4-hydroxy-4- (3-piperidino-propyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene in 16 cm3 of glacial acetic acid is with 0.7 g red phosphorus and 50 cm3 56% Hydroiodic acid is added, and the mixture is heated to 120 for 10 minutes while stirring. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is with 20proz. Shaken sodium hydroxide solution and methylene chloride, the organic phase separated and the aqueous part extracted two more times with methylene chloride.
The combined methylene chloride extracts are twice with 5proz. Na trium, thiosulphate solution, then washed twice with water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The solution of the residue in acetone is then mixed with the calculated amount of oxalic acid in acetone and the solution is allowed to slowly cool to room temperature. The precipitated hydrogen oxalate melts after recrystallization from ¯thanol at 195-196.5 (decomp.).
Example 7 4- [3- (4-Methyl-piperazinyl) -propyl] -9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
Analogously to Example 6, 1.3 g of 4-hydroxy 4- [3- (4-methyl-piperazmyl) propyl] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b ] thiophene, 1.0 g red phosphorus, 5.6 cm3 56% Hydrogen iodic acid and 20 cm3 glacial acetic acid by heating for 10 minutes. The dihydrogen maleate melts at 178-180 (decomp.) After recrystallization from methanol / ethanol.
The 4-hydroxy used as starting substance
4- [3- (4-methyl-piperazinyl) -propyl] -9,10-dihydro-4Hbenzene [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene is prepared as follows:
2.2 g with iodine activated magnesium are with abs. Tetrahydrofuran covered and mixed with a few drops of ethylene bromide. After the reaction has started, a solution of 14 g of 3- (4-methylpiperazinyl) propyl chloride is dissolved in 10 cm3 of abs. Add tetrahydrofuran dropwise so that the solvent boils. After refluxing for 6 hours, a solution of 8.2 g of 9,10-dihydro-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 20 cm3 of abs is left within 10 to 20 minutes .
Add dropwise tetrahydrofuran and heat to boiling for a further 15 minutes. After cooling, the reaction mixture is poured into a solution of 50 g of ammonium chloride in 250 cm3 of water, 200 cm3 of chloroform is added and the whole is filtered through highly purified diatomaceous earth.
After the organic phase has been separated off, the aqueous part is extracted twice more with Cblorofonn, the combined chloroform extracts are washed again with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The residue is converted from hexane. The compound melts at 151-152.
Example 8
4-t (1-methyl-3-piperidyl) methyl] -9,10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
Analogously to Example 6, 1, 0 g of 4-hydroxy 4- [(1-methyl-3-piperidyl) methyl] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2- b] thiophene, 1.0 g of red phosphorus, 5.6 cm3, 56 percent. Hydriodic acid, 20 cm glacial acetic acid by heating for 15 minutes the desired compound. The hydrogen oxalate melts after recrystallization from ethanol at 205.5-5208.5 (decomp.).
Example 9 4- (l-Mehyl-4-pipen.dyl) -9-10-dihydro-4H-b¯nzo- [4, 5] cyclohepta [1,2-b3thiophene a) According to example 1 or 4 from 2 , 0 g 4- (1-methyl4-piperidylidene) - 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene, 2.0 g red phosphorus, 10.6 ml 56%.
Hydriodic acid and, 60 ml of glacial acetic acid, 4- (1M¯thyl-4-pipe-tidyl) -9,10-diihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophene with a melting point of 127 is obtained -129 (from petroleum ether).
Hydrogen oxalate: Kristallisaart with 1 mol of water from 95% ¯thanol; 175-177 (dec.). b) According to Example 6, from 2.3 g of 4- (1-methyl-4-piperidyl) - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene-4- oil, 2.0 g red phosphorus, 10.6 ml 56%. Hydriodic acid and 60 ml of glacial acetic acid, can. the connection mentioned in the title can also be established.