DE1470262B2 - 4H-Benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophene - Google Patents

4H-Benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophene

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DE1470262B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

CH = CH S
Die Erfindung betrifft neue 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophene der allgemeinen Formel I
W CH = CH
in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4H-Benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on der Formel II
CH = CH S
20
in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
.- Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on der Formel II
(H)
35 CH = CH
mit einer magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III
Hal—Mg
N—R ·
(III)
in der R obige Bedeutung besitzt und Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zu einem 4 H-Benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol der allgemeinen Formel IV
CH = CH
mit einer magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III
Hal—Mg
N—R
in der R obige Bedeutung besitzt und Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zu einem 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-ol der allgemeinen Formel IV
(IV)
HO
55
60 CH = CH
worin R obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert, dieses anschließend mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
(IV)
HO
worin R obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert, dieses
anschließend mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Herstellungsverfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, daß man die Lösung von 4 H - Benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b] - thiophen- 4 - on in einem geeigneten absoluten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Piperidin-Verbindung (entsprechend der allgemeinen Formel III) zutropfen läßt und das Gemisch zweckmäßig noch 30 bis 60 Minuten unter Rühren erwärmt, anschließend in der Kälte mit wäßriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel abtrennt.
Aus den Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel IV können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, so z. B. insbesondere durch histamin- und serotoninhemmende Wirkungen aus. Diese Verbindüngen sollen deshalb in der Therapie Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. ·
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus folgendem Versuchsbericht hervor:
Versuchsbericht
Im folgenden wird das gemäß Beispiel 1 hergestellte 4 - [1 - Methyl - piperidyliden - (4)] - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen (= I) mit dem aus der US-PS 3014911 bekannten l-Methyl-4-(5-dibenzo-[a,e]cycloheptatrienyliden) - piperidin (Cyproheptadin) (= II) auf histaminhemmende Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo verglichen.
Folgende Versuchsmethoden werden angewandt:
A. in vitro
Die histaminhemmende Wirkung wird am isolierten Meerschweinchendünndarm bestimmt. Als Referenzsubstanz wird das als Antihistaminikum bekannte Thenalidin = l-Methyl-4-[N-phenyl-N-(2-thienyl)-amino]-piperidin gewählt.
B. in vivo
Hemmung des Histamin-Asthmas
Meerschweinchen werden 3 Stunden nach subcutaner Vorbehandlung mit der zu untersuchenden Substanz (Antihistaminikum) einem Histamin-Spray ausgesetzt. Die histaminhemmende Wirkung der Substanz wird zahlenmäßig durch die ED50 in mg/kg (subcutan), d. h. diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere vor dem Asthma geschützt werden, ausgedrückt.
Verbindung
Histaminhemmung
in vitro
Thenalidin = 1
Hemmung des
Histamin-Asthmas ED50 in mg/kg s.c.
etwa +6
etwa +3
0,046
0,15
Toxizität
Die Verbindungen I und II wurden auf ihre akute Toxizität an der weißen Maus intravenös geprüft. Die LD50 ist für
I = 30 mg/kg,
II = 17,8 mgAg.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4H-Benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man kondensiert 2-Thienyl-diäthyl-phosphonat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure, reduziert die so erhaltene o-[2-Thienyl-(2')-äthyliden]-benzoesäure zur o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluß, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on erhalten wird. Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wäßrigem Alkohol verwendet werden, als Kondensationsmittel für den Ringschluß Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure.
Die Einführung der Doppelbindung in 9,10-Stellung erfolgt z. B. in der Weise, daß man 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on mit N-Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Benzoylperoxyd erhitzt und anschließend das durch "Diatomeenerde gereinigte und vom Lösungsmittel befreite Reaktionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert; alle Temperaturangaben sind Celsius-Grade.
Beispiel 1
4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo[4,5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen
a) 4-( 1 -Methyl-4-piperidyl)-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b] thiophen-4-ol
1,98 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ecm Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 10,0 g 1-Methyl-4-chlorpiperidin in 10 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde zum Sieden. Anschließend läßt man unter Kühlen bei 15 bis 200C innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 9,0 g 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 20 ecm absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und rührt das Re-
aktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur und dann noch 2 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 600 ecm 20%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, 250 ecm Methylenchlorid zugesetzt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige Anteil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in 300 ecm Methanol wird sodann während 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Tierkohle geschüttelt, filtriert und auf 50 ecm eingedampft. Nach einigen Stunden filtriert man das aus-. gefallene 4-(l-Methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-o! ab und kristallisiert es aus Methanol um. Schmp. 175,5 bis 176,5°.
b) 4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo[4,5]cyclo-
hepta[ 1,2-b] thiophen
8 g 4-(l-Methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol werden in 400 ecm Essigsäureanhydrid während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren von etwa 300 ecm Lösungsmittel gießt man den Rückstand unter Rühren in 2000 ecm Wasser, filtriert die wäßrige Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde, stellt sie mit 20%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert die wäßrige Suspension dreimal mit Äther. Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Kaliumcarbonat getrockneten Ätherextrakte werden sodann bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in heißem Isopropanol gelöst, woraus das 4 - (1 - Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen allmählich kristallisiert. Schmp. 124 bis 125,9°.
Maleinat
Schmp. 211 bis 212° (Zersetzung) aus Äthanol; hergestellt durch Versetzen einer äthanolischen Lösung von 5 g der reinen Base mit einer äthanolischen Lösung von 2,1 g Maleinsäure.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 4H- Benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-4-ons (Schmp. 109 bis 110°, aus Äthanol) kann z.B. nach der in der deutschen Patentschrift 12 38 040 angegebenen Vorschrift erfolgen.
Beispiel 2
4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cycIohepta[l,2-b]thiophen
a) Analog Beispiel la) wird aus 3,0 g aktiviertem Magnesium in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 18,2 g l-Äthyl-4-chlorpiperidin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran ein Grignard-Reagens hergestellt und mit einer Lösung von 11,5 g 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das so erhaltene 4-(l-Äthyl-4 - piperidyl) - 4H - benzo[4,5cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol wird roh weiterverarbeitet.
b) 10 4-(I-Äthyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol werden analog Beispiel 1 b) mit 150 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Schmp. der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Äthanol/Methanol: 122 bis 123°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 171 bis 172°.
Beispiel 3
4-( 1-n-Propyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 3 g aktiviertem Magnesium in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 g 4-Chlor-l-n-propylpiperidin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran ein Grignard-Reagens hergestellt und mit einer Lösung von 11,5 g 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das so erhaltene 4-(l-n-Propyl-4 - piperidyl) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 4 - öl wird roh weiterverarbeitet.
b) 10 g 4-(l-n-Propyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 4 - öl werden analog Beispiel 1 b) mit 150 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Schmp. der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Äthanol/Methanol: 133 bis 134°.
Beispiel 4
4-( 1 -n-Butyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 3 g aktiviertem Magnesium in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 21,6g l-n-Butyl-4-chlorpiperidin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran ein Grignard-Reagens hergestellt und mit einer Lösung von 11,5 g 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das so erhaltene 4-(l-n-Butyl - 4 - piperidyl) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-4-ol wird roh weiterverarbeitet,
b) 10 g 4-(l-n-Butyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 4 - öl werden analog Beispiel 1 b) mit 150 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Hydrochlorid übergeführt. Schmp. des Hydrochloride: 217 bis 218°.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 4H - Benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophene der allgemeinen Formel I
    3. Heilmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE19631470262 1963-12-19 1963-12-20 4H-Benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophene Expired DE1470262C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1564163 1963-12-19
CH1564163A CH443348A (de) 1963-12-19 1963-12-19 Verfahren zur Herstellung einer neuen Thiophen-Verbindung
CH1571063A CH454898A (de) 1963-12-20 1963-12-20 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
DES0088834 1963-12-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1470262A1 DE1470262A1 (de) 1969-05-29
DE1470262B2 true DE1470262B2 (de) 1975-07-17
DE1470262C3 DE1470262C3 (de) 1976-02-26

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0138765A2 (de) * 1983-10-13 1985-04-24 Sandoz Ag 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0138765A2 (de) * 1983-10-13 1985-04-24 Sandoz Ag 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate
EP0138765A3 (en) * 1983-10-13 1986-12-30 Sandoz Ag 4h-benzoû4,5¨cycloheptaû1,2-b¨thiophene derivatives

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BE657289A (de) 1965-06-17
GB1084449A (en) 1967-09-20
FR4326M (de) 1966-08-01
AT247314B (de) 1966-06-10
OA01245A (fr) 1969-01-25
DE1470263A1 (de) 1969-05-29
NL6414549A (de) 1965-06-21
SE317972B (de) 1969-12-01
NL6414548A (de) 1965-06-21
IL22641A (en) 1968-08-22
ES307217A1 (es) 1965-02-16
DK108005C (da) 1967-07-31
GB1084446A (en) 1967-09-20

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