JP2018516958A - 哺乳動物における非ヒスタミン性掻痒の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒスタミン誘発性の掻痒に罹患している患者は、例えばデスロラタジンまたはジフェンヒドラミンのようなヒスタミンH−1受容体の阻害剤(インバースアゴニスト)、または例えばシメチジンおよびラニチジンのようなヒスタミンH−2受容体阻害剤、或いは、それらが市販されている場合、例えばJNJ7777120のようなヒスタミンH−4受容体阻害剤を用いて治療され得る。しかしながら、このような治療は、非ヒスタミン作動性掻痒の治療においては有効でない。
非ヒスタミン作動性掻痒に罹患しているイヌおよびネコ患畜に対するラセミ体または異性体のノルケトチフェンの有用な経口投与量は、0.5mg/kg(体重)〜20mg/kg(体重)(遊離塩基として表される)であり、1日1回以上投与される。
本明細書に記載されている経口または皮膚用組成物は、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤のような止痒活性を有する他の薬物と共に、ノルケトチフェンまたはその異性体またはその塩を含む併用療法からなることもできる。ノルケトチフェンまたはその異性体の止痒活性のために、様々なタイプの掻痒疾患に罹患している患者を前記併用療法で治療する場合、有益であるステロイドの節約効果または免疫抑制剤の薬剤節約効果を得ることができる。
実施例1.非ヒスタミン作動性止痒活性:マウスにおけるクロロキン誘発性掻痒
目的は、マウスにおけるノルケトチフェンの非ヒスタミン作動性止痒効果を研究することであった。クロロキンは、マウスにおいて非ヒスタミン作動性掻痒を誘発する。
目的は、イヌにおけるノルケトチフェンの非ヒスタミン作動性止痒効果を研究することであった。クロロキンはイヌにおいて非ヒスタミン作動性掻痒を誘発する。
止痒効果をCD−1マウスにおいてインビボで試験し、ロイコトリエン前駆体5−HPETEを、非ヒスタミン作動性掻痒を誘発するための起痒物質として使用した。動物にノルケトチフェンHF、10mg/kgを経口投与し、その60分後、5−HPETE(0.1%エタノールを含む50μL生理食塩水中5μg)を、マウスの背部の吻側部分の以前にクリップされた領域に皮内注射した。5−HPETE注射の直後から、掻く発作を40分間計数した。掻痒に対する保護(protection)は、ビヒクル効果の%で計算した。
別個の5−HPETE試験は、ヒスタミンH−1アンタゴニストデスロラタジンに止痒活性がないことを実証した。
付随する非ヒスタミン作動性掻痒を伴う掻痒誘発性サイトカインIL−31の皮膚濃度の増加は、アトピー性皮膚炎(AD)を有するヒト患者およびイヌ患畜の皮膚において見出される。ジフェンヒドラミンのような第1世代の抗ヒスタミン剤は、催眠作用のためにAD患者の痒みを軽減することができるが、ADに罹患している患者の掻痒はデスロラタジンのようなヒスタミンH−1阻害剤によって阻害されないことはよく知られている。
ノルケトチフェンおよび参照化合物オクラシチニブの止痒活性を実証した試験結果を表5に示す。
IL−31は、アレルギー性皮膚炎および非アレルギー性皮膚炎の両方によって引き起こされる掻痒の重要なメディエーターである非ヒスタミン作動性および高度に掻痒性のサイトカインである。強力な掻痒性サイトカインであるIL−31の高濃度は、アトピー性皮膚炎および非アトピー性皮膚炎のみならず、円形脱毛症、菌状息肉腫、錯感覚性背痛、結節性痒疹、乾癬およびセザリー症候群(これらの全ては掻痒を引き起こす皮膚疾病である)を患っている患者の皮膚においても見出されている。従って、これらの疾病に罹患している患者において発現された掻痒は、IL−31介在性非ヒスタミン作動性掻痒に罹患している。
この研究の目的は、局所(皮膚)適用後にノルケトチフェンが吸収されるかどうかを決定することであった。
この研究の目的は、経口投与後のノルケトチフェンの薬物動態学的特性を決定することであった。
ノルケトチフェン(例えば、錠剤、カプセル剤およびシロップ剤など)の経口投与のための処方物を開発した。
局所/皮膚用溶液、局所/皮膚用軟膏、局所/皮膚用乳剤および局所/皮膚用クリームは、RS−ノルケトチフェンの局所/皮膚投与形態の例である。ノルケトチフェン処方物は自己保存性であるので、保存用賦形剤は必要とされない。
いかなる例又は典型的な語法(例えば「例えば〜など」)の使用も、単に本発明をより十分に例証するように意図されたものであって、別途主張のないかぎり本発明の範囲に対する限定を提示するものではない。
本明細書において使用される「第1世代の抗ヒスタミン剤」および「Gen−1抗ヒスタミン剤」という用語は、一般に鎮静作用を示す抗ヒスタミン剤を指す。
本明細書において使用される「患者(patient)」という用語は、別段の記載がない限り、ヒト患者、イヌ患畜、ネコ患畜およびウマ患畜を意味する。
簡潔にするために、「皮膚炎」および「湿疹」なる用語は、互換的に使用され、本明細書においては同義語として使用される。
「アトピー性」および「アレルギー性」なる用語は同義語であり、本明細書においては互換的に使用される。
「非ヒスタミン性」および「非ヒスタミン作動性」なる用語は同義語であり、本明細書において互換的に使用される。
Claims (9)
- 非ヒスタミン性掻痒の治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、前記方法は、非ヒスタミン性掻痒の治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量のRS−ノルケトチフェンまたはその薬学的に許容される塩を経口的に投与して、それにより前記哺乳動物が掻くという要求を低減することを含み、非ヒスタミン作動性掻痒は、選択的ヒスタミンH−1受容体阻害剤、ヒスタミンH−2受容体阻害剤およびヒスタミンH−4受容体阻害剤での治療に耐性であり、かつ前記非ヒスタミン作動性掻痒は、皮膚疾患、神経疾患、または全身性疾患に関連している、方法。
- 前記非ヒスタミン作動性掻痒は、皮脂欠乏性皮膚炎、皮膚T細胞性リンパ腫、円板状湿疹、手の湿疹、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、皮膚B細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、魚鱗癬、特発性皮膚炎、菌状息肉腫、非アトピー性皮膚炎、錯感覚性背痛、乾癬、結節性痒疹、脂漏性皮膚炎、セザリー症候群または静脈瘤性湿疹である皮膚疾患と関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物はヒトである請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物はイヌである請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物はネコである請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物はウマである請求項1に記載の方法。
- 前記神経疾患は、真性糖尿病、多発性硬化症、神経障害性疾患、瘢痕または帯状疱疹後神経痛である請求項1に記載の方法。
- 前記全身性疾患は、貧血、糖尿病、鉄欠乏症、慢性腎不全、全身性強皮症、多発性硬化症または尿毒症である請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法は、経口投与を行う前に、前記患者が非ヒスタミン性掻痒に罹患しているかどうかを判定して、前記判定が陽性である場合に前記患者に治療上有効量のRS−ノルケトチフェン、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を経口投与すること、をさらに含み、RS−ノルケトチフェン、異性体、またはその薬学的に許容される塩は患者の痒みを低減し、かつ非ヒスタミン作動性掻痒が選択的ヒスタミンH−1受容体阻害剤、ヒスタミンH−2受容体阻害剤およびヒスタミンH−4受容体阻害剤での治療に耐性である、方法。
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