RU2163238C2 - Способ получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения - Google Patents
Способ получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2163238C2 RU2163238C2 RU98121016/04A RU98121016A RU2163238C2 RU 2163238 C2 RU2163238 C2 RU 2163238C2 RU 98121016/04 A RU98121016/04 A RU 98121016/04A RU 98121016 A RU98121016 A RU 98121016A RU 2163238 C2 RU2163238 C2 RU 2163238C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- magnesium
- alkoxy
- hydrogen
- groups
- Prior art date
Links
- 0 Cc(c(C*)c1*)ccc1I Chemical compound Cc(c(C*)c1*)ccc1I 0.000 description 2
- VBNJZMQPFNLZDC-WYMLVPIESA-N CC1C(C/C(/C)=C(\C)/C(C=O)=C)=CCC2=C1C=C=C2 Chemical compound CC1C(C/C(/C)=C(\C)/C(C=O)=C)=CCC2=C1C=C=C2 VBNJZMQPFNLZDC-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения, содержащего имидазольную группировку, отвечающего формуле (I), где Ar представляет собой (a) или (b); Z представляет собой (c) или (d), а X представляет собой (e) или (f), где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный радикалами R7-R10, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей; R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси, где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие, как циклоалкилалкоксигруппы; R4 и R5 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила; R6 - водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси; R7-R10 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R7-R10 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены; R11 представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R3, и R12 и R13 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C1 - C9-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкилалкил, при котором замещенный сульфинил-гетоцикл формулы I смешивают вместе со слабым основанием, выбранным из группы, состоящей из органических аминов и аммиака, и источником магния, выбранным из группы, состоящей из ацетата магния, нитрата магния, сульфата магния, карбонатов магния и хлорида магния. Способ дает высокий выход на объем, требует меньше оборудования, меньше затрат времени, благоприятен для окружающей среды и более экономичен. 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения магниевых солей замещенных сульфинил-гетероциклических соединений, содержащих имидазольную группировку, а также к применению полученных магниевых солей в медицине. Более конкретно настоящее изобретение относится к получению магниевых солей замещенных бензимидазолов, таких как магниевые соли омепразола, и их отдельных энантиомеров.
Замещенные бензимидазолы, такие как например соединения с родовыми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол, обладают свойствами, делающими эти соединения полезными в качестве ингибиторов кислой желудочной секреции. Соединения этого класса известны в качестве ингибиторов протонного насоса или ингибиторов H+К+ АТФазы. Имеется большое количество патентов и заявок на патент, описывающих такие ингибиторы протонного насоса и способы их получения.
Для промышленных нужд необходимо, чтобы фармацевтически активные соединения производили посредством способов, дающих продукты со свойствами, делающими их пригодными для фармацевтических препаратов, а именно, они должны быть просты в обращении при производстве в крупном масштабе и должны обладать хорошей стабильностью при хранении.
Известна (WO 95/01977) новая магниевая соль омепразола со специфической степенью кристалличности, делающей продукт пригодным для фармацевтических препаратов. Новый продукт получают посредством способа, включающего в себя следующие стадии: взаимодействие омепразола с алкоголятом магния; отделение неорганических солей от реакционной смеси; кристаллизация магниевой соли омепразола и выделение продукта. Алкоголят магния получают из металлического магния, который требует специфических условий проведения реакции. Применение в данном способе алкоголята магния составляет возможную трудность в связи с образованием относительно нерастворимых солей магния, таких как гидроксид магния. Фильтрование такого гидроксида магния осложнено в связи с желированием и крайне малым размером частиц. Известный способ является весьма сложным, чувствительным к воде и требует специальных условий. Известный способ требует также большого количества оборудования в виде трех реакционных сосудов и сепаратора. Следовательно, существует необходимость в более эффективном способе, характеризующимся более коротким временем изготовления, требующем меньше реакционного оборудования и дающем более высокий выход на объем.
Настоящее изобретение предлагает усовершенствования известного (WO 95/01977) способа для получения магниевых солей омепразола и других замещенных бензимидазолов. Способ получения определенных солей отдельных энантиомеров омепразола, таких как магниевые соли, и способы их получения известны (ЕР 94917244.9).
Как известно (WO 95/01783), магниевые соли ингибиторов протонного насоса, такие как магниевая соль омепразола, наиболее пригодны для изготовления фармацевтических препаратов, таких как таблетки. Магниевые соли стабильны, их можно легко очистить посредством кристаллизации, и они удобны в обращении для фармацевтических методов и способов.
Настоящее изобретение предлагает новый способ получения магниевых солей замещенных сульфинилгетероциклов, содержащих имидазольную группировку, и в особенности замещенных бензимидазольных производных. Способ дает высокий выход на объем, требует меньше оборудования, меньше затрат времени, благоприятен для окружающей среды и более экономически эффективен, чем способ, описанный в упомянутых выше заявках на патент. По новому способу магниевую соль замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, получают посредством смешивания замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, со слабым основанием, предпочтительно амином или аммиаком, и источником магния, таким как органическая или неорганическая магниевая соль или комбинация таких солей. Согласно новому способу настоящего изобретения, исключено образование гидроксида магния, например, при получении магниевой соли омепразола.
С другой стороны, способ также можно применять для получения других солей замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, например, многовалентных солей, таких как соли кальция.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает новый способ получения магниевой соли замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, отвечающего следующей формуле 1
где Ar представляет собой
Z представляет собой
а X представляет собой
где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный R7-R10, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси; где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие как циклоалкилалкоксигруппы.
Настоящее изобретение предлагает новый способ получения магниевой соли замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, отвечающего следующей формуле 1
где Ar представляет собой
Z представляет собой
а X представляет собой
где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный R7-R10, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси; где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие как циклоалкилалкоксигруппы.
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6 представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R7-R10 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или соседние группы R7-R10 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R11 представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе R3, и
R12 и R13 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C1-C9-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкилалкил.
R6 представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R7-R10 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или соседние группы R7-R10 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R11 представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе R3, и
R12 и R13 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C1-C9-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкилалкил.
Предпочтительно замещенное сульфинилгетероциклическое соединение, содержащее имидазольную группировку, полученное новым способом, представляет собой магниевую соль формулы I',
где Ar представляет собой
a R1-R11 такие, как определено выше в связи с формулой 1.
где Ar представляет собой
a R1-R11 такие, как определено выше в связи с формулой 1.
Наиболее предпочтительными соединениями, полученными новым способом, являются любые соединения формул Iа - Iз.
Замещенный сульфинилгетероцикл формулы I смешивают/подвергают взаимодействию со слабым основанием и с источником магния и, возможно, в присутствии органического растворителя. После того как реакция завершена, смесь осветляют, если необходимо. Продукт предпочтительно осаждают из фильтрата, возможно посредством добавления подходящего растворителя, например воды или ацетона, который облегчает осаждение продукта. Дополнительным преимуществом при использовании воды является повышение растворимости неорганических солей, что приводит к меньшему загрязнению полученного продукта неорганическими солями. Полученный продукт можно подвергнуть дополнительной обработке посредством перекристаллизации.
Новый способ по настоящему изобретению можно проиллюстрировать следующей реакционной схемой, показывающей взаимодействие между замещенным бензимидазолом (НА) и слабым основанием (В) в присутствии источника магния (MgmXn).
В приведенной выше формуле, где НА представляет собой замещенный бензимидазол, H обозначает наиболее кислотный протон в указанном соединении, В представляет собой слабое основание, а X представляет собой противоион к Mg2+ в источнике магния (MgmXn).
Основание, которое используют в реакции, должно быть нетоксичным или оно должно обладать только низким токсикологическим эффектом. Оно должно предпочтительно представлять собой слабое основание, чтобы свести к минимуму осаждение слабо растворимых неорганических магниевых солей, таких как гидроксид магния, в процессе последовательности реакций. От такого осаждения, например гидроксида магния, обычно трудно избавиться в течение процесса и в конечном продукте. Выражение "слабое основание" означает основание с рКа ниже, чем у алкоксидов и гидроксидов, но выше, чем у замещенных сульфинилгетероциклов по настоящему изобретению, предпочтительно с рКа 7 до 12. Наиболее предпочтительное слабое основание представляет собой органический амин или аммиак. По отношению к аспекту окружающей среды основание предпочтительно должно быть таким, чтобы в результате образовывались такие остатки в форме солей аммония, которые легко могут быть выделены, например, фильтрованием или центрифугированием так, чтобы свести к минимуму стоки отходов на основе азота, таких как аммиак.
Источник магния может представлять собой как органическую, так и неорганическую соль магния, такую как ацетат магния, нитрат магния, сульфат магния, карбонаты магния и хлорид магния, предпочтительно сульфат магния.
Если в реакции используют растворитель, то он предпочтительно должен быть таким, чтобы его можно было использовать на протяжении всего процесса. Такой растворитель предпочтительно представляет собой спирт, например метанол.
Способ не является чувствительным к температуре, и его можно осуществлять при температуре окружающей среды. Конечно, температуру и время процесса следует регулировать в соответствии с качеством и выходом полученного продукта.
Новый способ по настоящему изобретению можно проиллюстрировать в общих чертах на примере изготовления магниевой соли омепразола.
Магниевая соль омепразола может быть образована, согласно настоящему изобретению, посредством обработки навески омепразола навесками водного аммиака и сульфата магния в метаноле.
Порядок загрузки различных реактивов не является принципиальным для производимого продукта. Определенный порядок может быть предпочтительным в отношении оборудования, фактически используемого на предприятии.
Температура может составлять от -10oC до +50oC и предпочтительно находится между 0oC и температурой окружающей среды. После окончания реакции образующиеся в результате неорганические соли магния отделяют с помощью подходящего оборудования, такого как центрифуга или напорный фильтр.
Температуру осветленного раствора поддерживают в диапазоне -10oC - +40oC, предпочтительно от 10oC до 35oC. В раствор можно вносить затравку в виде кристаллов магниевой соли омепразола, а для начала осаждения добавляют определенное количество воды. Количество воды не является принципиальным, но оно должно быть равным или меньшим, чем объем раствора; предпочтительно последнее.
Образовавшийся кристаллический продукт отделяют от маточной жидкости (фильтрата), например, посредством центрифугирования или фильтрования. Для отделения продукта можно использовать другие подходящие методы. Полученный кристаллический продукт промывают водным метанолом и сушат при нагревании и при пониженном давлении.
Способ по настоящему изобретению описывается более детально следующими примерами, которые не ограничивают объем изобретения.
Пример 1. Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил] 
бензимидазола, магниевой соли
5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] сульфинил]
бензимидазол (31,6 кг, 91,6 моль) вместе с водным NH3 (7,4 кг, 107 моль) добавляли к метанолу (212 л). К полученной смеси добавляли MgSO4 · 7H2O (17,6 кг, 69,9 моль) при температуре окружающей среды. После того как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь осветляли и добавляли воду (91 л). Смесь выдерживали при перемешивании для кристаллизации продукта. Полученный продукт центрифугировали и промывали смесью MeOH/вода. Продукт сушили при 40oC и пониженном давлении. Выход: 71% (содержание Mg: найдено 3,47%, теоретически рассчитано 3,41%).
5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] сульфинил]
% кристалличности полученного продукта измеряли дифракцией рентгеновских лучей (XRD) на порошке, как описано ниже: тонкий слой растертого образца размазывали на держателе нулевого фона, представляющем собой срез отдельного кристалла кремния, который вращали во время измерения. Для получения дифрактограммы от 1 или 2o 2θ до по меньшей мере 35o использовали Cu Kα-излучение, постоянный или автоматическое противорассеяние и щели дивергенции.
% кристалличности вычисляли по формуле:
% кристалличности = 100 · C/(A + C)
C = область пиков на дифрактограмме ("кристаллическая область")
A = область между пиками и фоном ("аморфная область")
Вычисления области осуществляли между 4 и 33o 2θ. Самую низкую величину интенсивности, обнаруженную в этом интервале, выбрали как константу фона и вычитали из области A. Когда использовали постоянные щели, повышенный фон при низких углах вследствие влияния первичного луча также вычитали из области A.
% кристалличности = 100 · C/(A + C)
C = область пиков на дифрактограмме ("кристаллическая область")
A = область между пиками и фоном ("аморфная область")
Вычисления области осуществляли между 4 и 33o 2θ. Самую низкую величину интенсивности, обнаруженную в этом интервале, выбрали как константу фона и вычитали из области A. Когда использовали постоянные щели, повышенный фон при низких углах вследствие влияния первичного луча также вычитали из области A.
По результатам измерений кристалличность составила 80 ± 5% (интервал вычисления 4-33o).
Пример 2. Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридинил)метил]сульфинил]- 
-бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] сульфинил]
бензимидазол (25 г, 72,4 ммоль) вместе с изопропиламином (7,4 мл, 86,9 ммоль) добавляли к метанолу (100 мл). К полученной смеси добавляли MgSO4 · 7H2O (8,85 г, 35,9 ммоль) при температуре окружающей среды. После того, как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь осветляли и добавляли воду (100 мл) по каплям. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (50 мл, 1:1). Продукт сушили при пониженном давлении в течение ночи. Выход: 95% (содержание Mg: 3,41%, теоретически рассчитано 3,41%).
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] сульфинил]
Пример 3.
Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил]сульфинил] 
бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
бензимидазол (25 r, 72,4 ммоль) вместе с изопропиламином (7,4 мл, 86,9 ммоль) добавляли к метанолу (100 мл). К полученной смеси добавляли Mg(OAc)2 · 4H2O (9,34 г, 43,6 ммоль) при температуре окружающей среды. После того, как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь осветляли и добавляли воду (100 мл) по каплям. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (50 мл, 1: 1). Продукт сушили при пониженном давлении в течение ночи. Выход: 92% (содержание Mg: 3,42%, теоретически рассчитано 3,41%).
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
Пример 4. Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил]сульфинил] 
бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
бензимидазол (25 г, 72,4 ммоль) вместе с изопропиламином (7,4 мл, 86,9 ммоль) добавляли к метанолу (100 мл). К полученной смеси добавляли Mg(NO3)2 · 6H2O (11,2 г, 43,7 ммоль) при температуре окружающей среды. После того, как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом (10 мл). К объединенным органическим слоям по каплям добавляли воду (100 мл). Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (50 мл, 1: 1). Продукт сушили в течение ночи. Выход: 89% (содержание Mg: 3,39%, теоретически рассчитано 3,41%).
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
Пример 5.
Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-
-бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
бензимидазол (1 г, 2,9 ммоль) вместе с диэтиламином (0,35 мл, 3,4 ммоль) добавляли к метанолу (9 мл). К полученной смеси добавляли MgCl2 (142 мг, 1,5 ммоль) при температуре окружающей среды. Воду (6,5 мл) добавляли по каплям. Полученный продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (20 мл, 1: 1). Выход: 76% (содержание Mg: 3,38%, теоретически рассчитано 3,41%).
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
Пример 6. Получение (-)-5-фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метил]сульфинил] 
бензимидазола, магниевой соли
(-)-5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-
-бензимидазол (20 г, 57,9 ммоль) вместе с NH3 (7,5 мл, 100,2 ммоль) добавляли к метанолу (80 мл). К смеси добавляли MgSO4 · 7H2O (11,4 г, 45,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь осветляли. Воду (8 мл) добавляли по каплям во время быстрого перемешивания. Еще одну порцию воды (72 мл) добавляли по каплям в течение 75 минут. Смесь перемешивали в течение 50 минут при осаждении продукта. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (2 мл, 1: 1). Продукт сушили в течение ночи при пониженном давлении при 35oC. Выход: 61% (содержание Mg: 3,40%, теоретически рассчитано 3,41%).
(-)-5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-
Пример 7. Получение 5-фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метил] сульфинил] 
бензимидазола, магниевой соли
5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -
-) бензимидазол (10 г, 28,9 ммоль) вместе с изопропиламином (1,71 г, 28,9 ммоль) добавляли к метанолу (40 мл). К полученной смеси добавляли MgCl2 (1,35 г, 14 ммоль) при температуре окружающей среды. Избыток амина выпаривали. Смесь осветляли и по каплям добавляли воду (56,5 мл). Смесь охлаждали до 20oC, продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (20 мл, 3:1). Полученный продукт сушили при пониженном давлении и 50oC в течение ночи. Выход: 86% (содержание Mg: 3,42%, теоретически рассчитано 3,41%).
5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -
Пример 8. Получение 5-фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метил] сульфинил]-
- бензимидазола, магниевой соли
5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
бензимидазол (690 г, 1,97 моль) вместе с водным NH3 (140 мл, 2,17 моль) добавляли к метанолу (2,4 л). К полученной смеси добавляли MgCl2 (105,2 г, 1,08 моль) в метаноле (940 мл). Смесь осветляли и во время быстрого перемешивания добавляли воду (350 мл). Добавляли еще одну часть воды (3,15 л) и смесь перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (1 л, 4:1). Выход: 91% (содержание Mg: 3,46%, теоретически рассчитано 3,41 %).
5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Пример 9. Получение (-)-5-метокси-2[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]- 
-бензимидазола, магниевой соли
(-)-5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -
-бензимидазол (10,6 г, 29 ммоль) вместе с водным аммиаком (3,8 мл 25%-ного, 50 ммоль) добавляли к метанолу (40 мл). К раствору добавляли MgSO4 · 7H2O (5,7 г, 23 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут смесь фильтровали и фильтрат разводили метанолом (60 мл). К раствору добавляли ацетон (150 мл), и в раствор при перемешивании вносили затравку в виде кристаллов. Через 14 часов продукт выделяли посредством фильтрования, кристаллы промывали смесью метанол/ацетон (50 мл). Продукт сушили в течение ночи. Выход: 41% (содержание Mg: обнаружено 3,33%, рассчитано для (C17H18N3O3S)2Mg 3,41%).
(-)-5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -
Пример 10. Получение 5-дифторометокси-2[[(3,4-диметокси-2- пиридинил)метил]сульфинил]- 
бензимидазола, магниевой соли
5-дифторометокси-2[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
бензимидазол (11,1 г, 29 ммоль) вместе с водным аммиаком (3,8 мл 25%-ного, 50 ммоль) добавляли к метанолу (60 мл). К раствору добавляли MgSO4 · 7H2O (5,7 г, 23 ммоль). После перемешивания в течение 3 минут смесь фильтровали. Воду (40 мл) добавляли по каплям к фильтрату при перемешивании. Через 30 минут продукт выделяли посредством фильтрования, кристаллы промывали смесью метанол/вода (25 мл). Продукт сушили при пониженном давлении. Выход: 67% (содержание Mg: обнаружено 3,07%, рассчитано для (C16H14N3O4S)2Mg 3,08%).
5-дифторометокси-2[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Лучшим способом для реализации изобретения в настоящее время является способ, описанный в примере 1.
Claims (5)
1. Способ получения магниевой соли замещенного сульфонилгетероциклического соединения, содержащего имидазольную группировку, отвечающего формуле I
где Ar представляет собой
Z представляет собой
X представляет собой
где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный радикалами R7 - R10, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси, где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие, как циклоалкилалкоксигруппы;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6 - водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R7 - R10 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R7 - R10 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R11 - водород или образует алкиленовую цепь вместе с R3;
R12 и R13 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C1 - C9-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкил,
при котором замещенный сульфинил-гетероцикл формулы I смешивают вместе со слабым основанием, выбранным из группы, состоящей из органических аминов и аммиака, и источником магния, выбранным из группы, состоящей из ацетата магния, нитрата магния, сульфата магния, карбонатов магния и хлорида магния.
где Ar представляет собой
Z представляет собой
X представляет собой
где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный радикалами R7 - R10, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси, где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие, как циклоалкилалкоксигруппы;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6 - водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R7 - R10 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R7 - R10 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R11 - водород или образует алкиленовую цепь вместе с R3;
R12 и R13 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C1 - C9-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкил,
при котором замещенный сульфинил-гетероцикл формулы I смешивают вместе со слабым основанием, выбранным из группы, состоящей из органических аминов и аммиака, и источником магния, выбранным из группы, состоящей из ацетата магния, нитрата магния, сульфата магния, карбонатов магния и хлорида магния.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что слабое основание представляет собой аммиак.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии растворителя.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии водного органического растворителя.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что слабое основание и источник магния выбраны такими, чтобы давать соль аммония, которую можно удалить посредством фильтрования в ходе указанного способа.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601598-7 | 1996-04-26 | ||
| SE9601598A SE508669C2 (sv) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Nytt förfarande |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98121016A RU98121016A (ru) | 2000-10-20 |
| RU2163238C2 true RU2163238C2 (ru) | 2001-02-20 |
Family
ID=20402358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98121016/04A RU2163238C2 (ru) | 1996-04-26 | 1997-04-22 | Способ получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124464A (ru) |
| EP (1) | EP0897386B1 (ru) |
| JP (1) | JP4233115B2 (ru) |
| KR (1) | KR100468331B1 (ru) |
| CN (1) | CN1100776C (ru) |
| AR (1) | AR006640A1 (ru) |
| AT (1) | ATE222904T1 (ru) |
| BR (1) | BR9708829A (ru) |
| CA (1) | CA2251636C (ru) |
| CZ (1) | CZ295067B6 (ru) |
| DE (1) | DE69714987T2 (ru) |
| DK (1) | DK0897386T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2209A1 (ru) |
| EE (1) | EE03485B1 (ru) |
| EG (1) | EG23874A (ru) |
| ES (1) | ES2180981T3 (ru) |
| HK (1) | HK1016978A1 (ru) |
| HR (1) | HRP970210B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9901798A3 (ru) |
| ID (1) | ID16685A (ru) |
| IL (1) | IL126716A (ru) |
| IS (1) | IS1984B (ru) |
| MA (1) | MA24143A1 (ru) |
| MY (1) | MY119011A (ru) |
| NO (1) | NO318850B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332154A (ru) |
| PL (1) | PL188824B1 (ru) |
| PT (1) | PT897386E (ru) |
| RS (1) | RS49718B (ru) |
| RU (1) | RU2163238C2 (ru) |
| SA (1) | SA97170759B1 (ru) |
| SE (1) | SE508669C2 (ru) |
| SI (1) | SI0897386T1 (ru) |
| SK (1) | SK282752B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN97068A1 (ru) |
| TR (1) | TR199802156T2 (ru) |
| TW (1) | TW420676B (ru) |
| UA (1) | UA51699C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997041114A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA973153B (ru) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| ES2222754T3 (es) * | 1998-11-18 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica. |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| CA2417311C (en) * | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| JP4495465B2 (ja) | 2002-03-05 | 2010-07-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | オメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩 |
| DE10234617B4 (de) * | 2002-07-29 | 2013-04-04 | Nycomed Gmbh | Neues Salz von (S)-Pantoprazol |
| TW200410955A (en) * | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| EP1556043A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Amorphous form of esomeprazole salts |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| WO2004056804A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| WO2005012289A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (r) - pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0302382D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| ITMI20031813A1 (it) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali. |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2246149B1 (es) | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US7799937B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-09-21 | Synthonics, Inc. | Metal coordinated compositions |
| US20060141054A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-06-29 | Thomas Piccariello | Metal coordinated compositions |
| US8779175B2 (en) | 2004-10-25 | 2014-07-15 | Synthonics, Inc. | Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) * | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| WO2007146341A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| EP2842953A1 (en) | 2007-02-21 | 2015-03-04 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| US8106210B2 (en) * | 2007-10-08 | 2012-01-31 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| US20110207779A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Glenmark Generics Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium |
| EP2426111A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
| CN103467453A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种奥美拉唑镁原料药制备方法 |
| CN106397399A (zh) * | 2015-07-29 | 2017-02-15 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泮托拉唑镁的精制方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| FI864138A (fi) * | 1985-10-16 | 1987-04-17 | Fisons Plc | Heterocykliska blandningar. |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| ATE414509T1 (de) * | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
-
1996
- 1996-04-26 SE SE9601598A patent/SE508669C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-29 SA SA97170759A patent/SA97170759B1/ar unknown
- 1997-04-14 ZA ZA9703153A patent/ZA973153B/xx unknown
- 1997-04-14 AR ARP970101488A patent/AR006640A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-14 TW TW086104766A patent/TW420676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 TN TNTNSN97068A patent/TNSN97068A1/fr unknown
- 1997-04-17 MA MA24558A patent/MA24143A1/fr unknown
- 1997-04-20 DZ DZ970056A patent/DZ2209A1/fr active
- 1997-04-21 HR HR970210A patent/HRP970210B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 DK DK97921045T patent/DK0897386T3/da active
- 1997-04-22 IL IL12671697A patent/IL126716A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 NZ NZ332154A patent/NZ332154A/en unknown
- 1997-04-22 SK SK1407-98A patent/SK282752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CZ CZ19983398A patent/CZ295067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 KR KR10-1998-0708556A patent/KR100468331B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 EP EP97921045A patent/EP0897386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 ID IDP971342A patent/ID16685A/id unknown
- 1997-04-22 EE EE9800363A patent/EE03485B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 EG EG32297A patent/EG23874A/xx active
- 1997-04-22 AT AT97921045T patent/ATE222904T1/de active
- 1997-04-22 UA UA98105319A patent/UA51699C2/ru unknown
- 1997-04-22 TR TR1998/02156T patent/TR199802156T2/xx unknown
- 1997-04-22 ES ES97921045T patent/ES2180981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 PT PT97921045T patent/PT897386E/pt unknown
- 1997-04-22 CN CN97194114A patent/CN1100776C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 CA CA002251636A patent/CA2251636C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 PL PL97329683A patent/PL188824B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 SI SI9730402T patent/SI0897386T1/xx unknown
- 1997-04-22 JP JP53879697A patent/JP4233115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 HU HU9901798A patent/HUP9901798A3/hu unknown
- 1997-04-22 RU RU98121016/04A patent/RU2163238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 US US08/860,825 patent/US6124464A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 BR BR9708829A patent/BR9708829A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 DE DE69714987T patent/DE69714987T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 WO PCT/SE1997/000674 patent/WO1997041114A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-23 MY MYPI97001748A patent/MY119011A/en unknown
-
1998
- 1998-10-14 RS YUP-448/98A patent/RS49718B/sr unknown
- 1998-10-19 IS IS4872A patent/IS1984B/is unknown
- 1998-10-21 NO NO19984903A patent/NO318850B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-07 HK HK99102051A patent/HK1016978A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2163238C2 (ru) | Способ получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения | |
| EP1956015B2 (en) | Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
| JP2008510777A (ja) | メソトリオンの多形体を調製する方法 | |
| KR20020041423A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| AU711345C (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| MXPA98008790A (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a heterocicle of sulfinyl sustitu | |
| JP2002513022A (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| SU1704633A3 (ru) | Способ получени 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4-имидазолил)тиазолов | |
| JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
| PL174539B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu beta-laktamu | |
| Aasen et al. | The Absolute Configuration of Rimiterol, a Sympathomimetic Bronchodilator. The Crystal Structure of (Я, fl)-Ethoxy-(3, 4-dihydroxyphenyl)(2-piperidinyl) methane Hydrochloride | |
| JPS63115886A (ja) | 結晶性セフアロスポリン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090423 |