KR20010034477A - 상전이 촉매를 사용하여 ｎ-치환된 헤테로시클릭 유도체를제조하는 방법 - Google Patents

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KR20010034477A
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Abstract

본 발명은 상전이 촉매를 사용하여 N-치환된 헤테로시클릭 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

상전이 촉매를 사용하여 Ｎ-치환된 헤테로시클릭 유도체를 제조하는 방법 {Method for Preparing N-Substituted Heterocyclic Derivatives Using a Phase-Transfer Catalyst}
본 출원은 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는, 1998년 1월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제60/073,103호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 상전이 촉매화를 이용하여 N-치환된 헤테로시클릭 유도체인 4'-[[2-알킬 또는 알콕시-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 화합물들은 펩티드 호르몬 안지오텐신 II의 길항제로 유용한 최종 화합물 2-알킬 또는 알콕시-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 및 그의 염의 합성에 있어서 중요한 중간체이다.
안지오텐신 II는 식 H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH의 펩티드 호르몬이다.
안지오텐신 II는 강력한 혈관 수축제이며 레닌-안지오텐신계의 생물학적으로 활성이 있는 생성물이다. 레닌은 혈장의 안지오텐시노젠에 작용하여 안지오텐신 I을 생성하고, 이것이 안지오텐신 I 전환 효소의 작용에 의해 안지오텐신 II로 전환된다. 최종 화합물은 수용체에 대한 안지오텐신 II의 작용을 억제함으로써 호르몬-수용체 상호작용에 의해 생기는 혈압 상승을 막는다. 따라서, 이들은 고혈압 및 심부전증 치료에 유용하다.
상표명 이르베사르탄(Irbesartan)으로 알려진 최종 화합물 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 합성에 유용하며, 미국 특허 제5,270,317호에 기재되어 있는 방법에 의해 이르베사르탄 및 그의 염으로 쉽게 전환될 수 있는 바람직한 중간체는 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴이다. 이르베사르탄은 안지오텐신 II의 작용을 길항한다.
N-치환된 헤테로시클릭 유도체를 제조하는 합성 경로가 미국 특허 제5,270,317호에 기재되었다. 미국 특허 제5,270,317호의 방법은 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 불활성 용매의 존재하에 염기성 시약, 예컨대 KOH, 금속 알콜레이트, 금속 수소화물, 탄산 칼슘 또는 트리에틸아민과 함께 화학식의 헤테로시클릭 화합물을 화학식(식 중, R1, R2, R3, R4, R5및 t, z 및 Hal은 상기 미국 특허 제5,270,317호에서 주어진 의미를 가짐)의 (비페닐-4-일)메틸 유도체와 반응시키는 것을 포함한다.
미국 특허 제5,352,788호 및 제5,559,233호, 및 국제 특허 출원 공개 제91/14679호 또한 동일한 불활성 용매 및 동일한 염기성 시약을 사용하여 헤테로시클릭 화합물의 질소 원자를 할로-비페닐 화합물로 동일하게 알킬화하는 방법을 기재하고 있다.
유럽 특허 제475,898호 또한 N,N-디메틸포름아미드, 및 알칼리금속 수소화물, 예컨대 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기성 시약의 존재하에 화학식의 헤테로사이클의 질소 원자를 화학식(식 중, X, R1, Z1및 Z6은 이 문헌에서 주어진 의미를 가짐)의 화합물로 알킬화하는 방법을 기재하고 있다.
상기한 모든 특허 문헌은 염기성 시약, 예를 들면 금속 수소화물 또는 금속 알콜레이트 등의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 또는 DMSO 등과 같은 용매 중에서 알킬화하는 방법을 기재하고 있다. 금속 수소화물 또는 금속 알콜레이트와 같은 강염기를 사용하면 무수 반응 조건이 요구된다. N,N-디메틸포름아미드를 용매로 사용하기 때문에, 이러한 용매를 제거하기 위해서는 증류에 의해 고온 농축시키는 것이 필요하며, 이는 최종 생성물의 분해를 일으킬 수 있다. 이들 특허 문헌 중 어떠한 것도 상전이 촉매를 사용하는 알킬화 방법에 대해서는 기재하고 있지 않다.
문헌 [The Journal of Heterocyclic chemistry, 21 477-480, 1984]는 상전이 촉매화를 이용하여 히단토인을 알킬화하는 방법을 기재하고 있다. 히단토인은 그의 전자 분포상의 특성으로 인해 본 발명의 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]-노난-4-온, 히드로클로라이드보다 산성이므로, 이 두 화합물 간에는 구조적 차이가 있다.
＜발명의 개요＞
본 발명의 목적은 상전이 촉매를 사용하여 N-치환된 헤테로시클릭 유도체인 4'-[[2-알킬 또는 알콕시-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 요약하면, 본 발명은 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 2-알킬 또는 알콕시-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드를 4'-(할로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 중간체인 4'-[[2-알킬 또는 알콕시-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이 방법은 화학식 I의 중간체의 대량 제조에도 적합하다. 치환체 R은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명은 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 2-R-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드를 하기 화학식 III의 4'-(할로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 중간체인 4'-[[2-알킬 또는 알콕시-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
＜화학식 II＞
치환체 R은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시이다. 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이다. 바람직한 저급 알킬은 n-부틸이고, 바람직한 저급 알콕시는 n-프로폭시이다. Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다. 바람직한 할로겐은 브롬이다. 화학식 I의 화합물의 염 또는 이르베사르탄의 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염 또는 황산수소염과 같은 제약학상 허용가능한 염이다.
그러므로, 본 발명의 방법에 따르면, 2-R-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드의 1-위치에 있는 질소 원자의 알킬화는 상전이 촉매화를 이용하여 수행된다. 상전이 촉매화의 조건하에서, 기질인 화학식 II의 2-R-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드 및 화학식 III의 4'-(할로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 촉매량의 상전이제 및 표준 무기 염기 수용액의 존재하에 휘발성의 수불용성 유기 용매 중에서 격렬히 교반시키면서 반응시킨다. 반응은 외부 온도 및 압력에서 2 내지 3 시간 동안 진행시킨다. 그후, 반응 혼합물을 물로 희석시키는데, 처음에 물이 소량, 또는 과량으로 존재하는 경우에는 반응 혼합물을 물로 반드시 희석시킬 필요는 없다. 두가지 상, 즉, 유기상과 수성상을 분리하고, 유기상을 물로 2회 세척한다. 그후, 유기상을 임의로 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 오일상 잔류물을 얻는다. 이 오일상 잔류물을 유기 용매로부터 결정화시켜 최종 생성물을 얻는다. 최종 생성물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
유기 용매는 임의의 수불용성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 톨루엔일 수 있으며, 표준 무기 염기는 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨 수용액일 수 있다. 상전이 촉매는 예를 들어 염화 메틸 트리부틸 암모늄이지만, 임의의 상전이 촉매일 수 있다. 결정화 용매는 메틸-tert-부틸-에테르와 같이 결정화를 돕는 임의의 유기 용매일 수 있다.
출발 물질은 쉽게 입수할 수 있거나, 또는 상기한 특허를 비롯한 문헌에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 방법의 바람직한 실시태양은 염화 메틸-트리부틸 암모늄 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액의 존재하에 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 수불용성 유기 용매 중에서 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드와 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 반응시키는 단계, 디클로로메탄 또는 톨루엔의 유기상을 분리시키는 단계, 분리된 유기상을 물로 세척하는 단계, 임의로 유기상을 건조제상에서 건조시키는 단계, 유기상을 여과시키는 단계, 유기상을 증발시켜 오일상 잔류물을 얻는 단계 및 마지막으로 이 오일상 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 유기 용매로부터 결정화시켜 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 얻는 단계를 포함한다. 이 화합물은 상표명 이르베사르탄으로 알려진 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 합성의 중간체이며, 미국 특허 제5,270,317호에 기재되어 있는 방법에 따라 이르베사르탄 및 그의 염으로 쉽게 전환될 수 있다. 이 이르베사르탄 화합물은 안지오텐신 II의 작용을 길항한다.
따라서, 본 발명에 따른 상전이 촉매화에 의한 N-알킬화는 상전이 촉매화가 없는 N-알킬화에 대해 선행 기술을 통해 알려져 있는 조건보다 탁월하며 유리한 조건을 제공한다. 본 방법에서는 크로마토그래피를 할 필요가 없으며, 최종 생성물은 결정화에 의해 용이하게 단리된다. 또한, 본 발명에서는 수소화나트륨, 메톡시화 나트륨 또는 메톡시화 칼륨을 전혀 사용하지 않기 때문에 취급에 대한 특별한 주의 사항이 요구되지 않는다. 또한, 본 방법의 반응 시간은 짧아서, 결과적으로 생산성이 증가된다. 하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
＜실시예 1＞
4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴의 제조
톨루엔 - 50% NaOH에서의 알킬화
2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온, 히드로클로라이드 0.231 g (1.0 mmol), 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 0.272 g (1.0 mmol), 75 % 염화 메틸-트리부틸 암모늄 수용액 24.4 ㎕ (0.075 mmol), 톨루엔 2.0 ml 및 50% 수산화나트륨 수용액 2.0 ml의 혼합물을 실온에서 2.2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그후, 반응 혼합물을 물 2 ml로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 물 2 ml로 2회 추출하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 0.33 g (85.7%)을 얻었다.
1H-NMR: d (델타) 7.8-7.2 (m, 8H); 4.8 (s, 2H); 2.4 (m, 2H); 2.0 (m, 8H); 1.6 (m, 2H); 1.35 (m, 2H); 0.9 (t, 3H).
13C-NMR: d (델타) 186.7, 161.4, 144.6, 137.5, 137.1, 132.8, 129.9, 129.3, 128.9, 128.1, 127.7, 127.0, 125.1, 118.5, 111.0, 76.5, 43.2, 37.3, 28.7, 27.7, 26.0, 22.2, 13.6.
＜실시예 2＞
4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴의 제조
디클로로메탄 - 33% NaOH에서의 알킬화
2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온, 히드로클로라이드 37 g (160 mmol), 75% 염화 메틸 트리부틸 암모늄 수용액 1.7 ml, 33% (10 N) 수산화나트륨 수용액 125 ml 및 염화메틸렌 125 ml의 혼합물을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반시켰다. 격렬하게 교반시킨 이 혼합물에 염화메틸렌 400 ml 중의 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 44.34 g (HPLC에 의해 정량적으로 측정시 163.6 mmol)의 용액을 40분 내지 60분에 걸쳐 가하였다. 그 후, 상들을 분리하고, 유기상을 물 100 ml로 2회 세척하였다. 그후, 유기상을 감압하에 증발시켜 오일상 잔류물을 얻었다. 오일상 잔류물을 메틸-tert-부틸 에테르 250 ml 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 40 ℃ 미만의 온도에서 진한 HCl 110 ml로 처리하였다. 그후, 2상 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 정치시키고, 상들을 분리하였다. 산성 수성상을 메틸-tert-부틸 에테르 150 ml로 1회 세척하였다. 그후, 산성 수성상을 2개의 동일한 분획물로 나누고, 한 분획물을 결정화에 사용하였다. 교반시킨 한 분획물에 DMF 25 ml, 메틸-tert-부틸 에테르 25 ml 및 33% 수산화나트륨 수용액 55 ml를 2 내지 3 시간에 걸쳐 가하였다. 이 슬러리를 밤새 교반시킨 후, 총 50 ml의 물을 슬러리에 가하고, 슬러리를 45분 동안 더 교반시켰다. 그후, 슬러리를 얼음조에서 35분 동안 0 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과지에 남아 있는 젖은 케이크를 물과 메틸-tert-부틸 에테르의 90 ml/10 ml의 혼합물로 1회 세척하였다. 그후, 케이크를 40 ℃의 온도 및 2.3 mmHg 압력의 진공 오븐에서 건조하여 실험실 HPLC의 HI가 99.8인 표제 화합물 23.3 g (수율 75.4%)를 얻었다.
＜실시예 3＞
4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴의 제조
디클로로메탄 - 33% NaOH에서의 알킬화
2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온, 히드로클로라이드 28.9 g (125 mmol), 75% 염화 메틸 트리부틸 암모늄 수용액 1.3 ml, 33% 수산화나트륨 수용액 90 ml (10 N) 및 염화메틸렌 90 ml의 혼합물을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 7 내지 12 ℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반시킨 냉각된 이 혼합물에 염화메틸렌 300 ml 중 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 36.04 g (132 mmol, HPLC에 의해 정략적으로 측정된 양)의 용액을 70분에 걸쳐 가하였다. 그후, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 실온에서 더 교반시켰다. 그후, 상들을 분리하고, 유기상을 물 90 ml로 2회 세척하였다. 교반시킬 수 있는 최소 부피로 유기상을 감압하에서 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르를 가하였다. 농축을 계속하여 디클로로메탄을 치환시키고, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 용액으로부터 결정화시켰다. 결정을 필터에 수집하고, 차가운 메틸-tert-부틸 에테르 120 ml로 세척하고, 40 ℃의 온도 및 3.1 mmHg 압력의 진공 오븐에서 건조하여 실험실 HPLC의 HI가 99.8인 표제 화합물 39.9 g (82.4%)을 얻었다.

Claims (12)

  1. 무기 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 수불용성 유기 용매 중에서 하기 화학식 II의 2-R-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드를 하기 화학식 III의 4'-(할로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴과 반응시키는 단계, 유기 용매를 분리시키는 단계, 유기 용매를 건조시키는 단계, 유기 용매를 여과시키는 단계, 여과된 유기 용매를 증발시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계, 하기 화학식 I의 화합물을 유기 용매로부터 결정화시키는 단계 및 임의로 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    ＜화학식 I＞
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    식 중, R은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, Hal이 브롬인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R이 n-부틸 또는 프로폭시이고, Hal이 브롬인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수불용성 유기 용매가 염화메틸렌 또는 톨루엔이고, 무기 염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상전이 촉매가 염화 메틸 트리부틸 암모늄인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응이 실온에서 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 메틸-tert-부틸 에테르로부터 결정화되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 황산수소염인 방법.
  9. 무기 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 수불용성 유기 용매 중에서 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드를 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴과 반응시키는 단계, 유기 용매를 분리시키는 단계, 임의로 유기 용매를 건조시키는 단계, 유기 용매를 여과시키는 단계, 여과된 유기 용매를 증발시켜 오일상 생성물을 얻는 단계, 이 오일상 생성물을 유기 용매로부터 결정화시켜 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 얻는 단계 및 임의로 이를 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 황산수소염인 방법.
  11. 무기 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 수불용성 유기 용매 중에서 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 히드로클로라이드를 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴과 반응시키는 단계, 유기 용매를 분리시키는 단계, 임의로 유기 용매를 건조시키는 단계, 유기 용매를 여과시키는 단계, 여과된 유기 용매를 증발시켜 오일상 생성물을 얻는 단계, 이 오일상 생성물을 유기 용매로부터 결정화시켜 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 얻는 단계, 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온으로 전환시키는 단계 및 임의로 이를 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 황산수소염인 방법.
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