CN101781287B - 一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为1-10mL/g；然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1∶2.6-5.3；连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为1-10∶1；加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完毕后晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。本发明所得到的厄贝沙坦氢溴酸盐粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，结晶度高，静电性低，有利于工业操作。且产品性质稳定，不易分解，便于储运和使用。
Description
技术领域
本发明属医药结晶技术领域，涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。
背景技术
厄贝沙坦(irbesartan)，化学名为2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，为白色晶体粉末。厄贝沙坦属于非肽类血管紧张素II受体(AT亚型)阻断剂，通过对血管紧张素II受体(AT1)的抑制作用，能完全阻断由AT1受体介导的血管紧张素I的全部活性，抑制血管紧张素II介导的血管收缩作用；抑制血管紧张索II介导的肾小管钠的重吸收和问接促进醛固酮释放、抑制脑内RAS对压力受体反射的调控，增加该反射的敏感性；抑制血管紧张素II兴奋血管内交感神经作用，降低中枢或周围交感神经系统的加压作用。减轻或消退血管紧张素II调控的心血管重构效应，在高血压、充血性心力衰竭和糖尿病肾病的治疗中发挥重要作用。厄贝沙坦由赛诺菲与百时美施贵宝公司共同开发研制，1997年首次在英国上市，商品名为安博维(Anprovel)。
赛诺菲公司在其申请的专利US5629331中首先公开了厄贝沙坦的两种晶型：A型厄贝沙坦、B型厄贝沙坦，其中，A型厄贝沙坦以针形晶体存在，属三方晶系，熔点在181-183℃，约在758、781、959、1007、1179、1238、1383cm-1处有明显的红外吸收带，X射线粉末衍射图谱显示，在4.7、12.5、13.3、17、19.4、20.1、21.7、22.6、23.2、23.7(2θ)处时有特征峰；B型厄贝沙坦通常以柱状或块状晶体存在，属三斜晶系，熔点在185-186℃，约在745、1007、1177、1200、1537cm-1处有明显的红外吸收带，X射线粉末衍射图谱显示在7.9、11.9、14.3、16、16.5、17.7、18.6、19.4、21.3、22.6、23.8、25.3、26.3(2θ)处有特征峰。根据该专利描述，结晶过程溶剂中水的含量是得到不同晶型的关键因素，在除水以外的纯溶剂中结晶得到A型厄贝沙坦，在80％(wt)乙醇溶剂中结晶得到B型厄贝沙坦。
US6800761中描述了一种具有特殊的块状晶习的A型厄贝沙坦，由于需要用到超声波和多次的温度振荡等苛刻的操作条件，使之难于工业化。
WO03050110公开了厄贝沙坦无定形及其制备方法。无定形的制备方法大致如下：将厄贝沙坦溶解于碳数小于3的卤代烃和碳数小于4的醇组成的混合溶剂中，蒸馏干燥得到无定形厄贝沙坦。但无定形产品在工业化实施中存在过滤困难等问题，常温下无定形产品属介稳态，贮存过程中可能会发生晶型转化。
WO200611859公开了厄贝沙坦盐酸盐及其制备方法。用辅助溶剂将厄贝沙坦分散于水中，盐酸酸化至一定pH值的环境下搅拌一定时间后烘干得到厄贝沙坦盐酸盐。由于没有溶解后再结晶的过程，产品的纯度和粒度不能得到很好的控制。
发明内容
本发明涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。所述的厄贝沙坦氢溴酸盐中水的质量百分比含量为3.5％-7％，其X-射线粉末衍射图如图1所示，以衍射角2θ表示，在8.1，11.0，12.7，14.7，15.1，22.1，22.9，23.2，26.4，31.5处有特征峰；还包含在衍射角2θ°＝7.3，13.9，17.5，17.9，21.5，25.7，28.1，29.5，34.9处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱可以观察到两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138±2℃和199±1℃。
本发明所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的具体制备方法如下：将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为1-10mL/g；然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1∶2.6-5.3；连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为1-10∶1；加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完毕后晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。
所述溶剂为醇、酮、卤代烃或酰胺类单一溶剂或混合溶剂。优选乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二恶烷或二甲亚砜中的一种或多种溶剂组合成的混合溶剂。
所述溶析剂为酯类、醚或烷烃中的一种或混合溶析剂。优选水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、环己烷或正戊烷中的一种或多种溶剂组合成的混合溶析剂。
本发明所得到的厄贝沙坦氢溴酸盐粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，结晶度高，静电性低，有利于工业操作。且产品性质稳定，不易分解，便于储运和使用。
本发明所述的制备方法常温下即可进行，过程操作简单且便于对产品的粒度控制。该工艺过程的试剂种类可选择面宽、适应性强，可选择廉价且工业生产中便于回收的试剂降低成本，或搭配不同试剂以适应特定情况。
附图说明
图1：厄贝沙坦氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图2：实施例3的厄贝沙坦氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图3：实施例9的厄贝沙坦氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图4：厄贝沙坦氢溴酸盐的差示扫描量热图谱。
具体实施实例
实施例
将3g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入30mL乙醇，使厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入浓度40％的氢溴酸1.41g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加水至出晶后停止滴加，养晶15-30分钟，继续加入水，水的加入总量为60mL，溶液pH值不高于2。抽滤，水洗。产品50℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为7％，产品的X射线粉末衍射特征峰位置以2θ表示为：8.12，11.05，12.7，14.67，15.16，22.13，22.94，23.2，26.34，31.45，图谱如图1所示。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138.1℃和199.3℃，如图4所示。
实施例2
将3g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入3mL四氢呋喃，使厄贝沙坦呈浆状分散于溶剂中。加入40％的氢溴酸1.78g，搅拌使反应完全。开始滴加乙酸乙酯，乙酸乙酯加入量共30mL。抽滤，乙酸乙酯洗涤。产品置于常温下自然干燥3小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5％，产品的X射线粉末衍射特征峰位置以2θ表示为：8.06，10.94，12.63，14.74，15.06，22.05，22.86，23.16，26.47，31.47。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为139.5℃和199.8℃。
实施例3
将3g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入26mL丙酮，使厄贝沙坦溶解。加入40％的氢溴酸1.97g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加环己烷至出晶后停止滴加，养晶15-20分钟，继续加入环己烷，环己烷加入量总共250mL。抽滤，水洗。产品90℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3.5％，产品的粉末衍射结果如图2所示。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138.0℃和198.3℃。
实施例4
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入20mL二恶烷，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40％的氢溴酸2.36g，搅拌使反应完全。开始滴加乙醚50mL。抽滤，水洗。产品50℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.15，11.07，12.63，14.61，15.13，22.16，22.88，23.26，26.48，31.55，还包含在衍射角2θ°＝7.35，13.99，17.58，17.97，21.5，28.1，29.53处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为140.0℃和198.3℃。
实施例5
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入40mL氯仿，使厄贝沙坦溶解或分散于溶剂中。加入40％的氢溴酸4.8g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加乙酸乙酯+乙醚至出晶后停止滴加，养晶15-20分钟，继续加入至加入总量达到320mL。抽滤，乙酸乙酯洗涤。产品室温下自然干燥，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为4.8％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.13，11.08，12.74，14.78，15.16，22.01，22.87，23.22，26.44，31.5处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝7.25，13.9，17.46，17.96，21.58，25.74，29.5，34.9处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为136.0℃和198.0℃。
实施例6
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入8mLN，N-二甲基乙酰胺，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40％的氢溴酸4.17g，搅拌使反应完全。开始滴加水40mL。抽滤，水洗。产品50℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为6.5％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.11，11.07，12.73，14.70，15.1，22.17，22.9，23.12，26.4，31.45处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝7.23，13.89，17.45，21.56，25.7，29.46，34.89处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为139.4℃和198.3℃。
实施例7
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入10mL二甲亚砜，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40％的氢溴酸3.2g，搅拌使反应完全。开始滴加乙醚60mL。抽滤，水洗。产品50℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5.3％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.03，10.92，12.67，14.78，15.18，22.01，22.83，23.13，26.37，31.45处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝13.89，17.59，21.54，25.67，28.19，34.88处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为137.4℃和200.0℃。
实施例8
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入25mL乙醇和四氢呋喃混合溶剂，该混合溶剂中乙醇和四氢呋喃物质的量之比为4∶1，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40％的氢溴酸4.8g，搅拌使反应完全。开始滴加水100mL。抽滤，水洗。产品50℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5.8％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.13，11.08，12.72，14.77，15.14，22.1，22.89，23.24，26.44，31.58处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝7.3，13.87，17.42，18.01，21.59，28.17，29.45处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138.8℃和198.6℃。
实施例9
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入28mL乙醇、四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺混合溶剂，该溶剂中乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺的物质的量之比为8∶4∶1，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40％的氢溴酸2.36g，搅拌使反应完全。开始滴加乙醚+戊烷+乙酸乙酯混合溶析剂200mL，该混合溶析剂中乙醚、戊烷、乙酸乙酯的物质的量之比为1∶2∶5。抽滤后产品50℃下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3.5％，产品粉末衍射图如图3所示。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为139.6℃和199.1℃。
实施例10
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入30mL异丙醇，厄贝沙坦分散于该溶剂中。加入40％的氢溴酸2.5g，搅拌使反应完全。开始滴加正戊烷混合溶析剂150mL。抽滤后产品60℃下干燥，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3.5％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.1，11.05，12.78，14.68，15.12，22.11，22.96，23.16，26.45，31.45处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝7.23，13.86，17.45，17.96，21.58，25.67，28.17，34.86处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为137.1℃和198.2℃。
实施例11
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入35mL氯甲烷，使厄贝沙坦分散。加入40％的氢溴酸4.2g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加环己烷至出晶后停止滴加，养晶15-20分钟，继续加入丙醚，丙醚加入量总共250mL。抽滤，水洗。产品90℃下干燥3小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3.8％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.07，11.00，12.65，14.74，15.18，22.06，22.88，23.12，26.34，31.46处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝13.89，17.5，17.96，21.58，25.78，29.46，34.85处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为139.3℃和199.6℃。
实施例12
将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入10mL甲酰胺，使厄贝沙坦溶解或分散于溶剂中。加入40％的氢溴酸3g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加水至出晶后停止滴加，养晶15-20分钟，继续加入至加入总量达到100mL。抽滤，水洗涤。产品室温下自然干燥，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为4.8％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.13，11.05，12.67，14.66，15.01，22.12，22.87，23.16，26.36，31.55处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝7.35，17.58，17.96，21.58，25.73，28.20，35.0处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为136.8℃和199.1℃。
实施例13
将10g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入80mL丁酮，使厄贝沙坦分散于溶剂中。加入浓度40％的氢溴酸5g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加乙酸丁酯至出晶后停止滴加，养晶15-30分钟，继续加入乙酸丁酯，乙酸丁酯的加入总量为60mL。抽滤。产品50℃下干燥，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为4％，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位置以2θ表示为：在8.18，11.05，12.63，14.71，15.16，22.14，22.88，23.18，26.34，31.44处有特征峰，还包含在衍射角2θ°＝7.33，13.83，17.42，17.9，25.63，28.02，29.54处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138.5℃和198.7℃。
本发明公开和提出了厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数、结构设计等环节实现。本发明的产品和方法已通过例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
Claims (4)
1.一种厄贝沙坦氢溴酸盐，其特征是厄贝沙坦氢溴酸盐中水的质量含量3.5％－7％；厄贝沙坦氢溴酸盐的X－射线粉末衍射特征峰位置，以2θ表示分别在8.1，11.0，12.7，14.7，15.1，22.1，22.9，23.2，26.4，31.5；以2θ表示还包含在7.3，13.9，17.5，17.9，21.5，25.7，28.1，29.5，34.9；DSC差示扫描量热图谱可以观察到两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138±2℃和199±1℃。
2.权利要求1所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是：将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为1-10mL/g；然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1：2.6-5.3；连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为1-10：1；加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完毕后，晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐；所述溶剂为四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜或醇、酮、卤代烃或酰胺类单一溶剂或混合溶剂；所述溶析剂为水、酯类、醚或烷烃中的一种或混合溶析剂。
3.如权利要求2所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是所述醇、酮、卤代烃或酰胺类溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺或N,N-甲基乙酰胺中的一种或多种溶剂组合成的混合溶剂。
4.如权利要求2述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是所述酯类、醚或烷烃溶析剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、环己烷或正戊烷中的一种或多种溶剂组合成的混合溶析剂。
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Granted publication date: 20130320 |
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