TWI229076B - Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst - Google Patents

Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst Download PDF

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TWI229076B
TWI229076B TW088101130A TW88101130A TWI229076B TW I229076 B TWI229076 B TW I229076B TW 088101130 A TW088101130 A TW 088101130A TW 88101130 A TW88101130 A TW 88101130A TW I229076 B TWI229076 B TW I229076B
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Description

1229076 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本申請案依據臨時U.S. Application Serial No. 60/073 ，103申請案（申請曰期1998年一月 三十日）主張優先權，全文在此并入參考文獻。 發明背景 本發明係關於使用相轉換催化作用製備N -取代之雜 環衍生物4 /—〔〔2 —烷基或烷氧基一 4 —酮基〜1 , 3 —二d丫螺〔4，4〕壬—1—烯—3 —基〕甲基〕〔丄 ，1 > 一聯苯基〕一 2 -腈及其鹽類的方法。此類化合物 是合成最終化合物2 -院基或院氧基一 3 -〔 〔2 ( 1H —四唑—5 —基）〔1，1 / —聯苯基〕一 4一基〕 甲基〕一 1 ，3 —二吖螺〔4，4〕壬一 1 一烯一4 一酮 及其鹽類（用於拮抗肽荷爾蒙血管緊縮素I I )的重要中 間物。 血管緊縮素I I是一種肽荷爾蒙，其分子式爲Η 一 Asp— Ar gVa 1— Tyr — I 1 6— Hi s — Pro-Phe —〇H。 血管緊縮素I I是一種強效血管增壓劑，且爲一種腎 激素-血管緊縮素系統的生物活化產物。腎激素作用於血 漿之高壓素原上而產生血管緊縮素I ，在血管緊縮素I轉 變酵素的作用下將管緊縮素I轉化成血管緊縮素I I 。此 最終化合物在其受體抑制了血管緊縮素I I之作用，因而 能預防由荷爾蒙-受體交互作用所引起之血壓上升。因此 ，彼可適用於治療高血壓及心臟衰竭。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------_裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -4- 1229076 A7 B7 五、發明説明（2 ) 較佳的中間物是4 / 一〔〔 2 - 丁基一 4 —酮基一 1 ，3 —二吖螺〔4，4〕壬—1 一烯—3 —基〕甲基〕〔 1 ，1 > 一聯苯基〕一 2 -腈’彼可用於合成最終化合物 2 〜丁基—3 —〔〔2 — (1H -四哇—5 —基）〔1 ’.1 一聯苯基〕—4 —基〕甲基〕一 1 ，3 —二印螺！^ 4，4〕壬一 1 一烯一 4 一酮（已知其註冊商標爲愛本沙 丹（Irbesartan))，並依據描述於 u.S.Patent No. 5，2 7 0，3 1 7之方法而輕易的轉變成愛本沙丹（ Irbesartan)及其鹽類。化合物愛本沙丹（Irbesartan)能 拮抗血管緊縮素II之作用。 製備N -取代之雜環衍生物的合成路徑已描述於U.S. Patent Νο·5，2 7 0，3 1 7 中。U.S.Patent No. 5，2 7 0，3 1 7之方法包括將下式之雜環化合物 \ (CH2)t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、N Z-(CH2) I
H 與下式之Ha 1 (聯苯基一 4 一基）甲基衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 1229076 A7 B7 五、發明説明（3
Hal-H2C
(其中1^1、1^2、1^3、1^4、115及1：、2以及^[3 1 如該U.S. Patent No. 5，2 7 0，3 1 7中之定義）在惰 性溶劑（例如：D M F、D M S〇或T H F )、鹼性試劑 (例如：Κ〇Η、金屬醇化物、金屬氫化物、碳酸鈣或三 乙基胺）存在下進行反應。反應產物用色層析法純化。 在 U.S.Patent Nos.5，3 5 2，7 8 8、 5 ，559 ，233 及、W〇 91/14679 中亦描 述了使用相同之惰性溶劑以及相同之鹼性試劑將雜環化合 物之氮原子與鹵-聯苯基化合物進行相同之烷化作用。 在ΕΡ0 475，898中亦描述了將下式雜環中 之氮原子與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
R 人
N—X :〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N I Η 下式化合物 Ζ,
Ζι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1229076 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中X、Ri、Ζι及Z6如本文中之定義）在N，N — 二甲基甲醯胺及鹼性試劑（例如：鹼金屬氫化物（例如： 氫化鈉或氫化鉀））存在下進行烷化作用。 所有上述提及之專利均描述在溶劑（例如：N，N -二甲基甲醯胺或D M S ◦等）、鹼性試劑（例如：金屬氫 化物或金屬醇化物等）存在下進行烷化作用。強鹼（例如 :金屬氫化物或金屬醇化物）需要無水的反應條件。由於 使用Ν，Ν -二甲基甲醯胺作爲溶劑，所以必須用蒸餾的 方式在高溫下濃縮以便將其移除，因此可能將最終產物降 解。目前並無任何專利描述使用相轉換催化作用進行烷化 作用。 於 The Journal of Heterocyclic chemistry, 21477 - 480，1984中則描述使用相轉換催化 作用將乙內醯脲進行烷化作用。乙內醯脲由於電子本性的 緣故較本發明之2 -丁基1，3 -二吖螺〔4，4〕壬一 4 -酮，氯化氫爲酸，因而此二化合物在構造上相異。 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 發明摘要 本發明的目的係在提供一種使用相轉換觸媒製備N -取代之雜環衍生物4 / -〔〔 2 —烷基或烷氧基一 4 一酮 基—1 ，3 -二吖螺〔4，4〕壬—1—烯—3 —基〕甲 基〕〔1，1 / —聯苯基〕—2 -腈及其鹽類的製備方法 〇 簡g之，本發明係關於製備4 / 一〔〔 2 —院基或院 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229076
A7 B7 五、發明説明（5 ) 氧基一 4 一酮基一 1 ，3 —二吖螺〔4，— 烯3 -基〕甲基〕〔I，1# —聯苯基〕—2〜騰及其鹽 類（式I之中間物）之方法’ (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 其中包括將式I I之2 -烷基或烷氧基- 1 〔4，4〕壬一 4 —酮氯化氫 二吖螺 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製
(II) 與4> —(鹵甲基）〔1，1> —聯苯基〕一 2 轉換觸媒存在下反應。此方法亦適用於大量製備式I中廣 物。取代基R是較低碳數的烷基或較低碳數的烷氧基，而 鹵素是氯、溴或碘。 腈在相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -8- 1229076 A7 B7 五、發明説明（6 發明之詳細描述 本發明係關於製備4 > 一〔〔 2 -烷基或烷氧基- 4 一酮基一 1 ，3 —二π、/螺〔4，4〕壬—1 一烯—3 —基 〕.甲基〕〔1 ，1 / 一聯苯基〕一 2 -腈及其鹽類（具備 以下式I構造之中間物）之方法，
(I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該方法將式I I之2 一 4 一酮氯化氫
R
—二吖螺〔4，4〕壬 (II) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1229076 A7 B7 五、發明説明（7 ) 與式III之4/ 一（鹵甲基）〔1，1/一聯苯基〕一 2 —腈
I--------_裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在相轉換觸媒存在下反應。取代基R是含有1 - 4個碳原 子的較低碳數烷基或含有1 - 3個碳原子的較低碳數烷氧 基。含有1 - 4個碳原子的較低碳數烷基是甲基、乙基、 η -丙基或η - 丁基。含有1 - 3個碳原子的較低碳數烷 氧基是甲氧基、乙氧基或η -丙氧基。較佳的較低碳數烷 基是η - 丁基，而較佳的較低碳數烷氧基是η -丙氧基。 H a 1是氯、溴或碘。較佳的鹵原子是溴。式I化合物或 愛本沙丹（Irbesartan)之鹽類是醫藥學上可接受的鹽類 ，例如：氯化氫、溴化氫、硫酸鹽或硫酸氫鹽。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 因此，依據本發明之方法，其係將2 - R — 1 ，3 -二吖螺〔4，4〕壬一 4 一酮氯化氫位置一 1上之氮原子 使用相轉換催化作用進行烷化作用。在此相轉換催化作用 的條件下，將受質式I I之2 - R - 1 ，3 -二吖螺〔4 ，4〕壬—4 —酮氯化氫與式I I I之4/ —(鹵甲基） 〔1，1 -聯苯基〕-2 -腈在揮發性不溶於水之有機 溶劑中猛烈攪拌、在催化量的相轉換劑以及標準之無機驗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1229076 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水溶液存在下進行反應。反應在常溫常壓下進行二至三小 時。此後反應混合物用水稀釋，若起始時含水較少或是較 多，則不須用水稀釋反應混合物。分離有機相及水相，有 機相用水淸洗兩次。然後有機枏選擇性的用硫酸鈉乾燥、 過濾及減壓下蒸乾形成油狀之殘餘物。油狀之殘餘物自有 機溶劑中結晶得到最終產物。最終產物可用先前技藝已知 的方法轉換成其鹽類。 有機溶劑可爲任何與水相不混合的溶劑，例如：二氯 甲烷或甲苯，而標準之無機鹼可爲氫氧化鈉或氫氧化鉀水 溶液。相轉換觸媒可爲（例如：）甲基三丁基氯化銨，但 亦可爲任何相轉換觸媒。結晶化之溶劑可爲任何有助於結 晶化之有機溶劑，例如：甲基-第三-丁基醚。 起始原料可ί吏用現有之原料或可採用已知文獻（包括 上述專利）上之方法製備。 較佳方法的具體實施例包括：將2 - 丁基一 1，3 -二吖螺〔4，4〕壬一 4 一酮氯化氫與4 / —(溴甲基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔1，1〕-聯苯基〕一 2 —腈在不能與水相混合的有機 溶劑（例如：二氯甲烷或甲苯）、甲基-三丁基氯化銨及 氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液存在下反應，分離出二氯甲烷 或甲苯有機相，以水淸洗分離出之有機相，視需要可在乾 燥器中乾燥有機相、過濾有機相、蒸發有機相成油狀殘餘 物，並最後從有機溶劑（例如：甲基-第三- 丁基醚）中 結晶形成油狀殘餘物而得到4 一〔〔 2 — 丁基一 4 一嗣 基—1 ，3 —二吖螺〔4，4〕壬一 1 一烯—3 —基〕甲 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1229076 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 基〕〔1 ，1〕一聯苯基〕—2 -腈。此化合物是合成化 合物 2 - 丁基一 3 —〔 〔2 / -（1H —四唑—5 -基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔1 ，1〕—聯苯基〕—4 —基〕甲基〕一1 ，3 —二 u丫 螺〔4，4〕壬一 1 一烯一 4 一酮（已知之註冊商標爲愛 本沙丹（I r b e s a r t a η ))之中間物，並可依據 描述於U.S.PatentNo.5，2 7 0，3 1 7之方法輕易的 轉變成愛本沙丹及其鹽類。此化合物愛本沙丹（ Irbesartan)能拮抗血管緊縮素I I之作用。 因此，依據本方法所提供之以相轉換催化作用的條件 進行N -烷化反應較之先前技藝所描述（不用相轉換催化 作用之N -烷化反應）更優良並有利。在本方法中，並不 須使用色層分析法，且終產物可經結晶作用而輕易地予以 分離。此外，由於未使用氫化鈉或甲氧化鈉或甲氧化鉀， 所以本製程並無特別處理之需。本製程除了反應時間短之 外，亦可增加產率。以下之實施例可對本發明加以說明。 實施例1 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 製備4>一〔 〔2 — 丁基一 4 —酮基—1 ，3 -二吖螺〔 4，4〕壬—1—烯一 3 —基〕甲基〕〔1，1/ —聯苯 基〕一 2 -臆 在甲苯一 5 0%Na〇Η溶液中進行烷化作用 將0 . 231克（1 · 0毫莫耳）2 — 丁基一 1 ，3 一二吖螺〔4，4〕壬—4 —酮，氯化氫、0 · 2 7 2克 (1 . 0毫莫耳）4 / (溴甲基）〔1 ’ 1 / 一聯苯基〕 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1229076 Α7 Β7 五、發明説明（10) ---------_裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 —腈、24，4μί (〇 · 075 毫莫耳）75% 甲 基-三丁基氯化銨水溶液、2 · 0毫升甲苯及2 . 0毫升 5 0 %氫氧化鈉水溶液混合物在室溫下劇烈攪拌2 . 2小 時。其後再將反應混合物用2 in L水稀釋並將兩相分離。 有機相用2毫升水萃取兩次，在真空下蒸發而得到 0 . 33克（85 . 7%)標題化合物。 1 Η — N M R : d (delta) 7 · 8 — 7 . 2 (m，8Η)； 4.8(s，2H) ;2.4(m，2H); 2.0(m，8H) ;1.6(m，2H)； 1.35(m，2H);〇.9(t，3H)。 1 3 C - N M R ·· 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 d ( delta )186. 7，161. 4，144.6， 137·. 5，137·1，132.8，129.9， 129·3，128.9，128·1，127.7， 127.0，125.1，118. 5，111.0， 76.5，43.2，37.3，28.7，27.7, 26.0，22. 2，13.6° 實施例2 製備4，一〔 〔2 — 丁基—4 一酮基—1 ，3 -二吖螺〔 4，4〕壬—1—烯—3 -基〕甲基〕〔1 ，1 /〜聯苯 基〕—2 —腈 在二氯甲烷—3 3%N a〇Η之溶液中進行烷化作用 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 29<7公釐） 1229076 A7 B7 五、發明説明（11) 〇 將37克（160毫莫耳）2 — 丁基一 1 ，3 -二口丫 螺〔4，4〕壬—4 一酮，氯化氫、1 _ 7毫升之75% 甲基三丁基氯化銨水溶液、1 2 5毫升3 3% ( 1 0N) 氫氧化鈉水溶液及1 2 5毫升二氯甲烷之混合物在室溫下 劇烈攪拌5分鐘。在4 0至6 0分鐘內將4 4 · 3 4克（ 1 6 3 . 6毫莫耳e s，經Η P L C定量測定）4 — 一（ 溴甲基）〔1 ，1 / —聯苯基〕一 2 —腈/400毫升二 氯甲烷之溶液加入此劇烈攪拌中的混合物。然後分離兩相 ，有機相用1 0 0毫升水淸洗兩次。在減壓下蒸發有機相 而得到油狀殘餘物。將此油狀殘餘物溶於2 5 0毫升甲基 -第三-丁基醚，並將所產生的溶液在4 0 °C以下用 1 1 0毫升濃H C 1處理。將兩相的混合物攪拌‘ 1 〇分鐘 ，靜置並使兩相分離。將酸性的水相用1 5 0毫升甲基- 第三-丁基醚淸洗一次。然後將酸性的水相均分成兩等分 後進行結晶作用。在2至3小時內將2 5毫升D M F、 2 5毫升甲基一第三一丁基醚及5 5毫升3 3%氫氧化鈉 水溶液加入攪拌中的一部分。待淤漿攪拌過夜，再於淤漿 中加入總數5 0毫升的水，並再攪拌淤漿4 5分鐘。待淤 漿於冰浴中冷卻至0 °C 3 5分鐘後再行過濾。濾紙上的濕 濾餅用9 0毫升/1 0毫升水及甲基-第三-丁基醚的混 合物淸洗一次。將濾餅在4 0 °C、2 · 3 m m H g下之真 空烤箱中乾燥而得到2 3 · 3克（產率7 5 . 4 % )標題 化合物（其實驗室HPLC之HI : 99 . 8)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ - --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229076 A7 B7 五、發明説明（12) 實施例3 製備4> —〔 〔2 -丁基—4 一酮基一 1 ，3 -二吖螺〔 4，4〕壬—1—烯一3 —基〕甲基〕〔1 · 1 > —聯苯 •基〕一 2 —腈 於二氯甲烷—3 3%N a〇Η溶液中進行烷化作用 將28 · 9克（125毫莫耳）2 — 丁基—1，3 — 二吖螺〔4，4〕壬一 4 —酮，氯化氫、1 · 3毫升7 5 %甲基三丁基氯化銨水溶液、9 0毫升（1 0Ν) 3 3% 氫氧化鈉水溶液及9 0毫升二氯甲烷之混合物在室溫下劇 烈攪拌5分鐘後冷卻至7 - 1 2 °C。在7 - 1 2 t：下、 7 0分鐘內於此劇烈攪拌中的冷卻混合物再加上 3 6 . 0 4克（經Η P L C定量測定爲1 3 2毫莫耳） 4 / —(溴甲基）〔1 ，1 > —聯苯基〕一 2 -腈溶液/ 3 0 0毫升二氯甲烷之溶液。然後將反應混合物回溫至室 溫，並在室溫下另行攪拌半小時。然後分離兩相，有機相 用9 0毫升之水淸洗兩次。在減壓下濃縮有機相至最小攪 動體積，並加入甲基-第三- 丁基醚。持續濃縮過程以去 除二氯甲烷，產物在甲基-第三一丁基醚溶液中結晶。用 過濾器收集結晶，用冷卻的甲基-第三- 丁基醚1 2 0毫 升淸洗，並在4 0°C、壓力3 · ImmHg之真空烘箱下 乾燥而得到3 9 · 9克（8 2 · 4 % )標題化合物（其實 驗室 HPLC 之 HI : 99 . 8)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印製 -15-

Claims (1)

1229076 ABICD
、申請專利範圍 附件4a: 第88 1 0 1 1 30號專利申請案（修正後無劃線） 一] 中文申請專利範圍替換本 ： 民國92年8月6日修正 一種製備式I化合物
(I) --·--Γ----·)裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的方法，其中R是正丁基，其包括下列步驟： a)使式I I之2 —正丁基—1 ，3 —二吖螺〔4，4 〕壬一 4 一酮鹽酸鹽
(II) Η 其中R爲正丁基，與式I I I之4 /(溴甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1229076 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 / 一聯苯基〕—2 -腈
’在與水相不混合的有機溶劑、氯化甲基三丁基銨及氫氧 化鈉或鉀水溶液存在下反應；b)分離有機相；；c)用水淸 洗經分離的有機相，d)乾:feg及過爐有機相；e)—蒸發有機 相至油狀殘留物；及f)從有機溶劑中結晶油狀殘留物得到 欲得之式I產物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟（ a )中與水相不混合的有機溶劑是二氯甲烷或甲苯。 3 _如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟（ f )中有機溶劑是甲基一第三丁基醚。 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4%格（210X297公釐） (請先閲囀背面之注意事項再填寫本頁)
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