CZ2005221A3 - Zpusob výroby tritylirbesartanu a jeho pouzití v syntéze irbersartanu - Google Patents
Zpusob výroby tritylirbesartanu a jeho pouzití v syntéze irbersartanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005221A3 CZ2005221A3 CZ20050221A CZ2005221A CZ2005221A3 CZ 2005221 A3 CZ2005221 A3 CZ 2005221A3 CZ 20050221 A CZ20050221 A CZ 20050221A CZ 2005221 A CZ2005221 A CZ 2005221A CZ 2005221 A3 CZ2005221 A3 CZ 2005221A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- irbesartan
- tritylirbesartan
- biphenyl
- imidazolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- NDTNRUYCXAKMPU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 NDTNRUYCXAKMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- AJNCIPRHRZVWSY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4h-imidazol-5-one Chemical compound CN1C=NCC1=O AJNCIPRHRZVWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 2 '- (1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWXAMIXZCRPRHO-UHFFFAOYSA-N 5-(1-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)-1-trityltetrazole Chemical group C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1(CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OWXAMIXZCRPRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11,14,17-hexaoxabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- FNEPSTUXZLEUCK-UHFFFAOYSA-N benzo-15-crown-5 Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 FNEPSTUXZLEUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Beverage Vending Machines With Cups, And Gas Or Electricity Vending Machines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 2-butyl-4-spirocyklopentan-1-[(2' -(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin-5-onu (tritylirbesartanu), pri nemzse 2-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on vzorce III nechá reagovat s 4-brommethly-2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylem vzorce VI v aprotickém rozpoustedle v prítomnosti uhlicitanu alkalického kovu za katalýzy crown etherem za vzniku tritylirbesartanu vzorce I, který se získá po filtraci solí z matecného louhu zahustením a ochlazením.Tritylirbesartan je mozno prevést na irbesartan.
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby 2-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2' -(1trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin5-onu (tritylirbesartanu), při němž se 2-butyl-4spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on vzorce III nechá reagovat s 4-brommethly-2'-( 1 -trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylem vzorce VI v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu za katalýzy crown etherem za vzniku tritylirbesartanu vzorce I, který se získá po filtraci solí z matečného louhu zahuštěním a ochlazením. Tritylirbesartan je možno převést na irbesartan.
CZ 2005 - 221 A3
• · 9 99 9
9 9
9 9 9 9
Způsob výroby tritylirbesartanu a jeho použití v syntéze irbesartanu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 2-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(ltrifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin-5-onu (tritylirbesartanu) vzorce
I
který je možno využít pro syntézu irbesartanu vzorce II
Irbesartan je léčivo patřící k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Tritylirbesartan (I) s.e vyrábí podle zveřejněného patentu (US patent 5 559 233) následujícím postupem:
Syntéza vychází z 4-brommethyl-2‘-kyanobifenylu (IV), který reakcí s 2-butyl-4spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onem (III) v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu poskytne meziprodukt V, který dále reakcí s toxickým tributylstannylazidem poskytuje surový irbesartan, jenž je z důvodu čistění převeden na tritylirbesartan (I). Po detritylaci v kyselém prostředí se získá irbesartan (II) po krystalizaci z ethylacetátu. Alternativně je možno podle výše uvedeného patentu použít také místo meziproduktu IV 4-bromomethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (VI) a po alkylaci obdržet přímo tritylirbesartan (I).
V zveřejněném patentu (US patent 5 629 331) je popsána nová metoda výstavby tetrazolového kruhu, kdy meziprodukt V reaguje s azidem sodným a hydrochloridem triethylaminu v l-methylpyrrolidin-2-onu.
φφ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φφφφ ΦΦΦ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φφφφ
3Φ φφ φφ φφφφφφφ φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ
ΦΦΦ φφ φ φφ ΦΦΦ
Nevýhody alkylačního kroku, kdy práce s hydridy vyžaduje bezvodé prostředí a přítomnost dimethylformamidu, který se z produktu obtížně odstraňuje, byly odstraněny novým patentem firmy Bristol (US 6 162 922). Syntéza se provádí za laboratorní teploty v systému organické rozpouštědlo, vodný louh a katalyzátor fázového přenosu. Nevýhodou tohoto postupuje zase nutnost extrakce vzniklého produktu a složité odstraňování zbytků louhu z produktu. Jiný postup rovněž založený na katalýze fázového přenosu, který však neodstraňuje tyto nevýhody, je popsán i v patentové přihlášce US 2004/0242894.
Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze alkylaění krok provádět i za katalýzy slabšími bázemi, což umožňuje překonat fázové dělení a další výše zmíněné nevýhody.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby 2-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin-5-onu, nazývaného též tritylirbesartan, vzorce I
reakcí 2-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu vzorce III
s 4-brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylem vzorce VI • · · · · ·
v aprotických rozpouštědlech v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů za katalýzy crown ethery za vzniku tritylirbesartanu (I), který se získá po filtraci solí z matečného louhu zahuštěním a ochlazením.
Podstata spočívá v překvapivě snadné alkylaci 2-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5onu (III) pomocí 4-brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu (VI) za přítomnosti slabších bází uhličitanů alkalických kovů za katalýzy crown ethery.
Následuje podrobný popis vynálezu:
Zatímco při alkylaci 2-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu (III) pomocí 4brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu (VI) v běžných aprotických rozpouštědlech za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů je reakce velmi pomalá i při použití výševroucích rozpouštědel, při katalýze crown ethery je možno překvapivě dosáhnout úplné konverze i při použití níževroucích rozpouštědel, jako je aceton, ethylmethylketon, ethylacetát nebo acetonitril. Značnou výhodou je skutečnost, že uhličitany alkalických kovů jsou v uvedených rozpouštědlech málo rozpustné, a tak jednoduchá filtrace heterogenní reakční směsi odstraní prakticky veškerou bázi a samozřejmě také vznikající chloridy a bromidy anorganických kovů. Tritylirbesartan se poté získá zahuštěním a ochlazením z použitého rozpouštědla. Preferovaným uhličitanem je uhličitan draselný. Jako crown ethery je možno použít benzo-15-crown-5 ether, benzo-18-crown-6 ether, 15-crown-5 ether, dibenzo-18-crown-6 ether, zvláště preferovaným crown etherem je (1,4,7,10,13,16hexaoxacyklooktadekan) neboli 18-crown-6-ether. Crown ether je použit v množství (hmotnostních) 5 % až 15 % vzhledem k výchozímu 4-brommethyl-2‘-(ltrifenylmethyltetrazol-5 -yl)bifenylu (VI).
·· 0000
0
0·0 • · 0 • 0 ····
0 0 0 · · 0 • 0 0 0 0 • · · · ♦ · 0
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
2-Butyl-4-spirocyklopentan-1 -[(2'-(1 -trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2imidazolin-5-on
Hydrochlorid 2-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu (65,6 g, 0,284 mol), 4brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (160 g, 0,287 mol) a potaš (220 g, 1,59 mol) byly rozmíchány v acetonu (1000 ml) a vařeny s 18-crown-6-etherem (10 g) po dobu 10 h. Poté se směs ochladila na 45 °C a zfiltrovala. Sůl na filtru se promyla acetonem (300 ml), ohřátým na 40 °C. Po zahuštění na poloviční objem se směs ještě 2 h míchala při 50 °C a poté ochladila na teplotu 5 °C a nechala do rána v lednici (5 °C). Ráno se odsál produkt. Produkt se sušil se při 60 °C ve vakuu (15 h). Získalo se 160 g (83 %); HPLC: 97,9 %.
Příklad 2
2-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2imidazolin-5-on
Hydrochlorid 2-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu (16,4 g), 4-brommethyl-2‘-(ltrifnylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (40 g, 72 mmol) a potaš (80 g) byly rozmíchány v acetonu (250 ml) a vařeny s 18-crown-6-etherem (2 g) po dobu 10 h. Poté se směs ochladila na 45 °C a zfiltrovala. Sůl na filtru se promyla acetonem (100 ml), ohřátým na 40 °C. Po zahuštění na poloviční objem se směs ještě 2 h míchala při 50 °C a poté ochladila na teplotu 5 °C a odsála. Získalo se 44 g produktu (90 %).
4444 44 4 44 4444 « · 4 4 4 4 4 4
4 · 4··· 44444
44 44 4444444 4 4
444 444 44 4
4 44 4 44 444
Příklad 3
2-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin-5-on (irbesartan)
Tritylirbesartan (30 g) se vařil v methanolu (90 ml) po dobu 10 h . Poté se odpařil methanol (70 ml) a po přidání toluenu (120 ml) se směs vařila ještě 5 h. Po odpaření 30 ml rozpouštědel a po ochlazení na 25 °C bylo po odsátí získáno 18,3 g (95 %) produktu, HPLC 99,2%.
Příklad 4
2-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin-5-on (irbesartan)
Tritylirbesartan (30 g) se vařil v methanolu (90 ml) po dobu 10 h. Poté se odpařil methanol (50 ml) a po přidání toluenu (120 ml) se předtím vzniklá suspenze téměř rozpustila. Po oddestilování azeotropu (60 ml) se směs naředila toluenem (60 ml) a po 30 min míchání při 80 °C se směs ochladila na 25 °C, odsála a promyla toluenem (2 x 30 ml). Získalo se 17 g produktu (89 %).
Příklad 5
2-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2-imidazolin-5-on (irbesartan)
Tritylirbesartan (30 g) se vařil v methanolu (90 ml) po dobu 10 h. Poté se odpařil methanol (50 ml) a po přidání ethylacetátu (220 ml) se směs ještě 5 h míchala při 80 °C. Po oddestilování azeotropu (100 ml) se směs ochladila na 25 °C, odsála a promyla ethylacetátem (2 x 30 ml). Získalo se 18 g produktu (92 %).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· · ·· ©··· • · · ··· ··· ·· · ···· ©· ··· © · · * © · ···· © · · « ©·© ··· ©· · ©· · ·· © ·©©·©1. Způsob výroby 2-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl)methyl-2-imidazolin-5-onu (tritylirbesartanu), vyznačující se tím, že 2-butyl-4spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on vzorce III se nechá reagovat s 4-brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylem vzorce VI v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu za katalýzy crown etherem za vzniku tritylirbesartanu vzorce I, který se získá po filtraci solí z matečného louhu zahuštěním a ochlazením.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije alespoň jeden keton obecného vzorce R'COR2, kde R1 a R2 jsou nezávisle Ci až C5 alkyl.φφ φφφφ • φ « φφφ • φ • Φ φ • φ · φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φ φφφφ*
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že sej ako aprotické rozpouštědlo použije alespoň jeden ester obecného vzorce R3COOR4, kde R3 a R4 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku Ci až Ci0.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící crown-6 ether.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící použije uhličitan draselný.se tím, že se reakce provádí v acetonitrilu.se tím, že se jako crown ether použije 1 δε e tím, ž e se jako uhličitan alkalického kovu
- 8. Způsob výroby 2-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl-2imidazolin-5-onu (irbesartanu) vzorce II vyznačující se tím, ž e se tritylirbesartan vzorce I, získaný způsobem podle kteréhokoli z předchozích nároků, převede na irbesartan.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že se tritylirbesartan převede varem v methanolu na irbesartan a produkt se posléze vykrystaluje z rozpouštědla tvořícího azeotropní směs s methanolem po oddestilování části nebo veškerého methanolu.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznač uj ící se tím, že rozpouštědlo tvořící azeotropní směs s methanolem je toluen.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznač uj ící se tím, že rozpouštědlo tvořící azeotropní směs s methanolem je ethylacetát.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050221A CZ2005221A3 (cs) | 2005-04-07 | 2005-04-07 | Zpusob výroby tritylirbesartanu a jeho pouzití v syntéze irbersartanu |
| SK5033-2006A SK50332006A3 (sk) | 2005-04-07 | 2006-03-24 | Spôsob výroby tritylirbesartanu a jeho použitie pri syntéze irbesartanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050221A CZ2005221A3 (cs) | 2005-04-07 | 2005-04-07 | Zpusob výroby tritylirbesartanu a jeho pouzití v syntéze irbersartanu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005221A3 true CZ2005221A3 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=37199288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050221A CZ2005221A3 (cs) | 2005-04-07 | 2005-04-07 | Zpusob výroby tritylirbesartanu a jeho pouzití v syntéze irbersartanu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2005221A3 (cs) |
| SK (1) | SK50332006A3 (cs) |
-
2005
- 2005-04-07 CZ CZ20050221A patent/CZ2005221A3/cs unknown
-
2006
- 2006-03-24 SK SK5033-2006A patent/SK50332006A3/sk not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50332006A3 (sk) | 2006-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20110026412A (ko) | 다비가트란 에텍실레이트의 중간체 생성물의 제조 방법 | |
| TWI229076B (en) | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst | |
| CA2619955A1 (en) | Process for preparing valsartan | |
| CA2988594C (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
| WO2006029056A1 (en) | Preparation of olmesartan medoxomil | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| EP2417110B1 (en) | A one pot process for preparing 2-butyl-3-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4]non-1-en-4-one (irbesartan) | |
| CZ2005221A3 (cs) | Zpusob výroby tritylirbesartanu a jeho pouzití v syntéze irbersartanu | |
| US7652147B2 (en) | Process for preparation of Irbesartan | |
| EP1912956B1 (en) | Metal salts of 2'-(1h-tetraz0l-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-carboxaldehyde | |
| RU2395498C1 (ru) | Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина | |
| CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
| WO2012103105A1 (en) | Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes | |
| CN112851508A (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN119528821B (zh) | 一种阿普昔腾坦的制备方法 | |
| WO2013150020A1 (en) | Process for making bendamustine | |
| WO2010133909A2 (en) | Process for preparation of 5-substituted tetrazoles | |
| KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| JPH0229672B2 (ja) | 11chikann55merukaputootetorazoorunoseizoho | |
| CN119528821A (zh) | 一种阿普昔腾坦的制备方法 | |
| WO2005122699A2 (en) | An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives | |
| CZ297016B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím | |
| CN109180633A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体ats-9的纯化方法 |